Evrenzo 70 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EVRENZO 70 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 70 mg roksadustat içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 149,1 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Bir tarafında '70' baskısı olan kırmızı, yuvarlak tabletler (9 mm).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

EVRENZO, kronik böbrek hastalığı (KBH) ile ilişkili semptomatik anemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Roksadustat tedavisi, anemi tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. EVRENZO ile tedaviye başlamadan önce ve doz arttırılmasına karar verilirken diğer tüm aneminedenleri değerlendirilmelidir.

Anemi semptomları ve sekelleri yaşa, cinsiyete ve genel hastalık yüküne göre değişebilir; her bir hastanın klinik seyrinin ve durumunun bir hekim tarafından değerlendirilmesi gerekir.Anemi semptomlarının varlığına ilave olarak; hemoglobin (Hb) konsantrasyonundaki düşmehızı, demir tedavisine önceki yanıt ve kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonu ihtiyacı riskigibi kriterler, her bir hastanın klinik seyri ve durumunun değerlendirilmesinde önemli olabilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Uygun roksadustat dozu, haftada üç kez oral yoldan alınmalıdır ve birbirini izleyen günlerde alınmamalıdır.

Doz, 10 ila 12 g/dL'lik hedef hemoglobin seviyelerine ulaşmak ve bu seviyeyi korumak için aşağıda tarif edildiği şekildetf^^eye'gpre'ayaiian^aFıdifl™™*^^”'-

Belge Do

Hb seviyelerinde klinik olarak anlamlı bir artış sağlanamazsa, roksadustat tedavisine 24 haftalık tedaviden sonra devam edilmemelidir. Yetersiz yanıt için alternatif nedenler araştırılmalı veEVRENZO ile tedaviye başlamadan önce tedavi edilmelidir.

Tedavi başlangıcındaki başlangıç dozu

Tedaviye başlamadan önce demir depolarının yeterli olması sağlanmalıdır.

Mevcut durumda eritropoez uyarıcı ajan (ESA) tedavisi almayan hastalar

Bir ESA'dan geçiş yapan hastalar

Mevcut durumda bir ESA tedavisi alan hastalar roksadustat tedavisine geçiş yapabilir; fakat diğer taraftan ESA tedavisi alırken durumu stabil olan diyaliz hastalarının tedavi geçişi,yalnızca geçerli bir klinik neden olduğunda değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Diğer taraftan, diyalize girmeyen ve ESA tedavisi alırken stabil olan hastaların tedavi geçişi araştırılmamıştır. Bu hastaların roksadustat ile tedavi edilmesine ilişkin karar, her bir hasta içinyarar risk değerlendirmesine göre verilmelidir.

Önerilen başlangıç roksadustat dozu, geçişten önceki 4 haftada reçete edilen ortalama ESA dozuna bağlıdır (bkz. Tablo 1). İlk roksadustat dozu, mevcut ESA'nın bir sonraki planlandozunun yerini almalıdır.

Tablo 1: ESA'dan geçiş yapan hastalarda haftada üç kez alınacak roksadustatın

başlangıç dozları

ESA: eritropoez-uyarıcı ajan

Doz ayarlaması ve Hb izleme

Hastaya göre belirlenen idame dozu haftada üç kez 20 mg ila 400 mg arasında değişmektedir

(önerilen maksimum doz

Roksadustat dozu, dozun bir basamak azaltılmasını gerektiren 2 g/dL'den fazla Hb artışları durumu hariç, tedavinin başlangıcından 4 hafta sonra ve daha sonra her 4 haftada bir başlangıçdozundan kademeli olarak yukarı veya aşağı doğru ayarlanabilir. Roksadustat dozunu

, , -TTi.Bu Delge, güvenli eiektrûniLi^a üe im^lanmıaır. . ı ı .ı w «i ı*ı

Belge D^^arfeePd mevcutı^Hb^sevyesbvfessn⁴has^{ta i}çⁱⁿâeH^bıâev^isin^de^kl§oflı4eğişi^klifeiefian-ıgö^z önünde bulundurulmalıdır ve Tablo 2'de açıklanan doz ayarlama algoritmasına göre do^'ayarlama adımlarını izlenmelidir.

2/25

Yukarı veya aşağı kademeli doz ayarlamaları mevcut dozların sekansını izlemelidir:

20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (sadece diyalizdeki KBH hastaları için).

Tablo 2: Doz ayarlama kuralları

Halihazırda en düşük dozda (haftada üç kez 20 mg) olan bir hasta için ek doz azaltılması gerekiyorsa, 20 mg dozu tableti kırarak azaltılmamalı, ancak doz sıklığı haftada iki kez olarakdüşürülmelidir. Dozun daha fazla azaltılması gerekiyorsa, doz sıklığı haftada bire düşürülebilir.

İdame dozu

Hb seviyeleri, değerler 10 ila 12 g/dL arasında stabilize edildikten sonra düzenli olarak izlenmeye devam edilmelidir ve doz ayarlaması kurallarına uyulmalıdır (bkz. Tablo 2).

Roksadustat tedavisi sırasında d^^alize başlayan hastalar

Roksadustat tedavisi sırasında diyalize başlayan KBH hastaları için spesifik bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Normal doz ayarlama kurallarına uyulmalıdır (bkz. Tablo 2).

İndükleyiciler veya inhibitörlerle birlikte eşzamanlı roksadustat tedavisi

Önerilen maksimum doz

Diyalize girmeyen hastalar,

Diyalizdeki hastalar,

Unutulan doz

T-v •1.11•Bu belc&. güvenli elektronik imza üe imzalanmışta. ı ı •••- ı ıBelge Doaⁿxa^nR^doza âeig^üPa^diⁿlaz:Lap^b^fwsüseriva^r|oa^,trunguiulta&edo^zaⁿxa^nR^doza âeig^üPa^diⁿlaz:Lap^b^fwsüseriva^r|oa^,trunguiulta&edo^z

mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Bir sonraki planlanan doza bir gün veya daha az sm^^

kalırsa, unutulan doz atlanmalı ve bir sonraki doz bir sonraki planlanan günde alınmalıdır. Her durumda, daha sonra düzenli doz programına devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

EVRENZO film kaplı tabletler, yiyecekle birlikte veya yiyecek olmadan oral yoldan alınır.

Tabletler, ilgili koşullar hakkında klinik veri bulunmaması nedeniyle ve ışığa duyarlı tablet çekirdeğini fotodegradasyondan korumak için, bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli,kırılmamalı veya ezilmemelidir.

Tabletler, fosfat bağlayıcıların (lantan hariç) veya kalsiyum, demir, magnezyum veya alüminyum gibi çok değerlikli katyonlar içeren diğer tıbbi ürünlerin uygulanmasından en az 1saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A) olan hastalarda başlangıç dozu seviyesinin ayarlanması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalara roksadustat reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf B) tedaviyebaşlarken başlangıç dozu yarı yarıya veya başlangıç dozunun yarısına en yakın doz seviyesinedüşürülmelidir. Bu popülasyonda etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmediği için, şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf C) EVRENZO kullanımı tavsiyeedilmemektedir. (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki pediyatrik hastalarda roksadustatın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

EVRENZO aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye, yer fıstığına, soyaya veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerdenherhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

• Gebeliğin üçüncü trimesterinde (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

• Emzirme (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler risk ve mortalite riski

Genel olarak, roksadustat ile tedavi için kardiyovasküler risk ve mortalite riskinin ESA tedavisi için kardiyovasküler risk ve mortalite riski ile karşılaştırılabilir olduğu, her iki tedavinindoğrudan karşılaştırılmasından elde edilen verilere dayalı olarak değerlendirilmektedir (bkz.bölüm 5.1). Diyalize girmeyen ve KBH ile ilişkili anemisi olan hastalar için bu risk plaseboyakarşı yeterli güven ile tahmin edilemediğinden, bu hastaları roksadustat ile tedavi etme kararı,bir ESA ile tedavi edilmeden önce uygulanacak benzer değerlendirmelere dayandırılmalıdır.Ayrıca, tedaviye yanıt vermeme ve ESA ile tedavileri stabil seyreden diyaliz hastalarının teda',^^değişikliği dahil, bu riski etkileyebilecek çeşitli katkıda bulunan faktörler tanımlanmıştır (bk

4/25 i

bölüm 4.2 ve 5.1). Yanıtsızlık durumunda, roksadustat tedavisine, tedavinin başlangıcından sonraki 24 haftadan sonra devam edilmemelidir (bkz. bölüm 4.2). Diğer taraftan, ESA tedavisiile stabil durumda olan diyaliz hastalarının tedavi değişikliği, yalnızca geçerli bir klinik nedenolduğunda değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Diyalize girmeyen, KBH ile ilişkili anemisiolan ve ESA tedavisi ile stabil durumda olan hastalar için, bu hastalar üzerinde çalışmagerçekleştirilmediğinden bu risk tahmin edilememiştir. Bu hastaları roksadustat ile tedavi etmekararı, her bir hastanın bireysel yarar risk değerlendirmesine dayanmalıdır.

Trombotik vasküler olaylar

Rapor edilen trombotik vasküler olaylar (TVO'lar) riski, özellikle obezite ve önceden var olan TVO öyküsü (örn. derin ven trombozu [DVT] ve pulmoner emboli [PE]) dahil, TVO içinönceden var olan risk faktörlerine sahip hastalarda roksadustat ile tedaviden elde edilecekyararlara karşı dikkatli bir şekilde ölçülmelidir. Klinik çalışmalardaki hastalarda derin ventrombozu yaygın ve pulmoner emboli yaygın olmayan sıklıkta rapor edilmiştir. DVT ve PEolaylarının çoğunluğu ciddi olarak sınıflandırılmıştır.

Klinik çalışmalarda diyaliz uygulanan KBH hastalarında vasküler erişim trombozu (VET) çok yaygın olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Diyalize giren KBH hastalarında, roksadustat ile tedavi edilen hastalarda VET oranları, tedavinin başlangıcını takiben ilk 12 haftada, 12 g/dL'den daha fazla Hb değerlerinde ve 4 haftaboyunca 2 g/dL'den daha fazla Hb yükselmesi durumunda en yüksek olarak gözlenmiştir. Hbseviyelerinin yakından izlenmesi ve 12 g/dL'den daha fazla Hb seviyelerini ve 4 hafta boyunca2 g/dL'den daha fazla Hb yükselmesini önlemek için doz ayarlama kuralları (bkz. Tablo 2)kullanılarak dozun ayarlanması tavsiye edilir.

TVO bulgu ve belirtileri olan hastalar tedavi standardına göre hızla değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Tedaviye ara verme veya tedaviyi durdurma kararı, her bir hasta için yarar-riskdeğerlendirmesine dayandırılmalıdır.

Nöbetler

Klinik çalışmalarda roksadustat alan hastalar arasında nöbet yaygın olarak bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Roksadustat, nöbet öyküsü (konvülsiyonlar veya krizler), epilepsi veya merkezisinir sistemi (MSS) enfeksiyonları gibi nöbet aktivitesine yatkınlıkla ilişkili tıbbi durumları olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tedaviye ara verme veya tedaviyi durdurma kararı, her birhasta için yarar-risk değerlendirmesine dayandırılmalıdır.

Ciddi enfeksiyonlar

En yaygın rapor edilen ciddi enfeksiyonlar, pnömoni ve idrar yolu enfeksiyonları olmuştur. Bir enfeksiyona ait bulgu ve belirtileri olan hastalar derhal tedavi standardına göredeğerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Sepsis

Sepsis, en yaygın olarak rapor edilen ciddi enfeksiyonlardan biri olmuştur ve fatal olayları da içermiştir. Sepsis bulgu ve belirtileri olan hastalar (örneğin, tüm vücuda yayılan, düşük kanbasıncı ve organ yetmezliği potansiyeli ile bir enfeksiyon) derhal standart bakım koşullarınagöre değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Sekonder hipotiroidizm

Roksadustat kullanımıyla sekonder hipotiroidizm vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu

, .,,,Bu belge, güvenli elektronik İmza İle İmzalanmıştır..........^.. .

Belge D<rea^ksâxofllar^w5ro^ksa^dHst§t^Mokesi^6skQüze^rine Betırskfte. Adfeev^rile^b^r.tufi^uş^ardırk-tite^T-^9i^d

fonksiyonlarının klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmesi önerilir.

Tedaviye yetersiz yanıt

Roksadustat tedavisine yetersiz yanıta neden olan faktörlerin derhal araştırılması gerektirmektedir. Besin eksiklikleri giderilmelidir. Eşzamanlı başka enfeksiyonlar, gizli kankaybı, hemoliz, şiddetli alüminyum toksisitesi, altta yatan hematolojik hastalıklar veya kemikiliği fibrozu da eritropoetik yanıtı kötüleştirebilir. Retikülosit sayımı, değerlendirmenin birparçası olarak dikkate alınmalıdır. Tipik yanıtsızlık nedenleri hariç tutulursa ve hastadaretikülositopeni varsa; kemik iliği incelemesi değerlendirilmelidir. Tedaviye yetersiz yanıt içinele alınabilir bir neden mevcut değilse, 24 haftalık tedaviden sonra EVRENZO'ya devamedilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği

Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan hastalara roksadustat uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olanhastalarda EVRENZO kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Gebelik ve kontrasepsiyon

Hamile kalmayı planlayan kadınlarda, gebelik döneminde veya gebelik sırasında KBH ile ilişkili anemi teşhisi konduğunda, roksadustat tedavisine başlanmamalıdır. Bu tür durumlarda,uygunsa, alternatif tedavi başlatılmalıdır. Roksadustat tedavisi uygulanırken gebelik meydanagelirse, tedavi kesilmeli ve uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır. Çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında ve son EVRENZO dozundan sonra en az bir haftasüreyle yüksek etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

kullanım

kullanım, şekilli hücre hacminde (packed cell volume-PCV) aşırı bir artışa neden olabilir. Bu, kardiyovasküler sistemin hayatı tehdit eden komplikasyonları ile ilişkili olabilir.

Yardımcı maddeler

EVRENZO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

EVRENZO, alerjik reaksiyonlara neden olabilecek Allura Kırmızısı AC alüminyum lake içerir (bkz. bölüm 6.1).

EVRENZO eser miktarda soya lesitini içerir. Yer fıstığı veya soyaya karşı alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin roksadustat üzerindeki etkisi

Fosfat bağlayıcılar ve çok değerlikli katyonlar içeren diğer ürünler

'odu: lZWy6Q3NRŞHY3M0F^MQ,

Sağlıklı gönüllülerde roksadustatın fosfat bağlayıcılar sevelamer karbonat veya kalsiyum asetat ile birlikte uygulanması, roksadustat EAA'nı sırasıyla %67 ve %46, C

maks

turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

CYP2C8 veya UGT1A9 aktivitesi değiştiricileri

Roksadustat CYP2C8 ve UGT1A9'un bir substratıdır. Roksadustatın gemfibrozil (CYP2C8 ve OATP1B1 inhibitörü) veya probenesid (UGT ve OAT1/OAT3 inhibitörü) ile birlikteuygulanması, sağlıklı gönüllülerde roksadustat EAA'ını 2,3 kat ve C

maks

Roksadustatın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

OATP1B1 veya BCRP substratları

Roksadustat bir BCRP ve OATP1B1 inhibitörüdür. Bu taşıyıcılar statinlerin bağırsak ve hepatik alımı ve atımında önemli bir rol oynamaktadır. 200 mg roksadustatın simvastatin ile eş zamanlıuygulanması, sağlıklı gönüllülerde simvastatin EAA ve C

maksmaks

200 mg roksadustatın rosuvastatin ile eşzamanlı uygulanması, rosuvastatin EAA ve C

maksmaks

Diğer statinler ile etkileşimler de beklenmektedir. Roksadustat ile eşzamanlı uygulandıklarında, bu etkileşim göz önünde bulundurulmalıdır, statinlerle ilişkili advers reaksiyonlar ve statindozunun azaltılması ihtiyacı izlenmelidir. Her bir hasta için uygun statin dozuna karar verirkenstatin reçeteleme bilgilerine bakınız.

Roksadustat, BCRP veya OATP1B1 substratları olan diğer tıbbi ürünlerin plazma maruziyetini artırabilir. Eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin olası advers reaksiyonları izlenmelidir ve dozbuna göre ayarlanmalıdır.

Roksadustat ve ESA'lar

Roksadustat, ESA'larla kombinasyon halinde incelenmediği için, birlikte uygulanmaları tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kadınlarda roksadustat kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Çocuk doğurma

oyunca yüksek e

Gebelik dönemi

Roksadustat gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4).

Roksadustat gebeliğin birinci ve ikinci trimesteri sırasında tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). EVRENZO kullanırken gebelik meydana gelirse, tedavi durdurulmalı ve uygunsaalternatif tedavilere geçilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Gebe kadınlarda roksadustat kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Roksadustatın/metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Mevcut hayvan verileri, roksadustatın süte geçtiğini göstermiştir (detaylar için bkz. bölüm 5.3). EVRENZO laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvan çalışmalarında, roksadustatın erkek ve dişi fertilitesi üzerine hiçbir etkisi bulunmamıştır. Bununla birlikte, erkek sıçan üreme organlarında değişiklikler gözlenmiştir.Roksadustatın insanlarda erkek fertilitesi üzerindeki potansiyel etkileri halihazırdabilinmemektedir. Maternal olarak toksik bir dozda, embriyonik kayıpta artış gözlemlenmiştir(bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Roksadustatın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör bir etkisi vardır. EVRENZO ile tedavi sırasında nöbetler rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4.). Bu nedenle araç veya makinekullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

EVRENZO'nun güvenliliği, en az bir doz roksadustat tedavisi almış, anemi ve KBH'si olan diyalize girmeyen 3542 (NDD) ve diyalize giren 3353 (DD) hastada değerlendirilmiştir.

Roksadustat ile ilişkili en sık (>%10) advers reaksiyonlar hipertansiyon (%13,9), vasküler erişim trombozu (%12,8), diyare (%11,8), periferik ödem (%11,7), hiperkalemi (%10,9) vemide bulantısıdır (%10,2).

Roksadustat ile ilişkili en sık (>%1) ciddi advers reaksiyonlar sepsis (%3,4), hiperkalemi (%2,5), hipertansiyon (%1,4), ve derin ven trombozudur (%1,2).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Bu bölümde, klinik çalışmalar sırasında ve/veya pazarlama sonrası deneyimlerle gözlenen advers reaksiyonlar sıklık kategorisine göre listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/10^0)5'seyrek¥>T/^İ0.0Ö0“iFa"<^f/1.000); çok seyrek (<1/10.000),

Belge Dagratama Kodu'TZW56O3NRSHY3MÖFyM0FyilG83ZmxXQ3"NR . .Belge Takip Aaresi:httpsi//www.turjSye.gov.tr/raglik-titcfc-ebys'^

Dihnmıyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıTrombotik vasküler olaylar

Diyalize girmeyen KBH hastalarında DVT olayları, roksadustat grubunda %1 oranı (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,6 hasta) ve plasebo grubunda %0,2 oranı ile (100 hastamaruziyet yılı başına olay yaşayan 0,2 hasta), yaygın olmayan sıklıkta olmuştur. Diyalize girenKBH hastalarında, DVT olayları roksadustat grubunda %1,3 oranında (100 hasta maruziyet yılıbaşına olay yaşayan 0,8 hasta) ve ESA grubunda %0,3 oranında (100 hasta maruziyet yılı başınaolay yaşayan 0,1 hasta) meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Diyalize girmeyen KBH hastalarında pulmoner emboli roksadustat grubunda %0,4 oranında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,2 hasta) gözlenirken, plasebo grubunda %0,2oranında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,1 hasta) gözlenmiştir. Diyalize girenKBH hastalarında pulmoner emboli roksadustat grubunda %0,6 oranında (100 hasta maruziyetyılı başına olay yaşayan 0,3 hasta) gözlenirken, ESA grubunda %0,5 oranında (100 hastamaruziyet yılı başına olay yaşayan 0,3 hasta) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Diyalize giren KBH hastalarında, vasküler erişim trombozu ESA grubunun %10,2'si (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 5,4 hasta) ile karşılaştırıldığında, roksadustat grubunun%12,8'inde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 7,6 hasta) gözlemlenmiştir (bkz.bölüm 4.4).

Bu belge

Belge

Y)oN^better

Diyalize girmeyen KBH hastalarında nöbetler, roksadustat grubunun %1,1'inde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,6 hasta) ve plasebo grubunun %0,2'sinde (100 hastamaruziyet yılı başına olay yaşayan 0,2 hasta) meydana gelmiştir.

Diyalize giren KBH hastalarında nöbetler, roksadustat grubunun %2'sinde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 1,2 hasta) ve ESA grubunun %1,6'sında (100 hastamaruziyet yılı başına olay yaşayan 0,8 hasta) meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Sepsis

Diyalize girmeyen KBH hastalarında, sepsis roksadustat grubunun %2,1'inde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 1,3 hasta) ve plasebo grubunun %0,4'ünde (100 hastamaruziyet yılı başına olay yaşayan 0,3 hasta) meydana gelmiştir. Diyaliz hastalarında, sepsisroksadustat grubunun %3,4'ünde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 2 hasta) ve ESAgrubunun %3,4'ünde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 1,8 hasta) gözlenmiştir(bkz. bölüm 4.4).

Deri reaksiyonları

Pazarlama sonrası sürveyans sırasında şiddetli kutanöz advers reaksiyonların (SCAR'lar) bir parçası olan jeneralize eksfolyatif dermatit bildirilmiştir ve roksadustat tedavisi ile bir ilişkigöstermiştir (sıklık bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülerde roksadustat 5 mg/kg'lık (510 mg'a kadar) tek supraterapötik dozlar, kalp hızında geçici bir artış, hafif ila orta şiddette kas-iskelet ağrısı sıklığında artış, baş ağrısı, sinüstaşikardisi ve daha az sıklıkla düşük kan basıncı ile ilişkili bulunmuştur ve bu bulguların hiçbiriciddi seviyede olmamıştır. Roksadustat doz aşımı, Hb seviyelerini istenen seviyenin (10-12g/dL) üzerine çıkarabilir; bu, roksadustat dozunun kesilmesi veya azaltılması (bkz. bölüm 4.2)ve dikkatli izlem ve klinik olarak gerekli görülen şekilde tedavi ile yönetilmelidir. Roksadustatve metabolitleri hemodiyaliz ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılmaz (bkz. bölüm 5.2).

5.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: anti-anemik preparatlar, diğer anti-anemik preparatlar ATC kodu: B03XA05

Etki mekanizması

Roksadustat hipoksiyle indüklenen faktör prolil hidroksilaz inhibitörüdür (HIF-PHI). H

TFIF

yolağınınaktivasyonu, kırmızı kan hücresi üretimini arttırmak için hipoksiye adaptif yanıtta önemlidir.

TT-rr' -r»TT5* *1...... Ru bel^,«güvenli elektronik im^ İle İmzalanmıştın.11•

Belge Doodn:ⁱ&^gesi3^dfiSHş«m^;^üı(^n^h^onu3^Ip^luy^a^,eı^rgOfsa,^dUslathttPs^l^maureⁿy^dojma^egri^-rss-oetıⁿ

(EPO) seviyelerinin artmasını, demir taşıyıcı proteinlerin düzenlenmesini ve hepsidim^ (KBH'de inflamasyon sırasında artan bir demir regülatör proteini) azaltılmasını kapsay:"

\OI2tm

koordineli bir eritropoetik yanıtı uyarır. Bu uyarı, demir biyoyararlanımında iyileşmeye, Hb üretiminde artışa ve kırmızı hücre kütlesinde artışa neden olur.

Farmakodinamik etkiler

QTc ve kalp atış hızı üzerine etkileri

Sağlıklı gönüllülerde 2,75 mg/kg'lık tek terapötik dozda ve 5 mg/kg'lık (510 mg'a kadar) tek supraterapötik dozda roksadustat ile yapılan kapsamlı bir QT (TQT) çalışması, QTc aralığındabir uzama göstermemiştir. Aynı kapsamlı QT çalışması, 2,75 mg/kg doz için dozdan 8 ila 12saat sonra, dakikada 9 ila 10 atıma kadar ve 5 mg/kg doz için dozdan 6 ila 12 saat sonra dakikada15 ila 18 atıma kadar plasebo ile düzeltilmiş bir kalp atış hızı artışı göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

KBH ile anemide gelişim programı

Roksadustatın etkililiği ve güvenliliği, anemisi olan, diyalize bağımlı olmayan (NDD) ve diyalize bağımlı (DD) KBH hastalarında çok merkezli ve randomize 8 çalışmadan oluşanküresel olarak yürütülen bir faz 3 programında en az 52 hafta boyunca değerlendirilmiştir (bkz.Tablo 4).

Evre 3-5 KBH'li NDD hastalarında yapılan üç çalışma; çift kör ve plasebo kontrollü çalışmalardır (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001)ve bir çalışma karşılaştırıcı olarak darbepoetin alfa kullanılarak yapılan açık etiketli ESAkontrollü çalışmadır (DOLOMITES, 1517-CL-0610). Tüm NDD çalışmaları ESA ile tedaviedilmemiş hastalarda etkililiği ve güvenliliği, Hb'yi 10 ila 12 g/dL hedef aralığında düzelterekve daha sonra koruyarak (Hb düzeltme yaklaşımı) değerlendirmiştir.

Hemodiyaliz veya periton diyalizi alan hastalarda açık etiketli ESA kontrollü 4 DD çalışması (kontrol: epoetin alfa ve/veya darbepoetin alfa) aşağıdaki farklı durumlarda etkililiği vegüvenliliği değerlendirmiştir:

• Hb düzeltmesi yaklaşımı (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).

• Hb'yi hedef aralıkta tutmak için hastaların bir ESA ile tedaviden geçiş yaptığı bir ESA'dangeçiş yaklaşımı (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064).

• veya Hb düzeltmesi ve ESA geçiş yaklaşımlarının kombinasyonu (ROCKIES,D5740C00002).

NDD çalışmalarındaki hastalar evre 3 ila 5 KBH'ye sahiptir ve diyalize girmemişlerdir. Ortalama Hb seviyesinin <10,5 g/dL olmasına olanak sağlayan DOLOMITES çalışmasındaki(1517 CL 0610) hastalar hariç, tüm hastalarda randomizasyonda ortalama Hb seviyesi <10g/dL'dir. Ferritin seviyelerinin >30 ng/mL (ALPS, 1517 CL 0608; ANDES, FGCL 4592 060),>50 ng/mL (OLYMPUS, D5740C00001) veya >100 ng/mL (DOLOMITES, 1517 CL 0610)olması gerekmektedir. Randomizasyondan 6 hafta öncesine kadar ESA tedavisine olanaksağlayan çalışmadakiler (OLYMPUS, D5740C00001) hariç, hastalara randomizasyondansonraki 12 hafta içinde herhangi bir ESA tedavisi uygulanmamıştır.

DD çalışmalarında hastaların diyalize giriyor olması gerekmektedir: 4 aydan uzun diyaliz olarak tanımlanan PYRENEES çalışmasındaki (1517 CL 0613) hastalar için stabil DD; >2 haftave <4 ay diyaliz olarak tanımlanan HIMALAYAS çalışmasındaki (FGCL 4592 063) hastalariçin insidental (ID), DD. SIERRAS (FGCL-4592-064) ve ROCKIES çalışmalarına(D5740C00002) hem stabil (yaklaşık %80 ila %90) hem de ID (yaklaşık %10 ila %20) DD

, , , 1 1 •]1-1 •Uu^kelge, güvenlielektjonikjmzaikımzalanmısür./TII I ^ J-

Belge D(hfts^âiıödu^^l FTümRAasiiiâjsftı ^ferrit^aii1M sflg/m^Lw^p^,ffla§l;ogeie^kme^ktedi^r.

Randomizasyondan önceki 12 hafta içinde herhangi bir ESA tedavisi almış olan hastalar" alınmadığı HIMALAYAS çalışmasındaki (FGCL 4592 063) hastalar hariç, tüm hastala

randomizasyondan en az 8 hafta önce intravenöz veya subkutan ESA uygulanması gerekmektedir.

Roksadustat ile tedavi için, bölüm 4.2'de tarif edildiği gibi dozaj talimat esasları izlenmiştir. Her bir çalışmanın demografileri ve tüm başlangıç özellikleri, roksadustat ve kontrol gruplarıarasında karşılaştırılabilir niteliktedir. Randomizasyondaki medyan yaş 55 - 69 yıl olup;hastaların %16,6 ila %31,1'i 65-74 yaş aralığında, %6,8 ila %35'i ise >75 yaşındadır. Kadınhastaların yüzdesi %40,5 ila %60,7 arasında değişmektedir. Çalışmalar arasında en yaygınolarak temsil edilen ırklar Beyaz, Siyahi veya Afrika kökenli Amerikan ve Asyalı olmuştur. Enyaygın KBH etiyolojileri diyabetik ve hipertansif nefropatidir. Medyan Hb seviyeleri 8,6 ila10,78 g/dL arasında değişmektedir. NDD hastalarının yaklaşık %50-60'ının ve DD hastalarının%80-90'mm demir depoları başlangıçta doludur.

Yedi faz 3 çalışmadan elde edilen veriler, iki ayrı popülasyonda (üç NDD ve dört DD olmak üzere) havuzlanmıştır (bkz. Tablo 4).

Üç plasebo kontrollü NDD çalışması (roksadustatta 2.386 hasta, plaseboda 1.884 hasta) NDD havuzuna dahil edilmiştir. ESA kontrollü NDD DOLOMITES Faz 3 çalışması (1517-CL-0610;roksadustatta 323 hasta ve darbepoetin alfada 293 hasta) verileri, bu çalışma NDDpopülasyonundaki tek açık etiketli, aktif kontrollü çalışma olduğundan, havuzlanmış NDDanalizlerine dahil edilmemiştir.

Dört ESA kontrollü DD çalışması (roksadustatta 2.354 hasta, ESA'da [epoetin alfa ve/veya darbepoetin alfa] 2.360 hasta) DD havuzuna dahil edilmiştir. DD havuzunda, iki farklı tedavidurumunu yansıtmak için iki alt havuz kurulmuştur:

• DD popülasyonunda 2 haftadan uzun ve 4 aydan kısa bir süre diyalize giren hastalara Hbdüzeltmesi yaklaşımını yansıtan insidental (ID) DD hastaları (ID DD havuzu) adı verildi.

• Bu dört aylık eşik değerinden sonra diyalize girmeye devam etmiş DD hastalarına, ESAgeçiş yaklaşımını yansıtan stabil DD hastaları (Stabil DD havuzu) adı verildi.

Tablo 4: KBH anemisinde roksadustat faz 3 geliştirme programına genel bakış

Belge D(

NDD hastalarda yapılan çalışmalar Plasebo kontrollü çalışmalar (NDD havuzu) ESA kontrollü (Darbepoetinalfa) Yaklaşım Hb düzeltmesi Çalışma ALPS (1517-CL- 0608) ANDES (FGCL- 4592-060) OLYMPUS (D5740C 00001) DOLOMITES (1517-CL-0610) Randomizasyon (Roksadustat/karşılaştırma) 594 (391/203) 916 (611/305) 2760 (1384/1376) 616 (323/293) DD hastalarında yapılan çalışmalar ESA kontrollü çalışmalar (DD havuzu) (Epoetin alfa veya Darbepoetin alfa) Yaklaşım ESA dönüşümü Hb düzeltmesi ESA dönüşümü ve Hbdüzeltmesi Çalışma Bu belg ğrulamaKodu: lZW56Q3NRSHY3M0FyM0F3 PYRENE e, E^SeÂ^1ı517öni R(CL-061â)R SIERRAS : i(FGCıLz4i5m 92-064)kip HIMALAYAS ,^(FGCL-4592- \dresi:ht0)6^^ww.turk ROCKIES (D5740C00002) ye.gov.tr/saglik-titck-ebys Randomizasyon 834 740 1039 2101

(Roksadustat/karşılaştırma)(414/420) (370/370)(522/517)(1048/1053)

DD: diyalize bağımlı; ESA: eritropoez uyarıcı ajan; Hb: hemoglobin; NDD: diyalize bağımlı olmayan.

NDD KHB hastaları Etkililik sonuçlarıTedavi sırasında Hb seyri

Klinik çalışmalarda roksadustat, diyalize girmeyen KBH anemisi olan hastalarda hedef Hb seviyelerini (10-12 g/dL) elde etmede ve sürdürmede etkili olmuştur (bkz. Şekil 1).

Şekil 1: 52. haftaya kadar geçen süre boyunca ortalama (SE) Hb (g/dL) (FAS); NDD havuzu (Hb düzeltmesi)

Ziyaret (hafta) 2368 2279 2229 2200 2162 2136 2104 2069 2060 2021 2028 19941947190718501845179917661730 Roksadustat

Plasebo

1865 1806 1751 1706 1686 1645 1597 1558 1519 1470 1451 13851340126512161160111510601041

FAS: tam analiz seti; Hb: hemoglobin; NDD: diyalize bağımlı olmayan; SE: standart hata.

NDD KHB hastalarında başlıca Hb etkililiği sonlanım noktaları

Hb düzeltmesi için anemi tedavisine ihtiyaç duyan NDD hastalarında, ilk 24 hafta boyunca Hb yanıtı elde eden hastaların oranı, plasebo (%8,7) ile karşılaştırıldığında roksadustat grubunda(%80,2) daha yüksek olmuştur. Başlangıçtan 28 ila 36. haftaya kadar Hb seviyelerindeplaseboya (0,14 g/dL) kıyasla roksadustat grubunda (1,91 g/dL) istatistiksel olarak anlamlı birartış olmuştur ve %95 güven aralığının alt limiti 1'in üzerindedir. NDD çalışmalarında, medyan

4,1 hafta süre ile Hb'de en az 1 g/dL artış sağlanmıştır (bkz. Tablo 5).

Açık-etiketli ESA kontrollü NDD DOLOMITES (1517-CL-0610) çalışmasında, ilk 24 hafta içinde Hb yanıtına ulaşan hastaların oranı, darbepoetin alfa (%78) ile karşılaştırıldığındaroksadustat grubunda (%89,5) non-inferior olmuştur (bkz. Tablo 5).

Tablo 5: Önemli Hb etkililiği sonlanım noktaları (NDD)
Belge D(	Popülasyon NDD KHB hastaları Yaklaşım Hb düzeltmesi Hb düzeltmesi Sonlanım noktası/Bubeigs ğralama Kodu: lZW56Q3NRSHY3M0FyM0Fy: Parametre NDD havuzu (FAS) DOLOMITES (PPS) 1517-CL-0610 . Roksadustat Pfasebo n= 2368 n= 1865 Roksadustat Darbepoetin11= 286 alfa ^

Hb vanıtı elde eden hastaların oranı1 Yanıt verenler, n (%) 1.899 (80,2) 163 (8,7) 256 (89,5) 213 (78) [%95 GA] [78,5; 81,8] [7,5; 10,1] [85,4; 92,8] [72,6; 82,8] Oranların farkı [%95 GA] 71,5 11,51 [69,4; 73,51] [5,66; 17,36] Olasılık oranı [%95 GA] 40,49 2,48 [33,01; 49,67] [1,53; 4,04] P değeri <0,0001 ND Hb'de başlangıçtan itibaren değişim (g/dL)2 Ortalama (SD) başlangıç 9,1 9,1 9,55 9,54 (0,74) (0,73) (0,76) (0,69) Ortalama (SD) CFB 1,85 0,17 1,85 1,84 (1,07) (1,08) (1,08) (0,97) LS ortalaması 1,91 0,14 1,85 1,84 LS ortalaması farkı [%95 GA] 1,77 0,02 [1,69; 1,84] [-0,13; 0,16] P değeri <0,0001 0,844

CFB: başlangıçtan itibaren değişim; GA: güven aralığı; KBH: kronik böbrek hastalığı; FAS: tam analiz seti; Hb: hemoglobin; LS: en küçük kare; ND: yapılmadı; NDD: diyalize bağımlı olmayan; PPS: her birprotokol seti; SD: standart sapma. 'İlk 24 hafta içindeki Hb yanıtı 2Hb'de başlangıçtan 28 - 36.haftaya kadar değişim

DD KHB hastaları Tedavi b^^unca Hb seyri

Klinik çalışmalarda, roksadustat, önceki ESA tedavisinden bağımsız olarak, diyalize giren KBH hastalarında hedef Hb seviyelerine (10-12 g/dL) ulaşılması ve sürdürülmesinde etkiliolmuştur (bkz. Şekil 2 ve 3).

Şekil2:52. haftaya kadar ortalama (SE) Hb (FAS); ID DD alt havuzu (Hb düzeltmesi)

759 718 695 704 703 695 679 671 655 655 628 596 564 534 512483450412 Aktif kontrol 610

DD: diyalize bağımlı; FAS: tam analiz seti; Hb: hemoglobin; ID: insidental diyaliz; SE: standart hata.

Şekil 3: 52. haftaya kadar geçen süre boyunca ortalama (SE) Hb (g/dL) (FAS); stabil DD alt havuz (ESA geçişli)

Ziyaret (hafta) Roksadustat j1533 [ 30^ 143^ 14^1 [441 143^ 1409 [394 13333333333333343335334^3333339333333343 Aktif kontr0l13391533 1533 1533 1500 1505 1490 1435 14391 46014551 4291424140413501300134013071292

DD: diyalize bağımlı; ESA: eritropoez uyarıcı ajan; FAS: tam analiz seti; Hb: hemoglobin; SE: standart hata

DD KHB hastalarında önemli Hb etkililik sonlanım noktaları

Hb düzeltmesi için anemi tedavisine ihtiyaç duyan ve ESA tedavisinden geçiş yapan DD hastalarında, roksadustat grubunda Hb'de başlangıçtan 28. ila 36. haftaya kadar bir artışolmuştur, bu artış ESA grubunda gözlemlenenle benzerdir ve 0,75 g/dL'lik önceden belirlenmişnon-inferiorite marjının üzerinde olmuştur. İlk 24 hafta boyunca Hb yanıtı elde eden hastalarınoranı roksadustat ve ESA gruplarında benzerdir (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Önemli Hb etkililik sonlanım noktaları (DD)

Popülasyon DD hastaları Yaklaşım Hb Düzeltmesi ESA Geçişi Sonlanım noktası/ Parametre ID DD havuzu tFAS/PPS) Stabil DD havuzu (PPS) Roksadustat n = 756 ESA n = 759 Roksadustat n = 1379 ESA n = 1417 Hb'de başlangıçtan itibaren değişim(g/dL) Ortalama (SD) başlangıç 8,77 (1.2) 8,82 (1,2) 10,32 (0 99) 10,37 (0 99) Ortalama (SD) CFB 2,37 (1.57) 2,12 (1,46) 0,65 (1,15) 0,36 (1,23) LS ortalaması 2,17 1,89 0,58 0,28 LS ortalaması farkı [%95 GA] 0,28 [0,11; 0,451] 0,3 [0,228; 0,373] P değeri 0,0013 <0,0001 Hb yanıtı elde eden hastaların oranı1,2 Yanıt verenler, n (%) [%95 GA] 453 (59,9)[56,3; 63,4] 452 (59,6)[56; 63,1] 978 (70,9)[68,4; 73,3] 959 (67,7)[65,2; 70,1] Oranların farkı [%95 GA] I3u 0,3 ....... [-4,5; 5,1] , , 2,7 [-0,7; 6] Olasılı cfâraoı {%^GAlıoFyMOFyR( 183ZmxXQ3NR NDelge Takip Adresi:! ttps://www.turkiye.NDr/saglik-titck-ebys P değeri ND ND Bs

CFB: başlangıçtan itibaren değişim; GA: güven aralığı; KBH: kronik böbrek hastalığı; DD: diyalize bağımlı; ESA: eritropoez uyarıcı ajan; FAS: tam analiz seti; Hb: hemoglobin; ID: insidental diyaliz; LS:en küçük kare; ND: yapılmadı; PPS: her bir protokol seti; SD: standart sapma.

'Hb, bu 8 haftalık değerlendirme döneminden önceki 6 hafta içinde ve bu süre zarfında kurtarma tedavisi almadan 28 ila 36. haftada 10 ila 12 g/dL'lik hedef aralığındadır.

²ID DD havuzundaki veriler sadece 28 ila 52. hafta için analiz edildi.

Kurtarma tedavisi, RBC transfüzyonu ve intravenöz demir

Roksadustat ile tedavinin kurtarma tedavisi, RBC transfüzyonu ve intravenöz demir kullanımı üzerindeki etkileri Tablo 7 (NDD) ve Tablo 8'de (DD) sunulmaktadır. Klinik çalışmalarda,transferrrin satürasyonu sabitken, roksadustat, hepsidini (demir metabolizmasının regülatörü),ferritini azaltmış, serum demirini arttırmıştır, tüm bu değerler zaman içinde demir durumununindikatörleri olarak değerlendirilmiştir.

Düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol

Roksadustat tedavisinin LDL kolesterol üzerindeki etkileri Tablo 7 ve Tablo 8'de sunulmaktadır. Roksadustat ile tedavi edilen hastalarda plasebo veya ESA ile tedavi edilenhastalara kıyasla ortalama LDL ve yüksek dansite lipoprotein (HDL) kolesterol seviyelerindeazalma olmuştur. LDL kolesterol üzerindeki etki daha belirgindir, bu da LDL/HDL oranınınazalmasına yol açmıştır ve statin kullanımına bakılmaksızın gözlemlenmiştir.

Tablo 7: Diğer etkililik sonlanım noktaları: kurtarma tedavisinin kullanımı, aylık intravenöz demir kullanımı ve LDL kolesterolde başlangıçtan itibaren değişim(NDD)

Belge D(

Popülasyon NDD KHB hastaları Müdahale Düzeltme Düzeltme Sonlanım noktası/ Parametre NDD havuzu (FAS) DOLOMITES (1517-CL-0610) Roksadustat n=2368 Plasebo n= 1865 Roksadustat n=322 Darbepoetin alfan= 292 Kurtarma tedavisi alan hastaların sayısı, n (%)1 211 (8,9) 580 (31,1) ND RBC 118 (5) 240 (12,9) IV demir 50 (2,1) 90 (4,8) ESA 48 (2) 257 ( 138 ) IR 10,4 41 Tehlike oranı 0,19 ND %95 GA 0,16; 0,23 P değeri <0,0001 IV demir alan hastaların sayısı, n (%)2 ND 20 (6,2) 37 (12,7) IR 9,9 21,2 Tehlike oranı 0,45 %95 GA 0,26; 0,78 P değeri 0,004 LDL kolesterolde başlangıçtan 12-28.haftaya kadar olan değişim (mmol/L)3 güvenil eıeKironiK imza ne imzalanmıştır. Ortalama LS -0,446 ' 0,066 ¦ -0,356 ' ' '0,047 %95 GA 0,484; -0,409 0,017; 0,116 -0,432; -0,28 -0,033; 0,12'İİ

Ortalama LS farkı (R-karşılaştırıcı)	-0,513	-0,403
%95 GA	-0,573; -0,453	-0,51; -0,296
P değeri	<0,0001	<0,001

' NDD havuzu için sunulan P değerleri nominal p değerleridir.

ANCOVA: kovaryans analizi; ESA: eritropoez uyarıcı ajan; FAS: tam analiz seti; GA: güven aralığı; IR: insidans oranı (risk altındaki 100 hasta yılı başına); IV: intravenöz; LDL: düşük yoğunluklulipoprotein; LS: en küçük kare; ND: yapılmadı; NDD: diyalize bağımlı olmayan; R: roksadustat; RBC:kırmızı kan hücresi.

'Kurtarma tedavisi kullanımı için NDD havuzu 52. haftaya kadar analiz edilmiştir.

²l-36 hafta boyunca.

³LDL kolesterolde başlangıca göre değişiklik, OLYMPUS çalışması (D5740C00001) için yalnızca 24 hafta boyunca değerlendirilmiştir.

Tablo 8: Diğer etkililik sonlanım noktaları: kurtarma tedavisinin kullanımı, aylık intravenöz demir kullanımı ve LDL kolesterolde başlangıçtan itibaren değişim(DD)

Popülasyon	DD KBH hastaları
Müdahale	Düzeltme		Düzeltme
Sonlanım noktası/ Parametre	ID DD havuzu (FAS)		Stabil DD havuzu (FAS)
	Roksadustat n=756	ESA n= 759	Roksadustat n=1586	ESA n= 1589
28 - 52 hafta boyunca ortalama aylık IV demir (mg)1
N	606	621	1414	1486
Ortalama (SD)	53,57 (143,097)	70,22 (173,33)	42,45 (229,8)	61,99 (148,02)
LDL kolesterolde başlangıçtan 12-28.haftaya kadar olan t			eğişim (mmol/L)
ANCOVA kullanılarak analiz
Ortalama LS	-0,61	-0,157	-0,408	-0,035
%95 GA	-0,7; -0,52	-0,245; -0,069	-0,449; -0,368	-0,074; 0,003
Ortalama LS farkı (R-karşılaştırıcı)	-0,453		-0,373
%95 GA	-0,575; -0,331		-0,418; -0,328
P değeri	<0,0001		<0,0001

ID DD ve stabil DD havuzları için sunulan P değerleri nominal p değerleridir.

ANCOVA: kovaryans analizi; DD: diyalize bağımlı; ESA: eritropoez uyarıcı ajan; FAS: tam analiz seti; GA: güven aralığı; ID: insidental diyaliz; IV: intravenöz; KHB: kronik böbrek hastalığı; LDL: düşükyoğunluklu lipoprotein; LS: en küçük kare

'PYRENEES (1517-CL-0613) çalışması için zaman periyodu 36. haftaya kadar ve ROCKIES (D5740C0002) çalışması için zaman periyodu 36. haftadan çalışmanın sonuna kadardır.

SIERRAS (FGCL-4592-064) diyaliz çalışmasında, EPO-alfa grubuna kıyasla roksadustat grubunda tedavi sırasında hastaların anlamlı derecede daha düşük bir oranına kırmızı kanhücresi transfüzyonu uygulanmıştır (%21,1'e karşı %12,5); ROCKIES (D5740C00002)çalışmasında sayısal azalma istatistiksel olarak anlamlı değildir (%13,2'ye karşı %9,8).

Diyalizde olmayan hastanın bildirdiği sonuçlar

DOLOMITES (1517-CL-0610) çalışmasında, SF-36 PF ve SF-36 VT ile ilgili olarak roksadustatın darbepoetine non-inferior olduğu belirlenmiştir.

Bu belge

Belge

nDiyol^^alanhaStam'mbiİdir-diğiiSBm'UçlaKÇimR

Belge Takip Adresi:

PYRENEES (1517-CL-0613) çalışmasında, başlangıçtan 12 - 28.haftaya kadar SF-36 PF ve SF-36 VT değişiklikleri ile ilgili olarak, roksadustatın ESA'lara non-inferior olduğubelirlenmiştir.

Klinik güvenlilik

Havuzlanmış, hükümlendirilmiş kardiyovasküler olayların meta-analizi

Faz 3 çalışma programından hükümlendirilmiş majör advers kardiyovasküler olayların

(MACE; tüm nedenlere bağlı mortalite [ACM], miyokard infarktüsü, inmeden oluşan bileşik)

ve MACE+'nin (tüm nedenlere bağlı mortalite [ACM], miyokard infarktüsü, inme ve hastaneye

yatmayı gerektiren stabil olmayan anjinadan oluşan bileşik) meta analizi 8984 hastada

gerçekleştirilmiştir.

MACE, MACE+ ve ACM sonuçları, havuzlanmış tehlike oranı (HR) ve bunun %95 güven aralığı (GA) kullanılarak üç veri seti için sunulmaktadır. Üç veri seti şunları içermektedir:

• NDD hastalarında havuzlanmış bir plasebo kontrollü Hb düzeltmesi veri seti [OLYMPUS(D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) ve ALPS (1517-CL-0608) çalışmalarına dahiledilen hastaları içerir; bkz. Tablo 4]

• NDD ve ID-DD hastalarında havuzlanmış bir ESA kontrollü Hb düzeltmesi veri seti[DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) çalışmalarına dahiledilen hastaları ve SIERRAS (FGCL-4592-064) ve ROCKIES (D5740C00002);çalışmalarının ID-DD hastalarını içerir; bkz. Tablo 4]

• Stabil DD hastalarında havuzlanmış bir ESA kontrollü ESA geçişli veri seti [PYRENEES(1517-CL-0613) çalışmasındaki ve ROCKIES (D5740C00002) ve SIERRAS (FGCL-4592-064) çalışmalarının Stabil DD hastalarını içerir; bkz. Tablo 4]

Diyalize bağımlı olmayan KHB hastalarında plasebo-kontrollü Hb düzeltme setinde MACE, MACE+ ve ACM

NDD hastalarında, tedavi esnasındaki analizlerin, MACE, MACE+ ve ACM analizi, çalışma tedavisi başlangıcından tedavi takibinin bitişinin itibaren 28. güne kadar olan tüm verileriiçermiştir. Tedavi sırasındaki analizlerde, sansürleme olasılığı için ters ağırlıklı bir Cox modelikullanılmıştır (IPCW yöntemi); bu model, özellikle başlangıçta ve zamanla tahmini glomerülerfiltrasyon hızı (eGFR) tayinleri ve Hb dahil olmak üzere, risk artışlarına ve tedavinin erkensonlandırılmasına katkı sağlayanlar dahil, roksadustat ve plasebo arasındaki takip süresifarklılıklarını düzeltmeyi amaçlar. Bu modelde herhangi bir çelişki kalıp kalmadığıbelirsizliğini korumaktadır. Tedavi sırasındaki analizler için HR'ler 1,26; 1,17 ve 1,16'dır (bkz.Tablo 9). ITT (tedaviye niyetlenilen) analizleri, çalışma tedavisinin başlangıcından tedavisonrası güvenlilik takibinin sonuna kadar tüm verileri içermiştir. ITT analizi, tedavi sırasındakianalizde plasebo lehine risk dağılımındaki dengesizliği göstermek için dahil edilmiştir, fakatITT analizleri genellikle çalışma ilacı tedavisi etkisinde bir seyrelme gösterir ve bu ITTanalizlerindeki bias, özellikle çalışma tedavisinin sonlandırılmasından sonra ESA kurtarmatedavisi uygulandığı için, tamamen hariç tutulamaz. HR'ler sırasıyla 1,1; 1,07 ve 1,08 %95 GAüst limitleri de sırasıyla 1,27; 1,21 ve 1,26 olmuştur.

Tablo 9: NDD havuzunda plasebo-kontrollü Hb düzeltmesinde KV güvenlilik ve

mortalite

Diyalize bağımlı olmayan ve di^yalize bağımlı KBH hastalarından oluşan ESA kontrollü Hb düzeltme setindeki MACE, MACE+ ve ACM

NDD ve ID-DD hastalarının Hb düzeltme setinde, başlangıç özellikleri ve tedaviyi bırakma oranları, havuzlanmış roksadustat ve havuzlanmış ESA hastaları arasında karşılaştırılabilirolmuştur. Tedavide gözlemlenen MACE, MACE+ ve ACM analizi, sırasıyla 1,02; 0,98 ve1,05'lik %95 GA üst limiti ile 0,79; 0,78 ve 0,78 HR değerleri sunmuştur (bkz. Tablo 10).Tedavi sırasındaki analizler, Hb düzeltmesi gerektiren KBH hastalarında ESA ilekarşılaştırıldığında roksadustat ile kardiyovasküler güvenlilik veya mortalite riskinde artışailişkin hiçbir kanıtı desteklememektedir.

Tablo 10: ESA-kontrollü Hb düzeltme havuzunda KV güvenlilik ve mortalite

Stabil Diyalize bağımlı KBH hastalarında ESA kontrollü ESA geçiş setinde MACE ve MACE+ ve ACM

ESA'dan geçiş yapan stabil DD hastalarında, tedavi sırasında gözlemlenen MACE, MACE+ ve ACM için analiz sonuçları, sırasıyla 1,38; 1,19 ve 1,49 %95 GA üst sınırlarıyla 1,18; 1,03 ve1,23 HR değerleri sunmuştur (bkz. Tablo 11). Roksadustat tedavisine randomize edilenhastaların çalışmanın başlangiC^^davESAkdâ&gesiş yapm^tolmaları ve stabilize Hb değerleriBelgetsdSvlde ^^vam^^m^^ ik^sFahir^^bbir yefir itedaviyergöçmebinkend^' âtçindeiriskietkisi

barındırması nedeniyle, gözlemlenen sonuçlar karmaşıklaşabilir; dolayısıyla tedavi etki®

92

tahminlerinin herhangi bir karşılaştırmasının güvenilir bir şekilde ortaya konması mümkün olmayacağından, Tablo 11'deki sonuçlar dikkatli bir şekilde yorumlanmalıdır.

Tablo 11: ESA-kontrollü ESA geçişi stabil DD havuzunda KV güvenlilik ve mortalite

5.2Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonları (C

maksmaks

'ı %25düşürmüştür, ancak EAA'yı değiştirmemiştir. Bu nedenle, roksadustat yiyecekle veya yiyecekolmadan alınabilir (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

Roksadustat, ağırlıklı olarak albümin olmak üzere insan plazma proteinlerine yüksek oranda (yaklaşık %99) bağlanır. Roksadustatın kan-plazma oranı 0,6'dır. Kararlı durumda görünürdağılım hacmi 24 L'dir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

verilere dayanarak, roksadustat CYP2C8 ve UGT1A9 enzimlerinin yanı sıra BCRP, OATP1B1, OAT1 ve OAT3'ün bir substratıdır. Roksadustat OATP1B3 veya P-gp'nin birsubstratı değildir. Roksadustat öncelikle hidroksi-roksadustat ve roksadustat-O-glukuronidemetabolize edilir.

İnsan plazmasındaki ana dolaşım bileşeni değişmemiş roksadustattır, insan plazmasında hiçbir saptanabilir metabolit, toplam ilaca bağlı materyal maruziyetinin %10'undan fazlasınıoluşturmamıştır ve insana özgü metabolitler gözlemlenmemiştir.

Eliminasyon:

Belge

emodıyalız ile

Roksadustatın ortalama etkili yarılanma ömrü (t

12

), KBH hastalarında yaklaşık 15 saattir. :sadustatın görünür toplim '^ücÜEklfreS§i''(CE/F)''9iya'lizde olmayan KBH hastalarında 1,1ve diyalizdeki KBH hastalarında 1,4 L/s'dir. Roksadustat ve metabolitleönemli ölçüde uzaklaştırılmamaktadır.

Atılım:

Radyoaktif işaretli roksadustat sağlıklı gönüllülerde oral yoldan uygulandığında, radyoaktivitenin ortalama geri kazanımı %96 (dışkıda %50, idrarda %46) idi. Dışkıda, dozun%28'i değişmemiş roksadustat olarak atılmıştır. Dozun %2'sinden azı değişmemiş roksadustatolarak idrarda geri kazanılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Roksadustat plazma maruziyeti (plazma ilaç konsantrasyonunun zaman eğrisi altındaki alan [EAA] ve maksimum plazma konsantrasyonları (C

maksHastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı ve ırk etkileri:

KBH'ye bağlı anemisi olan yetişkin hastalarda yaş (<18), cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı, böbrek fonksiyonu (eGFR) veya diyaliz durumuna bağlı olarak roksadustat farmakokinetiğinde klinikolarak anlamlı bir fark gözlemlenmemiştir.

Hemodiyaliz:

Diyalize bağımlı KBH'li hastalarda, roksadustat hemodiyalizden 2 saat önce veya 1 saat sonra uygulandığında farmakokinetik parametre değerlerinde belirgin bir fark gözlemlenmemiştir.Diyaliz, genel olarak önemsiz bir roksadustat klirens yoludur.

Karaciğer Yetmezliği

Tek bir 100 mg roksadustat dozunu takiben, normal karaciğer ve böbrek fonksiyonları olan gönüllülere kıyasla orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) ve normal böbrekfonksiyonu olan gönüllülerde ortalama roksadustat EAA değeri %23 daha yüksek ve ortalamaC

maks

%16 daha düşüktür. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) ve normalböbrek fonksiyonu olan gönüllüler, sağlıklı gönüllülere kıyasla bağlanmamış roksadustatEAA^'da (+%70) bir artış göstermiştir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Sınıf C) olan hastalarda roksadustatın

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

İlaç etkileşimleri

İn vitro

verilere dayanarak, roksadustat, CYP2C8, BCRP, OATP1B1 ve OAT3'ün bir inhibitörüdür (bkz. bölüm 4.5). Rosiglitazon (orta derecede duyarlı CYP2C8 substratı)farmakokinetiği, roksadustat ile birlikte uygulamadan etkilenmemiştir. Roksadustat, intestinalUGT1A1 inhibitörü olabilir, fakat hepatik UGT1A1 inhibitörü değildir klinik olarak geçerlikonsantrasyonlarda diğer CYP metabolize edici enzimlerin veya taşıyıcıların inhibisyonunuveya CYP enzimlerinin indüksiyonunu göstermemiştir. Oral adsorptif kömür veyaomeprazolün roksadustat farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.Klopidogrel, KBH'si olan hastalarda roksadustat maruziyeti üzerinde herhangi bir etkiye sahipdeğildir.

Diğer tıbbi roksadUSt&t üzirifidğ-kpetkfl^'ri

'“Yalanmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde gemfibrozil (CYP2C8 ve OATP1B1 inhibitörü) veya probenesid (UGT ve OAT inhibitörü) ile birlikte uygulama, roksadustat EAA'sını 2,3 kat ve C

maks

'ı 1,4 katartırmıştır (bkz. bölüm 4.5).

Sağlıklı deneklerde roksadustatın fosfat bağlayıcılar sevelamer karbonat veya kalsiyum asetat ile birlikte uygulanması, roksadustat EAA'sını sırasıyla %67 ve %46 ve C

maks

'ı sırasıyla %66ve %52 oranında azaltmıştır. Roksadustat, fosfat bağlayıcılar veya kalsiyum, demir,magnezyum veya alüminyum içeren diğer ürünler gibi çok değerlikli katyonlarla bir şelatoluşturabilir. Fosfat bağlayıcıların aşamalı olarak uygulanması (en az 1 saat arayla), sağlıklıgönüllülerde ve KBH'li hastalarda bir popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak,roksadustat maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ilaç etkileşimi çalışmaları, lantanyum karbonat, oral adsorptif kömür veya omeprazolün roksadustat farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiolmadığını göstermiştir. KBH'li hastalarda popülasyon farmakokinetik analizi, klopidogrelinroksadustat maruziyeti üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir.

Roksadustatın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Sağlıklı gönüllülerde roksadustatın simvastatin ile birlikte uygulanması simvastatinin EAA ve C

maksmaksmaksmaks

değerlerini sırasıyla 2 ve 1,3 kat artırmıştır.

Roksadustat, diğer statinlerin maruziyetini de artırabilir (bkz. bölüm 4.5).

Bupropion, rosiglitazon ve S-varfarinin (sırasıyla CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C9 için prob substratları) farmakokinetiği roksadustat ile birlikte uygulamadan etkilenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisite çalışmaları

Sprague-Dawley veya Fisher sıçanlarında yapılan 26 haftalık aralıklı tekrarlı doz çalışmasında, Maksimum Tavsiye Edilen İnsan Dozunda (MRHD) toplam EAA'nın yaklaşık 4-6 katı olandozda roksadustat, aort ve atriyoventriküler kapakçık (A-V) valvülopatileri dahil olmak üzerehistopatolojik bulgularla sonuçlanmıştır. Bu bulgular, sonlandırma sırasında hayatta kalanhayvanlarda ve aynı zamanda ölmek üzere olduğu için hayatı erken sonlandırılan hayvanlardagörülmüştür. Ayrıca, 30 günlük bir iyileşme döneminin sonundaki hayvanlarda da mevcutolduğu için, bulgular tamamen geri dönüşümlü olmamıştır.

Sağlıklı hayvanlarda tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, aşırı eritropoez ile sonuçlanan aşırı farmakoloji gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, MRHD'deki toplam EAA'nın yaklaşık 2 katında, dolaşımdaki trombositlerde azalmaların yanı sıra, aktif haldeki kısmi tromboplastin zamanı ve protrombin zamanındaartışlar gibi hematolojik değişiklikler gözlenmiştir. Kemik iliğinde (sıçanlarda MRHD'detoplam EAA'nın yaklaşık 7 katı sistemik maruziyet), böbreklerde (sıçanlarda MRHD'de toplamEAA'nın yaklaşık 5 ila 6 katı sistemik maruziyet), akciğerlerde (sıçanlarda ve Cynomolgusmaymunlarda MRH'de toplam EAA'nın sırasıyla 8 ve 2 katı sistemik maruziyet) ve kalpte(sıçanlarda MRHD'de top^m*®AA®nfn'^'^klaş¥k*®4"^'^^"'6^^6atı sistemik maruziyet) pıhtılar

gözlenmiştir.

22 mm

Beyin güvenliliği

Sprague-Dawley sıçanlarında gerçekleştirilen 26-haftalık aralıklı tekrar doz çalışmasında, MRHD'de toplam EAA'nın yaklaşık 6 katında bir hayvanda beyin nekrozu ve glioz histolojikbulgusu görülmüştür. Aynı süre boyunca tedavi edilen Fisher sıçanlarında, MRHD toplamEAA'nın yaklaşık 3 - 5 katında toplam dört hayvanda beyin/hipokampal nekroz gözlenmiştir.

22 veya 52 hafta süreyle aralıklı olarak roksadustat uygulanan Cynomolgus maymunları, MRHD'de toplam EAA'nın yaklaşık 2 katına kadar sistemik maruziyetlerde benzer bulgulargöstermemiştir.

Karsinojenisite ve mutajenisite

Roksadustat, insan eşdeğer dozuna dayanarak MRHD'nin 40 katında farelerde

in vitroin vitroin vivo

mikronükleus testinde negatif olmuştur.

Fare ve sıçan karsinojenisite çalışmalarında, hayvanlara haftada üç defa klinik doz rejimi ile roksadustat uygulanmıştır. Roksadustatın kemirgenlerde hızlı klirensi nedeniyle, dozlamaperiyodu boyunca sistemik maruziyetler kesintisiz olmamıştır. Bu nedenle, olası hedef dışıkarsinojenik etkiler göz ardı edilmiş olabilir.

2 yıllık fare karsinojenisite çalışmasında, düşük ve yüksek doz gruplarında (sistemik maruziyetler MRHD'de toplam EAA'nın yaklaşık 1 katı ve yaklaşık 3 katı) akciğerbronkoalveolar karsinoma insidansında anlamlı artışlar kaydedilmiştir. Yüksek doz grubundakidişilerde (sistemik maruziyetler MRHD'de toplam EAA'nın yaklaşık 3 katı) subkutisfibrosarkomunda anlamlı bir artış görülmüştür.

2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında, orta doz seviyesinde (sistemik maruziyet MRHD'de toplam EAA'nın 1 katından daha az) meme bezi adenomu insidansında anlamlı bir artışgözlenmiştir. Bununla birlikte, bulgu doza bağlı değildir ve bu tümör tipinin insidansı testedilen en yüksek doz seviyesinde (sistemik maruziyet MRHD'de toplam EAA'nın yaklaşık 2katı) daha düşük olmuştur ve bu nedenle bahsi geçen test ilacı ile ilgili olarakdeğerlendirilmemiştir.

Fare ve sıçan karsinojenisite çalışmalarından elde edilen benzer bulgular klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.

Üreme ve gelişimsel toksisite

Roksadustatın tedavi edilen erkek veya dişi sıçanlarda MRHD'deki insan maruziyetinin yaklaşık 4 katında çiftleşme veya fertilite üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte,erkek sıçanlarda NOAEL'de, erkek fertilitesi üzerinde herhangi bir etki olmaksızın epididimisve seminal veziküllerin (sıvı dolu) ağırlıklarında azalmalar olmuştur. Erkek üreme organı ileilgili herhangi bir bulgu için NOEL MRHD'nin 1,6 katı olmuştur. Dişi sıçanlarda bu dozseviyesinde, kontrol hayvanlarına kıyasla cansız embriyoların sayısında ve implantasyonsonrası kayıplarda artış olmuştur.

Sıçan ve tavşanlarda üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, ortalama fetal veya yavru vücut ağırlığının azaldığını, plasental ağırlık artışının, kürtaj ve yavruölümlerinin ortalama düzeyde olduğunu göstermiştir.

İmplantasyondan sert damağın kapanmasına kadar (gebeliğin 7 - 17. günleri) roksadustat

uygulanan hamile ^rague-&aWieysiçatii'âfı,MRHD'3ebi”ioplam EAA'nın yaklaşık 6 katında,

iğmıipıa Kodu: 1ZW56Q3NRSH r3M0FvM0FyRfj83ZmxXQ3Nft . Bglge Takıp,Aaresı:https://www.turlâye.gov^saHİık-tıtck-ebys

¦¦ rügında azalma ve iskelet değişikliklerinde artış göstermiştir. Roksadustatın

Belge Do

M0FvM0FyRĞ83ZıiıxXQ3NR . Belge Takip Adresı:https://www.turl

fetal vücut ağırlığında azalma ve iskelet değişikli '*" "

implant sonrası fetal sağkalım üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Hamile Yeni Zelanda tavşanlarına, gebeliğin 7. gününden 19. gününe kadar günlük olarak roksadustat uygulanmıştır ve gebeliğin 29. gününde sezaryen işlemi gerçekleştirilmiştir.MRHD'deki toplam EAA'nın yaklaşık 3 katına kadar sistemik maruziyetlerde roksadustatuygulaması, hiçbir embriyo-fetal bulgu göstermemiştir. Bununla birlikte, bir tavşanMRHD'deki toplam EAA'nın yaklaşık 1 katında ve 2 dişi ise MRHD'deki toplam EAA'nınyaklaşık 3 katında düşük yapmıştır. Düşük doğum yapan tavşanlar zayıf vücut yapısındaoldukları gözlenmiştir.

Sprague-Dawley sıçanlarında gerçekleştirilen perinatal/postnatal gelişim çalışmasında, gebe dişilere gebeliğin 7. gününden emzirmenin 20. gününe kadar günlük roksadustat uygulanmıştır.Laktasyon döneminde, MRHD'deki toplam C

maks

'ın yaklaşık 2 katı roksadustat uygulanandişilerin doğurduğu yavrular, sütten kesim öncesi dönemde yüksek mortalite oranı göstermiştirve sütten kesimde sakrifiye edilmiştir. MRHD'de insan maruziyetinin yaklaşık 3 katı ilesonuçlanan sistemik maruziyet dozlarında roksadustat uygulanan dişilerin doğurduğu yavrular,kontrol grubundaki dişilerin doğurduğu yavrularla karşılaştırıldığında, doğumdan sonraki 21-günlük hayatta kalma süresinde (laktasyon indeksi) anlamlı bir düşüş gösterilmiştir.

Çapraz-besleme çalışmasında, sıçan yavrularının canlılığı üzerindeki en belirgin etkiler, yalnızca doğum sonrası roksadustata maruz bırakılan yavrularda kaydedilmiştir ve doğumakadar roksadustata maruz bırakılan yavruların canlılığı, maruz kalmayan yavrularınkinden dahadüşük olmuştur.

Maruz bırakılmayan sıçanlardan elde edilen yavruların roksadustat (insan eşdeğer dozu yaklaşık 2 katı MRHD) ile tedavi edilen anne sıçanlarla çapraz beslendiği çapraz beslemeçalışmasında, yavru plazmasında roksadustat görülmüş olup, bu durum ilacın süt yoluylatransfer edildiğini göstermektedir. Bu anne sıçanlardan elde edilen sütlerde roksadustatmevcuttur. Roksadustat içeren süte maruz bırakılan yavrular, tedavi edilmeyen anne sıçanlarlaçapraz beslenen anne sıçanlardan elde edilen yavrulara kıyasla (%98,5), daha düşük birsağkalım oranı (%85,1) göstermiştir. Laktasyon döneminde roksadustata maruz kalan vesağkalan yavruların ortalama vücut ağırlığı da kontrol yavrularınınkinden daha düşük olmuştur

(uterus içi

maruziyet yok - süt maruziyeti yok).

Kardiyovasküler güvenlilik

Bir kardiyovasküler güvenlilik farmakolojisi çalışmasında, maymunlara tek bir 100 mg/kg roksadustat uygulamasının ardından kalp atım hızı artışları gösterilmiştir. hERG veya EKGüzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Sıçanlarda yapılan ek güvenlilik farmakolojisi çalışmaları,roksadustatın MRHD'deki maruziyetin yaklaşık altı katından itibaren, total periferik direnciazalttığını ve ardından kalp atım hızında refleks bir artış olduğunu göstermiştir.

6.FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) Mikrokristalin selülozKroskarmeloz sodyumPovidon

Magnezyum stearat Polivinil alkol (E1203)

.^^NRSHY3M0FyM0FyRG83ZmxXQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Talk (E553b)

Belge Dc^^^l^a'Kod^:^lğY

Allura Kırmızısı AC alüminyum lake (E129)

Titanyum dioksit (E171)

Lesitin (soya) (E322)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir karton ambalajda 12 film kaplı tablet içeren PVC/alüminyum blisterler.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İmhası ile ilgili özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Astellas Pharma İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş.

Esentepe Mah. Bahar Sk.

Özdilek River Plaza Vyndham Grand Blok

No:13 İç Kapı No:39

34394 Şişli, İstanbul

Tel: 0212 440 08 00

Faks: 0212 438 36 71

8.RUHSAT NUMARASI

2022/461

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ