Gilomid 0.5 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GİLOMİD 0.5 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Fingolimod hidroklorür.....................0,56 mg (0,5 mg fingolimoda eşdeğer)

Yardımcı madde(ler):

Tartrazin- FD&C Yellow 5.............................0,071 mg

Sunset yellow FCF- FD&C Yellow 6............0,008 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Beyaz veya beyazımsı toz içeren, opak sarı kapaklı ve opak beyaz gövdeli No. 3 sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

GİLOMİD, hastalık modifiye edici tekli tedavi olarak, çok aktif durumlarda relapsing remiting tipindeki erişkin ve 10 yaş ve üzerindeki pediyatrik MS hastalarının tedavisinde şu durumlardaendikedir:

1. En az bir hastalığı modifiye edici tedavi ile tam veya yeterli tedavi kürüne rağmenhastalığı yüksek düzeyde aktif olan hastalar (istisnalar ve arınma periyotlarına ilişkinbilgiler için bkz., bölüm 4.4 ve 5.1) veya

2. Bir yılda 2 ya da daha fazla relaps ve beyin MRG'sinde 1 ya da daha fazla Gadolinyumtutan lezyon veya yakın zamanda çekilmiş önceki bir MRG'ye kıyasla T2 lezyondaanlamlı bir artış ile tanımlanan şekilde ilerleyen ciddi relapsing remitting multipl sklerozhastaları.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, MS konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Pozoloji

Yetişkinlerde ve 10 yaş ve üzerindeki ve ağırlığı 40 kg'ın üzerinde olan çocuklarda GİLOMİD'in önerilen dozu aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet0,5 mg kapsüldür.

0,25 mg'dan 0,5 mg'lık günlük doza geçildiğinde, tedaviye başlarken olduğu gibi yine aynı ilk doz gözlemlerinin tekrar edilmesi önerilir.

Kapsüller her zaman açılmadan, bütün olarak yutulmalıdır.

Bradiaritmi ve atrioventriküler (AV) blok riski nedeniyle, GİLOMİD tedavisi başlatılırken hastalar gözlem altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavinin bırakılmasının ardından tekrar başlatılması:

GİLOMİD'in tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV ileti üzerindeki etkiler yeniden görülebilir ve bu nedenle ilk doz uygulamasındaki önlemler (bkz. Bölüm 4.4) aynengeçerlidir. İlk doz gözlemi aşağıdaki durumlarda tekrarlanmalıdır:

• Tedavinin ilk 2 haftası sırasında, tedaviye bir veya birkaç gün süreyle ara verilirse

• Tedavinin üçüncü ve dördüncü haftalarında tedaviye 7 günden uzun süreyle ara verilirse

• Bir aylık tedaviden sonra tedaviye 14 günden uzun süre ara verilirse

Eğer tedavi kesilmesinin süresi yukarıdaki sürelerden daha kısa ise, tedaviye planlandığı gibi bir sonraki doz alınarak devam edilebilir.

Hastalar nötropeni gibi ilgili tedaviyle ilişkili anomali görülmediği sürece beta-interferon veya glatiramer asetattan GİLOMİD tedavisine doğrudan geçebilir, bir arınma dönemi gereklideğildir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet 0,5 mg kapsüldür.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Klinik farmakoloji araştırmalarına göre GİLOMİD dozuna ilişkin herhangi bir ayarlama gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda GİLOMİD'e ilişkin herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. GİLOMİD şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C)olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

GİLOMİD'in 10 yaş altındaki çocuk hastalarda güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

10-12 yaş arasındaki çocuklarda limitli veri mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

GİLOMİD 65 yaş ve üzerindeki hastalarda etkililiği ve güvenliliği için yeterli veri bulunmadığından dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Irk:

Etnik orijine göre GİLOMİD dozu ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Cinsiyet:

Cinsiyete göre GİLOMİD dozu ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya ürünün içeriğinde yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine (Bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılıkİmmün yetmezlik sendromu

İmmün sistemi baskılanmış hastalar da dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar açısından artmış risk taşıyan hastalar (halihazırda immünosupresif tedavi görmekte olan veya öncekitedaviden dolayı immün sistemi baskılanmış hastalar dahil)

Şiddetli aktif enfeksiyonlar, aktif kronik enfeksiyonlar (hepatit, tüberküloz)

Aktif maligniteler

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf C).

Son 6 ay içerisinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), stabil olmayan anjina pektoris, inme/geçici iskemik atak (TIA), hastaneye yatış gerektiren dekompanse kalp yetmezliğiveya New York Kalp Birliği (NYHA) sınıf TTT/TV kalp yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4)

Mobitz Tip TT ikinci derece veya üçüncü derece atrioventriküler (AV) blok veya hasta sinüs sendromu (hastada pacemaker yoksa) öyküsü ya da varlığı (bkz. Bölüm 4.4)

Başlangıçtaki QTc aralığının >500 milisaniye olması (bkz. Bölüm 4.4)

Gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Sınıf Ta veya TTT anti-aritmik ilaçlarla tedavi gerektiren şiddetli kardiyak aritmisi olan hastalar (bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bradiaritmi:

GİLOMİD tedavisine başlanması kalp atım hızında geçici bir düşüş ile sonuçlanır ve ayrıca geçici, kendiliğinden düzelen tam AV blok ile ilgili izole bildirimler de dahil olmak üzereatrioventriküler iletim gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

İlk dozdan sonra kalp atım hızındaki düşüş bir saat içinde başlar ve 6 saat içinde maksimum seviyededir. Bu doz sonrası etki izleyen günlerde, genellikle daha hafif düzeyde olmaklabirlikte devam eder ve genellikle takip eden haftalarda hafifler. Devam eden uygulama ilebirlikte ortalama kalp atım hızı bir ay içinde tedavi başlangıcındaki değere doğru dönüş gösterir.Bununla birlikte münferit hastalar ilk ayın sonu itibariyle başlangıçtaki kalp atım hızınadönmeyebilir. İletim anormalliklerinin tipik olarak geçici ve asemptomatik olduğu görülmüştür.Genellikle tedavi gerektirmemiş ve tedavinin ilk 24 saati içinde düzelmişlerdir. Gerektiğinde,kalp atım hızında fingolimodun neden olduğu düşüş, atropin veya izoprenalinin parenteraldozları ile tersine çevrilebilir.

Tüm hastalarda, GİLOMİD'in ilk dozundan önce ve 6 saat sonrasında EKG ve kan basıncı ölçümü yapılmalıdır. Tüm hastalar, saat başı kalp atım hızı ve kan basıncıölçümünü de içerecek şekilde bradikardi belirti ve bulguları açısından 6 saat süreyleizlenmelidir. Bu 6 saatlik süre boyunca sürekli (gerçek zamanlı) EKG izlemiönerilmektedir. Gözlem süresinin sonunda tüm hastaların elektrokardiyogramıçekilmelidir.

Hastalar 0,25 mg'dan 0,5 mg'lık günlük doza geçtiklerinde, tedavi başlangıcı ile aynı önlemlerin alınması önerilmektedir.

İlk doz sonrası semptomatik bradikardinin ortaya çıkması durumunda uygun tedavi başlatılmalı ve semptomlar kayboluncaya kadar gözleme devam edilmelidir.

Hasta ilk doz gözlemi sırasında farmakolojik bir girişime ihtiyaç duyarsa, bir tıp merkezinde gece boyunca gözlenmeli ve ilk doz gözlemi ikinci GİLOMİD dozunu aldıktan sonra da tekraredilmelidir.

Eğer ilk dozun uygulanmasından itibaren 6. saatte kalp atım hızı, ilk dozdan sonraki en düşük değerinde ise (kalp üzerindeki maksimum farmakodinamik etkinin henüz ortaya çıkmamışolabileceğini düşündürür), kalp atım hızı yükselinceye kadar en az 2 saat boyunca gözlem süresiuzatılmalıdır.

Bunlara ek olarak, 6 saatten sonra kalp atım hızı yetişkin hastalarda <45 bpm, 12 yaş ve üzerindeki hastalarda <55 bpm, 10 ila 12 yaş arasındaki hastalarda <60 bpm ise ya da EKG yenibaşlangıçlı ikinci derece veya daha yüksek AV bloğu ya da > 500 milisaniye QTc aralığıgösterirse, uzatılmış izlem (en az gece boyu izlem) gerçekleştirilmeli ve bulgular kaybolanakadar devam ettirilmelidir. Herhangi bir zamanda üçüncü derece AV bloğunun görülmesi deuzatılmış izleme (en az gece boyu izlem) yol açmalıdır.

Tedaviye ara verilme süresine ve fingolimod tedavisinin başlangıcından itibaren geçen zamana bağlı olarak, fingolimodun tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV iletiüzerindeki etkiler yeniden görülebilir. Tedaviye ara verildiğinde, tedavi başlarken olduğu gibiyine aynı şekilde ilk doz gözlemlerinin tekrar edilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda çok nadir T dalgası inversiyonu bildirilmiştir. T dalgası inversiyonu söz konusu olduğunda doktor, bu duruma eşlik eden miyokart iskemisi işaret vebelirtileri olmadığından emin olmalıdır. Miyokart iskemisi şüphesi varsa bir kardiyoloğuntavsiyesi istenmelidir.

Ciddi ritim bozuklukları veya önemli bradikardi riski nedeniyle, sinoatrial kalp bloğu olan hastalarda semptomatik bradikardi öyküsü tekrarlayan senkop veya kardiyak arrest öyküsü olanhastalarda ya da önemli QT uzaması (QTc>470 milisaniye [yetişkin kadın], QTc>460milisaniye [kız çocuk] veya >450 milisaniye [yetişkin erkek veya erkek çocuk]), kontroledilemeyen hipertansiyonu veya şiddetli uyku apnesi olan hastalarda GİLOMİDkullanılmamalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.3). Bu gibi hastalarda GİLOMİD ile tedavi ancakbeklenen faydalar potansiyel risklere ağır bastığı takdirde düşünülmelidir ve tedaviyebaşlanmadan önce en uygun izleme karar vermek için bir kardiyoloğun tavsiyesi alınmalıdır.Tedavi başlangıcı için en az gece boyu uzatılmış izlem önerilir (ayrıca bkz. bölüm 4.5).

Beta blokörler, kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri (örn., verapamil veya diltiazem) ya da kalp atım hızını düşürmek olasılığı olan diğer ilaçlar (örn., ivabradin, digoksin,antikolinesteratik ilaçlar veya pilokarpin) ile eşzamanlı tedavi görmekte olan hastalardaGİLOMİD ile deneyim sınırlıdır. Fingolimod tedavisine başlanması ayrıca kalp atım hızınınyavaşlamasına da neden olduğundan tedavi başlangıcı sırasında bu ilaçların eşzamanlıkullanımı şiddetli bradikardiye veya kalp bloğuna neden olabilir. Kalp atım hızı üzerindekipotansiyel ilave etki nedeniyle, bu ilaçları kullanmakta olan hastalarda GİLOMİD tedavisinebaşlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri). Bu tür hastalarda ancak beklenen faydalar, potansiyel risklere ağır bastığındaGİLOMİD tedavisi düşünülmelidir. Eğer tedavi düşünülüyorsa, tedaviye başlamadan önce kalpatım hızını düşürme özelliği olmayan ilaçlara geçerken bir kardiyoloğun görüşü alınmalıdır.Eğer kalp atım hızını düşürücü ilaçlar kesilemiyorsa, bir kardiyoloğa danışılması, tedavibaşlangıcı için en az gece boyu süren uzatılmış gözlem önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Fingolimod, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçlar ile tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda araştırılmamıştır. Sınıf Ia vesınıf III antiaritmik ilaçlar, bradikardisi olan hastalarda torsades de pointes vakaları ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3).

QT aralığı:

Kararlı durumda, fingolimodun kronotropik etkisi halen mevcutken 1,25 veya 2,5 mg'lık çalışma dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod tedavisi QTcIuzaması ile sonuçlanmış olup, % 90 GA(güven aralığı)'nın üst sınırı <13,0 ms'dir. Fingolimodve QTcI uzamasına ilişkin doz-yanıt veya maruziyet-yanıt ilişkisi mevcut değildir. Fingolimodtedavisi ile ilişkili olarak, mutlak veya başlangıca göre değişen QTcI aykırı değerlerinininsidansında artışa ilişkin tutarlı bir sinyal mevcut değildir.

Bu bulgunun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Multipl skleroz çalışmalarında, klinik olarak anlam taşıyan QTc aralığı uzaması gözlenmemiş olmakla birlikte klinik çalışmalara QTuzaması açısından risk taşıyan hastalar dahil edilmemiştir.

Örneğin hipokalemi veya konjenital QT uzaması gibi önemli risk faktörleri olan hastalarda QTc aralığını uzatan tıbbi ürünlerden kaçınmak en iyi yaklaşımdır.

Bağışıklık sistemini baskılayıcı etkiler

Fingolimod, ölümle sonuçlanabilen fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere hastaları enfeksiyon riskine açık hale getiren ve başta deride olmak üzere lenfomalar ve diğermaligniteler geliştirme riskini artıran bağışıklık sistemini baskılayıcı bir etkiye sahiptir.Hekimler hastaları, özellikle de eşzamanlı rahatsızlıkları veya önceki bir bağışıklık sisteminibaskılayıcı tedavi gibi bilinen faktörleri olan hastaları dikkatle izlemelidir. Eğer bu risktenşüphe ediliyorsa, hekim tarafından tedavinin durdurulması olgu bazında değerlendirilmelidir(ayrıca bkz. bölüm 4.4 “Enfeksiyonlar” ve “Kutanöz neoplazmalar” ve bölüm 4.8“Lenfomalar”).

Enfeksiyonlar:

Fingolimodun temel bir farmakodinamik etkisi periferik lenfosit sayısında doza bağımlı olarak başlangıç değerlerinin % 20-30 oranında azalmasıdır. Bu durum lenfositlerin geri dönüşümlüolarak lenfoid dokularda alıkonulmasından kaynaklanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

GİLOMİD ile tedavinin başlatılmasından önce, güncel bir tam kan sayımı (TKS) (son 6 ay içinde yapılmış) mevcut olmalıdır. Ayrıca tedavi sırasında periyodik olarak (3. ayda vesonrasında en az yılda bir kez) ve enfeksiyon belirtilerinin görülmesi durumunda da TKSdeğerlendirmelerinin yapılması önerilmektedir. Mutlak lenfosit sayımı <0,2x10⁹/l değerindedoğrulanırsa, iyileşme görülene kadar tedavi kesilmelidir, çünkü klinik çalışmalarda mutlaklenfosit sayımı <0,2x10⁹/l olan hastalarda fingolimod tedavisi kesilmiştir.

Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda bu sorun çözülmeden GİLOMİD tedavisine başlangıç ertelenmelidir.

GİLOMİD'in immün sistem etkileri fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyon riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında enfeksiyon semptomları olan hastalarda etkili tanıve tedavi stratejileri uygulanmalıdır. Ciddi enfeksiyon şüphesi olabilecek bir hastadeğerlendirilirken enfeksiyon tedavisinde deneyimli bir hekime sevk edilmesi düşünülmelidir.Fingolimod tedavisi sırasında hastalara enfeksiyon semptomlarını doktorlarına derhalbildirmeleri söylenmelidir.

Eğer hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse GİLOMİD tedavisine ara verilmesi düşünülmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Tedavinin bırakılmasından sonra fingolimodun eliminasyonu iki aya kadar sürebilir ve bu nedenle bu dönemde enfeksiyona karşı dikkatli olunmaya devam edilmelidir. Hastalara,fingolimod kesildikten sonra 2 aya kadar enfeksiyon belirtilerini bildirmeleri söylenmelidir.

Herpes viral enfeksiyonu:

GİLOMİD ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda herpes simpleks ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül ensefalit, menenjit veyameningoensefalit vakaları meydana gelmiştir. Herpes ensefaliti, menenjit veyameningoensefalit ortaya çıkarsa, GİLOMİD kesilmeli ve ilgili enfeksiyon için uygun tedaviuygulanmalıdır.

GİLOMİD tedavisinden önce, hastaların varisellaya (suçiçeği) karşı bağışıklıklarının değerlendirilmesi gerekir. Fingolimod tedavisi başlatılmadan önce, suçiçeği geçirmemiş veyavarisella zoster virüsüne (VZV) karşı aşılanmamış hastalar VZV antikorları açısından testedilmelidir. GİLOMİD ile tedavi başlatılmadan önce antikor açısından negatif hastalara VZVaşısı yapılmalı ve ardından GİLOMİD ile tedavinin başlatılması aşının tam etki göstermesinisağlamak için 1 ay ertelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kriptokok menenjiti:

Pazarlama sonrasında, tedavi süresiyle ilişkisi bilinmemekle birlikte, yaklaşık 2-3 yıllık tedavi süresi sonrasında, bazıları ölümcül olan, kriptokok menenjiti (bir mantar enfeksiyonu) vakalarıbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Kriptokok menenjiti ile uyumlu belirti ve semptomları (örn.konfüzyon, halüsinasyonlar ve/veya kişilik değişiklikleri gibi mental değişikliklerinin eşlikettiği baş ağrısı) olan hastalar derhal tanısal değerlendirmeden geçmelidir. Kriptokok menenjititanısı konulduğu takdirde fingolimod tedavisine ara verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.Eğer fingolimod tedavisine yeniden başlanması gerekiyorsa multidisipliner bir konsültasyonyapılmalıdır (örn.enfeksiyon hastalıkları uzmanı).

Progresif multifokal lökoensefalopati:

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) pazarlama ruhsatından beri fingolimod tedavisi ile bildirilmektedir (bkz., bölüm 4.8). PML ölümcül olabilecek ya da şiddetli maluliyet ilesonuçlanabilecek, John Cunnigham virüsünün (JCV) neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyondur.Geçmiş dönemde natalizumaba maruziyet olmaksızın yaklaşık 2-3 yıllık monoterapi sonrasındaPML vakaları ortaya çıkmıştır. Tahmini riskin zaman içinde kümülatif maruziyet ile arttığıgörülmekle birlikte, tedavi süresi ile kesin ilişkisi bilinmemektedir. PML ile ilişkisi bilinennatalizumab ile daha önce tedavi görmüş hastalarda ilave PML vakaları ortaya çıkmıştır. PMLsadece bir JCV enfeksiyonunun varlığında meydana gelebilir. JCV testi yapılırsa, lenfopenininanti-JCV antikoru testinin doğruluğu üzerindeki etkisinin fingolimod ile tedavi edilenhastalarda araştırılmadığı akılda bulundurulmalıdır. Ayrıca, negatif anti-JCV antikoru testinindaha sonra olabilecek JCV enfeksiyonu olasılığını ekarte etmediğine de dikkat edilmelidir.Fingolimod ile tedavi başlatılmadan önce referans olarak bir başlangıç MRG'si çekilmelidir(genellikle 3 ay içinde). Klinik belirtilerden veya semptomlardan önce MRG bulguları gözeçarpabilir. Rutin MRG sırasında (ulusal ve yerel önerilerle uyumlu olarak), hekimler PML'yidüşündüren lezyonlara dikkat etmelidir. MRG, PML açısından artmış risk taşıdığı düşünülenhastalarda artırılmış takip kapsamında dikkate alınabilir. Fingolimod ile tedavi edilen hastalardaMRG bulgularına dayanan asemptomatik PML ve beyin omurilik sıvısında JCV pozitif DNAvakaları bildirilmiştir. PML'den şüphe edilirse, derhal tanı amaçlı MRG çekilmeli vefingolimod ile tedavi PML ekarte edilene kadar askıya alınmalıdır.

İnsan papilloma virüs enfeksiyonu:

Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siğiller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodunimmünsupresif özellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılamaönerileri dikkate alınarak HPV'ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakımstandardına göre Pap smear testi dahil kanser taraması önerilir.

Maküler ödem:

Fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastaların % 0,5'inde özellikle tedavinin ilk 3-4 ayında görme kusuru ile birlikte olan veya olmayan maküler ödem geliştiği bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.8). Bu nedenle tedavi başlatıldıktan sonraki 3-4. ayda oftalmolojik bir değerlendirmeönerilmektedir. Hastalar GİLOMİD ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda görme bozukluğubildirirse, makülayı da içeren fundus değerlendirmesi yapılmalıdır.

Üveit öyküsü olan hastalar ve diabetes mellituslu hastalar maküler ödem açısından artmış risk taşımaktadır (bkz. Bölüm 4.8). Fingolimod eşlik eden diabetes mellitusu olan multipl sklerozhastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu veya üveit öyküsü olan hastaların GİLOMİDtedavisine başlamadan önce oftalmolojik bir değerlendirmeden geçmeleri ve GİLOMİDtedavisi sırasında takip değerlendirmeleri yaptırmaları önerilmektedir.

Maküler ödemi olan hastalarda GİLOMİD tedavisine devam edilmesi araştırılmamıştır. Eğer hastada maküler ödem gelişirse GİLOMİD tedavisine devam edilmemesi önerilir. Tedavininbırakılıp bırakılmamasına ilişkin bir karar, bireysel olarak hastaya potansiyel faydaları veriskleri dikkate alınarak verilmelidir.

Karaciğer hasarı:

Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda başta alanin aminotransferaz (ALT) olmak üzere ve ayrıca gamma glutamil transferaz (GGT) ve aspartat transaminaz (AST)değerlerini de içeren hepatik enzimlerde artış bildirilmiştir. Karaciğer nakli ve klinik olarakönemli karaciğer hasarı gerektiren bazı akut karaciğer yetmezliği vakaları da bildirilmiştir.Belirgin şekilde yükselmiş serum karaciğer enzimleri ve total bilirubin de dahil karaciğer hasarıbelirtileri, ilk dozdan on gün sonra ortaya çıkmış ve ayrıca uzun süreli kullanımdan sonra dabildirilmiştir. Klinik çalışmalarda plasebo alan hastaların %1,9'u karşısında fingolimod 0,5 mgile tedavi edilen hastaların % 8'inde ALT normal üst sınırı (NÜS) 3 katı veya daha fazla artışmeydana geldiği saptanmıştır. Fingolimod tedavisindeki hastaları %1,8'inde ve plasebokullanan hastaların %0,9'unda NÜS'ün 5 katı artışlar meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda,artış NÜS'ün 5 katını geçtiğinde fingolimod tedavisi bırakılmıştır. Bazı hastalarda tekrarmaruziyet durumunda ALT değerinde artışlar nüksetmiş olup, bu durum fingolimodla ilişkiyidesteklemektedir. Klinik çalışmalarda transaminaz yükselmeleri tedavi sırasında herhangi birzamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk 12 ay içinde görülmüştür. Serumtransaminaz düzeyleri fingolimod bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normale dönmüştür.

Fingolimod daha önceden şiddetli hepatik hasarı olan (Child-Pugh sınıf C) hastalarda araştırılmamış olup, bu hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Fingolimodun immünosupresif özelliklerinden dolayı, aktif viral hepatiti olan hastalarda tedavinin başlatılması iyileşme görülene kadar ertelenmelidir.

Tedavi başlatılmadan önce güncel (son 6 ay içinde yapılmış) transaminaz ve bilirubin düzeyleri mevcut olmalıdır. Herhangi bir klinik semptom yoksa, karaciğer transaminazları tedavinin 1, 3,ve 6, ve 12. ayında ve sonrasında GİLOMİD kesildikten 2 ay sonrasına kadar periyodik olaraktakip edilmelidir. Klinik semptomların yokluğunda, karaciğer transaminazları serumbilirubinde artış olmaksızın NÜS'ün 3 katından fazla ancak 5 katından az ise, daha fazla artışolup olmadığını belirlemek ve karaciğer disfonksiyonunun alternatif bir etiyolojisi olupolmadığını anlamak için serum bilirubin ve alkalin fosfataz (ALP) ölçümünü de içeren daha sıkizleme yapılmalıdır. Karaciğer transaminazları, serum bilirubinindeki herhangi bir artışlailişkili olarak NÜS'ün en az 5 katı veya NÜS'ün en az 3 katı ise, GİLOMİD kesilmelidir.Karaciğer takibi devam ettirilmelidir. Serum seviyeleri normale dönerse (karaciğer fonksiyonbozukluğunun alternatif bir nedeni keşfedilirse dahil), hastada dikkatli bir fayda-riskdeğerlendirmesine dayalı olarak GİLOMİD yeniden başlatılabilir.

Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi veya sarılık ve/veya koyu renk idrar gibi hepatik fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişen hastalarda karaciğerenzimleri ve bilirubin derhal kontrol edilmeli ve önemli düzeyde bir karaciğer hasarınındoğrulanması durumunda tedavi bırakılmalıdır. Karaciğer hasarının belirti ve semptomları içinmakul bir alternatif etiyoloji belirlenmedikçe tedaviye devam edilmemelidir.

Daha önce karaciğer hastalığı olan hastaların fingolimod kullanırken karaciğer fonksiyon testlerinde artış gelişmesi açısından artmış bir risk taşıdığını gösteren herhangi bir veri mevcutolmasa da, GİLOMİD önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda kullanılırken dikkatgösterilmelidir.

Kan basıncı etkileri:

İlaçla kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda hariç tutulmuş olup, kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastaların GİLOMİD ile tedaviedilmesi durumunda özel dikkat önerilmektedir.

MS klinik çalışmalarında, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastalar sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'lik bir artış yaşamış olup, bunlar ilk kez tedavibaşlatıldıktan yaklaşık 1 ay sonra tespit edilmiş ve tedavi süresince kalıcı olmuştur. İki yıllıkplasebo kontrollü çalışmada, hipertansiyon fingolimod 0,5 mg kullanan hastaların %6,5'inde,plasebo kullanan hastaların ise %3,3'ünde advers olay olarak bildirilmiştir. Bu nedenle kanbasıncı GİLOMİD ile tedavi sırasında düzenli olarak takip edilmelidir.

Respiratuvar etkiler:

Fingolimod tedavisi ile, karbonmonoksit için akciğer difüzyon kapasitesi (DLCO) ve zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1) değerlerinde 1. ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör, dozabağımlı azalmalar görülmüştür. GİLOMİD şiddetli solunum hastalığı, pulmoner fibrozisi vekronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda 0,5 mg dozda yetişkin hastalarda seyrek geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bildirilensemptomlar ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma, değişken mental durum, görmebozuklukları ve nöbeti içermiştir. Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromusemptomları genellikle geri dönüşümlü olmakla birlikte, iskemik inme veya serebralhemorajiye dönüşebilir. Tanı ve tedavide bir gecikme kalıcı nörolojik sekele yol açabilir. Busendromdan şüphe edilirse, GİLOMİD bırakılmalıdır.

İmmünesupresif veya immünomodülatör tedavilerle önceki tedavi:

Hastalar teriflunomid, dimetil fumarat veya alemtuzumab tedavilerinden fingolimod tedavisine geçirildiğinde fingolimodun etkililiği ve güvenliliğinin değerlendirildiği çalışmalar mevcutdeğildir. Hastalar bir başka hastalık modifiye edici tedaviden GİLOMİD'e geçirildiğinde,hastalık reaktivasyonu riskini en aza indirirken ilave immün etkiden kaçınmak için diğertedavinin yarılanma ömrü ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır. Önceki tedavinin immünetkilerinin (örn. sitopeni) düzeldiğinden emin olmak için GİLOMİD başlatılmadan önce bir tamkan sayımı önerilmektedir.

Hastalar genellikle interferon veya glatiramer asetattan GİLOMİD tedavisine doğrudan geçebilir.

Dimetil fumarat için arınma dönemi, GİLOMİD tedavisi başlatılmadan önce tam kan sayımının düzelmesi için yeterli olmalıdır.

Natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, natalizumabın eliminasyonu, bırakılmasını takiben 2-3 ay kadar sürer. Teriflunomid de plazmadan yavaş elimine olur. Hızlandırılmışeliminasyon prosedürü yokluğunda teriflunomidin plazmadan klirensi birkaç ay ila 2 yılalabilir. Teriflunomid kısa ürün bilgisinde tanımlandığı şekilde hızlandırılmış bir eliminasyonprosedürü önerilmektedir ya da alternatif olarak arınma periyodu 3,5 aydan daha kısaolmamalıdır. Hastalar natalizumab veya teriflunomidden GİLOMİD'e geçirildiğinde,potansiyel eşzamanlı immün etkilere dikkat edilmelidir.

Alemtuzumab yoğun ve uzun süren immünosupresif etkilere sahiptir. Bu etkilerin gerçek süresi bilinmediğinden, alemtuzumab sonrasında GİLOMİD tedavisinin başlatılması, bu tedavininfaydaları net bir şekilde hasta için risklere ağır basmadığı sürece önerilmemektedir.

Kortikosteroidlerle eşzamanlı uzun süre tedavi kullanma kararı dikkatle değerlendirildikten sonra alınmalıdır.

Potent CYP450 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulama:

Fingolimodun potent CYP450 indükleyicileri ile kombinasyonu dikkatle kullanılmalıdır. Sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

Maligniteler Kutanöz maligniteler:

GİLOMİD kullanan hastalarda bazal hücretli karsinom (BCC) ve malign melanom, skuamoz hücreli karsinom, Kaposi sarkomu ve Merkel hücreli karsinomu içeren diğer kutanözneoplazmalar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Deri lezyonlarına karşı dikkatli olunması gerekirve tedaviye başlanırken ve sonrasında klinik muhakeme göz önünde bulundurularak 6 ila 12ayda bir derinin medikal değerlendirmesi önerilir. Şüpheli lezyonların tespit edilmesi halindehasta bir dermatoloğa sevk edilmelidir.

Malign deri oluşumları yönünde potansiyel bir risk bulunduğundan, :fingolimod ile tedavi edilen hastalar korunmasız bir şekilde güneşe maruz kalmaya karşı uyarılmalıdır. Bu hastalar UV-Bradyasyon veya PUVA-fotokemoterapi ile eş zamanlı fototerapi almamalıdır.

Lenfomalar:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında lenfoma vakaları olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Bildirilen vakalar heterojen özellikte olup, esas olarak B hücresi ve T hücresi lenfomaları dahilolmak üzere non-Hodgkin lenfoma olmuştur. Kutanöz T hücreli lenfoma (mikozis fungoides)vakaları gözlenmiştir. Ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücrelilenfoma vakası da gözlenmiştir. Lenfomadan şüpheleniliyorsa, tedavi kesilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Fetusla ilişkili risk sebebiyle fingolimod, gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Tedaviyebaşlanmadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetusa olan bu risk hakkındabilgilendirilmeli, gebelik testi negatif olmalı, tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra2 ay süreyle etkin kontrasepsiyon kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6 ve HekimBilgilendirme Paketi materyalindeki bilgi).

Tümefaktif lezyonlar

Pazarlama sonrası uygulamalarda MS relapsı ile ilişkili az sayıda tümefaktif lezyonlar bildirilmiştir. Şiddetli relaps vakalarında, tümefaktif lezyonları dışlamak için manyetikrezonans görüntülemesi (MRG) yapılmalıdır. Tedavinin sonlandırılması, vaka bazlı, bireyselyarar ve riskler göz önünde bulundurularak hekim tarafından değerlendirilmelidir.

Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound) Pazarlama sonrası uygulamalarda, fingolimod kullanımını bırakan bazı az sayıda hastadahastalıkta şiddetli alevlenme gözlenmiştir. Bu, genellikle fingolimodun sonlandırılmasındansonraki 12 hafta içerisinde meydana gelmiştir. Fakat fingolimodun sonlandırılmasından sonra24 haftaya kadar da bildirim alınmıştır. Bu sebeple fingolimod tedavisi sonlandırılırken dikkatliolunmalıdır. Eğer fingolimodun sonlandırılması gerekliyse, hastalık aktivitesinin son dereceyüksek bir biçimde yinelenme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır ve hastalar ilgili belirtilerve semptomlar ve uygun tedavinin başlatılması açısından izlenmelidir (bkz. “Tedavinindurdurulması”).

Tedavinin durdurulması:

GİLOMİD ile tedaviyi durdurmaya yönelik bir karar alındığında, yarılanma ömrüne dayanarak fingolimodun dolaşımdan temizlenmesi için 6 haftalık tedavisiz bir aralık gereklidir (bkz.Bölüm 5.2). Bazı hastalarda tamamen iyileşmenin daha uzun sürebilmesine rağmen, çoğuhastada lenfosit sayısı tipik olarak tedavinin durdurulmasının 1-2 ayı içinde normal aralığınadönmektedir (bkz. Bölüm 5.1). Bu süre içersinde diğer tedavilere başlanması fingolimodaeşzamanlı bir maruziyetle sonuçlanacaktır. GİLOMİD'in bırakılmasından hemen sonraimmünosupresanların kullanımı immün sistem üzerinde ilave bir etkiye yol açabilir, bu nedenlede dikkat gösterilmelidir.

Rebound riskinden dolayı (bkz. “Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound)”) fingolimod tedavisinin bırakılması durumunda dikkatliolunması gerekir. GİLOMİD tedivisinin bırakılması gerekli görülüyorsa, bu süre boyuncahastalar olası rebound ile ilgili belirtileri için izlenmelidir.

Serolojik testle etkileşim:

Fingolimod ikincil lenfoid organlarda redistribüsyon nedeniyle kan lenfosit sayısını azalttığından, GİLOMİD ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit alt küme durumunudeğerlendirmek için periferik kan lenfosit sayımları kullanılamaz.

Dolaşımda mononükleer hücrelerin değerlendirmesini gerektiren laboratuar testleri dolaşımdaki lenfositlerin sayısındaki azalma nedeniyle daha büyük kan hacimlerigerektirmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki güvenlilik profili, erişkinlerdekine benzerdir ve dolayısıyla erişkinler için geçerli olan uyarılar ve önlemler pediyatrik hastalar için de geçerlidir.

Pediyatrik hastalara GİLOMİD reçete edilirken özellikle aşağıdakilere dikkat edilmelidir:

- İlk doz sırasında önlemlerin izlenmesi gerekir (bkz. yukarıda “Bradiaritmi”). Hastalar 0,25mg günlük dozundan 0,5 mg günlük dozuna geçtiğinde de ilk doz için geçerli olanlarla aynıönlemler önerilir.

- Kontrollü pediyatrik çalışma D2311'de, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastalar ilekarşılaştırıldığında fingolimod ile tedavi edilen hastalarda nöbet, anksiyete, depresifduygudurum ve depresyon daha yüksek bir insidans ile bildirilmiştir. Bu alt gruppopülasyonunda dikkat gerekmektedir. (bkz. bölüm 4.8'de “Pediyatrik popülasyon”).

- GİLOMİD tedavisindeki pediyatrik hastalarda hafif, izole bilirubin artışları kaydedilmiştir.

- GİLOMİD tedavisine başlamadan önce pediyatrik hastaların geçerli bağışıklama kılavuzlarıdoğrultusunda tüm aşılarını tamamlamaları önerilir (bkz. yukarıda “Enfeksiyonlar”).

- 10-12 yaş aralığında, 40 kg'ın altında ya da Tanner evrelemesi <2 olan çocuklarda çok sınırlıveri mevcuttur (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Klinik çalışmaya ait bilginin çok sınırlı olmasınedeniyle bu alt gruplarda dikkat gerekmektedir.

- Pediyatrik popülasyonda uzun süreli güvenlilik verileri mevcut değildir.

GİLOMİD'in içeriğinde bulunan tartrazin- FD&C Yellow 5 ve sunset yellow FCF- FD&C Yellow 6 alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anti-neoplastik, immünosupresif veya immün düzenleyici tedaviler:

Anti-neoplastik, immünosupresif (kortikosteroidler dahil) veya immün düzenleyici tedaviler ilave immün sistem etkilerini artırma riski nedeniyle eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır. (bkz.Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Hastalar natalizumab, teriflunomide veya mitoksantron gibi immün etkileri olan uzun etkili tedavilerden geçirilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, İmmünosupresanlarla öncekitedavi). Multipl skleroz klinik çalışmalarında, kısa bir kortikosteroid kürünün eşzamanlı olarakuygulanması, genel enfeksiyon oranını artırmamıştır.

Aşı:

GİLOMİD ile tedavi sırasında ve sonrasında iki aya kadar aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanılması enfeksiyon riski taşıyabileceğinden, bu durumdan kaçınılmalıdır(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Bradikardiyi indükleyen maddeler:

Fingolimod atenolol ve diltiazem ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Fingolimod sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir etkileşim çalışmasında atenolol ile birlikte kullanıldığında,fingolimod tedavisinin başlangıcında kalp hızında %15 ilave azalma meydana gelmiş olup, bu,diltiazem ile görülmeyen bir etkidir. Kalp hızı üzerindeki potansiyel ilave etkilerden dolayı betablokörleri veya kalp hızını azaltabilecek sınıf Ia ve III antiaritmikler, kalsiyum kanalı blokörleri(verapamil veya diltiazem gibi), ivabradin, digoksin, antikolinesteratik ajanlar veya pilokarpingibi diğer maddeleri kullanan hastalarda GİLOMİD ile tedavi başlatılmamalıdır (bkz. bölüm4.4 ve 4.8). Bu tip hastalarda GİLOMİD ile tedavi dikkate alınırsa, kalp hızını düşürmeyen tıbbiürünlere geçiş konusunda bir kardiyologla konuşulmalı veya kalp hızını düşüren ilaçdurdurulamazsa tedavinin başlangıcında uygun takip, en azından bir gecelik takipönerilmektedir.

Farmakokinetik etkileşimler:

Diğer maddelerin fingolimod üzerindeki farmakokinetik etkileri:

Fingolimod başlıca CYP4F2 ile metabolize edilir. CYP3A gibi diğer enzimler de, özellikle güçlü CYP3A4 indüksiyonu durumunda metabolizmasına katkıda bulunabilir. Taşıyıcıproteinlerin güçlü inhibitörlerinin fingolimoda dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.Fingolimodun ketokonazol ile eşzamanlı olarak uygulanması CYP4F2 inhibisyonu ilefingolimod ve fingolimod fosfat maruziyetinde (EAA) 1,7 katlık bir artışla sonuçlanmıştır.CYP3A4'ü inhibe eden maddelerle (proteaz inhibitörleri, azol anti-fungalleri, klaritromisinveya telitromisin gibi bazı makrolidler) dikkat gösterilmelidir.

Kararlı durumda günde iki kez 600 mg karbamazepin ve tek bir doz fingolimod 2 mg'ın eşzamanlı olarak uygulanması fingolimodun ve metabolitinin EAA değerini yaklaşık %40azaltmıştır. Rifampisin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ve St. John's wort (sarı kantaron) gibidiğer güçlü CYP3A4 enzim indükleyicileri fingolimod ve metabolitinin EAA değerini enazından bu boyutta azaltabilir. Bu potansiyel olarak etkililiği bozabileceğinden, eşzamanlıolarak uygulanmasında dikkat gösterilmelidir. Öte yandan sarı kantaron ile eşzamanlı uygulamaönerilmemektedir.

Fingolimodun diğer maddeler üzerindeki farmakokinetik etkileri

Fingolimodun başlıca CYP450 enzimleri ile veya başlıca taşıyıcı proteinlerin substratları ile metabolizması etkilenen maddelerle etkileşime girmesi olası değildir.

Fingolimodun siklosporin ile eşzamanlı olarak uygulanması siklosporin veya fingolimod maruziyetinde bir değişikliğe yol açmamıştır. Bu nedenle, fingolimodun C^3A4 substratlarıolan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini değiştirmesi beklenmemektedir.

Fingolimodun oral kontraseptifler (etinilöstradiol ve levonorgestrel) ile eşzamanlı olarak uygulanması ile oral kontraseptif maruziyetinde herhangi bir değişiklik görülmemektedir.Diğer progestajenleri içeren oral kontraseptifler ile etkileşim çalışması yapılmamıştır, ancakfingolimodun maruziyeti üzerinde bir etki gösterecekleri beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda fingolimod kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu sebeple, tedavinin başlatılmasından önce çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda negatif bir gebelik testi sonucu mevcut olmalıdır ve fetüsegelebilecek ciddi risk hakkında hastalara danışmanlık sağlanmalıdır. Tedavininsonlandırılmasından sonra fingolimodun vücuttan elimine olmasının yaklaşık 2 ay sürmesisebebiyle, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve GİLOMİD'insonlandırılmasından sonra 2 ay süreyle etkin kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdırlar (bkz.Bölüm 4.4).

Hekim Bilgilendirme Paketinde de bu spesifik önlemler hakkında bilgiler yer almaktadır. Kadın hastalara fingolimod reçete edilmeden önce ve tedavi sırasında bu önlemler uygulanmalıdır.

Gebelik planlandığı için fingolimod tedavisi sonlandırıldığında hastalık aktivitesinin olası geri dönüşü göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Pazarlama sonrası veriler gebelik sırasında fingolimod kullanımının majör konjenital malformasyon riskini, genel popülasyona kıyasla 2 kat artırdığını ortaya çıkarmıştır (%2-3-EUROCAT).

Aşağıda belirtilen majör malformasyonlar en sık bildirilenlerdir:

- Atriyal ve ventriküler septal defektler, Fallot tetralojisi gibi konjenital kalp hastalıkları

- Renal anomaliler

- Kas iskelet sistemi anomalileri

Fingolimodun doğum sancısı ve doğum üzerine olan etkileri hakkında veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında fetal kayıp ve organ defektleri (bilhassa persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septal defekt) dahil olmak üzere üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).Ayrıca fingolimoddan etkilenen reseptörün (sfingozin-1-fosfat reseptörü) embriyogenezsırasında vasküler oluşuma dahil olduğu bilinmektedir.

Sonuç olarak fingolimod gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Fingolimod kullanımı gebelik planlanmasından 2 ay önce sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Eğer bir kadın tedavisırasında gebe kalırsa, fingolimod sonlandırılmalıdır. Fetüse gelebilecek zarara ilişkin risklerhakkında hastalara danışmanlık sağlanmalı ve ultrasonografi yapılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Laktasyon döneminde fingolimod ile tedavi edilen hayvanlarda, fingolimod süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen bebeklerde fingolimoddan kaynaklanan ciddi advers ilaçreaksiyonlarına ilişkin potansiyel risk nedeniyle, GİLOMİD kullanan kadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler fingolimodun azalmış fertiliteye ilişkin artmış bir risk ile ilişkili olmayacağını düşündürmektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GİLOMİD'in araç ve makine kullanımı üzerine bilinen etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

Ancak tedavi başlatıldığında bazen baş dönmesi veya sersemlik görülebilir. GİLOMİD tedavisi başlatıldığında, hastaların 6 saatlik bir süre boyunca gözlenmeleri önerilmektedir (bkz. Bölüm4.4, Bradiaritmi).

4.8 İstenmeyen etkiler

0,5 mg dozda en sık görülen yan etkiler (insidans >%10) baş ağrısı (%24,5), hepatik enzim artışı (%15,2), ishal (%12,6), öksürük (%12,3), grip (%11,4), sinüzit (%10,9) ve sırt ağrısıdır(%10,0).

GİLOMİD ile pazarlama sonrası deneyimlerden spontan vaka raporları veya literatür vakaları yoluyla elde edilen advers reaksiyonlar da raporlanmıştır.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmeyen (eldeki verilerile bilinemeyen). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerine görederecelendirilir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İnfluenza, sinüzit

Bronşit, Herpes virüs enfeksiyonları, Tinea versicolor Pnömoni

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)¹, enfeksiyonları**

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın: Bazal hücreli karsinom

Yaygın olmayan****: Malign melanom****

Seyrek***: Lenfoma***, yassı hücreli karsinom****

Çok seyrek****: Kaposi sarkomu****

Bilinmiyor***: Merkel hücreli karsinom***

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, lenfopeni

Yaygın olmayan: Trombositopeni

Bilinmiyor***: Otoimmün hemolitik anemi ***, periferik ödem ***

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor***: Tedavi başlangıcında döküntü, ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı

duyarlılık reaksiyonları***

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Depresyonda olma hali

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, migren

Yaygın olmayan: Nöbet

Seyrek*: Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu (PRES)*

Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalığın şiddetli alevlenmesi***

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi, atrioventriküler blok

Çok seyrek***: T-dalga inversiyonu***

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Öksürük

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın olmayan***: Bulantı***

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor***: Akut karaciğer yetmezliği***

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Egzama, saç dökülmesi, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı

Yaygın: Miyalji, artralji

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Karaciğer enzimleri artışı (ALT, GGT ve AST'de artış) Kilo kaybı***, kan trigliseritleri artışıNötrofil sayısında azalma ^{2 1}

*** Spontan raporlar ve literatürden elde edilen advers ilaç reaksiyonları

**** Sıklık kategorisi ve risk değerlendirmesi, tüm klinik çalışmalarda 24.000'in üzerindeki

hastanın 0,5 mg fingolimoda tahmini maruziyetine dayanmaktadır.

Enfeksiyonlar:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında 0,5 mg dozdaki genel enfeksiyon (%65,1) oranı plaseboya benzer bulunmuştur. Ancak başta, bronşit ve daha az oranda, herpes enfeksiyonu ve pnömoniolmak üzere alt solunum yolu enfeksiyonları, fingolimod ile tedavi edilen hastalarda dahayaygın bulunmuştur.

0,5 mg dozda dahi ölümcül sonuca sahip bazı disemine herpes enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası ortamda, viral (örn., varisella zoster virüsü [VZV], Progresif Multifokal Lökoensefalopatiye neden olan John Cunningham virüsü [JCV], herpes simpleks virüsü[HSV]), fungal (örn., kriptokok menenjitine neden olan kriptokoklar) veya bakteriyel (örn.,atipik mikobakteri) dahil fırsatçı patojenlerin neden olduğu, bazıları ölümcül olabilen,enfeksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siğiller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodunimmünsupresif özellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılamaönerileri dikkate alınarak HPV'ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakımstandardına göre Pap smear testi dahil kanser taraması önerilir.

Maküler Ödem:

Klinik çalışmalarda maküler ödem 0,5 mg'lık önerilen fingolimod dozu ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde ve 1,25 mg'lık daha yüksek dozla tedavi edilen hastaların % 1,1'indemeydana gelmiştir.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında vakaların çoğunluğu tedavinin ilk 3-4 ayı içinde meydana gelmiştir. Bazı hastalarda bulanık görme veya azalmış görme keskinliği gelişmiş olmaklabirlikte diğerleri asemptomatik olup, bu hastalara rutin oftalmolojik muayenede tanı konmuştur.Maküler ödem genellikle ilacın bırakılmasından sonra spontan olarak iyileşmiş veyadüzelmiştir. Tekrar uygulamadan sonraki nüks riski değerlendirilmemiştir.

Maküler ödem insidansı üveit öyküsü olan multipl sklerozlu hastalarda artmıştır (üveit öyküsü yokluğunda yaklaşık %0,6'ya karşı üveit öyküsü varlığında %17).

Fingolimod diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu hastaların dahil edildiği böbrek nakli klinik çalışmalarında fingolimod 2,5 mg ve5 mg ile tedavi maküler ödem insidansında 2 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenlediabetes mellituslu multipl skleroz hastalarının maküler ödem için daha yüksek bir risk taşımasıbeklenmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Bradiaritmi:

Tedavinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalma ile sonuçlanmakta olup, ayrıca atriyo-ventriküler ileti gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Multipl skleroz klinik çalışmalarında ilk dozdan sonra kalp hızındaki ortalama maksimum azalma, fingolimod 0,5 mg için ortalama kalp hızında dakikada 12-13 atışlık azalmalarla dozertesi 6 saatte görülmüştür. Fingolimod 0,5 mg kullanan hastalarda dakikada 40 atış altındaki,pediyatrik hastalarda dakikada 50 atış altındaki kalp hızları nadiren gözlenmiştir. Kalp atım hızıkronik doz uygulamasının 1 ayı içinde başlangıca dönmüştür. Bradikardi genellikleasemptomatiktir ancak bazı hastalar hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk ve/veya çarpıntıyıiçeren, tedavi başlatıldıktan sonraki ilk 24 saat içinde düzelen hafif ila orta şiddette semptomlaryaşamıştır.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında, erişkin ve pediyatrik hastalarda tedaviye başlandıktan sonra birinci derece atriyoventriküler blok (EKG'de uzamış PR aralığı) tespit edilmiştir. Erişkinklinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavisindeki hastaların %4,7'sinde, intramüskülerinterferon beta-1a tedavisindeki hastaların %2,8'inde ve plasebo kolundaki hastaların%1,6'sında görülmüştür. İkinci derece atriyoventriküler blok, fingolimod 0,5 mg tedavisindekierişkin hastaların %0,2'sinden azında tespit edilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde,fingolimodun ilk dozunu izleyen altı saatlik izlem periyodu sırasında geçici, kendiliğindendüzelen AV tam bloğa ilişkin izole vakalar gözlenmiştir. Bu hastalar kendiliğinden düzelmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde gözlenen ileti anomalileri tipik olarak geçici, asemptomatik olup, tedavinin 24 saati içinde düzelmiştir. Çoğu hastada tıbbi girişimgerekmemişse de, yapılan klinik çalışmalarda 0,5 mg doz kullanan bir hasta asemptomatikikinci derece Mobitz I atriyo-ventriküler blok tedavisi için izoprenalin kullanmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, geçici asistoli ve açıklanamayan ölüm de dahil olmak üzere izole gecikmiş başlangıçlı olaylar ilk dozdan sonraki 24 saat içinde meydana gelmiştir. Bu vakalarda,eşzamanlı ilaç kullanımı ve/veya diğer hastalık öyküleri değerlendirmeleri zorlaştırmıştır. Butip olayların GİLOMİD ile olan ilişkisi kesin değildir.

Kan basıncı:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavinin başlatılmasından yaklaşık 1 ay sonra sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'likortalama artışla ilişkili bulunmuştur. Bu artış devam eden tedavi ile kalıcı olmuştur. Fingolimod0,5 mg kullanan hastaların %6,5'inde ve plasebo kullanan hastaların %3,3'ünde hipertansiyonrapor edilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk bir ayiçinde ve tedavinin ilk gününde, antihipertansif ajanlar ile tedaviyi veya fingolimod'unkesilmesini gerektirebilecek hipertansiyon vakaları bildirilmiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.4, Kanbasıncı etkileri)

Karaciğer fonksiyon testleri:

Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu yetişkin ve pediyatrik hastalarda çoğunlukla alanin aminotransferaz (ALT) artışı olmak üzere hepatit enzimlerinde artış bildirilmiştir. Klinikçalışmalarda, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilmiş hastaların %8 ve %1,8'i, ALT'nin serumdakidüzeylerinde sırasıyla >3x NÜS ve >5x NÜS olmak üzere asemptomatik yükselme yaşamıştır.Bazı hastalarda tekrar maruziyet ile birlikte karaciğer transaminaz yükselmelerinde nükslergörülmüş olup, bu durum fingolimod ile ilişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalardatransaminaz yükselmeleri tedavi herhangi bir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğuilk 12 ay içinde görülmüştür. ALT düzeyleri, tedavi bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içindenormale dönmüştür. >5x NÜS ALT artışları olan ve fingolimod tedavisine devam eden azsayıda hastada (1,25 mg'da N=10, 0,5 mg'da N=2), ALT düzeyleri yaklaşık 5 ay içerisindenormale dönmüştür (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 Karaciğer fonksiyonu).

Sinir sistemi bozuklukları:

Klinik çalışmalarda, daha yüksek dozlarda (1,25 veya 5 mg) fingolimod ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen sinir sistemini içeren nadir olaylar iskemik ve hemorajik inmeler, veakut yaygın ensefalomiyelit (ADEM) benzeri olaylar gibi nörolojik atipik bozuklukları içerir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda fingolimod kullanımı ile status epileptikus dahil nöbet vakaları bildirilmiştir.

Vasküler olaylar:

Yüksek dozlarda (1,25 mg) fingolimod tedavisi alan hastalarda nadir olarak periferik arteryel oklusif hastalık vakaları meydana gelmiştir.

Solunum sistemi:

Fingolimod tedavisi ile, karbonmonoksit için difüzyon kapasitesi ve zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) değerlerinde 1. ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör doza bağımlı azalmalargörülmüştür. 24. ayda, öngörülen FEV1 yüzdesinde başlangıç değerlerine göre meydana gelenazalma fingolimod için %2,7 ve plasebo için %1,2 olup, bu farklılık tedavi bırakıldıktan sonradüzelmiştir. 24. ayda DLCO azalmaları fingolimod 0,5 mg için %3,3 ve plasebo için %2,7'dir(ayrıca bkz. Bölüm 4.4, Solunum etkileri).

Lenfomalar:

Gerek klinik çalışmalarda gerekse pazarlama sonrası dönemde, ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücreli lenfoma dahil olmak üzere farklı türlerde lenfoma vakaları söz konusu olmuştur. Klinik çalışmalarda lenfoma olgularının insidansı (B hücreli ve Thücreli), genel popülasyonda beklenenden daha yüksek olmuştur. Pazarlama sonrası dönemdekütanöz T hücreli lenfoma (mikozis fungoides) vakaları da dahil, bazı T hücreli lenfomavakaları da bildirilmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4, Maligniteler).

Hemofagositik sendrom:

Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda bir enfeksiyon bağlamında çok seyrek olarak ölümcül sonuca sahip hemofagositik sendrom (HPS) bildirilmiştir. HPS enfeksiyonlar,immünosupresyon ve çeşitli otoimmün hastalıklarla ilişkili olarak tarif edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kontrollü çalışma D2311'de (bkz. bölüm 5.1), günlük 0,25 mg veya 0,5 mg fıngolimod alan pediyatrik hastalarda (10 ila 18 yaş altı) güvenlilik profili yetişkin hastalarda görülenlerebenzerdir. Buna rağmen bu çalışmada daha fazla nörolojik ve psikiyatrik bozuklukgözlenmiştir. Klinik çalışmaya ait bilginin çok sınırlı olması nedeniyle bu alt grupta dikkatliolmak gerekir.

Pediyatrik çalışmada, nöbet vakaları fingolimod ile tedavi edilen hastaların %5,6'sı ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %0,9'unda bildirilmiştir.

Multipl skleroz popülasyonunda depresyon ve anksiyetenin daha yüksek sıklıkla meydana geldiği bilinmektedir. Fingolimod ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda depresyon ve anksiyetebildirilmiştir.

Fingolimod tedavisindeki pediyatrik hastalar hafif, izole bilirubin artışları kaydedilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Tekli dozlar sağlıklı gönüllülerde önerilen dozun (0,5 mg) 80 katına kadar tolere edilebilmiştir. 6 gönüllüden 5'i 40 mg'da küçük çaplı hava yolları (iç çapı <2 mm olan bronşioller) reaktivitesiile klinik olarak futarlı hafif nefes darlığı veya rahatsızlığı bildirmiştir.

Fingolimod, tedavi başlangıcıyla birlikte bradikardiye neden olabilmektedir. İlk dozu takiben kalp hızındaki düşüş bir saat içerisinde başlar ve ilk 6 saat içinde en üst düzeylerdir.Fingolimod'un negatif kronotropik etkisi 6 saatten sonra da devam eder ve tedavinin sonrakigünlerinde giderek hafifler (ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.4). Yavaş atriyoventriküler iletimedair bildirimler ve münferit olarak geçici, kendiliğinden düzelen tam AV blok bildirimleri sözkonusu olmuştur (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Eğer doz aşımı, fingolimod'a ilk maruziyeti içeriyorsa, hastaların kesintisiz (gerçek zamanlı) EKG ile izlenmesi ve en azından ilk 6 saat süresince kalp hızı ve kan basıncının saat başıölçülmesi önemlidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ek olarak, 6 saat sonrasında yetişkinlerde kalp hızı <45 bpm, 12 yaş ve üzerindeki hastalarda <55 bpm, 10 ila 12 yaş arasındaki hastalarda <60 bpm ise ya da ilk dozdan 6 saat sonraki EKGikinci derece veya daha yüksek dereceli AV bloğu ya da >500 milisaniye QTc aralığıgösteriyorsa, izlem, en az gece boyu olmak üzere ve bulgular kaybolana kadar uzatılmalıdır.

Herhangi bir zamanda üçüncü derece AV bloğunun gelişmesi sonucunda da izlem süresi en az gece boyu olacak şekilde uzatılmalıdır.

Fingolimodun vücuttan anlamlı ölçüde uzaklaştırılması için diyaliz veya plazma değişimi yöntemleri etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, selektif immunosupresanlar ATC kodu: L04AA27

Etki mekanizması:

Fingolimod bir sfingozin-1-fosfat reseptör düzenleyicisidir. Fingolimod sfingozin kinazla aktif metaboliti fingolimod-fosfata metabolize edilir. Fingolimod-fosfat düşük nanomolarkonsantrasyonlarda lenfositlerde bulunan sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptörü 1'e bağlanır vemerkezi sinir sistemindeki nöral hücrelerde yerleşik S1P reseptörü 1'e bağlanmak üzerekolaylıkla kan beyin bariyerini geçer. Lenfositlerdeki SIPR'nin fonksiyonel bir antagonistiolarak fingolimod-fosfat lenfositlerin lenf nodlarından çıkış kapasitesini engelleyip,lenfositlerin sayısının azalmasından ziyade redistribüsyonuna neden olur. Bu redistribüsyonunsinir enflamasyonu ve sinir dokusu hasarı ile ilişkili olan patolojik lenfosit hücrelerinin (pro-enflamatuvar Th17 hücreleri dahil) merkezi sinir sistemine (MSS) infiltrasyonunu azalttığıhayvan deneylerinde gösterilmiştir. Hayvan çalışmaları ve

in vitroFarmakodinamik etkiler:

Kandaki immün hücre sayısı üzerindeki etkiler: İlk 0,5 mg'lık fingolimod dozu uygulamasından sonra 4-6 saat içinde lenfosit sayımı başlangıcın yaklaşık %75'ine kadar azalır.Devam eden günlük doz uygulaması ile lenfosit sayımı iki haftalık bir periyotta düşmeye devamedip, yaklaşık 500 hücre/mcL'lik en düşük lenfosit sayımına veya başlangıcın yaklaşık%30'una ulaşır. Hastaların yüzde on sekizi en az bir durumda 200 hücre/mcL altındaki en düşükdeğere ulaşmıştır. Kronik günlük doz uygulaması ile düşük lenfosit sayısı korunmaktadır. T veB lenfositlerinin çoğunluğu lenfoid organlardan düzenli olarak geçmekte olup, bunlarfingolimoddan etkilenen başlıca hücrelerdir. T lenfositlerinin yaklaşık %15-20'si periferikimmün sistem hakkında bilgi veren önemli hücreler olan bir efektör hafıza fenotipine sahiptir.Bu lenfosit alt kümesi tipik olarak lenfoid organlara geçmediğinden fingolimoddan etkilenmez.Periferik lenfosit sayısı artışları fingolimod tedavisinin durdurulduğu günler içinde belirginolup, tipik olarak normal sayısına bir ila iki ay içinde ulaşılır. Kronik fingolimod dozuygulaması nötrofil sayısında başlangıcın yaklaşık %80'ine kadar hafif bir azalmaya yol açar.Monositler fingolimoddan etkilenmez.

Fingolimod tedavinin başlangıcında kalp hızında ve atriyo-ventriküler iletide geçici bir azalmaya neden olur (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8). Kalp atım hızı birinci günden sonrakademeli olarak artar, kronik tedavinin bir ayı içinde başlangıç düzeylerine döner. Kalp hızınailişkin diürnal varyasyon ve egzersize yanıt dahil olmak üzere kalbin otonom yanıtlarıfingolimod tedavisinden etkilenmez. Fingolimod tedavisinin başlatılması ile atriyal erkenkasılmalarda bir artış görülmekle birlikte atriyal fibrilasyon/çarpıntı veya ventriküler aritmiveya ektopi oranında bir artış görülmez. Fingolimod tedavisi kardiyak çıkışta bir azalma ileilişkili değildir. Kalp hızında fingolimod tarafından indüklenen bir azalma atropin, izoprenalinveya salmeterol ile geri döndürülebilir.

S1P4 kısmen bu etkiye katkıda bulunuyor olabilir fakat lenfoid tükenmeden sorumlu başlıca reseptör değildir. Bradikardi ve vazokonstrüksiyonun etki mekanizmaları gine domuzlarında veizole tavşan aortunda ve koroner arterde de

in vitro

olarak çalışılmıştır. Bradikardiye birincilolarak içe doğrultucu potasyum kanalının aktivasyonunun veya içe doğrultucu olan K+ kanalıtarafından aktive edilen G proteininin (IKACh/GIRK) ve böylelikle vazokonstriksiyona Rhokinaz ve kalsiyum bağımlı bir mekanizmanın aracılık ediyor olabileceği sonucuna varılmıştır.

İki hafta boyunca 0,5 ve 1,25 mg'lık tekli veya çoklu dozlarla uygulanan fingolimod tedavisi, hava yolu direncinde zorlu vital kapasite (FEV1) ve zorlu ekspiratuar hacim (FEF) 25-75 ileölçülen tespit edilebilir bir artışla ilişkilendirilmemektedir. Ancak, >5 mg'lık tekli fingolimoddozları (önerilen dozun 10 katı), hava yolu direncinde doza bağımlı bir artışlailişkilendirilmektedir. 0,5 mg, 1,25 mg veya 5 mg'lık çoklu dozlarla uygulanan fingolimodtedavisi, oksijenlenmede bozulma veya egzersiz esnasında oksijen desatürasyonu veyametakoline karşı hava yolu duyarlılığında artışla ilişkilendirilmemektedir. Fingolimod tedavisigören gönüllüler, inhale beta-agonistlere normal bir bronkodilatör yanıt vermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Fingolimodun etkililiği relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) yetişkin hastalarda günde bir kez 0,5 mg ve 1,25 mg'lık fingolimod dozlarının değerlendirildiği iki çalışmadagösterilmiştir. Her iki çalışma da önceki 2 yılda >2 relaps veya önceki yıl boyunca >1 relapsyaşayan yetişkin hastalardan oluşmuştur. Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skoru (EDSS) 0 ve5,5 arasındadır.

Çalışma D2301 (FREEDOMS) en azından önceki 3 ayda herhangi bir interferon-beta veya glatiramer asetat kullanmamış ve en azından önceki 6 ayda herhangi bir doz natalizumabkullanmamış relapsing-remitting tip multipl sklerozlu hastalarda 2 yıllık, randomize, çift kör,plasebo kontrollü, 1272 katılımcılı (425 hasta 0,5 mg, 429 hasta 1,25 mg, 418 hasta plasebo)bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanı karakteristikleri için ortalama değerler: 37yaş, 6,7 yıl hastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur. 0,5 mg ve 1,25 mg doz arasında anlamlı birfark görülmemiştir.

Bu çalışmanın bulguları Tablo 1'de gösterilmektedir. Tablo 1: Çalışma D2301 (FREEDOMS): Ana sonuçlar

Fingolimod 0,5 mg Plasebo Klinik sonlanım noktaları Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası) 0,18** 0,4

24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi	%70**	%46
3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyonu riski yüzdesi^ Tehlike oranı (%95 GA)	%17 0,7 (0,52, 0,96)*	%24
MRG sonlanım noktaları
Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama)	0 (2,5)**	5. (9,8)
24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama)	0 (0,2)**	0 (1,1)
24 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama)	-0,7 (-0,8)**	-1 (-1,3)
^ Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001, *p<0,05 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

24 aylık çekirdek FREEDOMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendiği uzatma çalışmasına (D2301E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 920 hasta girmiştir (n=331 0,5mg'a devam etmiş, 289 hasta 1,25 mg'a devam etmiş, 155 hasta plasebodan 0,5 mg'a geçirilmişve 145 hasta plasebodan 1,25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (36. Ayda) 856 hasta (%93) halenkayıtlı haldedir. 24 ve 36. aylar arasında çekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'dakalmış hastalar için yıllık relaps oranı (ARR) 0,17'dir (çekirdek çalışmada 0,21). Plasebodanfingolimod 0,5 mg'a geçiş yapan hastalar için ARR 0,22'dir (çekirdek çalışmada 0,42).

Çalışma D2309 (FREEDOMS II) [194] Çalışma D2301'inkine (FREEDOMS) benzer bir tasarıma sahiptir: önceki en az 3 ayda interferon-beta ya da glatiramer asetat kullanmamış veönceki en az 6 ayda natalizumab kullanmamış relapsta remisyonda seyreden multipl sklerozluhastalarda yürütülen replike 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 1083 katılımcılı(358 hasta 0,5 mg, 370 hasta 1,25 mg, 355 hasta plasebo) bir Faz III çalışmadır. Veritabanıkarakteristikleri için ortalama değerler: 41 yaş, 8,9 yıl hastalık süresi ve 2,5 EDSS skorudur.Bu çalışmanın bulguları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2: Çalışma D2309 (FREEDOMS II) Çalışmasının Klinik ve MRG Bulguları

Fingolimod 0,5 mg Plasebo Klinik sonlanım noktaları Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası) 0,21** 0,4 24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi %71,5** %52,7 3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyonu riski yüzdesi^ Tehlike oranı (%95 GA) %25 0,83 (0,61, 1,12) %29 MRG sonlanım noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama) 0 (2,3)** 4 (8,9)

24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama)	0 (0,4)**	0 (1,2)
24 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama)	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)
^ Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

Çalışma D2302 (TRANSFORMS) önceki 6 ayda natalizumab kullanmamış RRMS'li hastalarda 1 yıllık, randomize, çift kör, çift plasebo, aktif (interferon beta-1a) kontrollü, 1280katılımcılı (429 hasta 0,5 mg, 420 hasta 1,25 mg, 431 hasta haftada 1 defa 30 mcg interferonbeta-1a intramüsküler enjeksiyon) bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanıkarakteristikleri için ortalama değerler: 36 yaş, 5,9 yıl hastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur.Bu çalışmanın bulguları Tablo 3'de gösterilmektedir. Çalışma bitiş noktalarına göre 0,5 mg ve1,25 mg doz arasında anlamlı bir fark görülmemiştir.

Tablo 3: Çalışma D2302 (TRANSFORMS): Ana bulgular

Fingolimod 0,5 mg İnterferon beta-1a,30 mcg Klinik sonlanım noktaları Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası) 0,16** 0,33 12. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi %83** %71 3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyonu riski yüzdesi^ Tehlike oranı (%95 GA) %6 0,71 (0,42, 1,21) %8 MRG sonlanım noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 12 aydaki medyanı (ortalama) 0 (1,7)** 1 (2,6) 12. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama) 0 (0,2)** 0 (0,5) 12 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama) -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) ^ Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. *p<0,01, **p<0,001 İnterferon beta-1a kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

12 aylık çekirdek TRANSFORMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendiği uzatma çalışmasına (D2302E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 1030 hasta girmiş ancak buhastalardan 3'ü tedavi almamıştır (n=356 0,5 mg'a devam etmiş, 330 hasta 1,25 mg'a devametmiş, 167 hasta interferon beta-1a'dan 0,5 mg'a geçirilmiş ve 174 hasta interferon beta-1a'dan1,25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (24. ayda) 882 hasta (%86) halen kayıtlı haldedir. 12 ve 24.aylar arasında çekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'da kalmış hastalar için yıllıkrelaps oranı (ARR) 0,20'dir (çekirdek çalışmada 0,19). İnterferon beta-1a'dan fingolimod 0,5mg'a geçiş yapan hastalar için ARR 0,33'tür (çekirdek çalışmada 0,48).

Çalışma D2301 (FREEDOMS) ve D2302'ye (TRANSFORMS) ilişkin toplanmış bulgular cinsiyet, yaş, önceki multipl skleroz tedavisi, başlangıçtaki hastalık etkinliği veya özürlülükdüzeyleri ile tanımlanan alt gruplarda karşılaştırma ajanına kıyasla yıllık atak oranına ilişkintutarlı bir azalmayı göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Günde bir kez 0,25 mg veya 0,5 mg fingolimod dozlarının (vücut ağırlığı ve maruziyet ölçümlerine dayalı olarak seçilmiş doz) etkililiği ve güvenliliği relapsing remiting seyredenmultipl sklerozlu 10 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir.

Çalışma D2311 (PARADIGMS) 10 ila 18 yaş arasındaki 215 hasta ile (fingolimod n=107, haftada bir kez intramüsküler enjeksiyon ile interferon beta-1a 30 mcg n=108) 24 aya varanesnek süreli çift kör, çift plasebo, aktif kontrollü bir çalışmadır.

Başlangıç özellikleri için medyan değerler: 16 yaş, medyan hastalık süresi 1,5 yıl ve EDSS skoru 1,5. Hastaların çoğu Tanner evrelemesi > 2 (%94,4) ve >40 kg'dır (%95,3). Toplamdahastaların 180'i (%84) çekirdek fazı çalışma ilacı tedavisinde tamamlamıştır (n=99 [%92,5]fingolimod kolunda, 81'i ise [%75] interferon beta-1a kolunda). Sonuç bulguları Tablo 4'tegösterilmektedir.

Tablo 4: Çalışma D2311 (PARADIGMS): Ana bulgular

Fingolimod 0,5 mg veya 0,25 mg İnterferon beta-1a,30 mcg Klinik sonlanım noktaları N=107 N=107# Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası) 0,122*** 0,675 Relatif düşüş (yüzde) 81,9 24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi % 85,7*** % 38,8 Özürlülük progresyonu riski^ 0,23 (0,08, 0,66)** Tehlike oranı (%95 GA) (3 ay doğrulanmış) MRG sonlanım noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının n=106 n=102 yıllık medyanı Uyarlanmış ortalama 4,393*** 9,269 Relatif düşüş (yüzde) 52,6

24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama)	n=105	n=95
Uyarlanmış ortalama	0,436***	1,282
Relatif düşüş (yüzde)	66,0
Başlangıçtan 24. aya beyin hacmindeki değişikliğin yıllık oranı	n=96	-0,80
^ Taban çizgisi = 0 ise, EDSS'de 1,5 puanlık artış olarak tanımlanan özürl Taban çizgisi = 1-5 dahil ise EDSS'de 1 puanlık artış; Taban çizgisi >5,5 ipuanlık artış olarak tanımlanır, 3 ay sonra doğrulandı. # İntramüsküler enjeksiyon ile interferon beta-1a almak için randomize edildummy ilacı yutmayı başaramadı ve çalışmadan çıkarıldı. Hasta tam anasetinden çıkarıldı. * p<0,05, **p<0,01, *** p<0,001 İnterferon beta-1a'ya kıyaslaKlinik sonlanım noktaların tüm analizleri tam analiz setindeydi.		ülük ilerlemesi; se, EDSS'de 0,5 en bir hasta, çift iliz ve güvenlik

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Farmakokinetik veriler sağlıklı yetişkin gönüllülerden, yetişkin böbrek nakli hastalarından ve yetişkin multipl skleroz hastalarından elde edilmiştir.

Etkililikten sorumlu farmakolojik aktif metabolit fingolimod fosfattır.

Emilim:

Fingolimod emilimi yavaş (tmaks 12-16 saat) ve fazladır (>%85, idrara çıkan radyoaktivite miktarı ve feçesteki metabolit miktarına dayalı olarak). Görünür mutlak oral biyoyararlanımyüksektir (%93).

Besin alımı fingolimodun Cmaks veya maruziyetini (EAA) değiştirmemektedir. Fingolimod fosfatın Cmaks değeri %34, düşmüş fakat EAA değişmemiştir. Bu nedenle GİLOMİDöğünlerden bağımsız olarak alınabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kararlı durum kan konsantrasyonlarına günde bir kez uygulamayı takiben 1 ila 2 ay içinde erişilir ve kararlı durum düzeyleri başlangıç dozundan yaklaşık 10 kat daha büyüktür.

Dağılım:

Fingolimod kırmızı kan hücrelerinde, kan hücrelerinin %86'lık fraksiyonu ile yüksek derecede dağılır. Fingolimod-fosfat kan hücrelerinde <%17'lik daha küçük bir dağılıma sahiptir.Fingolimod ve fingolimod-fosfat yüksek derecede proteine bağlıdır (>%99,7). Fingolimod vefingolimod- fosfatın proteine bağlanması renal veya hepatik bozuklukla değişmemektedir.

Fingolimod yaklaşık 1200±260L'lik bir dağılım hacmi ile vücut dokularına geniş ölçüde dağılır.

Radyoiyodo-işaretli fingolimod ile tekli intravenöz doz alan dört sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma, fingolimodun beyne girdiğini göstermiştir. Kararlı durumda 0,5mg/gün fingolimodkullanan multiple sklerozlu 13 erkek hastada yürütülen bir çalışmada, seminal ejakülattakifingolimod (ve fingolimod-fosfat) miktarı uygulanan dozdan (0,5mg)>10.000 kat dahadüşüktür.

Biyotransformasyon:

Fingolimod insanlarda geri dönüşümlü stereo-seçici fosforilasyon ile farmakolojik olarak aktif (S)-enantiomeri fingolimod fosfata dönüştürülür. Fingolimod başlıca CYP4F2 ve muhtemelendiğer izoenzimlerle katalizlenen oksidatif biyotransformasyon ve ardışık olarak inaktifmetabolitlere yağ asidi benzeri parçalanma ile elimine edilir. Fingolimodun farmakolojik olarakinaktif non-polar seramid analogları da gözlenmiştir. Fingolimod metabolizmasına dahil olanbaşlıca enzim kısmen tanımlanmış olup, CYP4F2 ya da CYP3A4'tür.

Tekli oral [14C] fingolimod uygulamasını takiben, doz sonrası 34. güne kadar toplam radyo-işaretli bileşenlerin EAA'sına sağladıkları katkıya göre belirlenmiş kandaki majör fingolimod ile ilişkili bileşenler fingolimodun kendisi (%23), fingolimod fosfat (%10) ve inaktifmetabolitlerdir (M3 karboksilik asit metaboliti %8, M29 seramid metaboliti %9 ve M30seramid metaboliti %7).

Eliminasyon:

Fingolimod kan klerensi 6,3±2,3 l/saattir ve ortalama belirgin terminal yarılanma ömrü (t1/2) 69 gündür. Fingolimod ve fingolimod fosfatın kan düzeyleri terminal fazda paralel olarak azalır, bu da, her ikisi için de benzer yarılanma ömrüne yol açar.

Oral uygulama sonrasında dozun yaklaşık %81 'i inaktif metabolitler olarak yavaş olarak idrarla atılır. Fingolimod ve fingolimod fosfat idrarla atılmaz ancak bunlar, her biri dozun %2,5'indenazını temsil eden miktarlarla feçesteki başlıca bileşenlerdir. 34 gün sonra uygulanan dozun gerikazanımı %89'dur.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Fingolimod ve fingolimod-fosfat konsantrasyonları fingolimod 0,5 mg veya 1,25 mg'ın günde bir kez uygulanan çoklu dozlarından sonra dozla orantılı bir şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, etnik köken ve böbrek yetmezliği:

Fingolimod ve fingolimod fosfatın farmakokinetiği, erkeklerde ve kadınlarda, farklı etnik kökene sahip hastalarda veya hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda farklılıkgöstermez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B, C) olan gönüllülerde değerlendirildiğinde tekli doz fingolimodun farmakokinetiği (1 veya 5 mg)fingolimod Cmaks'ı üzerinde herhangi bir değişiklik göstermezken EAA'da sırasıyla %12, %44ve %103'lük bir artış göstermiştir. Sanal eliminasyon yarılanma ömrü hafif karaciğeryetmezliğinde değişmezken, orta şiddetli ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde % 50uzamaktadır. Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda, fingolimodfosfat Cmaks değerini %22 azaltmış ve EAA değerini %38 artırmıştır. Fingolimod-fosfatınfarmakokinetiği hafif veya orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalardadeğerlendirilmemiştir. Karaciğer yetmezliği fingolimod ve fingolimod-fosfatınparçalanmasında değişikliklere yol açmış olsa da, bu değişikliklerin boyutu fingolimoddozunun hafif ila orta şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B) olan hastalardaayarlanmasına gerek olmadığını düşündürmektedir. Ancak dikkatli olunmalıdır. Fingolimodşiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda (10 yaş ve üzeri) fingolimod-fosfat konsantrasyonları 0,25 mg ve 0,5 mg arasında net orantılı bir şekilde artar.

Kararlı durumda fingolimod-fosfat konsantrasyonu, günde bir fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen erişkin hastalar ile karşılaştırıldığında pediyatrik hastalarda (> 10 yaş), 0,25 mg veya 0,5mg fingolimodun günlük uygulaması sonrasında yaklaşık %25 daha düşüktür.

10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda veri bulunmamaktadır.

Geriatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda klinik deneyimler ve farmakokinetik bilgi kısıtlıdır. GİLOMİD, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Irk:

Etnik kökenin fingolimod ve fingolimod fosfat farmakokinetiği üzerindeki etkileri klinik olarak anlamlı değildir.

Cinsiyet:

Cinsiyet fingolimod ve fingolimod-fosfat farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir.

5. 3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fingolimodun klinik öncesi güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda değerlendirilmiştir. Majör hedef organlar çeşitli türlerde lenf sistemi (lenfopeni ve lenfoidatrofi), akciğerler (artmış vücut ağırlığı, bronko-alveolar bağlantıda düz kas hipertrofisi) ve kalp(negatif kronotropik etki, kan basıncında artış, perivasküler değişiklikler ve miyokarddejenerasyonu); sadece sıçanlarda kan damarları (vaskülopati) ve çeşitli türlerde sadece yüksekdozlarda hipofiz bezi, midenin ön bölümü, karaciğer, böbrek üstü bezleri, gastrointestinalsistem ve sinir sistemi (sıklıkla genel toksisite belirtileri ile ilişkili) olmuştur.

Sıçanlarda 0,5 mg dozda insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 50 katını temsil eden, 2,5 mg/kg'lık maksimum tolere edilebilir doza kadar oral fingolimoddozlarında yapılan 2 yıllık bir biyoanalizde karsinojenisiteye ilişkin herhangi bir kanıtgözlenmemiştir. Ancak 2 yıllık bir fare çalışmasında 0,5 mg günlük dozdaki insan sistemikmaruziyetine dayalı olarak (EAA) sınırın yaklaşık 6 katını temsil eden 0,25 mg/kg ve dahayüksek dozlarda artmış bir malign lenfoma insidansı görülmüştür.

Fingolimodun bir Ames testinde ve bir L5178Y fare lenfoma hücre hattında

in vitroin vitroin vivo

mikronukleus testinde klastojenik bulunmamıştır.

Fingolimod erkek ve dişi sıçanlarda 0,5 mg'lık günlük dozdaki insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 150 katını temsil eden test edilen en yüksek dozlara kadar(10 mg/kg) sperm sayımı/motilitesi ve fertilite üzerinde herhangi bir etkiye sahipbulunmamıştır.

Fingolimod 0,1 mg/kg veya daha yüksek dozlarda verildiğinde teratojenik bulunmamıştır. En yaygın görülen fetal iç organ malformasyonları persistan trunkus arteriosus ve ventrikülerseptum kusurunu içermiştir. Sıçanlarda 1 mg/kg ve daha yüksek dozlarda implantasyon sonrasıkayıpta bir artış ve 3 mg/kg'da canlı fetüslerde bir azalma gözlenmiştir. Fingolimod 1,5 mg/kgve daha yüksek dozlarda artmış bir embriyo-fetal mortalite ve 5 mg/kg'da canlı fetüsün yanısıra fetal büyümede bir azalmanın meydana geldiği tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda F1 nesil yavru sağkalımı erken doğum sonrası periyotta maternal toksisiteye neden olmayan dozlarda azalmıştır. Ancak F1 vücut ağırlığı, gelişimi, davranışı ve fertilitesifingolimod ile tedaviden etkilenmemiştir. Genç sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasındayetişkin sıçanlara kıyasla ilave bir hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Keyhole LimpetHemosiyanin (KLH) ile tekrar eden uyarılar tedavi periyodu sırasında orta derecede azalmış biryanıtı ancak 8 haftalık düzelme periyodunun sonunda tam olarak fonksiyonel immünreaksiyonları göstermiştir.

Fingolimod emzirme sırasında tedavi edilen hayvanların sütüne geçmiştir. Fingolimod ve metabolitleri gebe tavşanlarda plasental bariyerden geçmiştir.

Jüvenil hayvan çalışmaları

Jüvenil sıçanlarda iki toksisite çalışmasından elde edilen bulgular kemik mineral yoğunluğu, nörodavranışsal yanıt, gecikmiş cinsel olgunlaşma ve keyhole limpet hemosiyanin (KLH) iletekrarlanan uyarılara azalmış immün yanıt üzerinde hafif etkiler göstermiş olup, bunlar adversolay olarak kabul edilmemiştir. Genel olarak juvenil hayvanlarda fingolimodun tedaviyleilişkili etkileri, juvenil hayvanlarda > 1,5 mg/kg dozlarında gözlenen kemik mineralyoğunluğunda değişiklikler ve nörodavranışsal bozukluk (sese karşı irkilme) ve juvenilhayvanlarda akciğerlerde düz kas hipertrofisinin bulunmayışı hariç, benzer doz düzeylerindeerişkin sıçanlarda görülenlere yakın olmuştur.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Karmelloz kalsiyum Sodyum stearil fumarat

Sert jelatin kapsül:

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum Dioksit

Tartrazin- FD&C Yellow 5

Sunset yellow FCF- FD&C Yellow 6

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında, nemden koruyarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PE/ PVDC-Alu blister. Blisterler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir kutu içinde 7 veya 28 adet sert jelatin kapsül blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birliktesunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/467

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:31.08.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENILENME TARİHİ

¹

Pazarlama sonrasında kriptokok menenjiti vakaları dahil kriptokok enfeksiyonları ve PML bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
²

Sıklık kategorisi tüm klinik çalışmalarda fingolimoda yaklaşık 10,000 hastalık tahmini bir maruziyeti temel almıştır.