Angeliq 1 Mg/2 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ANGELIQ® 1 mg/2 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Estradiol (estradiol hemihidrat olarak) _ 1 mg, Drospirenon......2 mg

Yardımcı maddeler:3. FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında, düzgün bir altıgen içinde “DL” baskılı, bikonveks, orta kırmızı, yuvarlak tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Östrojen eksikliği semptomlarına yönelik olarak menopozdan 1 yıldan daha uzun süre geçmiş menopoz sonrası kadınlarda hormon replasman tedavisinde (HRT),

Osteoporoza yönelik ilaçları tolere edemeyen ya da bunların kontrendike olduğu ve kırık açısından yüksek risk taşıyan menopoz sonrası kadınlarda kırıkların önlenmesinde kullanılır. (Bkz. Bölüm 4.4)65 yaş üstü kadınlarda tedavi deneyimi sınırlıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

Her gün bir tablet alınır.

HRT almayan ya da başka bir sürekli kombine üründen bu ilaca geçmek isteyen kadınlar tedaviye herhangi bir zamanda başlayabilirler. Sürekli sekansiyel ya da siklik HRT'nin değiştirileceğikadınlarda ANGELIQ tedavisine başlanmadan önce mevcut tedavinin halihazırdaki siklusutamamlanmalıdır.

Bir tabletin unutulması durumunda mümkün olan en kısa zamanda yeni bir tablet alınmalıdır. 24 saatten fazla gecikmenin olması durumunda ek tablet alımı gerekmez. Çok sayıda tablet unutulmasıkanamalara neden olabilir.

Postmenopozal semptomların tedavisine başlama ve devam için en düşük etkin doz en kısa süre ile kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4)

Uygulama sıklığı ve süresi

Her paket 28 günlük tedavi içindir. Tedavi süreklidir, bir sonraki pakete ara vermeden geçilmelidir.

Uygulama şekli

Tabletler gıda alımından bağımsız, yeterli miktarda su ile tam olarak yutulur. Tabletler tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:Karaciğer yetmezliği:

Hafif ya da orta derece karaciğer yetmezliği olan kadınlarda drospirenon iyitolere edilir (Bkz. Bölüm 5.2). ANGELIQ karaciğer tümörü varlığı veya öyküsü olan ve ciddikaraciğer hastalığı olan kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Karaciğer fonksiyon bozukluğuolan kadınlar için yakın gözetim gereklidir ve karaciğer fonksiyon belirtilerinde bir bozulma olmasıdurumunda HRT durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocukların ve adolesanların kullanımında endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

Hormon replasman tedavisi (HRT) aşağıda sıralanmış olan durumlardan herhangi biri söz konusu olduğu durumda başlatılmamalıdır. Söz konusu durumlardan biri HRT sırasında ortaya çıkarsa,ürünün kullanımı ivedilikle bırakılmalıdır.

Tanı konmamış genital kanama Bilinen meme kanseri ya da şüphesi

Bilinen ya da şüphelenilen östrojene bağlı malign tümörler (örn. endometriyal kanser)

Tedavi edilmemiş endometriyal hiperplazi

Önceden veya devam etmekte olan venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm)

Aktif veya yakın zamanlı arteriyel tromboembolik hastalık (örn. anjina, miyokard infarktüsü) Akut karaciğer hastalığı veya karaciğer fonksiyon testleri normale dönmediği sürece karaciğerhastalığı öyküsü

Bilinen trombofilik bozukluklar (örn. protein C, protein S veya antitrombin eksikliği, Bkz.

Bölüm 4.4)

Şiddetli böbrek yetmezliği veya akut böbrek yetmezliği

Etkin maddelere veya yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Porfiri

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Postmenopozal semptomların tedavisinde HRT yalnızca yaşam kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar için başlanmalıdır. Tüm vakalarda risk ve yararlar en az yılda bir kez olmak üzeredikkatle değerlendirilmeli ve HRT yalnızca yarar riskten fazla olduğu sürece sürdürülmelidir.

Erken menopoz tedavisinde HRT ile ilişkili riskler hakkında sınırlı miktarda kanıt bulunmaktadır. Daha genç kadınlarda mutlak riskin daha düşük düzeyde olması nedeniyle, bu kadınlarda yarar verisk dengesi daha yaşlı kadınlarda olduğundan daha olumlu olabilir.

Medikal muayene/takip

HRT başlanmadan veya HRT'ye geri dönüş yapılmadan önce, kişisel ve ailesel tıbbi öykü eksiksiz şekilde alınmalıdır. Fiziksel (pelvis ve memeler dahil) muayeneyi bu öykü ile kontrendikasyonlar vekullanım uyarıları yönlendirmelidir. Tedavi sırasında her bir kadına göre uyarlanmış olan sıklık vekapsamda periyodik kontroller yapılması önerilmektedir. Kadınlar memelerindeki hangi tipleri doktor veya hemşirelerine bildirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

İncelemeler örneğin mamografi gibi uygun görüntüleme cihazları kullanılarak, kabul edilmiş olan geçerli tarama uygulamalarına uygun şekilde, kişinin klinik gereksinimleri doğrultusundauyarlanarak yapılmalıdır.

Takip gerektiren durumlar

Aşağıdaki durumlardan herhangi birinin geçerli olması, daha önce görülmüş olması ve/veya gebelik ya da önceki hormon tedavisi sırasında şiddetlenmiş olması halinde hasta yakın takibe alınmalıdır.Özellikle aşağıdakiler olmak üzere bu durumların ANGELIQ tedavisi sırasında yeniden ortayaçıkabileceği veya şiddetlenebileceği dikkate alınmalıdır:

Leyomiyom (uterin fibroidler) veya endometriyoz,

Tromboembolik bozukluklarla ilgili risk faktörleri (aşağıda yer almaktadır)

Östrojene bağlı tümörlerle ilgili risk faktörleri, örn. meme kanserinde 1. derece kalıtım Hipertansiyon

Karaciğer bozuklukları (örn. karaciğer adenomu)

Vasküler tutulum ile veya tek başına diabetes mellitus Kolelityaz

Migren veya (şiddetli) baş ağrısı Sistemik lupus eritematozus

Endometriyal hiperplazi öyküsü (aşağıda yer almaktadır)

Epilepsi AstımOtoskleroz

Tedavinin derhal kesilmesini gerektiren durumlar

Bir kontrendikasyon saptanması halinde ve aşağıdaki durumlarda tedavi sonlandırılmalıdır.

• Sarılık veya karaciğer fonksiyonunda kötüleşme

• Kan basıncında anlamlı yükselme

• Yeni başlangıçlı migren tipi baş ağrısı

• Gebelik

Endometriyal hiperplazi ve karsinom

Uterusu sağlam olan kadınlarda endometriyal hiperplazi ve karsinom riski uzun süreli tek başına östrojen uygulamasıyla artmaktadır. Yalnızca östrojen kullananlarda endometriyal kanserbakımından kullanmayanlara kıyasla bildirilen artış, tedavi süresi ve östrojen dozuna bağlı olmaküzere 2 ila 12 kat daha fazladır (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavinin kesilmesinden sonra risk en az 10 yılsüreyle yüksekliğini koruyabilmektedir.

En az ayda 12 gün / 28 günlük döngü şeklinde siklik olarak progesteron eklenmesi veya sürekli kombine östrojen-progesteron tedavisi, histerektomi uygulanmamış olan kadınlarda yalnızca östrojeniçeren HRT ile ilişkili risk artışını önlemektedir.

Tedavinin ilk aylarında beklenmeyen kanama ve lekelenme olabilir. Beklenmeyen kanama veya lekelenme tedavide belli bir süre geçtikten sonra olursa veya tedavi bırakıldıktan sonra devamederse, endometriyal malignitenin dışlanması için endometriyal biyopsi dahil olmak üzere nedeninaraştırılması gerekir.

Meme kanseri

Genel kanıtlar kombine östrojen-progesteron veya yalnızca östrojen içeren HRT kullanan kadınlarda HRT kullanma süresine bağlı olmak üzere meme kanseri riskinde artış olduğunu göstermektedir.HRT'yi bıraktıktan sonraki birkaç yıl içinde artmış risk azalır.

Kombine östrojen-progestojen tedavisi

Randomize plasebo kontrollü bir çalışma olan Kadın Sağlığı İnisiyatifi (WHI) çalışması ve ileriye dönük epidemiyolojik çalışmaların meta analizi kombine östrojen-progesteron içeren HRT kullanankadınlarda meme kanseri bakımından yaklaşık 3 (1-4) yıl sonrasında belirgin hale gelen bir risk artışıbulunduğu konusunda tutarlılık sergilemektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Sadece östrojen tedavisi

WHI çalışması, sadece östrojen içeren HRT kullanan histerektomili kadınlarda meme kanseri riskinde bir artış bulamadı. Gözlemsel çalışmalar, çoğunlukla östrojen-progestojen kombinasyonlarıkullananlara nazaran daha düşük meme kanseri teşhisi riskinde küçük bir artış bildirmiştir (Bkz.Bölüm 4.8).

Büyük bir meta-analizden elde edilen sonuçlar, tedaviyi bıraktıktan sonra aşırı riskin zamanla azalacağını ve başlangıca dönmek için gereken sürenin önceki HRT kullanımının süresine bağlıolduğunu göstermiştir. HRT 5 yıldan fazla kullanıldığında, risk 10 yıl veya daha uzun süre devamedebilir.

Özellikle kombine östrojen-progesteron tedavisi şeklindeki HRT mamografik görüntülerin yoğunluğunu arttırmakta, bu durum meme kanserinin radyolojik olarak saptanmasını olumsuzetkileyebilmektedir.

Venöz tromboembolizm

Dolaşım bozuklıkları ile ilgili advers etkilerin ortaya çıkma riski özellikle 35 yaş üzeri ve sigara içen kadınlarda yüksektir.

HRT venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner embolizm gelişmesi bakımından 1.3 ila 3 kat fazla riskle ilişkilendirilmektedir. Bu tip bir olayın HRT kullanımının ilkyılı içinde ortaya çıkması sonraki yıllara kıyasla daha olasıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Genel kabul gören VTE risk faktörleri arasında östrojen kullanımı, ileri yaş, majör ameliyat, obeziteyle (VKİ >30 kg/m²) ilgili kişisel veya ailesel öykü, gebelik/doğum sonrası dönemde olma,sistemik lupus eritematozus (SLE) ve kanser yer almaktadır. Varikoz venlerin VTE'deki olası rolükonusunda herhangi bir görüş birliği yoktur.

Bilinen trombofilik durumu olan hastalarda VTE riski artmış olup, HRT bu riski daha da arttırabilmektedir. Bu nedenle HRT bu hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ).

Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, ameliyat sonrası VTE'nin önlenmesi için profilaktik önlemlerin alınması gerekmektedir. Elektif ameliyat sonrasında uzun süreli hareketsizliğin sözkonusu olduğu durumlarda HRT'nin 4 ila 6 hafta önceden geçici olarak kesilmesi önerilmektedir.Kadın tamamen hareketli hale gelene kadar tedaviye yeniden başlanmamalıdır.

VTE öyküsü bulunmayan ancak birinci derece akrabasında genç yaşta tromboz öyküsü olan kadınlarda, sınırlılıkları (trombofilik kusurların yalnızca bir bölümü taramayla saptanabilmektedir)bakımından ayrıntılı danışma sağlandıktan sonra tarama yapılması önerilebilir. Aile üyelerindetrombozla ilişkili trombofilik kusur saptanması veya kusurun 'şiddetli' olması halinde (örn.antitrombin, protein S veya protein C eksikliği ya da bu kusurların kombinasyonu) HRTkontrendikedir.

Kronik antikoagülan tedavisi almakta olan kadınlarda HRT kullanımının yarar-risk dengesi dikkatle değerlendirilmelidir.

Tedaviye başlandıktan sonra VTE gelişmesi halinde, ilaç kesilmelidir. Hastalar, potansiyel tromboembolik semptom (örn. bacakta ağrılı şişme, göğüste aniden başlayan ağrı, nefes darlığı)farketmeleri halinde derhal doktorlarıyla iletişime geçmeleri gerektiği konusundabilgilendirilmelidir.

Koroner arter hastalığı (KAH)

Randomize kontrollü çalışmalarda önceden KAH bulunan veya bulunmayan ve kombine östrojen ve progesteron veya yalnızca östrojen içeren HRT kullanan kadınlarda miyokard infarktüsüne karşıkoruma sağlanmasıyla ilgili kanıt bulunmamaktadır. Kombine östrojen ve progesteron içeren HRTkullanımı sırasında rölatif KAH riski hafif artış göstermektedir. Başlangıçtaki mutlak KAH riskibüyük oranda yaşa bağlı olduğundan, östrojen ve progesteron kullanımına bağlı KAH vakalarınınsayısı menopoza yakın olan sağlıklı kadınlarda son derece düşük olmakla birlikte, ilerleyen yaşlabirlikte bu sayı da artmaktadır.

İskemik inme

Kombine östrojen-progesteron ve tek başına östrojen tedavisi iskemik inme riskinde 1.5 kata kadar olan artışla ilişkilendirilmektedir. Rölatif risk yaş veya menopozdan itibaren geçen süreye göredeğişmemektedir. Bununla birlikte, başlangıçtaki inme riski büyük oranda yaşa bağlı olup, HRTkullanan kadınlardaki genel inme riski yaşla birlikte artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

Over kanseri

Over kanseri, meme kanserinden çok daha nadir görülür. Geniş bir meta analizden elde edilen epidemiyolojik kanıtlar, tek başına östrojen veya kombine östrojen- projestojen içeren HRTürünlerini kullanan kadınlarda 5 yıl içerisinde belirgin hale gelen ve kesildikten sonra zamanlaazalan hafif bir risk artışı göstermektedir.

WHI (Woman Health Initiative) çalışması dahil diğer bazı çalışmalar, kombine HRT kullanımının benzer veya biraz daha düşük bir risk ile ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit C

Hepatit C virüsü enfeksiyonları (HCV) için tedavi gören hastalarda, dasabuvir içeren veya içermeyen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir içeren tıbbi ürünlerle yapılan klinik çalışmalar sırasında, normalinüst sınırının (ULN) 5 katından fazla transaminaz (ALT) yükselmeleri, kombine hormonalkontraseptifler (KHK'lar) gibi etinilestradiol içeren ilaçlar kullanan kadınlarda önemli ölçüde dahasık meydana gelmiştir. Ek olarak, glekaprevir / pibrentasvir ile tedavi sırasında etinilestradiol içerenilaçlar kullanan kadınlarda ALT artışı gözlenmiştir. Estradiol gibi etinilestradiol dışındaki östrojeniçeren ilaçları kullanan kadınlarda artmış ALT değerlerinin sıklığı, östrojen kullanmayanlarınki ilebenzerlik göstermiştir. Bu diğer östrojenleri kullanan kadınların sayısı sınırlı olduğundan, yine dedasabuvir içeren veya içermeyen kombinasyon tedavisi ombitasvir / paritaprevir / ritonavir ve ayrıcaglekaprevir / pibrentasvir tedavisi ile eşzamanlı uygulama ile dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm4.5).

Diğer Durumlar

Östrojenler sıvı tutulumuna neden olabildiğinden, kardiyak veya renal disfonksiyon bulunan hastaların dikkatle izlenmesi gerekmektedir.

Östrojen tedavisiyle pankreatite yol açan büyük plazma trigliserid artışlarının olduğu nadir vakalar bildirilmiş olduğundan, önceden hipertrigliseridemi bulunan kadınlar östrojen replasman veyahormon replasman tedavisi sırasında yakın takibe alınmalıdır.

Kalıtsal anjiyoödemi olan kadınlarda, eksojen östrojenler anjiyoödem semptomlarını tetikleyebilir ya da şiddetlendirebilir.

Östrojenler tiroid bağlayıcı globulin (TBG) artışına neden olarak protein bağlı iyodin (PBI), T4 düzeyleri (kolon veya radyoimmünoassay ile) veya T3 düzeyleri (radyoimmünoassay ile) ile ölçülendolaşımdaki total tiroid hormonunu arttırmaktadır. T3 resin alınımındaki azalma, yüksek TBGdüzeyini yansıtmaktadır. Serbest T4 ve T3 konsantrasyonları değişmemektedir. Serumdaki diğerbağlayıcı proteinlerden olan kortikosteroid bağlayıcı globulin (CBG) ile cinsiyet hormonu bağlayanglobulin (SHBG) düzeyleri yükselerek dolaşımdaki kortikosteroid ve cinsiyet hormonu seviyelerininartmasına neden olabilmektedir. Serbest ve biyolojik açıdan aktif olan hormon konsantrasyonlarıdeğişmemektedir. Diğer plazma proteinleri (anjiyotensin/renin substratı, alfa I antitripsin,seruloplazmin) artabilmektedir.HRT kullanımı kognitif fonksiyonda iyileşme sağlamaz. Kombineveya yalnızca östrojen içeren HRT kullanımına 65 yaşından sonra başlayan kadınlarda olası demansriskinin artmasıyla ilgili birtakım kanıtlar bulunmaktadır.

ANGELIQ'deki progestin bileşeni zayıf potasyum tutma özelliği gösteren bir aldosteron antagonistidir. Vakaların birçoğunda, serum potasyum düzeyinde artış beklenmemektedir. Bununlabirlikte, klinik bir çalışmada yer alan, hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği ile eşzamanlıpotasyum tutucu tıbbi ürün (ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya NSAİİ'lergibi) kullanımı bulunan bazı hastalarda serum potasyum düzeyi hafif oranda artmış; ancak,drospirenon alımı sırasında anlamlı artış olmamıştır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan ve tedaviöncesi serum potasyum düzeylerinin üst referans aralığında olduğu saptanan hastalarda tedavinin ilkayında, özellikle eşzamanlı potasyum tutucu tıbbi ürün kullanımı sırasında serum potasyumdüzeyinin kontrol edilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kan basıncının yükselmiş olduğu kadınlarda ANGELIQ tedavisi sırasında kan basıncında drospirenonun aldosteron antagonisti aktivitesi nedeniyle azalma olabilir (Bkz. Bölüm 5.1).

'^u belge

ANGELIQ, hipertansiyon tedavisinde kullanılmamalıdır. Hipertansiyon bulunan kadınlar hipertansiyon kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Zaman zaman, özellikle kloazma gravidarum öyküsü olan kadınlarda, kloazma ortaya çıkabilmektedir. Kloazma yatkınlığı olan kadınlar HRT kullanırken güneş veya ultraviyoleradyasyon maruziyetinden kaçınmalıdır.

Bu tıbbi ürün tablet başına 46 mg laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Toplam laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olup laktozsuz diyet uygulananhastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Potansiyel etkileşimleri belirlemek için eş zamanlı kullanılan ilaçların reçete bilgilerine bakılmalıdır. Diğer tıbbi ürünlerin ANGELIQ üzerine etkileri:

Mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçlarla etkileşim meydana gelebilir. Bunlar seks hormonlarının kleresinde artışa, rahim kanama profilinde değişikliğe ve/veya terapötik etkinin azalmasına nedenolabilir. Enzim indüksiyonu birkaç günlük tedaviden sonra gözlemlenebilir. Maksimal enzimindüksiyonu genellikle birkaç hafta içinde görülür. İlaç tedavisi kesildikten sonra enzim indüksiyonuyaklaşık 4 haftaya kadar sürebilir.

Seks hormonlarının klerensini artıran maddeler (enzim indüksiyonu ile seks hormonlarmm etkililiğinde azalma), örn.:

Östrojen ve progesteron metabolizması, ilaçları metabolize eden

enzimleri, özellikle sitokrom P450 enzimlerini, indüklediği bilinen maddelerle eş zamanlı kullanım ile artabilir. Bu durum sitokrom P450 enzimlerini indükleyen antikonvülsanlar (örn. barbitüratlar,fenitoin, primidon, karbamezapin) ve antiinfektifler (örn. rifampisin, rifabutin, nevirapin, efavirenz)ve ayrıca muhtemel olarak felbamat, griseofulvin, okskarbazepin, topiramat ve St. John's wort (Sarıkantaron) içeren bitkisel ürünler gibi maddeler için geçerlidir.

Klinik olarak, artmış östrojen ve progestojen metabolizması etkililiğin azalmasına ve uterus kanama profilinde değişikliklere yol açabilir.

Enzim indüksiyonu birkaç günlük tedaviden sonra gözlemlenebilir. En yüksek enzim indüksiyonu genellikle birkaç hafta içinde görülür. İlaç tedavisi kesildikten sonra enzim indüksiyonu yaklaşık 4haftaya kadar sürebilir.

Seks hormonlarının klerensi üzerine değişken etkilere sahip maddeler; örn.:

Birçok HIV proteaz inhibitörü ve non-nükleosit ters transkriptaz inhibitörü kombinasyonları, HCV proteaz inhibitörü kombinasyonları dahil, cinsiyet hormonlarıyla birlikte uygulandığında, östrojen veprogestinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilir. Bu değişikliklerin net etkisi bazıolgularda klinik açıdan anlamlı olabilir.

Bu nedenle, olası etkileşimleri ve ilgili önerileri belirlemek için birlikte uygulanan HIV/HCV ilaçlarının ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

Seks hormonlarının klerensini azaltan maddeler (enzim inhibitörleri)

Azol antifungaller (ör. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol,vorikonazol), verapamil, makrolidler (ör.klaritromisin, eritromisin), BdÜtiazpmniveıgEeyfMEİ iisuyuiagibiırkuvvetli ve orta düzeyde CYP3A4Beiinhibitöiieridös!trofjen3veya

i

pröğe§ier§nveya:%er^ikisininideplazmai ^köHssHtfasyöManunartırabi-lte;®

Drospirenon (3 mg/day) / estradiol (1,5 mg/gün) kombinasyonu ile gerçekleştirilen bir çoklu doz çalışmasında, güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazolün 10 gün boyunca eş zamanlı olarakuygulanması drospirenonun EAA (0-24 saat) seviyesini 2,30 kat artırmıştır (%90CI: 2,08; 2,54).Estradiol ile herhangi bir değişiklik görülmezken, daha az potent metaboliti estron ile EAA(0-24saat) seviyesi 1,39 kat artmıştır.

Alkolle etkileşim

HRT kullanımı sırasında akut alkol tüketimi dolaşımdaki estradiol düzeylerinde artışlara neden olabilir.

ANGELIQ'in diğer tıbbi ürünlerle etkileşmesi:

Drospirenon,

in vitro

olarak, P450 sitokrom enzimleri CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4'ü zayıf ila orta düzeyde inhibe edebilir.

Omeprazol, simvastatin ya da midazolam kullanan gönüllü kadınlarda yürütülen

in vivo

etkileşim çalışmaları esas alındığında, drospirenonun 3 mg'lık dozlarda diğer ilaçların sitokrom P450 enzimaracılı metabolizmalarıyla klinik açıdan anlamlı bir etkileşim sergileme olasılığı bulunmamaktadır.

Antihipertansif ilaçlarla ve non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlarla (NSAİİ) potansiyel etkileşim: ANGELIQ ve antihipertansif ilaçlarla (ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri vehidroklorotiazid) tedavi edilen hipertansif kadınlar kan basıncında ilave bir düşüş yaşayabilirler.

ANGELIQ ve NSAİİ'ların ya da antihipertansif ilaçların kombine kullanımının serum potasyumunu artırma olasılığı bulunmamaktadır. Bu üç tip ilacın eşzamanlı kullanımı serum potasyum düzeyindehafif bir artışa yol açabilir, bu durum diyabetik kadınlarda daha belirgindir.

Diğer etkileşim şekilleri

Hepatit C virüsü enfeksiyonları (HCV) için tedavi gören hastalarda, dasabuvir içeren veya içermeyen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir içeren tıbbi ürünlerle yapılan klinik çalışmalar sırasında, normalinüst sınırının (ULN) 5 katından fazla transaminaz (ALT) yükselmeleri, kombine hormonalkontraseptifler (KHK'lar) gibi etinilestradiol içeren ilaçlar kullanan kadınlarda önemli ölçüde dahasık meydana gelmiştir. Estradiol gibi etinilestradiol dışındaki östrojenli ilaçlar kullanan kadınlardaartmış ALT değerlerinin sıklığı, östrojen kullanmayanlarınki ile benzerlik göstermiştir. Bu diğeröstrojenleri kullanan kadınların sayısı sınırlı olduğundan, yine de dasabuvir içeren veya içermeyenkombinasyon tedavisi ombitasvir / paritaprevir / ritonavir'in ve ayrıca glekaprevir / pibrentasvirtedavisi ile eşzamanlı uygulama ile dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuar testleri:

Seks steroidlerinin kullanımı karaciğer, tiroid, adrenal ve renal fonksiyon biyokimyasal parametreleri, protein plazma düzeyleri (taşıyıcı proteinler, ör, seks hormonu bağlayan globülin velipit/lipoprotein fraksiyonları), koagülasyon ve fibrinoliz parametreleri gibi bazı laboratuar testlerinietkileyebilir. Değişiklikler genellikle referans sınırları içinde kalmaktadır. Drospirenon, hafifantimineralokortikoid aktivitesinin bir sonucu olarak plazma renin ve plazma aldosteron aktivitesininartmasına neden olur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

ANGELIQ çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontraendikedir.

Gebelik dönemi:

Gebelik ve laktasyon durumunda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). ANGELIQ tedavisi sırasında gebelik meydana gelirse, tedavi derhal durdurulmalıdır. ANGELIQ için gebelikte maruz kalmayailişkin hiçbir klinik veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, gebelik ve emzirme (Bkz. Bölüm 5.3)sırasında advers etkileri göstermiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Fetüsünyanlışlıkla östrojen ve progestojen kombinasyonlarına maruz kalmasıyla ilgili bugüne kadar yapılmışçoğu epidemiyolojik çalışmanın sonuçları teratojenik veya fötotoksik bir etki göstermemiştir.

Laktasyon dönemi:

Laktasyon durumunda kullanılmamalıdır. Düşük miktarda drospirenon anne sütünde itrah edilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvan çalışmaları estradiol ve drospirenonun beklenen östrojenik ve gestajenik etkileri olduğunu göstermiştir. KÜB'ün diğer bölümlerinde yer alanlara ilave olarak herhangi bir preklinik veribulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Araç ve makina kullanımı üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıflarına (MedDRA SOCs) göre gösterilmektedir. Sıklıklar klinik çalışma verilerine dayanmaktadır. Bu advers reaksiyonlar 7 adetFaz III klinik çalışmada (n=2424 kadın) kaydedilmiş olup, ANGELIQ (estradiol 1 mg / drospirenondozları 0.5, 1, 2 veya 3 mg) ile en azından olası nedensellik ilişkisinin olduğu kabul edilenreaksiyonlardır.

Çok yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar meme ağrısı (>%10) ve tedavinin ilk birkaç ayında kanama ve lekelenme (>%10) olmuştur. Kanama düzensizlikleri genellikle tedavinin sürdürülmesiyleortadan kalkmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Kanama sıklığı tedavi süresiyle azalmaktadır.

Advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA) ve sıklık derecesine göre, azalan ciddiyet sıralamasına göre listelenmektedir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır; çokyaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vücut ağırlığında artış veya azalma, anoreksi, iştah artışı, hiperlipidemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, duygusal labilite, gerginlik

Yaygın olmayan: Uyuma bozukluğu, anksiyete, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Parestezi, konsantrasyon yeteneğinde bozulma, baş dönmesi Seyrek: Vertigo

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz bozukluğu, görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması (tinnitus)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Embolizm, venöz tromboz, hipertansiyon, migren, tromboflebit, varikoz venler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, bulantı, abdomende genişleme

Yaygın olmayan: Gastrointestinal bozukluk, diyare, kabızlık, kusma, ağız kuruluğu, şişkinlik, tat alma bozukluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri Seyrek: Kolelityaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Deri bozukluğu, akne, alopesi, kaşıntı, döküntü, hirsutizm, saçla ilgili bozukluklar

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Ekstremite ağrısı, sırt ağrısı, artralji, kas krampları Seyrek: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar yolu bozuklukları, idrar yolu enfeksiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

^Yayg^{ın: Beni}g^{n meme ne}°p^la^zmı^,,mveffle^leirr^dek^büyüemg^,iau.teşr^{in fibroidlerde bü}y^{üme, serviks ve}

BelutBrustanbSöigfflZn©0plHEma,Rme0strÜeİ/fe0zuklufe, vajinalıaktıBitı Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yaygın olmayan: Meme karsinomu, endometryial hiperplazi, benign uterus neoplazmı, fibrokistik meme, uterus bozukluğu, serviks bozukluğu, vulvovajinal bozukluk, vajinal kandidiyaz, vajinit,vajinal kuruluk, yumurtalıklar ile ilgili bozukluklar ve pelvik ağrıSeyrek: Salpenjit, galaktore

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, lokalize ödem

Yaygın olmayan: Jeneralize ödem, göğüs ağrısı, halsizlik, terlemede artış Seyrek: Ürperme

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Aşağıdaki istenmeyen etkiler araştırmacı tarafından ANGELIQ ile en azından olası ilişkisi olduğu yönünde değerlendirme yapılmış olan ve hipertansif kadınlarda yapılan 2 klinik çalışmadakaydedilen etkilerdir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkalemi

Kardiyak hastalıkları

Kardiyak yetmezlik, atriyal çarpıntı, QT interval uzaması, kardiyomegali Araştırmalar

Kan aldosteron düzeyinde artış.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler HRT ürünleriyle ilişkili olarak bildirilmiştir: Eritema nodosum, eritema multiforme, kloazma ve hemorajik dermatit

Meme kanseri riski

• 5 yıldan uzun süreyle kombine östrojen-progesteron tedavisi uygulanan kadınlarda memekanseri tanısı bakımından 2 kata kadar risk artışı bildirilmiştir.

• Yalnızca östrojen içeren tedavi uygulanan kadınlardaki risk artışı östrojen-progesteronkombinasyonu kullanan kadınlara kıyasla daha düşüktür.

• Risk seviyesi kullanım süresine bağlıdır (Bkz. Bölüm 4.4). En büyük randomize plasebokontrollü çalışmanın (WHI çalışması) sonuçları ile ileriye dönük epidemiyolojik çalışmalarınen kapsamlı meta-analizine dayanan mutlak risk tahminleri sunulmaktadır.

İleriye dönük epidemiyolojik çalışmaların en büyük meta-analizi

BMI 27 (kg/m2) olan kadınlarda 5 yıllık kullanım sonrasında meme kanseri bakımından öngörülen ek risk

HRT'ye başlama yaşı (yıl olarak) 5 yıllık sürede (50-54 yaş grubu) hiç HRTkullanmayan her 1000kadındaki insidansa Risk oranı 5 yıl sonunda HRT kullanan her 1000kadındaki ek vakalar Yalnızca östrojen içeren HRT 50 13,3 1,2 2,7 Kombine östrojen-progesteron 50 13,3 1,6 8,0

^a 2015 yılında İngiltere'deki BMI 27 (kg/m²) olan kadınlarda başlangıç insidans oranlarından alınmıştır.

Not: Meme kanseriyle ilgili genel insidans AB ülkeleri arasında değişkenlik gösterdiğinden, meme kanseri bulunan ek vakaların sayısı da orantılı olarak değişmektedir.

BMI 27 (kg/m²) olan kadınlarda 10 yıllık kullanımdan sonra tahmini ek meme kanseri riski

HRT'ye başlama yaşı (yıl olarak) 10 yıllık bir süre boyunca HRTkullanmayan 1000kişi başına insidans(50-59 yaş grubu) * Risk oranı 10 yıl sonunda HRT kullanan her 1000 kadındaki ekvakalar Yalnızca östrojen içeren HRT 50 26,6 1,3 7,1 Kombine östrojen-progesteron 50 26,6 1,8 20,8

*2015 yılında İngiltere'deki BMI 27 (kg/m2) olan kadınlarda başlangıç insidans oranlarından alınmıştır.

Not: Meme kanseriyle ilgili genel insidans AB ülkeleri arasında değişkenlik gösterdiğinden, meme kanseri bulunan ek vakaların sayısı da orantılı olarak değişmektedir.

ABD WHI çalışması - 5 yıllık kullanım sonrasında meme kanseri bakımından ek risk Yaş araşlığı (yıl olarak) 5 yılda plasebo kolundaki her 1000kadındaki insidans Risk oranı ve %95 GA 5 yıllık sürede HRT kullanan her 1000kadındaki ek vakalar(%95 GA) Konjuge equine östrojen (CEE) yalnızca östrojen 50-79 21 0,8 (0,7 -1,0) -4 (-6 - 0)a CEE + medroksi-progesteronasetat (MPA) östrojen ve progesteronb 50-79 17 1,2 (1,0 -1,5) +4 (0 - 9)

^a Uterus bulunmayan kadınlarda yapılan ve meme kanseri riskinde artış gösterilmeyen WHI çalışması.

^b Analiz çalışma öncesinde HRT kullanmamış olan kadınlarla sınırlandırıldığında tedavinin ilk 5 yılında risk artışı gözlenmemiştir: 5 yıl sonrasında risk, kullanmayan kadınlara kıyasla daha yüksekolmuştur.

Endometriyal kanser riski

Uterus bulunan postmenopozal kadınlar

Uterusu bulunan ve HRT kullanmayan kadınlarda endometriyal kanser riski her 1000 kadında 5 şeklindedir. Uterus bulunan kadınlarda endometriyal kanser riskini arttırması nedeniyle yalnızcaöstrojen içeren HRT kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).Yalnızca östrojen içeren tedavinindozuna ve kullanım süresine bağlı olarak, endometriyal kanser riskindeki artış epidemiyolojikçalışmalarda 50-65 yaş gubundaki her 1000 kadında tanı alan 5 ila 55 ilave vaka şeklindedir.

Yalnızca östrojen içeren tedaviye döngü başına en az 12 gün süreyle bir progesteron eklenmesi bu risk artışını engelleyebilir. Milyon Kadın Çalışması'nda beş yıl süreyle (ardışık veya sürekli olarak)kombine HRT kullanımı endometriyal kanser riskini arttırmamıştır (RR: 1.0 [0.8 -1.2]).

Over kanseri

Tek başına östrojen veya kombine östrojen-progesteron içeren HRT kullanımı over kanseri tanısı alma riskindeki hafif bir artışla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). 52 epidemiyolojik çalışmadanelde edilen bir meta analizde, halihazırda HRT kullanan kadınlarla HRT'yi hiç kullanmamış kadınlar(RR 1.43, 95% CI 1.31-1.56) karşılaştırıldığında over kanser riskinde artış bildirilmiştir. 50-54 yaşaralığında 5 yıl süreyle HRT kullanan kadınlar için bu sayı her 2000 tedavi alan hastada yaklaşık 1ilave vaka ile sonuçlanmaktadır. HRT kullanmayan 50-54 yaş aralığındaki kadınlarda, 5 yıllıksüreçte 2000 kadından 2'sine over kanseri teşhisi konulması beklenmektedir.

Venöz tromboembolizm riski

HRT venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner embolizm gelişmesi bakımından 1.3 ila 3 kat fazla rölatif riskle (RR) ilişkilendirilmektedir. Bu tip bir olayın HRTkullanımının ilk yılı içinde ortaya çıkması daha olasıdır (Bkz. Bölüm 4.4).WHI çalışmasınınsonuçları sunulmaktadır:

WHI Çalışmaları - 5 yıl ık kullanımda VTE bakımından ek risk Yaş araşlığı (yıl olarak) 5 yılda plasebo kolundaki her 1000kadındaki insidans Risk oranı ve %95 GA HRT kullanan her 1000 kadındaki ekvakalar Oral olarak ya nızca östrojena 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 - 10) Oral olarak kombine östrojen-progesteron 50-59 4 2,3 (1,2 -4,3) 5(1-13)

aUterusu bulunmayan kadınlarda yapılan çalışma

Koroner arter hastalığı riski

60 yaş üzerinde olup kombine östrojen-progestojen HRT kullananlarda koroner arter hastalığı riski

az oranda artmaktadır. (Bkz. Belüme^4)aıii elektronik imza ile imzalanmıştır.

İskemik inme riski

Tek başına östrojen ve kombine östrojen-progesteron kullanımı iskemik inme rölatif riskinde 1.5 kata kadar olan artışla ilişkilendirilmektedir. HRT kullanımı sırasında hemorajik inme riskiartmamaktadır.

Bu rölatif risk yaş veya kullanım süresine bağlı olmayıp, başlangıçtaki risk büyük oranda yaşa bağlı olduğundan, HRT kullanan kadınlardaki genel inme riski yaşla birlikte artmaktadır (Bkz. Bölüm4.4).

WHI çalışmalarının birleşimi - 5 yıllık kullanımda iskemik inme bakımından ek risk
Yaş araşlığı (yıl olarak)	5 yılda plasebo kolundaki her 1000kadındaki insidans	Risk oranı ve %95 GA	5 yıllık sürede HRT kullanan her 1000kadındaki ek vakalar
50-59	8	1,3 (1,1 - 1,6)	3(1-5)

^a İskemik inme veya hemorajik inme arasında ayrım yapılmamıştır.

Östrojen/progesteron tedavisiyle ilişkili olarak diğer advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

• Safra kesesi hastalığı

• Deri ve deri altı doku bozuklukları: kloazma, eritema multiforme, eritema nodosum,vasküler purpura

• 65 yaş üzerinde olası demans (Bkz. Bölüm 4.4)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Akut toksisite çalışmalarında, yanlışlıkla günlük dozun birkaç katının alındığı durumlarda bir akut yan etki riski görülmemiştir. Klinik çalışmalarda erkek gönüllüler 100 mg'a varan dozlardadrospirenonu iyi tolere etmiştir. Doz aşımı bulantı ve kusmaya neden olabilir ve bazı kadınlardaçekilme kanaması görülebilir. Spesifik bir antidotu bulunmadığından, semptomatik tedaviuygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Progesteron ve östrojen kombinasyonları

ATC kodu: G03FA17

Estradiol

ANGELIQ, kimyasal ve biyolojik açıdan endojen insan östradiolü ile özdeş olan sentetik 17 B -estradiol içermektedir. Menopozal kadınlarda östrojen üretimindeki kaybı yerine koymakta ve menopoz semptomlarını hafifletmektedir. Östrojenler menopoz veya overektomi sonrasında kemikkaybını önlemektedir.

Drospirenon

Drospirenon sentetik bir progesterondur.

Östrojenler endometrium gelişimini uyardığından, etkisi engellenmeyen östrojenler endometriyal hiperplazi ve kanser riskini arttırmaktadır. Progesteron eklenmesi histerektomi uygulanmamış olankadınlarda östrojene bağlı endometryial hiperplaziriskini azaltmakta ancak ortadan

kaldırmamaktadır. Drospirenon aldosteron antagonist aktivitesi göstermektedir. Bu nedenle sodyum ve su atılımında artış, potasyum atılımında ise azalma gözlenebilir.

Hayvan çalışmalarında, drospirenon östrojenik, glukokortikoid veya antiglukokortikoid aktivite göstermemiştir.

Klinik çalışmalarla ilgili bilgi

Östrojen eksikliği semptomlarında ve kanama döngülerinde hafifleme

Menopoz semptomlarında hafiflemeye tedavinin ilk birkaç haftası içinde ulaşılmaktadır. Tedavinin 10-12. aylarında kadınların %73'ünde amenore görülmüştür. Beklenmeyen kanama ve/ veyalekelenme kadınların %59'unda tedavinin ilk üç ayı içinde, %27'sinde ise tedavinin 10-12. aylarındaortaya çıkmıştır.

Osteoporozun önlenmesi

Menopozdaki östrojen eksikliği kemik döngüsünde artış, kemik kütlesinde ise azalma ile ilişkilendirilmektedir. Östrojenin kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etkisi doza bağlıdır.Korumanın tedaviye devam edildiği sürece etkili olduğu görülmektedir. HRT'nin kesilmesindensonra kemik kütlesi tedavi almayan kadınlarda olana benzer bir hızda azalmaktadır.

WHI çalışmasından ve meta-analizi yapılmış çalışmalardan elde edilen kanıtlar HRT'nin tek başına veya ağırlıklı olarak sağlıklı kadınlara verilen bir progesteronla kombinasyon halinde kullanılmasınınkalça, omurga ve diğer osteoporotik kırıklarla ilgili riski azalttığını göstermektedir. HRT kemikyoğunluğu düşük olan ve/veya osteoporoz tanısı konulmuş olan kadınlardaki kırıkları daönleyebilmekle birlikte, bu konudaki kanıtlar sınırlıdır. ANGELIQ ile 2 yıllık tedaviden sonra, kalçakemik mineral yoğunluğundaki (KMY) artış osteopenik hastalarda %3.96 +/- 3.15 (ortalama +/-standart sapma (SS)), osteopenik olmayan hastalarda ise %2.78 +/- 1.89 (ortalama +/- SS)olmaktadır. Tedavi sırasında kalça bölgesinde KMY'nin korunmuş veya artmış olduğu kadınlarınoranı osteopenik hastalarda % 94.4, osteopenik olmayan hastalarda ise % 96.4'dür.

ANGELIQ, bel omurgası KMY değerini de etkilemektedir. 2 yıl sonundaki artış osteopenik hastalarda %5.61 +/- 3.34 (ortalama +/- SS), osteopenik olmayan hastalarda ise %4.92+/- 3.02(ortalama +/- SS) olmaktadır.

Tedavi sırasında kalça bölgesinde KMY'nin korunmuş veya artmış olduğu osteopenik kadınların oranı %100 olurken, bu oran osteopenik olmayan hastalarda % 96.4'dür.

Antimineralokortikoid aktivite

Drospirenon hipertansif kadınlarda kan basıncının azalmasına yol açabilen aldosteron antagonisti özelliklerine sahiptir. Çift kör bir plasebo kontrollü çalışmada 8 hafta süreyle ANGELIQ tedavisialan hipertansif postmenopozal kadınlarda (n=123) sistolik/diyastolik kan basıncı değerlerindeanlamlı azalma saptanmıştır (muayenehane ölçümüne kıyasla başlangıç 12/-9 mm Hg, plasebo etkisiiçin düzeltme -3/-4 mm Hg; 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı ölçümüne kıyasla - 5/~3 mm Hg,

p^{lasebo etkisi i}ç^{in düzeltme -3/}B-2bmgmg^Hi⁾felektromk imza üe imzalanmışta Belge Do

ANGELIQ hipertansiyon tedavisinde kullanılmamalıdır. Hipertansiyon bulunan kadınlar hipertansiyon kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Drospirenon

Emilim

:

Drospirenon, oral yolla uygulandıktan sonra hızla ve tamamen emilime uğramaktadır. Tek uygulama ile yaklaşık 21,9 ng/ml olan pik serum düzeylerine alımdan 1 saat kadar sonra ulaşılmaktadır.Uygulamanın tekrarlanmasından sonra, 35,9 ng/ml olan maksimum kararlı durum konsantrasyonuyaklaşık 10 gün sonunda elde edilmektedir. Mutlak biyoyararlanım %76 ile %85 arasındadır.Yiyeceklerin eşzamanlı olarak alınması biyoyararlanımı etkilememektedir.

Dağılım

:

Oral uygulama sonrasında serum drospirenon düzeyleri yaklaşık 35-39 saatlik ortalama terminal yarılanma-ömrü ile karakterize iki faz halinde azalır. Drospirenon serum albuminine bağlanır.SHBG'e (seks hormonu bağlayıcı globulin) ya da CBG'e (kortikoid bağlayıcı globulin) bağlanmaz.Toplam serum ilaç konsantrasyonlarının sadece % 3-5'i serbest steroid halinde bulunur.Drospirenonun dağılım hacmi yaklaşık 3.7-4.2 l/kg'dır.

Biyotransformasyon

:

Drospirenon oral uygulama sonrasında büyük oranda metabolize olur. Plazmadaki ana metabolitler, lakton halkasının açılmasıyla ortaya çıkan DRSP'nin asit formu ve indirgeme ve takiben sülfatasyonile oluşan 4,5-dihidro-drospirenon-3-sülfat'tır. Drospirenon aynı zamanda CYP3A4 tarafındankatalize edilen oksidatif metabolizmaya tabidir.

Eliminasyon

:

Drospirenonun serumdan total klerensi yaklaşık 1.2-1.5 ml/dak./kg'dır (bireysel olarak % 25 sapma gösterebilir). Drospirenon değişmeden ancak eser miktarda itrah edilir. Drospirenonun metabolitlerifeçes ile ve idrarla yaklaşık 1.2 - 1.4 oranında itrah edilir. İdrar ve feçes ile metabolit itrahınınyarılanma-ömrü yaklaşık 40 saattir.

Kararlı durum koşulları:

ANGELIQ'in günlük oral uygulamasını takiben, drospirenon seviyeleri yaklaşık 10 gün sonra kararlı duruma ulaşır. Serum drospirenon seviyeleri eliminasyon yarı-ömrü ve doz aralığı oranı arasındakiilişkinin sonucunda yaklaşık 2-3 kat birikir. Kararlı durumda, ANGELIQ uygulamasından sonraortalama serum drospirenon seviyeleri 14 ila 36 ng/mL arasında dalgalanır. Drospirenonunfarmakokinetiği, 1 ila 4 mg doz aralığında dozla orantılıdır.

Estradiol

Emilim

:

Ağızdan alınan estradiol hızla ve hemen hemen tamamıyla absorbe edilir. Absorpsiyon ve ilk karaciğer geçişi esnasında estradiol yoğun bir metabolizmaya uğrar, böylece östrojenin mutlakbiyoyararlanımı oral uygulama sonrasında dozun yaklaşık % 5'ine kadar düşer. Yaklaşık 22 pg/mlmaksimum konsantrasyonlara ANGELIQ'in tek doz oral uygulamasından genellikle 6-8 saatsonrasında ulaşılır. Aç ya da tok karnına alınımı estradiolün biyoyararlanımını etkilememektedir.

Dağılım

:

ANGELIQ'in oral uygulanması sonrasında, estradiol serum düzeyleri 24 saatlik bir uygulama intervali içerisinde kademe kademe değiştiği gözlenmiştir. Bir taraftan östrojen sülfatların veglukuronadların geniş sirkülasyon havuzu diğer taraftan hepatik resirkülasyondan dolayı estradiolünterminal yarılanma-ömrü bütün bu süreçlere bağlı olarak karmaşık bir parametre gösterir ve oraluygulama sonrasında yaklaşık 13-20 saat arasındadır.

Estradiol serum albuminine non-spesifik ve seks hormon bağlayıcı globuline (SHBG) ise spesifik olarak bağlanır. Sirküle eden estradiolün sadece yaklaşık % 1-2'si serbest steroid olarak bulunur, %40-45'i ise SHBG'ne bağlanır. İntravenöz yolla yapılan tek uygulama sonrası estradiol dağılımınınbelirlenen hacmi yaklaşık 1 l/kg'dır.

Biyotransformasyon

:

Estradiol hızla metabolize olur; estron ve estron sülfattan başka çok sayıda diğer metabolitler ve konjügatlar oluşur. Estron ve estriol, estradiolün farmakolojik olarak aktif metabolitleridir; plazmadasadece estron kayda değer konsantrasyonlarda bulunur. Estron estradiolden 6 kat daha yüksek serumdüzeylerine erişir. Estron konjügatlarının serum düzeyleri, serbest estron konsantrasyonlarına göre26 kez daha fazladır.

Eliminasyon

:

Metabolik klerens yaklaşık 30 ml/dak./kg olarak bulunmuştur. estradiol metabolitleri idrar ve safra yoluyla ile yaklaşık 1 günlük yarılanma-ömrü ile itrah edilir.

Kararlı durum koşulları:

ANGELIQ'in günlük oral uygulanması sonrasında, estradiol konsantrasyonu kararlı durum düzeyine yaklaşık 5 gün içerisinde ulaşılır. Serum estradiol seviyeleri yaklaşık 2 kat fazla birikir. Oral olarakverilen estradiol, serum proteinlerine bağlı olarak dağılımı etkileyen SHBG oluşumunu arttırır. Bu,ANGELIQ'in alınmasından sonra estradiolün farmakokinetiğinin doğrusal olmadığını gösterenSHBG'ye bağlı fraksiyonda bir artışa ve albümine bağlı ve bağlı olmayan fraksiyonda bir azalmayaneden olur. 24 saat doz aralığı ile ANGELIQ uygulamasını takiben estradiolün ortalama kararlıdurum konsantrasyonları 20 - 43 pg/ml aralığında değişir. Estradiolün farmakokinetiği 1 ve 2 mgdozlarda dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği

: 3 mg drospirenonun 1 mg estradiol ile kombinasyonunun farmakokinetiği yaş, ağırlık ve sigara içme hikâyeleri eşleştirilmiş olan orta derecede karaciğer bozukluğu (Child Pugh B)olan 10 kadın hastada ve 10 sağlıklı kadında incelenmiştir. Emilim ve dağılım fazlarında ortalamaserum drospirenon konsantrasyon zaman profilleri her iki kadın grubunda da benzer olup emilim/dağılım sırasındaki benzer Cmax ve tmax değerleri karaciğer bozukluğunun emilim hızınıetkilemediğini göstermiştir. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde karaciğerfonksiyonu normal olanlara göre ortalama yarılanma ömrü 1.8 kat uzamıştır ve oral klirens %50azalmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin drospirenonun (14 gün boyunca günde 3 mg) farmakokinetiğine etkisi hafif ve orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve böbrekfonksiyonları normal olan kadınlarda incelendi. Drospirenon tedavisinin sabit düzeye ulaştığıdönemde hafif derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) grubunserum drospirenon düzeyleri böbrek fonksiyonları normal olan (kreatinin klerensi 80 ml/dak'dandaha yüksek) grupla karşılaştırılabilirdi. Orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastaların(kreatinin klerensi 30-50 ml/dak) serum drospirenon düzeyleri böbrek fonksiyonu normal olanlaragöre %37 daha yüksekti. Drospirenonun EAA(Eğri altında kalan Alan)'sı (0-24 saat) lineerregresyon analizinin kreatinin klerensi ile ilişkisi %3.5'luk bir artış ile kreatinin klerensinde 10ml/dak'lık bir azalma göstermiştir. Bu hafif yükselişin klinik önemi olmadığı düşünülmektedir.

Etnik gruplar:

Etnik faktörlerin drospirenon (1-6 mg) ve etinilöstradiol (0.02 mg) farmakokinetikleri üzerindeki etkisi genç, sağlıklı beyaz ve Japon kadınlarda tek ve tekrarlayan oral uygulamalardan sonraincelenmiştir. Sonuçlar, Japon ve beyaz ırka mensup kadınlar arasındaki etnik farklılıklarındrospirenon ve etinilestradiol farmakokinetikleri üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkioluşturmadığını ortaya koymuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Estradiol ve drospirenon ile yapılan hayvan çalışmalarında beklenen östrojenik ve gestajenik etkiler gözlenmiştir. Diğer bölümlere dahil edilmiş olan bilgilere ek olarak, hekimler açısından önemliherhangi bir klinik öncesi veri bulunmamaktadır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mısır nişastası Prejelatinize nişastaPovidon

Magnezyum stearat Hipromelloz 5 cPMakrogol 6000Talk

Titanyum dioksit Kırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanmaz.

6.3 Raf ömrü

60 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 adet film kaplı tablet içeren takvimli PVC / Alüminyum folyo blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad.

No:53 34770 Ümraniye/İstanbul Tel:(0216) 528 36 00

Faks: (02I6) 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

115/84

9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 17.03.2004 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

...../....../.....