Kan/Laboratuvar testleri

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda yapılan klinik araştırmalarda, böbrek fonksiyon testlerinde değişiklikler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bu değişikliklerin klinik önemibilinmemektedir. Böbrek fonksiyonu (örn. kreatinin, kan üre azotu ve idrar tahlili)değerlendirmelerinin tedaviye başlamadan önce, tedavinin 3. ve 6. ayı sonunda, ardından her6 ila 12 ayda bir ve klinik olarak gerekli görüldüğünde yapılması önerilir.

Karaciğer enzim artışı (> 3 Üst normal limit (ULN)) ve total bilirubin seviyelerinin yükselmesi (> 2 ULN) dahil ilaca bağlı karaciğer hasarı, dimetil fumarat tedavisindenkaynaklanabilmektedir. Başlangıç zamanı hemen, birkaç hafta veya daha uzun bir süre sonraolabilir. Tedavi sonrası, advers reaksiyonların çözümü gözlemlenmiştir. Klinik olarakbelirtildiği gibi, tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında serum aminotransferazları (örn.alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST)) ve total bilirubinseviyelerinin değerlendirilmesi önerilmektedir.

TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda lenfopeni gelişebilir (bkz. Bölüm 4.8). TECFİDERA ile tedaviye başlamadan önce, lenfositler de dahil olmak üzere mevcut tam kansayımı yapılmalıdır.

Lenfosit sayısının normal aralığın altında olduğu tespit edilirse, TECFİDERA ile tedaviye başlamadan önce olası nedenlerin kapsamlı bir değerlendirmesi tamamlanmalıdır.

Dimetil fumarat önceden düşük lenfosit sayılarına sahip hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. TECFİDERA şiddetli lenfopeni (lenfosit sayısı< 0.5 x 10⁹/L) olan hastalarda başlatılmamalıdır.

Tedaviye başladıktan sonra, her 3 ayda bir lenfosit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Lenfopeni olan hastalarda ilerleyici multifokal Lökoensefalopati (PML) riskinin artmasınedeniyle aşağıdakiler için son derece dikkatli olunmalıdır:

* TECFİDERA, 6 aydan fazla süren uzun süreli şiddetli lenfopeni (lenfosit sayısı < 0.5 x10⁹/L) olan hastalarda kesilmelidir.

* 6 aydan daha uzun süre sürekli orta derecede azalan mutlak lenfosit sayısı > 0.5 x 10⁹/L ila< 0.8 x 10⁹/L arasında olan hastalarda, TECFİDERA tedavisinin yararı/riski yenidendeğerlendirilmelidir.

* Lenfosit sayısı, lokal laboratuvar referans aralığı tarafından tanımlanan normalin (LLN) altsınırının altında olan hastalarda, mutlak lenfosit sayımlarının düzenli olarak izlenmesiönerilir. Bireysel PML riskini daha da artırabilecek ek faktörler göz önündebulundurulmalıdır (aşağıdaki PML ile ilgili alt bölüme bakınız).

Lenfosit sayıları iyileşme görülünceye kadar takip edilmelidir (Bölüm 5.1'e bakınız). İyileşme üzerine ve alternatif tedavi seçeneklerinin yokluğunda, tedavinin kesilmesindensonra TECFİDERA'nın yeniden başlatılıp başlatılmayacağına ilişkin kararlar klinik yargıyadayanmalıdır.

Manyetik rezonans görüntüleme ( MRI)

TECFİDERA ile tedaviye başlamadan önce, referans olarak bir başlangıç MRI (genellikle 3 ay içinde çektirilmiş) bulunmalıdır. İlave MRI taraması ihtiyacı, ulusal ve yerel önerilere göredeğerlendirilmelidir. MRIgörüntüleme, PML riskinin arttığı düşünülen hastalarda arttırılmışizlemin bir parçası olarak düşünülebilir. Klinik olarak PML'den şüphelenilmesi halinde,acilen tanı amaçlı MRIçekilmelidir.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda PML bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8). PML, ölümcül olabilen veya ciddi sakatlık ile sonuçlanabilen John-Cunningham virüsünün (JCV) nedenolduğu fırsatçı bir enfeksiyondur.

Lenfopeni (LLN'nin altındaki lenfosit sayıları) durumunda dimetil fumarat ve fumarat içeren diğer tıbbi ürünler ile PML vakaları meydana gelmiştir. Uzun süreli orta ila şiddetli lenfopeni,TECFİDERA ile PML riskini arttırmaktadır, ancak hafif lenfopeni olan hastalarda risk gözardı edilemez.

Lenfopeni durumunda PML riskinin artmasına katkıda bulunabilecek ek faktörler şunlardır:

* TECFİDERA tedavisinin süresi. Tedavi süresi ile kesin ilişki bilinmemekle birlikte, PMLvakaları yaklaşık 1 ila 5 yıllık tedaviden sonra ortaya çıkmıştır.

* CD4+ ' da ve özellikle immünolojik savunma için önemli olan CD8+ T hücre sayılarındaşiddetli düşüşler (bkz. Bölüm 4.8) ve

* önceki immünosupresif veya immünomodülatör tedavi (aşağıya bakınız).

Doktorlar, semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğini ve eğer öyleyse, bu semptomların MS için tipik olup olmadığını veya olası bir PML'yi düşündürüpdüşündürmediğini belirlemek için hastalarını değerlendirmelidir.

PML'i düşündüren ilk belirti ya da semptomda, TECFİDERA uygulaması durdurulmalı ve , kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) metodolojisi ile beyin omurilik sıvısında (BOS)JCV DNA'sının belirlenmesi de dahil olmak üzere uygun diagnostik değerlendirmeyapılmalıdır. PML semptomları, MS nüksüne benzer olabilir. PML ile ilişkilendirilen tipiksemptomlar; çeşitli, günden haftaya ilerleyen, vücudun bir tarafında ilerleyen zayıflık ya dakol ve bacaklarda hantallık, görme bozukluğu ve düşüncede, hafızada değişiklik vekonfüzyon ve kişilik değişikliklerine yol açan oryantasyon değişiklikleridir. Doktorlar,hastanın fark edemeyeceği PML'yi düşündüren semptomlara karşı özellikle dikkatli olmalıdır.Hastanın farkında olmadığı semptomları fark edebileceğinden, hastalara eşlerini veyabakıcılarını tedavileri hakkında bilgilendirmeleri de tavsiye edilmelidir.

PML sadece JCV enfeksiyonunun varlığında meydana gelebilir. Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda serum anti-JCV antikor testinin doğruluğu üzerinde lenfopeninin etkisininçalışılmadığı dikkate alınmalıdır. Ayrıca, negatif bir anti-JCV antikor testinin (normal lenfositsayısının varlığında) sonradan JCV enfeksiyonunun meydana gelme ihtimalini ortadankaldırmadığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Bir hastada PML gelişirse, TECFİDERA kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmünosupresif ya da immünomodülatör tedavilerden önce

Hastalar, hastalığı modifiye eden diğer tedavilerden TECFİDERA'ya geçirildiğinde TECFİDERA'nın etkililik ve güvenliliğini değerlendiren hiçbir çalışmagerçekleştirilmemiştir. Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda PML'in gelişimine öncekiimmunosupresif tedavinin katkısı olasıdır.

PML vakaları, daha önce natalizumab ile tedavi edilen ve PML'nin belirlenmiş bir risk olduğu hastalarda ortaya çıkmıştır. Doktorlar, natalizumabın son kesilmesinden sonra ortaya çıkanPML vakalarının lenfopeniye sahip olmayabileceğini bilmelidir.

Ek olarak, TECFİDERA ile doğrulanmış PML vakalarının çoğu, daha önce immünomodülatör tedavisi olan hastalarda ortaya çıkmıştır.

Hastalar, hastalığı modifiye eden diğer tedavilerden TECFİDERA'ya geçirildiğinde, MS'in yeniden aktive olma riskini azaltırken ek bir immün etkiden kaçınmak için diğer tedavininetki mekanizması ve yarı ömrü değerlendirilmelidir.

Tam kan sayımı, TECFİDERA'ya başlamadan önce ve tedavi süresince düzenli olarak önerilmektedir (Kan/laboratuar testleri bölümüne bakınız).

Şiddetli böbrek ve karaciğer yetmezliği

TECFİDERA şiddetli böbrek veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Dolayısıyla, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Şiddetli aktif gastrointestinal hastalık

TECFİDERA şiddetli aktif gastrointestinal hastalığı

Dolayısıyla, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kızarma

Klinik çalışmalarda, TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %34'ünde kızarma meydana gelmiştir. Kızarma deneyimleyen hastaların çoğunda bu durum hafif veya orta şiddetlidir.Sağlıklı gönüllü çalışmalarından elde edilen veriler, dimetil fumarata bağlı kızarıklığınmuhtemelen prostaglandin aracılı olduğunu göstermektedir. 75 mg enterik kaplı olmayanasetilsalisilik asit ile kısa süreli tedavi, tahammül edilemeyen kızarmadan etkilenen hastalardayararlı olabilir (bkz. Bölüm 4.5). İki sağlıklı gönüllü çalışmasında, dozlama periyodu boyuncakızarma oluşumu ve şiddeti azalmıştır.

Klinik çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi edilen toplam 2.560 hastanın 3'ü aşırı duyarlılık veya anafilaktoid reaksiyonlar olması muhtemel olan şiddetli kızarma semptomlarıdeneyimlemiştir. Bu olaylar yaşamı tehdit edici değildir; ancak hospitalizasyona yol açmıştır.

Hekimler ve hastalar şiddetli kızarma reaksiyonunun olması halinde bu ihtimale karşı dikkatli olmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 4.8).

Anafilaktik reaksiyonlar

Pazarlama sonrası deneyimde TECFİDERA uygulamasını takiben anafilaksi / anafilaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Semptomlar dispne, hipoksi, hipotansiyon, anjiyoödem,döküntü veya kaşıntıyı içerebilmektedir. Dimetil fumarat kaynaklı anafilaksinin mekanizmasıbilinmemektedir. Reaksiyonlar genellikle ilk dozdan sonra meydana gelir, ancak tedavisırasında herhangi bir zamanda da meydana gelebilir. Bu reaksiyonlar ciddi ve hayatı tehditedici olabilir. Eğer anafilaksi belirtileri veya semptomları varsa, hastalara TECFİDERA'yıkullanmayı bırakmaları ve hemen tıbbi yardım almaları konusunda bilgi verilmelidir. Tedaviyeniden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Enfeksiyonlar

Faz III plasebo-kontrollü çalışmalarda, TECFİDERA veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonların insidansı (%60'a %58) ve ciddi enfeksiyonların insidansı (%2'ye %2)sırasıyla benzerdir. Ancak TECFİDERA immünomodülatör özellikleri nedeniyle (Bölüm5.1'e bakınız), eğer hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse, TECFİDERA tedavisinin askıyaalınması düşünülmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce yararlar ve riskler yenidendeğerlendirilmelidir. TECFİDERA alan hastalar, enfeksiyon semptomlarını bir doktorabildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Ciddi enfeksiyonları olan hastalar,enfeksiyon(lar) ortadan kalkana kadar TECFİDERA tedavisine başlamamalıdır.

Lenfosit sayıları < 0,8 x 10⁹/L veya < 0,5 x 10⁹/L olan hastalarda ciddi enfeksiyon insidansı artışı gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer tedaviye orta-ciddi uzamış lenfopeni varlığındadevam edilirse, Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) dahil fırsatçı bir enfeksiyonriski göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.4 alt bölüm PML).

Herpes zoster enfeksiyonları

TECFİDERA ile herpes zoster vakaları meydana gelmiştir. Vakaların çoğu ciddi değildir, ancak disemine herpes zoster, herpes zoster oftalmikus, herpes zoster otikus, herpes zosternörolojik enfeksiyonu, herpes zoster meningoensefalit ve herpes zoster meningomiyelit gibiciddi vakalar bildirilmiştir. Bu vakalar tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortayaçıkabilmektedir. TECFİDERA alan hastalar, özellikle eşzamanlı lenfositopeni raporedildiğinde herpes zoster belirtileri ve semptomları yönünden izlenmelidir. Herpes zosteroluşursa, herpes zoster için uygun tedavi uygulanmalıdır. Ciddi enfeksiyonu olan hastalardaenfeksiyon çözülene kadar TECFİDERA tedavisinin durdurulması düşünülmelidir. (bkz.Bölüm 4.8).

Tedaviye başlama

Kızarma ve gastrointestinal advers reaksiyonların meydana gelmesini azaltmak için TECFİDERA tedavisine kademeli olarak başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Fanconi sendromu

Diğer fumarik asit esterleri ile kombinasyon halinde dimetil fumarat içeren bir tıbbi ürün için

Fanconi sendromu vakaları bildirilmiştir. Fanconi sendromunun erken teşhisi ve dimetil fumarat tedavisinin kesilmesi, sendrom genellikle geri dönüşümlü olduğu için böbrekyetmezliği ve osteomalazi başlangıcını önlemek için önemlidir. En önemli belirtiler şunlardır:proteinüri, glukozüri (normal kan şekeri düzeyleriyle), hiperaminoasidüri ve fosfatüri(muhtemelen hipofosfatemi ile eşzamanlı). Poliüri, polidipsi ve proksimal kas güçsüzlüğügibi semptomlarda ilerleme olabilmektedir. Nadiren lokalize olmayan kemik ağrısı olanhipofosfatemik osteomalazi, serumda yüksek alkalin fosfataz ve stres kırıklarıoluşabilmektedir. Önemli olarak, Fanconi sendromu yüksek kreatinin seviyeleri veya düşükglomerüler filtrasyon hızı olmadan ortaya çıkabilmektedir. Belirsiz semptomlar olmasıdurumunda Fanconi sendromu düşünülmeli ve uygun incelemeler yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda güvenlilik profili yetişkinlere kıyasla niteliksel olarak benzerdir ve bu nedenle uyarılar ve önlemler pediyatrik hastalar için de geçerlidir. Güvenlik profilindeki nicelfarklılıklar için Bölüm 4.8'e bakınız.

Pediyatrik popülasyonda TECFİDERA'nın uzun vadeli güvenliliği henüz belirlenmemiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TECFİDERA antineoplastik veya immünosüpresif tedavi kombinasyonları ile çalışılmamıştır ve dolayısıyla, eşzamanlı uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır. Multipl skleroz klinikçalışmalarında, kısa süreli intravenöz kortikosteroidler ile nükslerin eşzamanlı tedavisi klinikaçıdan anlamlı bir enfeksiyon artışı ile ilişkilendirilmemiştir.

Ulusal aşılama programlarına göre inaktif aşıların TECFİDERA tedavisi sırasında eş zamanlı uygulanması düşünülebilir. Relapsing remitting multipl sklerozu olan toplam 71 hastayıkapsayan bir klinik çalışmada, en az altı aydır (n=38) günde iki kere TECFİDERA 240 mg yada en az üç aydır (n=33) pegile olmayan interferon alan hastalarda, tetanoz toksoid (recallantijen) ve konjuge meningokokal C polisakkarit aşısına (neoantigen) benzer bir bağışıklıktepkisi kurulurken (aşılama titresinden sonraya kadar >2 kat artışı olarak tanımlanır) , konjugeedilmemiş 23 valanslı pnömokokal polisakarit aşısının (T hücresinden bağımsız antijen) farklıserotiplerine karşı bağışıklık tepkisi her iki tedavi grubunda da değişmiştir. Her iki tedavigrubunda çok az hastada, üç aşıya karşı antikor titresinde en az 4 kat ve daha fazla artış olaraktanımlanan pozitif bir immün yanıt elde edilmiştir. Tetanoz toksoidine ve pnömokok serotip 3polisakkarite karşı yanıtta küçük sayısal farklar pegile interferon lehine not edilmiştir.

TECFİDERA alan hastalarda canlı atenüe aşıların etkililiği ve güvenliliği hakkında klinik veri bulunmamaktadır. Canlı aşılar artmış bir klinik enfeksiyon riski taşıyabilir ve, istisnaidurumlarda, bireyin aşılanmamasının oluşturacağı risk bu potansiyel riske göre ağırbasmadıkça, TECFİDERA ile tedavi edilen hastalara verilmemelidir.

TECFİDERA tedavisi sırasında, diğer fumarik asit türevlerinin (topikal veya sistemik) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

İnsanlarda, dimetil fumarat sistemik dolaşıma ulaşmadan önce esterazlar tarafından büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Sonraki metabolizma, sitokrom P450 (CYP) sistemine dahilolmadan trikarboksilik asit siklusu üzerinden meydana gelmektedir. Potansiyel ilaç etkileşimriskleri,

in vitro

Multipl sklerozu olan hastalarda yaygın olarak kullanılan tıbbi ürünler, intramüsküler interferon beta-1a ve glatiramer asetat, dimetil fumarat ile potansiyel etkileşimler için klinikolarak test edilmiştir ve dimetil fumaratın farmakokinetik profilini değiştirmemiştir.

Sağlıklı gönüllü çalışmalarından elde edilen veriler, TECFİDERA'ya bağlı kızarmanın muhtemelen prostaglandin aracılı olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan ikiçalışmada, TECFİDERA'dan 30 dakika önce, sırası ile 4 gün ve 4 hafta boyunca dozlanan325 mg (veya eşdeğeri) enterik kaplı olmayan asetilsalisilik asitin uygulanması,TECFİDERA'nın farmakokinetik profilini değiştirmemiştir. Asetilsalisilik asit tedavisi ileilişkili potansiyel riskler, Relapsing Remitting MS hastalarında TECFİDERA ile eşzamanlıuygulama yapılmadan önce düşünülmelidir. Asetilsalisilik asitin uzun süreli (> 4 hafta)sürekli kullanımı araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Nefrotoksik tıbbi ürünler (örn. aminoglikozidler, diüretikler, nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar veya lityum), TECFİDERA alan hastalarda renal advers reaksiyon (örn. proteinüri bkz.Bölüm 4.8) potansiyelini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4 Kan/Laboratuvar testleri).

Orta miktarda alkol tüketimi dimetil fumarata maruziyeti değiştirmemiştir ve advers reaksiyonlarda bir artışla ilişkilendirilmemiştir. Alkol gastrointestinal advers reaksiyonlarınsıklığını arttırabileceği için, TECFİDERA'yı aldıktan sonra bir saat içinde yüksek miktarlardasert alkollü içkilerin (alkol hacmi %30'un üzerinde olan) tüketilmesinden kaçınılmalıdır.

İn vitroin vivoÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TECFİDERA'mn çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

TECFİDERA gebelik sırasında ve uygun kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Dimetil fumarat'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

TECFİDERA gebelikte yalnızca gerekli olduğunda ve beklenen yararın fetüse olan potansiyel zarardan daha fazla olması durumunda kullanılmalıdır.

TECFİDERA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Dimetil fumaratın veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/infantlar için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağınaya da TECFİDERA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıpkaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veTECFİDERA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Dimetil fumaratın insanlarda fertilite üzerine etkilerine dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler, dimetil fumaratın fertiliteyi azaltma riskininolduğunu düşündürmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TECFİDERA'nın araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. TECFİDERA'nın araç ve makine kullanma yetisi üzerine hiçbir çalışmayürütülmemiştir ancak klinik çalışmalarda bu yetiye potansiyel etkisi olan dimetil fumarat ileilişkili hiçbir etki gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda en yaygın advers reaksiyonlar (insidans >%10); kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklardır (ishal, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı).Kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklar, tedavinin erken dönemlerinde başlama eğilimigösterir (en çok ilk bir ay içinde). Kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklar yaşayanhastalarda, bu olaylar TECFİDERA tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devamedebilir. TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda tedavinin kesilmesine (insidans > %1) yolaçan en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar kızarma (%3) ve gastrointestinalolaylardır (%4).

Plasebo-kontrollü ve kontrolsüz klinik çalışmalarda, toplam 2513 hasta TECFİDERA'yı 12 yıla kadar olan süreler boyunca kullanmıştır ve toplam maruziyet 11.318 kişi yılına eşdeğerolmuştur. Toplam 1.169 hasta TECFİDERA ile en az 5 yıl ve 426 hasta en az 10 yıl tedavigörmüştür. Kontrolsüz klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler, plasebo-kontrollü klinikçalışmalardaki deneyimler ile uyumlu bulunmuştur.

Klinik çalışmalardan kaynaklanan advers reaksiyonlar, ruhsatlandırma sonrası güvenlik ve spontan raporlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Advers reaksiyonlar, MedDRA Sistem Organ Sınıfı altında MedDRA tercih edilen terimlere göre belirtilmiştir. Advers reaksiyonların insidansı aşağıdaki kategorilere göre ifadeedilmektedir:

- Çok yaygın ( >1/10)

- Yaygın (>1/100 ila < 1/10)

- Yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100)

- Seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000)

- Çok seyrek (< 1/10.000)

- Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması Kızarma

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, TECFİDERA tedavisi alan hastalarda plaseboya kıyasla kızarmanın (%34'e karşı %4) ve ateş basmasının (%7'ye karşı %2) insidansı artmıştır.Kızarma, çoğunlukla kızarma veya ateş basması olarak tanımlanır; ancak başka olayları daiçerebilir (örn. sıcaklık, kızarma, kaşıntı ve yanma hissi). Kızarma olayı tedavinin erkendönemlerinde başlama eğilimi gösterir (en çok ilk bir ay içinde) ve kızarma deneyimleyenhastalarda, bu durum TECFİDERA tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devamedebilir. Kızarma yaşayan hastaların çoğunluğu kızarma olayını hafif veya orta şiddetteyaşamıştır. Genel olarak, TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %3'ü kızarma nedeniyletedaviyi sonlandırmıştır. Yaygın eritem, döküntü ve/veya kaşıntı ile karakterize olan ciddikızarma insidansı, TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azındagörülmüştür (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

Gastrointestinal

Gastrointestinal olayların insidansı, (örn. ishal [%14'e karşı %10], bulantı [%12'ye karşı %9], üst karın ağrısı [%10'a karşı %6], karın ağrısı [%9'a karşı %4], kusma [%8'e karşı %5] vedispepsi [%5'e karşı %3]) sırasıyla plaseboya kıyasla TECFİDERA ile tedavi edilenhastalarda artmıştır. Gastrointestinal olaylar tedavinin erken dönemlerinde başlama eğilimigösterir (en çok ilk bir ay içinde) ve gastrointestinal olayları deneyimleyen hastalarda buolaylar TECFİDERA tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devam edebilir.Gastrointestinal olayları deneyimleyen hastaların çoğunluğunda bunlar genellikle hafif veyaorta şiddettedir. TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %4'ü, gastrointestinal olaylara bağlıolarak tedaviyi sonlandırmıştır. Gastroenterit ve gastrit de dahil olmak üzere, ciddigastrointestinal olayların insidansı TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %1'indegörülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyonları

Plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak, yükselmeler gözlenen hastaların çoğunda, hepatik transaminazlar üst normal limitinin (ULN) 3 katından daha azolarak saptanmıştır. TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda, hepatik transaminazyükselmelerinin plaseboya göre artmış insidansı, en çok tedavinin ilk 6 ayında gözlenmiştir.Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferazın üst normal limitin 3 katından fazlayükselmesi, sırasıyla plasebo ile tedavi edilen hastaların %5 ve %2'sinde ve TECFİDERA iletedavi edilen hastaların %6 ve %2'sinde görülmüştür. Yükselen karaciğer transaminazlarınabağlı olarak ilacın kesilmesi %1'den düşüktür ve TECFİDERA veya plasebo ile tedavi görenhastalarda benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalarda transaminazlarda ULN'nin > 3 katıyükselmeler ile birlikte total bilirubinde ULN'nin > 2 katı yükselmeler gözlenmemiştir.Karaciğer enzimlerinin yükselmesi ve ilaca bağlı karaciğer hasarı vakaları (toplam bilirubininüst normal limitin (ULN) >2 katı kadar yükselme ile eş zamanlı, üst normal limitin (ULN) >3katı transaminaz yükselmesi), pazarlama sonrası deneyimde TECFİDERA uygulamasınıtakiben bildirilmiştir ve tedavisinin kesilmesi ile çözümlenmiştir.

Lenfopeni

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, çoğu hasta (> %98) tedaviye başlamadan önce normal lenfosit değerlerine sahiptir. TECFİDERA ile tedavi edildiğinde ortalama lenfosit sayılarısonradan meydana gelen bir plato düzeyi ile ilk bir yıl azalmıştır. Ortalama olarak, lenfositsayıları, başlangıç değerinin yaklaşık %30'u azalmıştır. Ortalama ve medyan lenfosit sayılarınormal sınırlar dahilinde kalmıştır. Plasebo ile tedavi edilen hastaların <%1'inde veTECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %6'sında, lenfosit sayısı 0,5x10⁹/L'den daha azgözlenmiştir. Plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde 0,2 x 10⁹/L'den daha az lenfositsayısı gözlenmezken, TECFİDERA ile tedavi edilen 1 hastada gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda (hem kontrollü hem de kontrolsüz), TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %41'inde lenfopeni mevcuttur (bu çalışmalarda < 0.91x10⁹/L olaraktanımlanmıştır). Hastaların %28'inde hafif lenfopeni (> 0.8x10⁹/L ila < 0.91 x10⁹/L arasında)gözlenmiştir; hastaların %11'inde en az altı ay süren orta lenfopeni (> 0.5x10⁹/L ila <0.8x10⁹/L arasında); hastaların %2'sinde en az 6 ay süren şiddetli lenfopeni (< 0.5x10⁹/L)gözlenmiştir. Şiddetli lenfopenisi olan grupta, sürekli tedavi ile lenfosit sayımlarının çoğu <0,5 x 10⁹/L olarak kalmıştır.

Ek olarak, kontrolsüz, ileriye dönük, pazarlama sonrası bir çalışmada, TECFİDERA ile tedavinin 48.haftasında (n=185) CD4+ T hücreleri, hastaların %6'sı veya %37sine kadar ortaderecede (>0.2x10⁹/L'den <0.4x10⁹/L'ye kadar sayılan) veya ciddi (<0.2x10⁹/L) derecedeazalırken, sırasıyla, CD8 + T hücreleri <0.2x109 / L sayımlarında hastaların % 59'una kadarve <0.1x10⁹ sayımlarda hastaların % 25'ine kadar daha sıklıkla azalmıştır.

Kontrollü ve kontrolsüz klinik çalışmalarda, lenfosit sayısı normalin alt sınırının (LLN) altındayken TECFİDERA tedavisini bırakan hastalar, lenfosit sayısının LLN'ye geri dönüşüaçısından izlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

PML ve fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyonlar

TECFİDERA ile ilerleyici multifokal Lökoensefalopatiye (PML) neden olan John Cunningham virüsü (JCV) ile enfeksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.4). PMLölümcül olabilir veya ciddi sakatlığa neden olabilir. Klinik çalışmalardan birinde,TECFİDERA alan bir hasta, ölümcül bir sonuçla uzun süreli şiddetli lenfopeni (lenfosit sayısıağırlıklı olarak <0.5x10⁹/l 3.5 yıl) durumunda PML geliştirmiştir. Pazarlama sonrası , PMLorta ve hafif lenfopeni varlığında da meydana gelmiştir (yerel laboratuvar referans aralığıtarafından tanımlandığı gibi>0.5x10⁹/L ila <LLN).

PML tanısı sırasında T hücre alt kümelerinin belirlenmesi ile birkaç PML vakasında, CD8 + T hücre sayımlarının <0.1x10⁹/L'ye düştüğü, CD4+ T hücre sayımlarındaki azalmalarındeğişken olduğu (<0.05 ila 0.5x10⁹/L arasında değişen) ve lenfopeninin genel şiddeti ile dahafazla ilişkili olduğu bulunmuştur (<0.5 x10⁹/L ila <LLN). Sonuç olarak, bu hastalardaCD4+/CD8+ oranı artmıştır.

Uzun süreli orta ila şiddetli lenfopeni, TECFİDERA ile PML riskini arttırmaktadır, ancak hafif lenfopeni olan hastalarda PML de ortaya çıkmıştır. Ayrıca, pazarlama sonrasında PMLvakaların büyük çoğunluğu >50 yaş hastalarda meydana gelmiştir.

TECFİDERA kullanımı ile herpes zoster enfeksiyonları bildirilmiştir. 1736 MS hastasının TECFİDERA ile tedavi edildiği devam eden uzun süreli bir uzatma çalışmasında, yaklaşık %5'inde, çoğunluğu hafif ila orta şiddette olan bir veya daha fazla herpes zoster olayıyaşanmıştır. Ciddi herpes zoster enfeksiyonu yaşayanlar da dahil olmak üzere çoğu denektelenfosit sayımı normalin alt sınırının üzerinde olmuştur. LLN'nin altında eşzamanlı lenfositsayısı olan deneklerin çoğunda, lenfopeni orta veya şiddetli olarak değerlendirilmiştir.Pazarlama sonrası ortamda, herpes zoster enfeksiyonu vakalarının çoğu ciddi değildir vetedavi ile çözülmüştür. Pazarlama sonrası düzenlemelerde herpes zoster enfeksiyonu olanhastalarda mutlak lenfosit sayısı (ALC) hakkında sınırlı veri mevcuttur. Bununla birlikte,rapor edildiğinde, çoğu hastada orta (<0,8^10⁹/L ila 0,5^10⁹/L) veya ciddi (<0,5^10⁹/L ila0,2x10⁹/L) lenfopeni görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuvar anomalileri

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, üriner keton ölçümü (1+ veya daha yüksek) plaseboya (%10) kıyasla TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda (%45) daha yüksektir. Klinik çalışmalardahiçbir istenmeyen klinik sonuç gözlenmemiştir.

Plaseboya kıyasla TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda 1,25-dihidroksivitamin D düzeyleri azalmıştır (2 yılda başlangıca göre medyan yüzde azalma; sırasıyla %25 ve %15) veplaseboya kıyasla TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda paratiroid hormon (PTH)düzeyleri artmıştır (2 yılda başlangıca göre medyan yüzde artış; sırasıyla %29 ve %15). Heriki parametre için ortalama değerler normal aralık dahilinde kalmıştır.

Tedavinin ilk 2 ayında ortalama eozinofil sayılarında geçici bir artış görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

10 ila 18 yaş arası RRMS'li pediyatrik hastalarda (7 gün boyunca günde iki kez 120 mg, ardından tedavinin geri kalanı için günde iki kez 240 mg) 96 haftalık açık etiketli, randomize,aktif kontrollü bir çalışmada; çalışma popülasyonu, n= 78), pediyatrik hastalardaki güvenlilikprofili, daha önce yetişkin hastalarda gözlenene benzer görünmüştür.

Pediyatrik klinik deney tasarımı, yetişkin plasebo kontrollü klinik deneylerden farklı idi. Bu nedenle, klinik araştırma tasarımının, pediyatrik ve yetişkin popülasyonları arasındaki adversreaksiyonlardaki sayısal farklılıklara katkısı göz ardı edilemez.

Pediyatrik popülasyonda aşağıdaki yan etkiler yetişkin popülasyona göre daha sık (>%10) rapor edilmiştir:

• TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %28'inde, interferon beta-1a ile tedavi edilenhastaların ise %36'sında baş ağrısı bildirilmiştir.

• TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %74'ünde, interferon beta-1a ile tedaviedilen hastalarda ise %31'inde gastrointestinal bozukluklar bildirilmiştir. Bunlararasında karın ağrısı ve kusma TECFİDERA ile en sık bildirilenler olmuştur.

• TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %32'sinde, interferon beta-1a ile tedaviedilen hastaların ise %11'inde solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklarbildirilmiştir. Bunlar arasında orofaringeal ağrı ve öksürük TECFİDERA ile en sıkbildirilenler olmuştur.

• Dismenore, TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların %17'sinde ve interferon beta 1aile tedavi edilen hastaların %7'sinde rapor edilmiştir.

13 ila 17 yaşları arasındaki RRMS'li pediyatrik hastalarda (7 gün boyunca günde iki kez 120 mg, ardından tedavinin geri kalanı için günde iki kez 240 mg; güvenlik popülasyonu, n=22)yapılan 24 haftalık küçük, açık etiketli, kontrolsüz bir çalışmada, 96 haftalık bir uzatmaçalışmasının ardından (günde iki kez 240 mg; güvenlik popülasyonu n=20), güvenlik profiliyetişkin hastalarda gözlenene benzer görünmüştür.

10 ila 12 yaş arasındaki çocuklarda sınırlı veri mevcuttur. TECFİDERA'nın 10 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected];

4.9. Doz aşımı

TECFİDERA ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda tanımlanan semptomlar, TECFİDERA'nın bilinen advers reaksiyon profili ile uyumludur. TECFİDERA'nıneliminasyonunu arttırmak için bilinen terapötik bir müdahale yoktur ve bilinen bir antidotbulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, klinik olarak belirtildiği gibi semptomatikdestekleyici tedaviye başlanması önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer İmmünosüspresanlar ATC kodu: L04AX07

Etki mekanizması

Multipl sklerozda, dimetil fumarat tarafından sergilenen terapötik etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Klinik öncesi çalışmalar, dimetil fumaratın farmakodinamikyanıtlarının esas olarak Nükleer faktör (eritroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) transkripsiyonyolağının aktivasyonu aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir. Dimetil fumaratın,hastalarda Nrf2-bağımlı antioksidan genlerini regüle ettiği gösterilmiştir (örn. NAD(P)Hdehidrojenaz, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamik etkilerİmmün sistem üzerine etkiler

Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda, dimetil fumarat anti-inflamatuar ve immünomodülatör özellikler göstermiştir. Dimetil fumarat ve dimetil fumaratın primer metaboliti monometilfumarat, klinik öncesi modellerde inflamatuvar uyaranlara yanıt olarak immün hücreaktivasyonunu ve sonrasında meydana gelen pro-inflamatuvar sitokinlerin salınımınıazaltmıştır. Psöriyazisi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, dimetil fumarat pro-inflamatuvar sitokin profillerinin (Th1, Th17) down-regülasyonu ile lenfosit fenotiplerinietkilemiş ve anti-inflamatuvar üretimine (Th2) eğilim göstermiştir. Dimetil fumarat, multipleinflamatuvar ve nöroinflamatuvar hasar modelinde terapötik aktivite göstermiştir. MShastalarda faz 3 çalışmalarda, (DEFINE, CONFIRM ve ENDORSE), TECFIDERA ile tedavi,ortalama lenfosit sayımlarından sonra ortalama bir plato göstermiştir; bu, ilk yıl boyuncabaşlangıç değerlerinin yaklaşık %30'u kadar azalmış ve ardından bir plato izlemiştir. Bu

çalışmalarda, lenfosit sayıları normalin alt smmmn (LLN, 910 hücre/mm3) altındayken TECFİDERA tedavisini bırakan hastalar, lenfosit sayılarının LLN'ye geri kazanılması içinizlenmiştir.

Şekil 1, uzamış şiddetli lenfopeni olmaksızın Kaplan-Meier yöntemine dayalı olarak LLN'ye ulaştığı tahmin edilen hastaların oranını göstermektedir. İyileşme başlangıç çizgisi (RBL),TECFİDERA'nın kesilmesinden önceki tedavideki son ALC olarak tanımlandı. RBL'de hafif,orta veya şiddetli lenfopenisi olan 12. Hafta ve 24. Haftada LLN'ye (ALC > 0.9 x 10⁹//L)iyileşen hastaların tahmini oranı, %95 noktasal güven aralıklarıyla Tablo 1, Tablo 2 ve Tablo3'te sunulmaktadır. Hayatta kalma fonksiyonunun Kaplan-Meier tahmin edicisinin standarthatası Greenwood formülü kullanılarak hesaplanır.

Şekil 1: Kaplan-Meier Metodu; İyileşme Başlangıç Noktasından (RBL) > 910 hücre/mm 3 LLN'ye İyileşen Hastaların Oranı

Klinik etkililik ve güvenlilik

Relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) hastalar ile iki adet, 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar [1234 hasta ile DEFINE ve 1417 hasta ile CONFIRM]yapılmıştır. MS'in ilerleyici formları olan hastalar bu çalışmalara dahil edilmemiştir. Etkililik(bkz. aşağıdaki tablo) ve güvenlilik, randomizasyondan önceki bir yıllık süreçte en az 1 nüksyaşayan hastalarda veya randomizasyondan önce altı haftada en az bir gadolinyum-tutan(Gd+) lezyon geliştirerek bir beyin Manyetik Rezonans Görüntülemesi ( MRI) yapılanhastaları kapsayan 0'dan 5'e değişen Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği (EDSS) skorluhastalarda kanıtlanmıştır. CONFIRM, glatiramer asetatın referans karşılaştırıcısı olarakdeğerlendirici bir kör (örn. tedavi çalışmasının sonuçlarını değerlendiren çalışmahekimi/araştırmacı körleştirilmiştir) içermiştir.

DEFINE'da, hastalar aşağıdaki medyan başlangıç özelliklerine sahipti: yaş 39, hastalık süresi 7.0 yıl, EDSS puanı 2.0. Ek olarak, hastaların %16'sının EDSS puanı > 3.5 ve %28'i öncekiyıl en az 2 nüks yaşamış ve %42'si halihazırda onaylanmış başka MS tedavileri almıştı.. MRGkohortunda, çalışmaya giren hastaların %36'sında başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur(ortalama Gd+ lezyon sayısı 1,4).

CONFIRM'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 37, hastalık süresi 6,0 yıl, EDSS skoru 2,5. Buna ek olarak, hastaların %17'si EDSS skoru >3,5'dir ve %32'si önceki yıl en az 2 nüksgeçirmiş ve %30'u önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRI kohortunda, çalışmayagiren hastaların %45'inde başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+ lezyon sayısı2,4).

Plaseboyla karşılaştırıldığında, TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda şu değerlerde klinik açıdan anlamlı ve istatistiksel açıdan önemli bir azalma gözlenmiştir: DEFINE'da primersonlanım noktası, 2 yılda nüks yapan hasta oranı; ve Çalışma 2'de primer sonlanım noktası, 2yılda yıllık nüks oranı (ARR).

CONFIRM'de; glatiramer asetat ve plasebo için ARR, onaylanmış kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatına uygun olarak %29'luk bir azalmaya karşılık gelecek şekilde, sırasıyla0,286 ve 0,401 olarak belirlenmiştir.

^aKlinik sonlanım noktalarının bütün analizleri tedaviye gönüllü hastalarda yapılmıştır; ^b MRI analizlerinde MRI kohortu kullanılmıştır

*P-değeri <0,05; **P-değeri <0,01; ***P-değeri <0,0001; #istatistiksel açıdan anlamlı değil

Kontrolsüz 8 yıllık bir uzatma çalışmasına (ENDORSE), pivot çalışmalardan (DEFINE ve CONFIRM) 1.736 uygun RRMS hastasını kaydetmiştir. Çalışmanın birincil amacı, RRMS'lihastalarda TECFİDERA'nın uzun vadeli güvenliğini değerlendirmekti. 1.736 hastanınyaklaşık yarısı (909, %52) 6 yıl veya daha uzun süre tedavi görmüştür. 3 çalışmanıntamamında 501 hasta sürekli olarak günde iki kez 240 mg TECFİDERA ile tedavi edildi vedaha önce DEFINE ve CONFIRM çalışmalarında plasebo ile tedavi edilen 249 hasta,

ENDORSE çalışmasında günde iki kez 240 mg tedavi aldı. Sürekli olarak günde iki kez tedavi alan hastalar 12 yıla kadar tedavi edildi.

ENDORSE çalışması sırasında, günde iki kez 240 mg TECFİDERA ile tedavi edilen tüm hastaların yarısından fazlasında nüks olmadı. 3 çalışmanın tamamında sürekli olarak gündeiki kez tedavi edilen hastalar için, ayarlanmış ARR, DEFINE ve CONFIRM çalışmalarında0.187 (95% GA: 0.156, 0.224) ve ENDORSE çalışmasında 0.141 (95% GA: 0.119, 0.167) 'dir.Daha önce plasebo ile tedavi edilen hastalar için, DEFINE ve CONFIRM çalışmalarında0,330 olan düzeltilmiş ARR (95% GA: 0.266, 0.408), ENDORSE çalışmasında 0,149 (95%GA: 0.116, 0.190)'a düşmüştür.

ENDORSE çalışmasında, hastaların çoğu (> %75) sakatlığın ilerlemesini doğrulamamıştır (6 aylık kalıcı sakatlık ilerlemesi olarak ölçülmüştür). Üç çalışmadan elde edilen havuzlanmışsonuçlar, TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların, ENDORSE genelinde ortalama EDSSpuanlarında hafif bir artış ile tutarlı ve düşük doğrulanmış engellilik ilerleme oranlarına sahipolduğunu göstermiştir. MRI değerlendirmeleri (6 yıla kadar, daha önce DEFINE veCONFIRM çalışmalarının MRI kohortuna dahil edilmiş 752 hasta dahil olmak üzere)hastaların çoğunluğunda (yaklaşık %90) Gd'yi artıran lezyonları olmadığını göstermiştir.

6 yıl boyunca, yeni veya yeni genişleyen T2 ve yeni T1 lezyonlarının yıllık düzeltilmiş ortalama sayısı düşük kalmıştır.

Yüksek hastalık aktivitesi gösteren hastalarda etkililik

- 3 aylık uzamış engellilik progresyonuna kadar geçen zamana etkisi net bir şekildebelirlenmemişken, yüksek hastalık aktivitesine sahip bir hasta alt grubunda nüksler üzerineuygun bir tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmaların dizaynı nedeni ile, yüksek hastalıkaktivitesi aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

- Bir yılda 2 veya daha fazla nüks yaşayan ve beyin MRI'sında bir veya daha fazla Gd tutanlezyon gösteren hastalar (DEFINE'da n=42; CONFIRM'da n=51) veya

- Tedavi sırasında önceki yıl en az 1 nüks yaşayan ve kraniyal MRG'de en az 9 T2-hiperintens lezyonu veya en az 1 Gd-tutan lezyonu olan, tam ve yeterli bir beta-interferontedavisine (en az bir yıllık tedavi) yanıt vermemiş olan hastalar veya önceki 2 yıla kıyasla sonbir yılda nüks oranı aynı kalan veya artan hastalar (DEFINE'da n=177; CONFIRM'dan=141).

Pediyatrik popülasyon

TECFİDERA'nın pediyatrik RRMS'deki güvenliliği veetkililiği , 10 ila 18 yaş arası RRMS'li hastalarda randomize, açık etiketli, aktif kontrollü (interferon beta-1a) paralel grupçalışmasında değerlendirilmiştir. Yüz elli hasta, 96 hafta boyunca dimetil fumarata (240 mgBID oral) veya interferon beta-1a'ya (haftada bir 30 ^g IM) randomize edilmiştir. Birincil sonnokta, 96. haftada beyin MRI taramalarında yeni veya yeni büyüyen T2 hiperintens lezyonlarıolmayan hastaların oranıydı. Ana ikincil son nokta, 96. haftada beyin MRG taramalarındayeni veya yeni genişleyen T2 hiperintens lezyonlarının sayısıydı. Tanımlayıcı istatistikler,birincil son nokta için önceden planlanmış doğrulayıcı bir hipotez olmadığı için sunulmuştur.

Başlangıca göre 96. haftada yeni veya yeni genişleyen T2 MRI lezyonu olmayan ITT popülasyonunda hastaların oranı dimetil fumarat için %12.8 iken interferon beta-1a grubunda%2.8 idi. 96. Haftada başlangıca göre yeni veya yeni genişleyen T2 lezyonlarının ortalamasayısı, başlangıç T2 lezyon sayısı ve yaşa göre ayarlanmış (MRI ölçümleri olmayan hastalarhariç ITT popülasyonu), dimetil fumarat için 12.4 ve interferon beta-1a için 32.6'dır.96haftalık açık etiketli çalışma döneminin sonunda klinik nüks olasılığı dimetil fumaratgrubunda %34 ve interferon beta-1a grubunda %48 idi. TECFİDERA alan pediyatrikhastalarda (13 yaşından 18 yaşına kadar) güvenlilik profili, daha önce yetişkin hastalardagözlemlenenle niteliksel olarak tutarlıydı (bkz. bölüm 4.8).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Oral olarak uygulanan dimetil fumarat esterazlar tarafından presistemik olarak hızlıca hidrolize uğrar ve aktif olan monometil fumarat adlı primer metabolitine dönüştürülür.Dimetil fumarat, TECFİDERA'nın oral olarak alınmasından sonra plazmada ölçülemez. Bunedenle dimetil fumarat ile ilgili tüm farmakokinetik analizler plazma monometil fumaratkonsantrasyonlarıyla gerçekleştirilmiştir. Farmakokinetik veriler, multipl sklerozlu ve sağlıklıgönüllülerden oluşan deneklerden elde edilmiştir.

Emilim:

Monometil fumaratın Tmaks değeri 2 ila 2,5 saattir. TECFİDERA, enterik sert kapsül, enterik bir kaplama tarafından korunan mikrotabletler içerdiğinden, emilim kapsüller mideyi terkedene kadar başlamaz (genellikle 1 saatten az). Günde iki kez yiyeceklerle birlikte alınan 240mg'in ardından, multipl sklerozlu deneklerde medyan pik (Cmaks) 1,72 mg/L ve genel eğrialtındaki alan (EAA) maruziyet 8,02 saat.mg/L olmuştur. Genel olarak, çalışılan dozaralığında (120 mg ila 360 mg) Cmaks ve EAA, yaklaşık olarak dozla orantılı şekilde artmıştır.Multipl sklerozlu hastalarda, iki 240 mg'lık doz bir günlük doz rejimi olarak 4 saat araylagünde üç kez uygulanmıştır. Bu durum, hiçbir güvenlik önlemi olmaksızın günde iki kezuygulanan dozlamaya kıyasla %12'lik medyan Cmaks'ında bir artış sağlayarak maruziyetinminimum birikimi ile sonuçlanmıştır (günde üç kez yapılan uygulama için 1,93 mg/L'yekarşı, günde iki kez yapılan uygulama için 1,72 mg/L).

Yiyecek, dimetil fumaratın maruziyeti üzerine klinik açıdan bir etki göstermemektedir. Bununla birlikte, TECFİDERA kızarma veya gastrointestinal advers olaylar ile ilgili gelişmiştolere edilebilirlik nedeni ile yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

240 mg dimetil fumaratın oral yolla alınmasının ardından görülen dağılım hacmi 60 L ve 90 L arasında değişmektedir. Monometil fumaratın insan plazma proteinine bağlanma oranıgenelde %27 ile %40 arasındadır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dimetil fumarat büyük ölçüde metabolize olup %0,1'den azı idrarda değişmemiş olarak atılmaktadır. Dimetil fumarat, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce ilk olarakgastrointestinal kanal, kan ve dokularda bulunan esterazlarla metabolize olur. Başka birmetabolizma, sitokrom P450 (CYP) sisteminin dahil olmadığı, trikarboksilik asit döngüsüaracılığı ile meydana gelmektedir. Tek bir 240 mg ¹⁴C-dimetil fumarat dozu ile yapılançalışmada, glukoz insan plazmasındaki baskın metabolit olarak tanımlanmıştır. Dolaşımdakidiğer metabolitleri fumarik asit, sitrik asit ve monometil fumarattır. Fumarik asitin daha sonrametabolizması trikarboksilik asitten CO2'in uzaklaştırılması ile olur ve bu eliminasyonunprimer yoludur.

Eliminasyon:

CO2 uzaklaştırılması, dozun %60'mın eliminasyonundan sorumlu olan primer dimetil fumarat eliminasyon yoludur. Renal ve fekal eliminasyon, sırasıyla dozun %15,5'i ve %0,9'unuelimine eden sekonder eliminasyon yollarıdır.

Monometil fumaratın terminal yarı ömrü kısadır (yaklaşık 1 saat) ve monometil fumarat bireylerin çoğunda 24 saatte dolaşımda kalmaz. Terapötik rejimde çoklu dimetil fumaratdozları ile ana ilaç veya monometil fumarat birikimi meydana gelmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Tek ve çoklu 120 mg ve 360 mg'lık doz aralığında çalışılmış olan dimetil fumaratın maruziyeti, dozla orantılı bir biçimde artmaktadır.

Özel hasta gruplarındaki farmakokinetik özellikler

Varyans Analizi (ANOVA) bulgularına dayalı olarak, RRMS hastalarında maruziyetin ana orta değişkeni (Cmaks ve EAA'ya göre) vücut ağırlığıdır. Ancak klinik çalışmalardadeğerlendirilen güvenlilik ve etkililik ölçümlerini etkilememiştir.

Cinsiyet ve yaş, dimetil fumaratın farmakokinetik özellikleri üzerine klinik açıdan önemli bir etki göstermemiştir. 65 yaş ve üzeri hastalarda farmakokinetik özellikler çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Günde iki kez 240 mg kullanılan dimetil fumaratın farmakokinetik profili, RRMS'li 13-17 yaş arası pediyatrik hastada yapılan küçük, açık uçlu, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir(n=21). TECFİDERA'nın bu adolesan hastalardaki farmakokinetiği daha öncesinde yetişkinhastalarda gözlenenler ile tutarlıdır. (Cmaks: 2,00±1,29 mg/l; EAA0-12sa: 3,62±1,16 sa.mg/l, tambir günlük EAA: 7,24 sa.mg/l'ye denk gelen).

Böbrek yetmezliği

Renal yolak, dimetil fumarat için uygulanan dozun %16'sından azının atıldığı sekonder bir eliminasyon yolu olduğundan, böbrek yetmezliği olan bireylerde farmakokinetik özelliklerideğerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Dimetil fumarat ve monometil fumarat, CYP450 sistemi dahil olmadan esterazlar tarafından metabolize edildiğinden, karaciğer bozukluğu olan bireylerde farmakokinetik özellikdeğerlendirmesi yürütülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Aşağıdaki toksikoloji ve üreme toksisitesi bölümlerinde açıklanan advers reaksiyonlar, klinik

çalışmalarda gözlenmemiştir. Ancak klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerinde hayvanlarda görülmüştür.

Mutajenezis:

Dimetil fumarat ve monometil fumarat bir seri

in vitroin vivo

Karsinojenezis:

Dimetil fumaratın karsinojenite çalışmaları, fare ve sıçanlarda 2 yıla varan bir süre boyunca gerçekleştirilmiştir. Dimetil fumarat farelere 25, 75, 200 ve 400 mg/kg/gün ve sıçanlara 25,50, 100 ve 150 mg/kg/gün'lük dozlarda oral yolla uygulanmıştır. Farelerde, önerilen insandozuna eşdeğer maruziyette (EAA) 75 mg/kg/gün dozunda renal tübüler karsinom insidansıartmıştır. Sıçanlarda, renal tübüler karsinom ve testiküler Leydig hücre adenomu insidansı,önerilen insan dozundan yaklaşık 2 kat daha yüksek, 100 mg/kg/gün'de artmıştır.Bubulguların insandaki risk ile ilişkisi bilinmemektedir.

Farelerde, önerilen insan dozu ile eşdeğer maruziyette ve sıçanlarda önerilen insan dozu maruziyetinin altında, nonglandüler midede (ön mide) skuamöz hücre papilloma vekarsinomu insidansı artmıştır (EAA baz alınarak). Kemirgenlerdeki ön midenin insanlarda birkarşılığı yoktur.

Toksikoloji:

Kemirgenlerde, tavşanlarda ve maymunlarda oral gavaj yoluyla uygulanan dimetil fumarat süspansiyonu (%0,8 hidroksipropil metilselülozda dimetil fumarat) ile klinik dışı çalışmalaryürütülmüştür. Kronik köpek çalışması, dimetil fumarat kapsülün oral yolla uygulanmasıylagerçekleştirilmiştir.

Farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda dimetil fumaratın tekrarlı şekilde oral alınmasından sonra böbrek üzerinde etkiler gözlenmiştir. Hasarı düşündüren renal tübülepitelyum rejenerasyonu tüm türlerde gözlenmiştir. Renal tübüler hiperplazisi yaşam boyudozlama ile (2 yıllık çalışma) sıçanlarda gözlenmiştir. 11 ay boyunca dimetil fumaratıngünlük oral dozlarını alan köpeklerde kortikal atrofi için hesaplanan marj, EAA'ya dayalıolarak önerilen dozun 3 katında gözlenmiştir. 12 ay boyunca dimetil fumaratın günlük oraldozlarını alan maymunlarda tek hücre nekrozu, EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 2katında gözlenmiştir. İnterstisyel fibrozis ve kortikal atrofi, EAA'ya dayalı olarak önerilendozun 6 katında gözlenmiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

Testislerdeki seminiferöz epitelin dejenerasyonu sıçanlarda ve köpeklerde görülmüştür. Bulgular sıçanlarda yaklaşık olarak önerilen dozda ve köpeklerde önerilen dozun 3 katında(EAA'ya dayalı olarak) gözlenmiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

3 ay ya da daha uzun süreli çalışmalarda, farelerin ve sıçanların ön midesinde skuamöz epitel hiperplazisi ve hiperkeratozu; inflamasyonu ve skuamöz hücre papilloma ve karsinomuolduğu gözlenmiştir. Fare ve sıçanlardaki ön midenin insanlarda bir karşılığı yoktur.

Üreme toksisitesi:

Çiftleşme öncesinde veya sırasında 75, 250 ve 375 mg/kg/gün'de erkek sıçanlara oral dimetil fumarat uygulaması, test edilen en yüksek doza kadar (EAA'ya dayalı olarak önerilen dozunen az 2 katı) erkek fertilitesi üzerine etki göstermemiştir. Çiftleşme öncesinde ve sırasında vegebeliğin 7. gününe kadar devam eden 25, 100 ve 250 mg/kg/gün'de dişi sıçanlara oraldimetil fumarat uygulaması, 14 günlük östrus evresi sayısını azaltmış ve test edilen en yüksekdozda (EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 11 katı) uzamış diöstrus gözlenen hayvansayısını arttırmıştır. Bununla birlikte, bu değişimler fertiliteyi veya oluşan canlı fetüs sayısınıetkilememiştir.

Sırasıyla 0,48 ila 0,64 ve 0,1'lik fetal/maternal plazma konsantrasyonu oranları ile dimetil fumaratın sıçanlarda ve tavşanlarda plasenta membranından geçerek fetal kana karıştığıgösterilmiştir. Sıçanlarda veya tavşanlarda uygulanan herhangi bir dimetil fumarat dozundahiçbir malformasyon gözlenmemiştir. Organogenez dönemi boyunca gebe sıçanlara 25, 100ve 250 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması EAA'ya dayalı olarakönerilen dozun 4 katında maternal advers etkilere yol açmış ve EAA'ya dayalı olarak önerilendozun 11 katında düşük fetüs ağırlığına ve gecikmiş osifikasyona (metatarsallar ve arka bacakfalenksleri) neden olmuştur. Daha düşük fetüs ağırlığı ve gecikmiş osifikasyon maternaltoksisiteye (azalmış vücut ağırlığı ve gıda tüketimi) sekonder kabul edilmiştir.

Organogenez sırasında gebe tavşanlara 25, 75 ve 150 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması, embriyo-fetal gelişim üzerine etki göstermemiştir. EAA'yadayalı olarak önerilen dozun 7 katında azalmış maternal vücut ağırlığına neden olmuş veönerilen dozun 16 katında da düşük artışına yol açmıştır.

Gebelik ve laktasyon sırasında sıçanlara 25, 100 ve 250 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 11 katında F1 nesliyavrularında daha düşük vücut ağırlıklarına ve F1 nesli erkeklerinde cinsel olgunlaşmadagecikmelere neden olmuştur. F1 nesli yavrularında fertilite üzerine etkiler gözlenmemiştir.Daha düşük yavru vücut ağırlığı maternal toksisiteye sekonder kabul edilmiştir.

Jüvenil sıçanlarda, doğum sonrası (PND) 28. günden PND 90 ila 93'e kadar (insanlarda yaklaşık 3 yaş ve üzerindekilere eşdeğer) günlük oral dimetil fumarat uygulaması ile yapılaniki toksisite çalışması, yetişkin hayvanlarda gözlenene benzer şekilde böbrek ve ön midedebenzer hedef organ toksisitelerini ortaya çıkarmıştır. İlk çalışmada, dimetil fumarat, 140mg/kg/günlük en yüksek doza kadar gelişimi, nörodavranışı veya erkek ve kadındoğurganlığını etkilememiştir (pediyatrik hastalarda sınırlı EAA verilerine göre önerileninsan dozunun yaklaşık 4.6 katı). Benzer şekilde, erkek jüvenil sıçanlarda yapılan ikinciçalışmada (önerilen pediyatrik dozda varsayılan EAA'nın yaklaşık 15 katı) en yüksek 375mg/kg/gün dimetil fumarat dozuna kadar erkek üreme ve aksesuar organları üzerinde hiçbiretki gözlenmemiştir. Bununla birlikte, erkek jüvenil sıçanlarda femur ve lomber vertebralardaazalmış kemik mineral içeriği ve yoğunluğu belirgindi. İn vivo olarak aynı aktif metabolitmonometil fumarata metabolize olan başka bir fumarik ester olan oral diroksimel fumaratuygulamasını takiben jüvenil sıçanlarda kemik dansitometrisi değişiklikleri de gözlenmiştir.Jüvenil sıçanlarda dansitometri değişiklikleri için NOAEL, önerilen pediyatrik dozdavarsayılan EAA'mn yaklaşık 1.5 katıdır. Kemik etkilerinin daha düşük vücut ağırlığı ileilişkisi mümkündür, ancak doğrudan bir etkinin dahil edilmesi göz ardı edilemez. Kemikbulguları yetişkin hastalar için sınırlı bir öneme sahiptir. Pediyatrik hastalar için alaka düzeyibilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği (enterik kaplı mikrotabletler):

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumTalk

Silika, hidrofobik kolloidal Magnezyum stearatTrietil sitrat

Metakrilik asit - metil metakrilat kopolimer (1:1)

Metakrilik asit - etil akrilat kopolimer (1:1) dispersiyonu %30 Simetikon

Sodyum lauril sülfat Polisorbat 80

Kapsül kabuğu:

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum dioksit (E171)

Parlak Mavi FCF (E133)

Sarı demir oksit (E172)

Kapsül mürekkebi (siyah mürekkep):

Potasyum hidroksit Siyah demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin üzerinde saklamayınız.

Kapsülleri ışıktan ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TECFİDERA blister ambalajlarda tedarik edilir.

240 mg kapsüller: PVC/PE/PVDC-PVC alüminyum blister kutularda 56 veya 168 kapsüldür.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GEN İLAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. VE TİC. AŞ.

Mustafa Kemal Mah., 2119. Sok., No:3, D:2-3, 06520, Çankaya/Ankara Tel : 0 312 219 62 19Faks : 0 312 219 60 10

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2016/892

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.12.2016 Ruhsat yenileme tarihi:16.03.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ