Klamer 500 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

KLAMER 500 mg film tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:

Klaritromisin

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film Tablet

Oval şeklinde, açık sarı renkli film tabletler.

KLINIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır. Klaritromisin, yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük ergenlerde, klaritromisine duyarlımikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde endikedir. Bu enfeksiyonlarşunları içerir:

- Alt solunum yolu enfeksiyonları, örneğin bronşit ve pnömoni (Hassasiyet Testi ile ilgiliolarak bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız).

- Üst solunum yolu enfeksiyonları, örmeğin sinüzit ve farenjit

- Akut otitis media

- Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (örn. impetigo, folikülit, selülit, apseler)(Hassasiyet Testi ile ilgili olarak bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız).

- Yaygın veya lokalize

Mycobacterium aviumMycobacterium intracellular

enfeksiyonlar; lokalize

Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum

veya

Mycobacterium kansasii

enfeksiyonları.

HIV ile enfekte hastalarda (CD4 hücre sayısı < 100/mm³), klaritromisin,

Mycobacterium avium

(MAC) kompleksinin neden olduğu yayılmış enfeksiyonların önlenmesinde endikedir.

Duodenal ülserasyonlu ve tanısal olarak doğrulanmış

Helicobacter pylori4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli

Pozoloji

Solunum yolu, deri ve yumuşak doku ve akut otitis media enfeksiyonu olan hastalar: Yetişkinler:

Ağır enfeksiyonlarda günde iki kez (her 12 saatte bir) 500 mg klaritromisin. Tedavinin 6 ila 14 gün sürmesi gereken pnömoni ve sinüzit hariç, olağan tedavi süresi 5 ila 14 gündür.

12 yaşından büyük çocuklarda (ergenlerde)

Doz yetişkinlerle aynıdır.

Mycobacteriummikroorganizmalarının neden olduğu enfeksiyonlar:

Yetişkinler için önerilen doz günde iki kez 500 mg klaritromisindir.

AIDS hastalarında

Mycobacterium aviumMycobacterium

üzerinde etkili olan diğer ilaçlarla birliktekullanılmalıdır.

Mycobacterium tipi organizmalarla tüberküloz dışı başka enfeksiyonlar bulunursa, tedaviye devam edilmelidir.

MAC'in neden olduğu enfeksiyonun önlenmesi

Yetişkinlerde önerilen doz günde iki kez 500 mg'dır.

Helicobacter ^pylorienfeksiyonu

Helicobacter pyloriHelicobacter pyloriÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 mL/dk'dan az) klaritromisin dozu yarıya indirilmelidir, yani günde bir kez 250 mg veya şiddetli enfeksiyonlarda günde iki kez250 mg uygulanmalıdır. Bir tablette 250 mg klaritromisin içeren bir ürün kullanılması tavsiyeedilir. İlacı 14 günden fazla vermeyin.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara KLAMER uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Kaplanmış tabletlerin klaritromisin formunun kullanımı 12 yaşından küçük çocuklarda incelenmemiştir.

Bu nedenle 12 yaş ve altındaki çocuklar klaritromisin pediyatrik süspansiyon (oral süspansiyon için granül) kullanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Şiddetli renal bozukluğu olan yaşlı hastalarda, doz ayarı düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KLAMER Film Tablet, makrolid antibiyotiklere ya da bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (bkz.bölüm 4.5).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin oral midazolam ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz.bölüm 4.5).

Klaritromisin QT uzaması (konjenital veya belgelenmiş edinilmiş QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir(bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Tikagrelor veya ranolazin ile eşzamanlı uygulama kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz.bölüm 4.4).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinde olduğu gibi, kolşisin alan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Elektrolit bozuklukları (QT aralığının uzaması riskinden dolayı hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Klaritromisin, böbrek yetmezliği ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Klaritromisin ve lomitapidin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Helicobacter pylori

enfeksiyonunun tedavi edilmesi için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, ilaca dirençli organizmaların izolasyonuna nedenolabilir.

Doktor, özellikle hamileliğin ilk üç ayında, risklere karşı yararları dikkatlice tartmadan hamile kadınlara klaritromisin reçete etmemelidir.

Diğer antibiyotik kullanımlarmda görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların gelişmesine yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara antibiyotik verilirken dikkatli olunmalıdır. Orta ila şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalara klaritromisin uygulanırken de dikkatli olunmalıdır.Klaritromisin kullanımı sırasında, artan karaciğer enzimleri ve sarılıklı veya sarılıksızparankimal ve/veya kolestatik hepatit dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonunda bozulmabildirilmiştir. Bu tür karaciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geçicidir.Bazı durumlarda, ölüme yol açan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Genel olarak, altta yatanciddi hastalıklar ve/veya eşlik eden ilaçlarla ilişkilendirilmiştir. Hastalara, iştahsızlık, sarılık,koyu renkli idrar, kaşıntı veya karın bölgesinde hassasiyet gibi karaciğer hastalığı belirti vesemptomları gelişirse tedaviyi derhal durdurmaları ve doktorlarıyla iletişime geçmeleritavsiye edilmelidir.

Makrolidler dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edene kadar değişebilir. Klaritromisin dahilhemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımıyla

Clostridium difficile

ile ilişkili diyare(CDAD) bildirilmiştir ve şiddeti hafif diyareden ölümcül kolite kadar değişebilir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi kolonun normal florasını değiştirir ve bu da

C. difficile'nin

aşırı büyümesine neden olabilir.

Antibiyotik kullanımını takiben diyare ile başvuran tüm hastalarda CDAD düşünülmelidir. CDAD'nin antibakteriyel ajanların uygulanmasından iki ay sonra meydana geldiği raporedildiğinden, dikkatli bir tıbbi öykü gereklidir. Bu nedenle, endikasyon ne olursa olsunklaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Mikrobiyal testler yapılmalı ve uyguntedavi başlatılmalıdır. Peristaltizmi inhibe eden ilaçlardan kaçınılmalıdır.

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla, özellikle aminoglikozidlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibüler ve işitselfonksiyonlar izlenmelidir.

Kolşisin

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesine ilişkin pazarlama sonrasıraporları bulunmaktadır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5).Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Klaritromisin ile triazolam ve midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin, intravenöz ve oral mukozal uygulama için birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir (bkz.bölüm 4.5).

Kardiyovasküler Olaylar

QT aralığının uzaması, kardiyak repolarizasyon üzerinde yansıyan etkiler, kardiyak aritmi ve torsades de pointes geliştirme riski vermesi, klaritromisin dahil makrolidlerle olan hastatedavisinde görülmüştür (bkz. bölüm 4.8). QT uzaması ve ventriküler aritmi

(torsade depointes

dahil) riskinin artması nedeniyle, klaritromisin kullanımı kontrendikedir: astemizol,sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin kullanan hastalarda; hipokalemisi olanhastalarda; ve QT uzaması veya ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda (bkz.bölüm 4.3).

Ayrıca, klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozuklukları veya klinik olarakilgili bradikardi

• Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbi ürünleri aynı anda alanhastalar

Makrolidlerle olumsuz kardiyovasküler sonuç riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalar, değişken sonuçlar göstermiştir. Bazı gözlemsel çalışmalar, klaritromisin dahil olmak üzeremakrolidlerle ilişkili nadir bir kısa vadeli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovaskülermortalite riski tanımlamıştır. Klaritromisin reçete edilirken bu bulguların dikkate alınmasıtedavi yararları ile dengelenmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesiolan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Pnömoni

Streptococcus pneumoniae'nin

makrolidlere karşı ortaya çıkan direnci göz önüne alındığında, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin reçete edilirken duyarlılık testinin yapılmasıönemlidir. Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerlekombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla her ikisi de makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes

neden olur. Bu nedenle duyarlılık testinin yapılmasıönemlidir.

Beta-laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. allerji nedeniyle) olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarak makrolidlerin yalnızca

Corynebacterium minutissimum

kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibi bazıderi ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda roloynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. Akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP)), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, eozinofili vesistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) ve gibi şiddetli akut hipersensitivitereaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Klaritromisine dirençli bakteriler, linkomisin ve klindamisin gibi diğer makrolid antibiyotiklere de direnç gösterebilir (çapraz direnç olarak adlandırılır).

HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri (statinler)

Klaritromisinin lovastatin veya simvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm

4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Klaritromisin ve statin alan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinlerle birlikte kullanılmasından kaçınılamadığı durumlarda, kayıtlı en düşük statin dozunun reçete edilmesi önerilir. CYP3A metabolizmasına bağlı olmayan birstatin (örn. fluvastatin) kullanımı dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Oral hipoglisemik ajanlar ve/veya insülin

Klaritromisin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüre gibi) ve/veya insülinin birlikte kullanımı önemli hipoglisemiye neden olabilir. Glikozun dikkatli bir şekilde izlenmesiönerilir.

Oral antikoagülanlar (örn. varfarin, asenokumarol)

Klaritromisin ile varfarin birlikte uygulandığında ciddi kanama ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) ve protrombin zamanında önemli yükselmeler riski vardır.Hastalar aynı anda klaritromisin ve oral antikoagülan alırken INR ve protrombin zamanlarısıklıkla izlenmelidir.

Klaritromisin, dabigatran, rivaroksaban ve apiksaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığında, özellikle yüksek kanama riski olan hastalarda dikkatli olunmalıdır(bkz. bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedirSisaprid, pimozid, domperidon, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri raporlanmıştır. Bu, EKG değişikliklerine; QT uzamasına ve ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve torsades de pointes dahil olmak üzere kardiyak aritmilere neden olabilir.Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda benzer etkiler görülmüştür (bkz. bölüm

4.3).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasmı etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın zaman zaman QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyonve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.3).14 gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması,terfenadinin asit metabolitinin kandaki seviyesinin 2-3 kat artması ve tespit edilebilir hiçbirklinik etkiye sebep olmayan QT aralık uzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğermakrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergotamin/dihidroergotamin:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazmve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.Klaritromisinin bu tıbbi ürünlerle eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Oral yoldan uygulanan midazolam

:

Klaritromisin tabletleri (günde iki kez 500 mg) oral midazolam ile birlikte uygulandığında, midazolamın eğri altında kalan alanı (EAA) 7 kat artmıştır. Midazolam ve klaritromisininbirlikte oral uygulaması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri (statinler)

Klaritromisinin lovastatin veya simvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. 4.3), çünkü bu statinler geniş ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve klaritromisin ileeşzamanlı tedavi, rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artıran plazma konsantrasyonlarınıartırır. Bu statinlerle birlikte klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır.Klaritromisin ile tedaviden kaçınılamazsa, tedavi süresince lovastatin veya simvastatin iletedaviye ara verilmelidir.

Statinlerle birlikte klaritromisin reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinlerle birlikte kullanılmasından kaçınılamadığı durumlarda, kayıtlı en düşük statindozunun reçete edilmesi önerilir.

CYP3A izoenzim metabolizmasına bağlı olmayan bir statinin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopatinin belirti ve semptomlarını çok yakından takip etmelidir.

Klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması, potansiyel olarak belirgin şekilde artmış transaminazlar nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's Wort Bitkisi (sarı kantaron)) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durumetkinliğinin azalmasına yol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir.Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisininCYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir (bkz. uygulanan CYP3A4inhibitör ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eş zamanlı kullanımında, rifabutin serumdüzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazmaseviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklıbakteriler için farklı olduğundan, klaritromisin ve enzim indükleyicilerin birlikte uygulanmasısırasında amaçlanan terapötik etki bozulabilir.

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin tarafından azaltılmıştır; bununla birlikte aktif metabolit olan 14-OH klaritromisin konsantrasyonları artmıştır. 14-OH-klaritromisin,

Mycobacteriumavium

kompleksine (MAC) karşı aktiviteyi azalttığından, bu patojene karşı genel aktivitedeğişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisine alternatifler düşünülmelidir.

Flukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere 500 mg

klaritromisin eşzamanlı uygulanması, ortalama kararlı durum minimum klaritromisin konsantrasyonunda (Cmin) ve eğri altındaki alanda (EAA) sırasıyla % 33 ve % 18 artışlara yolaçmıştır. Aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin kararlı durum konsantrasyonları, flukonazolile birlikte uygulanmasından önemli ölçüde etkilenmemiştir. Klaritromisin doz ayarlamasıgerekli değildir.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyon ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin C_mak_s'ı % 31, C_mi_n'i %182 ve EAA % 77 artmıştır. 14-OHlaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğugörülmüştür. Klaritromisinin geniş tedavi penceresi nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olanhastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olanhastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CLcr 30 - 60 mL/dak. olan hastalarda klaritromisindozu % 50 azaltılmalıdır. CLcr<30 mL/dak. olan hastalarda, doz % 75 azaltılmalıdır. Günde1g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriCYPSA-kaynaklı Etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile

metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.

CYP3A substratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon vetorsades de pointes dahil kardiyak aritmi riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve

4.4)

Klaritromisin kullanımı ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, başlıca CYP3A4 (örn. lovastatin ve simvastatin) tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri,kolşisin, tikagrelor ve ranolazin ile kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Klaritromisin, CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından genişçaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır (ancak bu liste kapsamlı değildir):

Alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ibrutinib ergot alkoloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam (intravenöz), omeprazol, oralantikoagülanlar (örn. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipik antipsikotikler (örn. ketiapin),pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafıl, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolamve vinblastin. Sitokrom P450 sistemi içindeki diğer izoenzimler yoluyla benzermekanizmalarla etkileşen ilaçlar arasında fenitoin, teofilin ve valproat bulunur.

Antiaritmikler:

Klaritromisinin, kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi sırasında QT uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir.Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramidin serum seviyeleri izlenmelidir.

Klaritromisin ve disopiramidin birlikte uygulanmasıyla hipoglisemiye ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Bu nedenle, klaritromisin ve disopiramidin birlikte uygulanmasısırasında kan glukoz seviyeleri izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar ve/veya insülin:

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ilaçlarla, CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu söz konusu olabilir ve birlikte kullanıldığında hipoglisemiye nedenolabilir. Glikozun dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir.

Omeprazol:

Sağlıklı yetişkin deneklere klaritromisin (8 saatte bir 500 mg), omeprazol (günde 40 mg) ile kombinasyon halinde verildi. Omeprazolün kararlı durum plazma konsantrasyonları (Cmaks,EAAo-24 ve t1/2 sırasıyla % 30, % 89 ve % 34 arttı), klaritromisinin birlikte uygulanmasıylaarttı. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarakbulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Teofilin, Karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (p < 0.05) birartış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Tolterodin

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozunazaltılması CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden topluluktaklaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral uygulamadan sonra 7 kat artmıştır.Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Eğerklaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması içinyakından izlenmelidir. Aynı önlemler, triazolam ve alprazolam dahil olmak üzere CYP3Atarafından metabolize edilen diğer benzodiazepinler için de geçerli olmalıdır.

CYP3A'ya çok fazla bağımlı olmayan benzodiazepinler için (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klaritromisin ile klinik olarak önemli bir etkileşim olası değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir.Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Klaritromisin ile şu ilaçlar arasındaki etkileşimi açıklayan hiçbir insan in vivo verisi mevcut değildir: aprepitant, eletriptan, halofantrin ve ziprasidon. Ancak, in vitro veriler bu ilaçların

10

CYP3A substratları olduğunu gösterdiğinden, klaritromisin ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörlerinin siklosporin, takrolimus, metilprednizolon, vinblastin ve silostazol ile ilaç etkileşimlerine ilişkin spontan ve yayınlanmış raporlarbulunmaktadır.

Doğrudan etkili oral antikoagülanlar (DOAC'lar):

DOAC dabigatran, akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroxaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanamariski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz.bölüm 4.4)

Diğer İlaç EtkileşimleriKolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir(bkz. bölüm4.3 ve 4.4.).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)

olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin iledigoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksinmaruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalardaartmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarındabildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesiile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birliktekullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HlV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir.

Klaritromisin eşzamanlı uygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Buetkileşim, klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrikHIV- enfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ileuygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya da

yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eş zamanlı kullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Klaritromisinin lomitapid ile eşzamanlı uygulanması transaminazlarda belirgin artış potansiyeli nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Klaritromisin ve diğer ilaçlar arasındaki etkileşimlerAtazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışave 14-OH-klaritromisin maruziyetinde % 70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde % 28artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu % 50 azaltılmalıdır.Kreatinin klirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarakklaritromisin dozu % 75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisinproteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokörlerinin (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatliolunmalıdır. Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokörlerinin plazmakonsantrasyonları artabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon,bradiaritmi ve laktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir Sakuinavirin ortalama sabit durumeğri altındaki alan (EAA) ve maksimum konsantrasyonu (Cmaks) tek başına sakuinavir alımınagöre % 177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin EAA ve Cmaks değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık % 40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacınçalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi

12

halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileritemsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemlersakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikteeş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileridüşünülmelidir (yukarıya bkz. - Ritanonavir).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik poülasyon:

Çocuklarda kullanımı ile ilgili herhangi bir özel uyarı bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ara kanama meydana gelirse kontraseptif başarısızlığı olasılığı olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalımalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası geliim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

KLAMER gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hamilelik sırasında klaritromisin kullanımının güvenliği belirlenmemiştir. Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisine maruz kalmayı değerlendiren bazı gözlemsel çalışmalar, aynıdönemde antibiyotik kullanılmaması veya başka antibiyotik kullanımına kıyasla düşük yapmariskinin arttığını bildirmiştir. Hamilelik sırasında klaritromisin dahil makrolid kullanımı ilemajör konjenital malfarmasyon riski üzerine mevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkilisonuçlar vermektedir. Bu nedenle, risklere karşı yararları dikkatlice değerlendirilmedenhamilelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi:

Bebeklerin emzirilmesi sırasında klaritromisin kullanımının güvenliği belirlenmemiştir. Klaritromisin insan sütüne küçük miktarlarda geçer. Sadece anne sütüyle beslenen bir bebeğin,anne ağırlığına göre ayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1,7'sini alacağı tahminedilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Klaritromisinin insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisine ilişkin mevcut veri yoktur. Sıçanlarda yapılan doğurganlık çalışmalarında herhangi bir yan etki gösterilmemiştir. (bkz.bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu ortaya çıkma potansiyelihastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat alma bozukluğudur. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilikprofili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

Aşağıdaki tablo, klinik çalışmalarda ve klaritromisin hızlı salimli tabletler, oral süspansiyon granülleri, enjeksiyonluk çözelti tozu ve modifiye salimli tabletlerle ilgili pazarlama sonrasıdeneyimlerde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygınolmayan (>1/1,000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin adversreaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan).

Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar ciddiyet değerlendirmesine göre azalan ciddiyete göre sunulmuştur.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (>1/100 ile<1/10)	Yaygın olmayan (>1/1,000 ile < 1/100)	Bilinmeyen (mevcut veri ilesıklığı hesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar			Selülit1, Kandidiyazis, gastroenterit ,enfeksiyon3vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni, nötropeni4, trombositemi3, eozinofili4	Agranulositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları5			Anafilaktoid reaksiyon1, hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem

Metabolizma ve beslenmehastalıkları			Anoreksi, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomni	Anksiyete, sinirlilik3	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon, depresyon, oryantasyon bozukluğu, halüsinasyon, anormal rüyalar, mani
Sinir sistemi hastalıkları		Disguzi, baş ağrısı	Bilinç kaybı1, diskinezi1 baş dönmesi, uyku hali,tremor	Konvülsiyon, aguzi, parosmi, anosmi,parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar			Kalp durması1, atriyal fibrilasyon1,elektrokardiyogramdauzamış QT, ekstrasistol1,palpitasyonlar	Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon
Vasküler hastalıklar		Damar genişlemesi1		Hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları			Astım1, burun kanaması2, pulmoner emboli1
Gastrointestinal hastalıklar		Diyare, kusma,dispepsi,bulantı,karın ağrısı	Yemek borusu iltihabı1, gastroözofageal reflü hastalığı2,gastrit, proktalji2, stomatit, glossit, abdominal distansiyon4, konstipasyon, ağız kuruluğu, erüktasyon, flatulans	Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişte renkdeğişikliği

Hepato-bilier hastalıkları Anormal karaciğer fonksiyon testleri Kolestaz4, hepatit4, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, gama glutamiltransferaz artışı4 Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık Deri ve derialtı doku hastalıkları Döküntü, hiperhidroz Dermatit büllöz1 pruritus, ürtiker, makulopapular döküntü3 Stevens-Johnson sendromu, toksikepidermal nekroliz,eozinofili vesistemik semptomluilaç döküntüsü(DRESS), akneŞiddetli kutanözadvers reaksiyonlar(SCAR) (örn.akutgeneralizeekzantematözpüstüloz (AGEP)) Kas iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları Kas spazmları3, kas- iskelet sertliği1, kas 2 ağrısr Rabdomiyoliz 2'**, miyopati Böbrek ve idrar yoluhastalıkları Kan kreatinin artışı1, kan üre artışı1 Renal yetmezlik, interstisyal nefrit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Enjeksiyon bölgesi flebiti1 Enjeksiyon bölgesi ağrısı1, enjeksiyon bölgesi iltihabı1 Halsizlik4, pireksi3, asteni, göğüs ağrısı4,titreme4, yorgunluk4 Araştırmalar Albümin globulin oranı anormali1, kandaalkalin fosfataz artışı4,kan laktat dehidrogenaz artışı4 Uluslararası normalleştirilmişoranı artışı,protrombinzamanında uzama,anormal renkteidrar ^Yalnızca Enjeksiyon için Çöze ti için Toz formülasyonu için rapor edilen ADR'ler

Yalnızca Genişletilmiş Salımlı Tabletler formülasyonu için rapor edilen ADR'ler 2

³ Yalnızca Oral Süspansiyon için Granül formülasyonu için rapor edilen ADR'ler

⁴ Yalnızca Hızlı Salımlı Tablet formülasyonu için rapor edilen ADR'ler

* Bu reaksiyonlar, büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişkikurmak her zaman mümkün değildir. Hasta maruziyetinin, klaritromisin için 1 milyar hastatedavi gününden fazla olduğu tahmin edilmektedir.

**Rabdomiyoliz raporlarının bazılarında, klaritromisin, rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen diğer ilaçlarla (statinler, fibratlar, kolşisin veya allopurinol gibi) eşzamanlı olarakuygulanmıştır.

Pediyatrik popülasyonlar

Çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, türü ve ciddiyetinin yetişkinlerdeki ile aynı olması beklenir.

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre yüksek doz klaritromisin ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, muhtemelen klaritromisinuygulamasıyla ilişkili advers olayları, İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) hastalığınınveya araya giren hastalığın altında yatan belirtilerden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat alma bozukluğu, karın ağrısı, diyare,döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum Glutamik OksaloasetikTransaminaz (SGOT) ve Serum Glutamik Piruvat Transaminaz (SGPT) yükselmesidir. Dahadüşük sıklıkta dispne, insomnia ve ağız kuruluğu bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri ciddibiçimde anormal olarak yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı anormal olarakdüşük bulunmuştur. Bu tedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselmesaptanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi Semptomlar

Raporlar, aşırı miktarlarda klaritromisin alımının gastrointestinal semptomlara neden olabileceğini göstermektedir. Doz aşımı belirtileri, büyük ölçüde advers reaksiyonlarınprofiline karşılık gelebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 gram klaritromisin almışve mental durum değişikliği, paranoid davranış, hipokalemi ve hipoksemi göstermiştir.

Tedavi

Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi,klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden önemli ölçüdeetkilenmez.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller - Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması

Klaritromisin, eritromisin A'nın yarı sentetik bir türevidir. Antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt birimine bağlanarak gösterir ve protein sentezini baskılar.

Klaritromisin, standart klinik izolat suşlarına karşı mükemmel

in vitro

aktivite gösterir. Çok çeşitli aerobik ve anaerobik gram pozitif ve gram negatif organizmalara karşı oldukçagüçlüdür. Klaritromisinin minimum inhibitör konsantrasyonları (MIC), genellikleeritromisinin MIC'lerinden iki kat daha düşüktür.

İn vitroLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae'yeHelicobacter pylori

üzerinde bakterisidal bir etkiye sahiptir; etki, asidik bir ortama göre inertbir ortamda daha güçlüdür.

In vitroin vivoMycobacterium

cinsinin klinik olarak ilgili mikroorganizmaları üzerinde aktivitesinin olduğunu göstermektedir..

İn vitroEnterobacteriaceae,

Pseudomonas türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatif basillerin klaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir.

Klaritromisine

in vitroin vivo

duyarlı mikroorganizmalar aşağıda listelenmiştir.

Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Aerobik Gram-negatif Bakteriler:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila,

Diğer mikroorganizmalar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae

MikobakterilerMycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium aviumve Mycobacterium intracellulare

içerir.

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:Staphylococcisuşlarmvn

çoğu, aynı zamanda klaritromisine de dirençlidir.

Mikro-aerofilik bakteriler:Helicobacter pylori

Çalışmalar, aşağıdaki mikroorganizmaların

in vitro

olarak klaritromisine duyarlı olduğunu göstermiştir, ancak bu çalışmaların klinik önemi, uygun şekilde belgelenmiş klinikçalışmalarla doğrulanmamıştır:

Aerobik Gram-pozitif BakterilerStreptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C,F,G), Streptococcus viridans

Aerobik Gram-negatif BakterilerBordetella pertussis, Pasteurella multocidaAnaerobik Gram-pozitif BakterilerBacteroides melaninogenicus.

Anaerobik Gram-pozitif Bakteriler;Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni

Klaritromisinin insanlarda mikrobiyolojik olarak aktif metaboliti 14-OH-klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH.influenzaein vitroin vivo

olarak aditif veyasinerjik etki yapmaktadır.

Çeşitli deneysel hayvan enfeksiyon modellerinde, klaritromisinin eritromisinden 2 ila 10 kat daha etkili olduğu bulundu.

Örneğin farelerde,

S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenesH. influenzae'nin

neden olduğu sistemik enfeksiyon, deri altı apsesi ve solunum yolu enfeksiyonlarında klaritromisinineritromisinden daha etkili olduğu bulundu.

Legionella ile enfekte kobaylarda bu etki daha belirgindi; intraperitoneal yoldan verilen 1,6 mg/kg/gün dozundaki klaritromisin, 50 mg/kg/gün dozundaki eritromisine göre daha etkiliydi.

Direnç mekanizması

S. pneumoniae, S. pyogenes ve S. aureus'taermmef(erm).(mefmsr),MoraxellaHaemophilus spp

için tanımlanmamıştır.

Makrolidlere direnç mekanizmaları, eritromisin, klaritromisin, roksitromisin ve azitromisin gibi 14 ve 15 karbonlu lakton halkalı makrolidlere karşı eşit derecede etkilidir. Penisilinedirenç ve makrolidlere direnç mekanizmaları ilişkili değildir.

Klaritromisin gibi makrolidler ile linkomisin ve klindamisin gibi linkozamidler arasında

ermSınır Değerler:

Aşağıdaki sınır değerler klaritromisin için, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi (EUCAST) tarafından belirlenmiştir.

Sınır Değerler (MİK, gg/mL)
Mikroorganizma	Duyarlı (<)	Dirençli (>)
Streptococcus spp	0,25	0,5
Staphylococcus spp.	1	2
Haemophilus spp.	1	32
Moraxella catarrhalis	0,25	0,5
H. pylori eradikasyonu için klaritromisin kullanılır; Minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) < 0.25 gg/ mL, Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (CLSI) tarafından
duyarlı kırılma noktası olarak belirlenmiştir.

Seçilen türlerin kazanılmış direncin ortaya çıkma oranları, farklı coğrafi bölgelerde ve farklı zaman dilimlerinde farklı olabilir ve özellikle ciddi enfeksiyonları tedavi ederken, belirli birbölgedeki direnç hakkında bilgi edinilmesi tavsiye edilir. Gerekirse, belirli bir bölgede dirençvarlığının, ilacın en azından bazı enfeksiyon türlerinde yararlılığı sorgulanacak kadar yüksekolup olmadığını uzmanlara sorun.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Emilim:

Klaritromisin, gastrointestinal sistemden - özellikle jejunumda - hızla ve iyi emilir, ancak oral uygulamadan sonra kapsamlı ilk geçiş metabolizmasına maruz kalır. 250 mg'lık birklaritromisin tabletinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 50'dir. Yiyecekler emilimi birazgeciktirir ancak biyoyararlanım derecesini etkilemez. Bu nedenle klaritromisin tabletleryemekten bağımsız olarak verilebilir. Klaritromisin kimyasal yapısından dolayı (6-O-Metileritromisin) mide asidi tarafından bozunmaya karşı oldukça dirençlidir. Yetişkinlerdegünde iki kez 250 mg oral uygulamadan sonra 1 - 2 mcg/ml klaritromisin doruk plazmaseviyeleri gözlenmiştir. Günde iki kez 500 mg klaritromisin uygulamasından sonra doruk

plazma seviyesi 2,8 ^g/ml olmuştur. Günde iki kez 250 mg klaritromisin uygulamasından sonra, mikrobiyolojik olarak aktif 14-hidroksi metaboliti, 0,6 mcg/ml'lik doruk plazmakonsantrasyonlarına ulaşır. Kararlı duruma doz uygulamasından sonraki 2 gün içinde ulaşılır.

Dağılım:

Klaritromisin, farklı bölgelere tahmini 200 - 400 L'lik bir dağılım hacmi ile iyi nüfuz eder. Klaritromisin, bazı dokularda dolaşımdaki ilaç seviyelerinden birkaç kat daha yüksekkonsantrasyon sağlar. Hem bademciklerde hem de akciğer dokusunda artmış seviyelerbulunmuştur. Klaritromisin ayrıca gastrik mukusa nüfuz etmektedir.

Klaritromisin terapötik seviyelerde plazma proteinlerine yaklaşık % 70 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon ve eliminasyon:

Klaritromisin karaciğerde hızla ve yoğun bir şekilde metabolize edilir. Metabolizma, P450 sitokrom sistemini içeren karaciğerdedir. Üç metabolit tanımlanmıştır: N-demetil klaritromisin,dekladinosil klaritromisin ve 14-hidroksi klaritromisin. Klaritromisinin farmakokinetiği,yüksek dozlarda hepatik metabolizmanın doyması nedeniyle doğrusal değildir. Eliminasyonyarılanma ömrü, günde iki kez 250 mg klaritromisin uygulamasından sonra 2 - 4 saatten gündeiki kez 500 mg klaritromisin uygulamasından sonra 5 saate çıkmıştır. Aktif 14-hidroksimetabolitinin yarı ömrü, günde iki kez 250 mg klaritromisin uygulamasından sonra 5 ila 6 saatarasında değişmektedir.

Klaritromisinin yaklaşık % 20 - 40'ı değişmemiş etkin madde olarak idrarla atılır. Doz artırıldığında bu oran artar. İlave bir % 10 ila % 15, 14-hidroksi metaboliti olarak idrarla atılır.Geri kalanı feçesle atılır. Böbrek yetmezliği, doz azaltılmazsa plazmadaki klaritromisindüzeylerini yükseltir. Toplam plazma klerensinin yaklaşık 700 mL/dk (11,7 mL/sn) olduğu verenal klerensinin yaklaşık 170 mL/dk (2,8 mL/sn) olduğu tahmin edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Azalan böbrek yetmezliği fonksiyonu, klaritromisinin plazma seviyelerinde ve plazmadaki aktif metabolit seviyelerinde artışa neden olur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, Subkronik ve Kronik Toksisite Çalışmaları:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirini takip eden ay süresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlükdozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalarında, 5 g/kg. vücut ağırlığındaki tek birgavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan(uygulama için en yüksek fizibl doz) daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiç bir advers etkigörülmedi. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gün

21

dozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç bir advers etki görülmedi. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gündozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler, klaritromisine daha hassastılar.Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler;kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon vehiperaktiviteyi içerir. 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi8'inci tedavi günü ölmüştür.Sarı renkli dışkı, hayatta kalan bazı maymunlar tarafından

birkaç izole durumda geçirildi.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gamma-glutamil transferaz ve/veya laktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erkenartışlarıyla, tespit edilebilirdi. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerinkonsantrasyonlarının normale dönüşü ile sonuçlandı.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşıakması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler vemaymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görüldü.

Fertilite, Üreme, Mutajeniteve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiç bir adversetkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve ı.v) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisindenkaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullardaSprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz insidansta(yaklaşık %6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetikdeğişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Farelerde yapılan iki çalışmada,insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg b.i.d) 70 katı dozuygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığıgörülmesimaternal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg b.i.d) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba(düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesinebağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5 - 5 katı uygulanan gebe maymunlardakiek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygunlandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir vegünde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinik dozunun yaklaşık 35

22

katı) uygulanan sıçanlardaki çalışmada, klaritromisinin bu çok yüksek dozlarına böylesine uzun-süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesinde fonksiyonel bir bozukluğa rastlanmadı.

Mutajenite:

Mutajenik çalışmalarda (Ames Testi), 25 ^g/petri'lik konsantrasyonlarında klaritromisin mutajenite potansiyelikonsantrasyonda ilaç test edilen bütün suşlar için toksiktir.