Evrenzo 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EVRENZO 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 50 mg roksadustat içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 106,5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında 50' baskısı olan kırmızı, oval tabletler (11 mm x 6 mm).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

EVRENZO, kronik böbrek hastalığı (KBH) ile ilişkili semptomatik anemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Roksadustat tedavisi, anemi tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. EVRENZO ile tedaviye başlamadan önce ve doz arttırılmasına karar verilirken diğer tüm aneminedenleri değerlendirilmelidir.

Anemi semptomları ve sekelleri yaşa, cinsiyete ve genel hastalık yüküne göre değişebilir; her bir hastanın klinik seyrinin ve durumunun bir hekim tarafından değerlendirilmesi gerekir.Anemi semptomlarının varlığına ilave olarak; hemoglobin (Hb) konsantrasyonundaki düşmehızı, demir tedavisine önceki yanıt ve kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonu ihtiyacı riskigibi kriterler, her bir hastanın klinik seyri ve durumunun değerlendirilmesinde önemli olabilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Uygun roksadustat dozu, haftada üç kez oral yoldan alınmalıdır ve birbirini izleyen günlerde alınmamalıdır.

Doz, 10 ila 12 g/dL'lik hedef hemoglobin seviyelerine ulaşmak ve bu seviyeyi korumak için aşağıda tarif edildiği şekildetf^^eye'gpre'ayaiian^aFıdifl™™*^^”'-

Belge Do

Hb seviyelerinde klinik olarak anlamlı bir artış sağlanamazsa, roksadustat tedavisine 24 haftalık tedaviden sonra devam edilmemelidir. Yetersiz yanıt için alternatif nedenler araştırılmalı veEVRENZO ile tedaviye başlamadan önce tedavi edilmelidir.

Tedavi başlangıcındaki başlangıç dozu

Tedaviye başlamadan önce demir depolarının yeterli olması sağlanmalıdır.

Mevcut durumda eritropoez uyarıcı ajan (ESA) tedavisi almayan hastalar

Daha önce ESA ile tedavi edilmemiş anemi tedavisine yeni başlayan hastalar için önerilenroksadustat başlangıç dozu, ağırlığı 100 kg'dan az olan hastalarda haftada üç kez 70 mg veağırlığı 100 kg ve üzeri hastalarda haftada üç kez 100 mg'dır.

Bir ESA'dan geçiş yapan hastalar

Mevcut durumda bir ESA tedavisi alan hastalar roksadustat tedavisine geçiş yapabilir; fakat diğer taraftan ESA tedavisi alırken durumu stabil olan diyaliz hastalarının tedavi geçişi,yalnızca geçerli bir klinik neden olduğunda değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Diğer taraftan, diyalize girmeyen ve ESA tedavisi alırken stabil olan hastaların tedavi geçişi araştırılmamıştır. Bu hastaların roksadustat ile tedavi edilmesine ilişkin karar, her bir hasta içinyarar risk değerlendirmesine göre verilmelidir.

Önerilen başlangıç roksadustat dozu, geçişten önceki 4 haftada reçete edilen ortalama ESA dozuna bağlıdır (bkz. Tablo 1). İlk roksadustat dozu, mevcut ESA'nın bir sonraki planlandozunun yerini almalıdır.

Tablo 1: ESA'dan geçiş yapan hastalarda haftada üç kez alınacak roksadustatın

başlangıç dozları

Darbepoetin alfa intravenöz veyasubkütan doz(mikrogram/hafta)	Epoetin intravenöz veya subkütan doz(IU/hafta)	Metoksi polietilen glikol-epoetin beta intravenöz veya subkütan doz(mikrogram/aylık)	Roksadustat dozu (miligram/haftadaüç kez)
25'ten az	5000'den az	80'den az	70
25 ila 40'tan az	5000 ila 8000 arasında	80 ila 120 (dahil) arasında	100
40 ila 80 (dahil) arasında	8000'den fazla ve 16000 (dahil)arasında	120'den fazla ve 200 (dahil) arasında	150
80'den fazla	16000'den fazla	200'den fazla	200

ESA: eritropoez-uyarıcı ajan

Doz ayarlaması ve Hb izleme

Hastaya göre belirlenen idame dozu haftada üç kez 20 mg ila 400 mg arasında değişmektedir

(önerilen maksimum doz

bölümüne bakınızj. Hb seviyeleri, arzu edilen 10-12 g/dL Hbseviyesine ulaşılana ve stabil hale gelene kadar her iki haftada bir ve sonrasında her 4 haftadabir veya klinik olarak gerekli görüldüğü şekilde izlenmelidir.

Yukarı veya aşağı kademeli doz ayarlamaları mevcut dozların sekansını izlemelidir:

20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (sadece diyalizdeki KBH hastaları için).

Tablo 2: Doz ayarlama kuralları

Önceki 4 hafta boyunca Hb'dekideğişim1 Mevcut Hb seviyesi (g/dL): 10,5'ten düşük 10,5 - 11,9 12 - 12,9 13 veya daha yüksek +1 g/dL'den fazla değer değişikliği Değişiklik yapmayın Dozu bir adım azaltın Dozu bir adım azaltın Dozu vermeyin, Hb seviyesiniizleyin ve Hb 12g/dL'den azolduğunda, ikiadım kadarazaltılmış birdozda dozlamayadevam edin -1 ve +1 g/dL arasında değerdeğişikliği Dozu bir adım arttırın Değişiklik yapmayın Dozu bir adım azaltın -1 g/dL'den az değer değişikliği Dozu bir adım arttırın Dozu bir adım arttırın Değişiklik yapmayın

Roksadustat dozu, 4 haftalık bir dönemde herhangi bir zamanda Hb 2 g/dL'den fazla artması hariç (bu durumda doz derhal bir basamak azaltılmalıdır), her 4 haftada bir defadan daha sık ayarlanmamalıdır. 1 Önceki 4 hafta boyunca hemoglobin (Hb)'deki değişim= (mevcut Hb değeri) (4 hafta önce bakılan Hb değeri).

Halihazırda en düşük dozda (haftada üç kez 20 mg) olan bir hasta için ek doz azaltılması gerekiyorsa, 20 mg dozu tableti kırarak azaltılmamalı, ancak doz sıklığı haftada iki kez olarakdüşürülmelidir. Dozun daha fazla azaltılması gerekiyorsa, doz sıklığı haftada bire düşürülebilir.

İdame dozu

Hb seviyeleri, değerler 10 ila 12 g/dL arasında stabilize edildikten sonra düzenli olarak izlenmeye devam edilmelidir ve doz ayarlaması kurallarına uyulmalıdır (bkz. Tablo 2).

Roksadustat tedavisi sırasında d^^alize başlayan hastalar

Roksadustat tedavisi sırasında diyalize başlayan KBH hastaları için spesifik bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Normal doz ayarlama kurallarına uyulmalıdır (bkz. Tablo 2).

İndükleyiciler veya inhibitörlerle birlikte eşzamanlı roksadustat tedavisi

Güçlü CYP2C8 inhibitörleri (örn. gemfibrozil) veya indükleyicileri (örn. rifampisin) veyaUGT1A9 inhibitörleri (örn. probenesid) ile eşzamanlı tedaviye başlanırken veya tedavikesilirken: Hb seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir ve doz ayarlama kurallarına uyulmalıdır(bkz. Tablo 2; ayrıca bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Önerilen maksimum doz

Diyalize girmeyen hastalar,

haftada üç kez 3 mg/kg vücut ağırlığı veya 300 mg'lık roksadustat dozunu, hangisi daha düşükse, aşmamalıdır.

Diyalizdeki hastalar,

haftada üç kez 3 mg/kg vücut ağırlığı veya 400 mg'lık roksadustat dozunu, hangisi daha düşükse, aşmamalıdır.

Unut-alan doz

T-v •1.11•Bu belc&. güvenli elektronik imza üe imzalanmışta. ı ı •••- ı ı

1

ı|üPa^dıⁿlaz:Lap^b^rvsüseriva^rioa^,trunguiulta&edo^z

kalırsa, unutulan doz atlanmalı ve bir sonraki doz bir sonraki planlanan günde alınmalıdır. Her durumda, daha sonra düzenli doz programına devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

EVRENZO film kaplı tabletler, yiyecekle birlikte veya yiyecek olmadan oral yoldan alınır.

Tabletler, ilgili koşullar hakkında klinik veri bulunmaması nedeniyle ve ışığa duyarlı tablet çekirdeğini fotodegradasyondan korumak için, bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli,kırılmamalı veya ezilmemelidir.

Tabletler, fosfat bağlayıcıların (lantan hariç) veya kalsiyum, demir, magnezyum veya alüminyum gibi çok değerlikli katyonlar içeren diğer tıbbi ürünlerin uygulanmasından en az 1saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A) olan hastalarda başlangıç dozu seviyesinin ayarlanması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalara roksadustat reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf B) tedaviyebaşlarken başlangıç dozu yarı yarıya veya başlangıç dozunun yarısına en yakın doz seviyesinedüşürülmelidir. Bu popülasyonda etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmediği için, şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf C) EVRENZO kullanımı tavsiyeedilmemektedir. (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki pediyatrik hastalarda roksadustatın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

EVRENZO aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye, yer fıstığına, soyaya veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerdenherhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

• Gebeliğin üçüncü trimesterinde (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

• Emzirme (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler risk ve mortalite riski

Genel olarak, roksadustat ile tedavi için kardiyovasküler risk ve mortalite riskinin ESA tedavisi için kardiyovasküler risk ve mortalite riski ile karşılaştırılabilir olduğu, her iki tedavinindoğrudan karşılaştırılmasından elde edilen verilere dayalı olarak değerlendirilmektedir (bkz.bölüm 5.1). Diyalize girmeyen ve KBH ile ilişkili anemisi olan hastalar için bu risk plaseboyakarşı yeterli güven ile tahmin edilemediğinden, bu hastaları roksadustat ile tedavi etme kararı,bir ESA ile tedavi edilmeden önce uygulanacak benzer değerlendirmelere dayandırılmalıdır.Ayrıca, tedaviye yanıt vermeme ve ESA ile tedavileri stabil seyreden diyaliz hastalarının teda'',^;değişikliği dahil, bu riski etkileyebilecek çeşitli katkıda bulunan faktörler tanımlanmıştır (bk|

4 / 25 01

bölüm 4.2 ve 5.1). Yanıtsızlık durumunda, roksadustat tedavisine, tedavinin başlangıcından sonraki 24 haftadan sonra devam edilmemelidir (bkz. bölüm 4.2). Diğer taraftan, ESA tedavisiile stabil durumda olan diyaliz hastalarının tedavi değişikliği, yalnızca geçerli bir klinik nedenolduğunda değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Diyalize girmeyen, KBH ile ilişkili anemisiolan ve ESA tedavisi ile stabil durumda olan hastalar için, bu hastalar üzerinde çalışmagerçekleştirilmediğinden bu risk tahmin edilememiştir. Bu hastaları roksadustat ile tedavi etmekararı, her bir hastanın bireysel yarar risk değerlendirmesine dayanmalıdır.

Trombotik vasküler olaylar

Rapor edilen trombotik vasküler olaylar (TVO'lar) riski, özellikle obezite ve önceden var olan TVO öyküsü (örn. derin ven trombozu [DVT] ve pulmoner emboli [PE]) dahil, TVO içinönceden var olan risk faktörlerine sahip hastalarda roksadustat ile tedaviden elde edilecekyararlara karşı dikkatli bir şekilde ölçülmelidir. Klinik çalışmalardaki hastalarda derin ventrombozu yaygın ve pulmoner emboli yaygın olmayan sıklıkta rapor edilmiştir. DVT ve PEolaylarının çoğunluğu ciddi olarak sınıflandırılmıştır.

Klinik çalışmalarda diyaliz uygulanan KBH hastalarında vasküler erişim trombozu (VET) çok yaygın olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Diyalize giren KBH hastalarında, roksadustat ile tedavi edilen hastalarda VET oranları, tedavinin başlangıcını takiben ilk 12 haftada, 12 g/dL'den daha fazla Hb değerlerinde ve 4 haftaboyunca 2 g/dL'den daha fazla Hb yükselmesi durumunda en yüksek olarak gözlenmiştir. Hbseviyelerinin yakından izlenmesi ve 12 g/dL'den daha fazla Hb seviyelerini ve 4 hafta boyunca2 g/dL'den daha fazla Hb yükselmesini önlemek için doz ayarlama kuralları (bkz. Tablo 2)kullanılarak dozun ayarlanması tavsiye edilir.

TVO bulgu ve belirtileri olan hastalar tedavi standardına göre hızla değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Tedaviye ara verme veya tedaviyi durdurma kararı, her bir hasta için yarar-riskdeğerlendirmesine dayandırılmalıdır.

Nöbetler

Klinik çalışmalarda roksadustat alan hastalar arasında nöbet yaygın olarak bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Roksadustat, nöbet öyküsü (konvülsiyonlar veya krizler), epilepsi veya merkezisinir sistemi (MSS) enfeksiyonları gibi nöbet aktivitesine yatkınlıkla ilişkili tıbbi durumları olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tedaviye ara verme veya tedaviyi durdurma kararı, her birhasta için yarar-risk değerlendirmesine dayandırılmalıdır.

Ciddi enfeksiyonlar

En yaygın rapor edilen ciddi enfeksiyonlar, pnömoni ve idrar yolu enfeksiyonları olmuştur. Bir enfeksiyona ait bulgu ve belirtileri olan hastalar derhal tedavi standardına göredeğerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Sepsis

Sepsis, en yaygın olarak rapor edilen ciddi enfeksiyonlardan biri olmuştur ve fatal olayları da içermiştir. Sepsis bulgu ve belirtileri olan hastalar (örneğin, tüm vücuda yayılan, düşük kanbasıncı ve organ yetmezliği potansiyeli ile bir enfeksiyon) derhal standart bakım koşullarınagöre değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Sekonder hipotiroidizm

Roksadustat kullanımıyla sekonder hipotiroidizm vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu

... ..Bu belge, güvenli elektronik İmza İle İmzalanmıştır. ............

Belge Dcrea^xo.ftiar^w5ro^ksa^dHstatt9Mokesⁱ^esisHü?^erine Betifsıne. Adçevsi^le^bi^r.tufi^uş^lar4ırk-tite^T-^9i^d

fonksiyonlarının klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmesi önerilir.

Tedaviye yetersiz yanıt

Roksadustat tedavisine yetersiz yanıta neden olan faktörlerin derhal araştırılması gerektirmektedir. Besin eksiklikleri giderilmelidir. Eşzamanlı başka enfeksiyonlar, gizli kankaybı, hemoliz, şiddetli alüminyum toksisitesi, altta yatan hematolojik hastalıklar veya kemikiliği fibrozu da eritropoetik yanıtı kötüleştirebilir. Retikülosit sayımı, değerlendirmenin birparçası olarak dikkate alınmalıdır. Tipik yanıtsızlık nedenleri hariç tutulursa ve hastadaretikülositopeni varsa; kemik iliği incelemesi değerlendirilmelidir. Tedaviye yetersiz yanıt içinele alınabilir bir neden mevcut değilse, 24 haftalık tedaviden sonra EVRENZO'ya devamedilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği

Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan hastalara roksadustat uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olanhastalarda EVRENZO kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Gebelik ve kontrasepsiyon

Hamile kalmayı planlayan kadınlarda, gebelik döneminde veya gebelik sırasında KBH ile ilişkili anemi teşhisi konduğunda, roksadustat tedavisine başlanmamalıdır. Bu tür durumlarda,uygunsa, alternatif tedavi başlatılmalıdır. Roksadustat tedavisi uygulanırken gebelik meydanagelirse, tedavi kesilmeli ve uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır. Çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında ve son EVRENZO dozundan sonra en az bir haftasüreyle yüksek etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

kullanım

kullanım, şekilli hücre hacminde (packed cell volume-PCV) aşırı bir artışa neden olabilir. Bu, kardiyovasküler sistemin hayatı tehdit eden komplikasyonları ile ilişkili olabilir.

Yardımcı maddeler

EVRENZO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

EVRENZO, alerjik reaksiyonlara neden olabilecek Allura Kırmızısı AC alüminyum lake içerir (bkz. bölüm 6.1).

EVRENZO eser miktarda soya lesitini içerir. Yer fıstığı veya soyaya karşı alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin roksadustat üzerindeki etkisi

Fosfat bağlayıcılar ve çok değerlikli katyonlar içeren diğer ürünler

Sağlıklı gönüllülerde roksadustatın fosfat bağlayıcılar sevelamer karbonat veya kalsiyum asetat ile birlikte uygulanması, roksadustat EAA'nı sırasıyla %67 ve %46, C

maks

ı da sırasıyla %66 ve%52 oranında azaltmıştır. Roksadustat, fosfat bağlayıcılar veya kalsiyum, demir, magnezyumveya alüminyum içeren diğer ürünler gibi çok değerlikli katyonlarla şelat oluşturabilir. Fosfatbağlayıcıların kademeli olarak uygulanmasının (en az 1 saat arayla), KBH'si olan hastalardaroksadustat maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Roksadustat, fosfatbağlayıcıların veya çok değerlikli katyonlar içeren diğer tıbbi ürünlerin veya takviyelerinuygulanmasından en az 1 saat sonra alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Bu kısıtlama lantan karbonatiçin geçerli değildir çünkü röksadüsfatırf'iantafr'karboöit'i^^irlikte uygulanması roksadustatınplazma maruzıyetmde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.

CYP2C8 veya UGT1A9 aktivitesi değiştiricileri

Roksadustat CYP2C8 ve UGT1A9'un bir substratıdır. Roksadustatın gemfibrozil (CYP2C8 ve OATP1B1 inhibitörü) veya probenesid (UGT ve OAT1/OAT3 inhibitörü) ile birlikteuygulanması, sağlıklı gönüllülerde roksadustat EAA'ını 2,3 kat ve C

maks

'ını 1,4 kat arttırmıştır.Gemfibrozil, probenesid, CYP2C8'in diğer güçlü inhibitörleri veya indükleyicileri veyaUGT1A9'un diğer güçlü inhibitörleri ile eşzamanlı tedaviye başlanırken veya tedavi kesilirkenHb düzeyleri izlenmelidir. Hb izlemine göre doz ayarlama kuralları (bkz. Tablo 2) takipedilerek roksadustat dozu ayarlanmalıdır.

Roksadustatın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

OATP1B1 veya BCRP substratları

Roksadustat bir BCRP ve OATP1B1 inhibitörüdür. Bu taşıyıcılar statinlerin bağırsak ve hepatik alımı ve atımında önemli bir rol oynamaktadır. 200 mg roksadustatın simvastatin ile eş zamanlıuygulanması, sağlıklı gönüllülerde simvastatin EAA ve C

maksmaks

'ını ise sırasıyla 1,9 kat ve 2,8 katartırmıştır. Simvastatin ve simvastatin asit konsantrasyonları, simvastatin roksadustattan 2 saatönce veya 4 veya 10 saat sonra uygulandığında da artmıştır.

200 mg roksadustatın rosuvastatin ile eşzamanlı uygulanması, rosuvastatin EAA ve C

maksmaks

'ını sırasıyla 2 kat ve 1,3 kat artırmıştır.

Diğer statinler ile etkileşimler de beklenmektedir. Roksadustat ile eşzamanlı uygulandıklarında, bu etkileşim göz önünde bulundurulmalıdır, statinlerle ilişkili advers reaksiyonlar ve statindozunun azaltılması ihtiyacı izlenmelidir. Her bir hasta için uygun statin dozuna karar verirkenstatin reçeteleme bilgilerine bakınız.

Roksadustat, BCRP veya OATP1B1 substratları olan diğer tıbbi ürünlerin plazma maruziyetini artırabilir. Eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin olası advers reaksiyonları izlenmelidir ve dozbuna göre ayarlanmalıdır.

Roksadustat ve ESA'lar

Roksadustat, ESA'larla kombinasyon halinde incelenmediği için, birlikte uygulanmaları tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Gebelik dönemi

Roksadustat gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4).

Roksadustat gebeliğin birinci ve ikinci trimesteri sırasında tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). EVRENZO kullanırken gebelik meydana gelirse, tedavi durdurulmalı ve uygunsaalternatif tedavilere geçilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Gebe kadınlarda roksadustat kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Roksadustatın/metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Mevcut hayvan verileri, roksadustatın süte geçtiğini göstermiştir (detaylar için bkz. bölüm 5.3). EVRENZO laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvan çalışmalarında, roksadustatın erkek ve dişi fertilitesi üzerine hiçbir etkisi bulunmamıştır. Bununla birlikte, erkek sıçan üreme organlarında değişiklikler gözlenmiştir.Roksadustatın insanlarda erkek fertilitesi üzerindeki potansiyel etkileri halihazırdabilinmemektedir. Maternal olarak toksik bir dozda, embriyonik kayıpta artış gözlemlenmiştir(bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Roksadustatın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör bir etkisi vardır. EVRENZO ile tedavi sırasında nöbetler rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4.). Bu nedenle araç veya makinekullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

EVRENZO'nun güvenliliği, en az bir doz roksadustat tedavisi almış, anemi ve KBH'si olan diyalize girmeyen 3542 (NDD) ve diyalize giren 3353 (DD) hastada değerlendirilmiştir.

Roksadustat ile ilişkili en sık (>%10) advers reaksiyonlar hipertansiyon (%13,9), vasküler erişim trombozu (%12,8), diyare (%11,8), periferik ödem (%11,7), hiperkalemi (%10,9) vemide bulantısıdır (%10,2).

Roksadustat ile ilişkili en sık (>%1) ciddi advers reaksiyonlar sepsis (%3,4), hiperkalemi (%2,5), hipertansiyon (%1,4), ve derin ven trombozudur (%1,2).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Bu bölümde, klinik çalışmalar sırasında ve/veya pazarlama sonrası deneyimlerle gözlenen advers reaksiyonlar sıklık kategorisine göre listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100|f'§eyrek¥>T/^İ0.0Ö0“iFa"<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),

iğratama ]Jodu'TZW56O3NRSny3M0FvM0F'vil(j83^3k0St[Y3. .. J3elSQ Takip Adresi:httpsl//www.turkive.gov.tr/raglik-titck-ebvs'^

ılınmıyor

Tablo 3. Advers reaksiyonlar

MedDRA Sistem organ sınıfı (SOC) Sıklık kategorisi Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Sepsis Endokrin hastalıkları Bilinmiyor Sekonder hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın Hiperkalemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Insomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Nöbetler, baş ağrısı Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hipertansiyon, vasküler erişim trombozu (VET)1 Yaygın Derin ven trombozu (DVT) Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Bulantı, diyare Yaygın Konstipasyon, kusma Deri ve deri altı doku hastalıkları Bilinmiyor Jeneralize Dermatit Eksfolyatif (DEG) Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın olmayan Hiperbilirubinemi Solunum, göğüs hastalıkları, mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan Pulmoner embolizm Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Periferik ödem Araştırmalar Bilinmiyor Kan tiroid uyarıcı hormon (TSH) azalması

1 Bu advers reaksiyon, roksadustat kullanırken diyalize giren KBH hastalarıyla ilişkilidir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıTrombotik vasküler olaylar

Diyalize girmeyen KBH hastalarında DVT olayları, roksadustat grubunda %1 oranı (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,6 hasta) ve plasebo grubunda %0,2 oranı ile (100 hastamaruziyet yılı başına olay yaşayan 0,2 hasta), yaygın olmayan sıklıkta olmuştur. Diyalize girenKBH hastalarında, DVT olayları roksadustat grubunda %1,3 oranında (100 hasta maruziyet yılıbaşına olay yaşayan 0,8 hasta) ve ESA grubunda %0,3 oranında (100 hasta maruziyet yılı başınaolay yaşayan 0,1 hasta) meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Diyalize girmeyen KBH hastalarında pulmoner emboli roksadustat grubunda %0,4 oranında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,2 hasta) gözlenirken, plasebo grubunda %0,2oranında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,1 hasta) gözlenmiştir. Diyalize girenKBH hastalarında pulmoner emboli roksadustat grubunda %0,6 oranında (100 hasta maruziyetyılı başına olay yaşayan 0,3 hasta) gözlenirken, ESA grubunda %0,5 oranında (100 hastamaruziyet yılı başına olay yaşayan 0,3 hasta) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Diyalize giren KBH hastalarında, vasküler erişim trombozu ESA grubunun %10,2'si (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 5,4 hasta) ile karşılaştırıldığında, roksadustat grubunun%12,8'inde (100 hasta maru?iyetgyıkifei§Jffiafi^âyieyıa§ıayântır7,6 hasta) gözlemlenmiştir (bkz.bölüm 4.4).

Nöbetler

Diyalize girmeyen KBH hastalarında nöbetler, roksadustat grubunun %1,1'inde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,6 hasta) ve plasebo grubunun %0,2'sinde (100 hastamaruziyet yılı başına olay yaşayan 0,2 hasta) meydana gelmiştir.

Diyalize giren KBH hastalarında nöbetler, roksadustat grubunun %2'sinde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 1,2 hasta) ve ESA grubunun %1,6'sında (100 hastamaruziyet yılı başına olay yaşayan 0,8 hasta) meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Sepsis

Diyalize girmeyen KBH hastalarında, sepsis roksadustat grubunun %2,1'inde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 1,3 hasta) ve plasebo grubunun %0,4'ünde (100 hastamaruziyet yılı başına olay yaşayan 0,3 hasta) meydana gelmiştir. Diyaliz hastalarında, sepsisroksadustat grubunun %3,4'ünde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 2 hasta) ve ESAgrubunun %3,4'ünde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 1,8 hasta) gözlenmiştir(bkz. bölüm 4.4).

Deri reaksiyonları

Pazarlama sonrası sürveyans sırasında şiddetli kutanöz advers reaksiyonların (SCAR'lar) bir parçası olan jeneralize eksfolyatif dermatit bildirilmiştir ve roksadustat tedavisi ile bir ilişkigöstermiştir (sıklık bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülerde roksadustat 5 mg/kg'lık (510 mg'a kadar) tek supraterapötik dozlar, kalp hızında geçici bir artış, hafif ila orta şiddette kas-iskelet ağrısı sıklığında artış, baş ağrısı, sinüstaşikardisi ve daha az sıklıkla düşük kan basıncı ile ilişkili bulunmuştur ve bu bulguların hiçbiriciddi seviyede olmamıştır. Roksadustat doz aşımı, Hb seviyelerini istenen seviyenin (10-12g/dL) üzerine çıkarabilir; bu, roksadustat dozunun kesilmesi veya azaltılması (bkz. bölüm 4.2)ve dikkatli izlem ve klinik olarak gerekli görülen şekilde tedavi ile yönetilmelidir. Roksadustatve metabolitleri hemodiyaliz ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılmaz (bkz. bölüm 5.2).

5.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: anti-anemik preparatlar, diğer anti-anemik preparatlar ATC kodu: B03XA05

Etki mekanizması

Roksadustat hipoksiyle indüklenen faktör prolil hidroksilaz inhibitörüdür (HIF-PHI). H

TFTF

yolağının

1.111Bu belee, güvenli elektronik imza ila imzalanmıştır. ı .ı . ^..•• ı* ı*

Belge Dot^asyaPH^,\^k^mızfe]^^hüc^ri|iı^ü^^e^^m»#^rttır^.^çiöp^hlfis^ksıye/^a^daftkfya»ıttâgöneffi-^lidi^r.

HIF-PH'nin geri dönüşümlü inhibisyonu yoluyla, roksadustat, plazma endojen eritropoeü"

(EPO) seviyelerinin artmasını,

demir taşıyıcı proteinlerin düzenlenmesini ve hepsidin

10/2^01

(KBH'de inflamasyon sırasında artan bir demir regülatör proteini) azaltılmasını kapsayan koordineli bir eritropoetik yanıtı uyarır. Bu uyarı, demir biyoyararlanımında iyileşmeye, Hbüretiminde artışa ve kırmızı hücre kütlesinde artışa neden olur.

Farmakodinamik etkiler

QTc ve kalp atış hızı üzerine etkileri

Sağlıklı gönüllülerde 2,75 mg/kg'lık tek terapötik dozda ve 5 mg/kg'lık (510 mg'a kadar) tek supraterapötik dozda roksadustat ile yapılan kapsamlı bir QT (TQT) çalışması, QTc aralığındabir uzama göstermemiştir. Aynı kapsamlı QT çalışması, 2,75 mg/kg doz için dozdan 8 ila 12saat sonra, dakikada 9 ila 10 atıma kadar ve 5 mg/kg doz için dozdan 6 ila 12 saat sonra dakikada15 ila 18 atıma kadar plasebo ile düzeltilmiş bir kalp atış hızı artışı göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

KBH ile anemide gelişim programı

Roksadustatın etkililiği ve güvenliliği, anemisi olan, diyalize bağımlı olmayan (NDD) ve diyalize bağımlı (DD) KBH hastalarında çok merkezli ve randomize 8 çalışmadan oluşanküresel olarak yürütülen bir faz 3 programında en az 52 hafta boyunca değerlendirilmiştir (bkz.Tablo 4).

Evre 3-5 KBH'li NDD hastalarında yapılan üç çalışma; çift kör ve plasebo kontrollü çalışmalardır (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001)ve bir çalışma karşılaştırıcı olarak darbepoetin alfa kullanılarak yapılan açık etiketli ESAkontrollü çalışmadır (DOLOMITES, 1517-CL-0610). Tüm NDD çalışmaları ESA ile tedaviedilmemiş hastalarda etkililiği ve güvenliliği, Hb'yi 10 ila 12 g/dL hedef aralığında düzelterekve daha sonra koruyarak (Hb düzeltme yaklaşımı) değerlendirmiştir.

Hemodiyaliz veya periton diyalizi alan hastalarda açık etiketli ESA kontrollü 4 DD çalışması (kontrol: epoetin alfa ve/veya darbepoetin alfa) aşağıdaki farklı durumlarda etkililiği vegüvenliliği değerlendirmiştir:

• Hb düzeltmesi yaklaşımı (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).

• Hb'yi hedef aralıkta tutmak için hastaların bir ESA ile tedaviden geçiş yaptığı bir ESA'dangeçiş yaklaşımı (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064).

• veya Hb düzeltmesi ve ESA geçiş yaklaşımlarının kombinasyonu (ROCKIES,D5740C00002).

NDD çalışmalarındaki hastalar evre 3 ila 5 KBH'ye sahiptir ve diyalize girmemişlerdir. Ortalama Hb seviyesinin <10,5 g/dL olmasına olanak sağlayan DOLOMITES çalışmasındaki(1517 CL 0610) hastalar hariç, tüm hastalarda randomizasyonda ortalama Hb seviyesi <10g/dL'dir. Ferritin seviyelerinin >30 ng/mL (ALPS, 1517 CL 0608; ANDES, FGCL 4592 060),>50 ng/mL (OLYMPUS, D5740C00001) veya >100 ng/mL (DOLOMITES, 1517 CL 0610)olması gerekmektedir. Randomizasyondan 6 hafta öncesine kadar ESA tedavisine olanaksağlayan çalışmadakiler (OLYMPUS, D5740C00001) hariç, hastalara randomizasyondansonraki 12 hafta içinde herhangi bir ESA tedavisi uygulanmamıştır.

DD çalışmalarında hastaların diyalize giriyor olması gerekmektedir: 4 aydan uzun diyaliz olarak tanımlanan PYRENEES çalışmasındaki (1517 CL 0613) hastalar için stabil DD; >2 haftave <4 ay diyaliz olarak tanımlanan HIMALAYAS çalışmasındaki (FGCL 4592 063) hastalariçin insidental (ID), DD. SIERRAS (FGCL-4592-064) ve ROCKIES çalışmalarına

T-.__ı__ı__ ı:''onjkiı^^]^4i^zalanmı§tır.

DD. SIERRAS

hastalan dahil edilmiştir. Tüm hastalarda ferritinin >100 ng/mL olması gerekmektedi,^ Randomizasyondan önceki 12 hafta içinde herhangi bir ESA tedavisi almış olan hastalar |

11 /2li

alınmadığı HIMALAYAS çalışmasındaki (FGCL 4592 063) hastalar hariç, tüm hastalara randomizasyondan en az 8 hafta önce intravenöz veya subkutan ESA uygulanmasıgerekmektedir.

Roksadustat ile tedavi için, bölüm 4.2'de tarif edildiği gibi dozaj talimat esasları izlenmiştir. Her bir çalışmanın demografileri ve tüm başlangıç özellikleri, roksadustat ve kontrol gruplarıarasında karşılaştırılabilir niteliktedir. Randomizasyondaki medyan yaş 55 - 69 yıl olup;hastaların %16,6 ila %31,1'i 65-74 yaş aralığında, %6,8 ila %35'i ise >75 yaşındadır. Kadınhastaların yüzdesi %40,5 ila %60,7 arasında değişmektedir. Çalışmalar arasında en yaygınolarak temsil edilen ırklar Beyaz, Siyahi veya Afrika kökenli Amerikan ve Asyalı olmuştur. Enyaygın KBH etiyolojileri diyabetik ve hipertansif nefropatidir. Medyan Hb seviyeleri 8,6 ila10,78 g/dL arasında değişmektedir. NDD hastalarının yaklaşık %50-60'ının ve DD hastalarının%80-90'mm demir depoları başlangıçta doludur.

Yedi faz 3 çalışmadan elde edilen veriler, iki ayrı popülasyonda (üç NDD ve dört DD olmak üzere) havuzlanmıştır (bkz. Tablo 4).

Üç plasebo kontrollü NDD çalışması (roksadustatta 2.386 hasta, plaseboda 1.884 hasta) NDD havuzuna dahil edilmiştir. ESA kontrollü NDD DOLOMITES Faz 3 çalışması (1517-CL-0610;roksadustatta 323 hasta ve darbepoetin alfada 293 hasta) verileri, bu çalışma NDDpopülasyonundaki tek açık etiketli, aktif kontrollü çalışma olduğundan, havuzlanmış NDDanalizlerine dahil edilmemiştir.

Dört ESA kontrollü DD çalışması (roksadustatta 2.354 hasta, ESA'da [epoetin alfa ve/veya darbepoetin alfa] 2.360 hasta) DD havuzuna dahil edilmiştir. DD havuzunda, iki farklı tedavidurumunu yansıtmak için iki alt havuz kurulmuştur:

• DD popülasyonunda 2 haftadan uzun ve 4 aydan kısa bir süre diyalize giren hastalara Hbdüzeltmesi yaklaşımını yansıtan insidental (ID) DD hastaları (ID DD havuzu) adı verildi.

• Bu dört aylık eşik değerinden sonra diyalize girmeye devam etmiş DD hastalarına, ESAgeçiş yaklaşımını yansıtan stabil DD hastaları (Stabil DD havuzu) adı verildi.

Tablo 4: KBH anemisinde roksadustat faz 3 geliştirme programına genel bakış

NDD hastalarda yapılan çalışmalar Plasebo kontrollü çalışmalar (NDD havuzu) ESA kontrollü (Darbepoetinalfa) Yaklaşım Hb düzeltmesi Çalışma ALPS (1517-CL- 0608) ANDES (FGCL- 4592-060) OLYMPUS (D5740C 00001) DOLOMITES (1517-CL-0610) Randomizasyon (Roksadustat/karşılaştırma) 594 (391/203) 916 (611/305) 2760 (1384/1376) 616 (323/293) DD hastalarında yapılan çalışmalar ESA kontrollü çalışmalar (DD havuzu) (Epoetin alfa veya Darbepoetin alfa) Yaklaşım ESA dönüşümü Hb düzeltmesi ESA dönüşümü ve Hbdüzeltmesi ÇalışmaBubelg gralama Kodu: lZW56Q3NRSHY3M0FyM0F5 e, PYRENEni RES(dQ5473 CL-0613) : iS;IERRASm (FGCL-4ĞP 92-064) ,HIMALAYAS \ı(FG'CLtf4592.M'k063) ROCKIES y<D5t7/40C®0:002) ij'i

Randomizasyon 834 740 1039 2101 (Roksadustat/karşılaştırma) (414/420) (370/370) (522/517) (1048/1053)

DD: diyalize bağımlı; ESA: e-rit-r^^oez uyarıcı ajan; Hb: hemoglobin; NDD: diyalize bağımlı olmayan.

NDD KHB hastaları Etkililik sonuçlarıTedavi sırasında Hb seyri

Klinik çalışmalarda roksadustat, diyalize girmeyen KBH anemisi olan hastalarda hedef Hb seviyelerini (10-12 g/dL) elde etmede ve sürdürmede etkili olmuştur (bkz. Şekil 1).

Şekil 1: 52. haftaya kadar geçen süre boyunca ortalama (SE) Hb (g/dL) (FAS); NDD havuzu (Hb düzeltmesi)

Roksadustat Ziyaret (hafta) 236S 2279 2229 2200 2162 2136 2104 2069 2060 2021 202S 19941947190718501845179917661730

Plasebo

1865 1806 1751 1706 1686 1645 1597 1558 1519 1470 1451 13851340126512161160111510601041

FAS: tam analiz seti; Hb: hemoglobin; NDD: diyalize bağımlı olmayan; SE: standart hata.

NDD KHB hastalarında başlıca Hb etkililiği sonlanım noktaları

Hb düzeltmesi için anemi tedavisine ihtiyaç duyan NDD hastalarında, ilk 24 hafta boyunca Hb yanıtı elde eden hastaların oranı, plasebo (%8,7) ile karşılaştırıldığında roksadustat grubunda(%80,2) daha yüksek olmuştur. Başlangıçtan 28 ila 36. haftaya kadar Hb seviyelerindeplaseboya (0,14 g/dL) kıyasla roksadustat grubunda (1,91 g/dL) istatistiksel olarak anlamlı birartış olmuştur ve %95 güven aralığının alt limiti 1'in üzerindedir. NDD çalışmalarında, medyan

4,1 hafta süre ile Hb'de en az 1 g/dL artış sağlanmıştır (bkz. Tablo 5).

Açık-etiketli ESA kontrollü NDD DOLOMITES (1517-CL-0610) çalışmasında, ilk 24 hafta içinde Hb yanıtına ulaşan hastaların oranı, darbepoetin alfa (%78) ile karşılaştırıldığındaroksadustat grubunda (%89,5) non-inferior olmuştur (bkz. Tablo 5).

Tablo 5: Önemli Hb etkililiği sonlanım noktaları (NDD)

Popülasyon NDD KHB hastaları Yaklaşım Hb düzeltmesi Hb düzeltmesi

Bu belg(, güveij^-e^ Belge Dcl Sontanım noktası/ ısHYSMOFy MOPyiıosssS^rn":! alınmıştır. 5elgeTaop Adres|i:https:/7www.tıikwe.sov.tr/r^ik-titcl^-ebys ^ı.sıv-rE-omo

Parametre Roksadustat Plasebo Roksadustat Darbepoetin n= 2368 n= 1865 n= 286 alfa Hb vanıtı elde eden hastaların oranı1 Yanıt verenler, n (%) 1.899 (80,2) 163 (8,7) 256 (89,5) 213 (78) [%95 GA] [78,5; 81,8] [7,5; 10,1] [85,4; 92,8] [72,6; 82,8] Oranların farkı [%95 GA] 71,5 11,51 [69,4; 73,51] [5,66, 17,36] Olasılık oranı [%95 GA] 40,49 2,48 [33,01; 49,67] [1,53; 4,04] P değeri <0,0001 ND Hb'de başlangıçtan itibaren değişim (g/dL)2 Ortalama (SD) başlangıç 9,1 9,1 9,55 9,54 (0,74) (0,73) (0,76) (0,69) Ortalama (SD) CFB 1,85 0,17 1,85 1,84 (1,07) (1,08) (1,08) (0.97) LS ortalaması 1,91 0,14 1,85 1,84 LS ortalaması farkı [%95 GA] 1,77 0,02 [1,69; 1,84] [-0,13; 0,16] P değeri <0,0001 0,844

CFB: başlangıçtan itibaren değişim; GA: güven aralığı; KBH: kronik böbrek hastalığı; FAS: tam analiz seti; Hb: hemoglobin; LS: en küçük kare; ND: yapılmadı; NDD: diyalize bağımlı olmayan; PPS: her birprotokol seti; SD: standart sapma. 'İlk 24 hafta içindeki Hb yanıtı 2Hb'de başlangıçtan 28 - 36.haftaya kadar değişim

DD KHB hastaları Tedavi b^^unca Hb seyri

Klinik çalışmalarda, roksadustat, önceki ESA tedavisinden bağımsız olarak, diyalize giren KBH hastalarında hedef Hb seviyelerine (10-12 g/dL) ulaşılması ve sürdürülmesinde etkiliolmuştur (bkz. Şekil 2 ve 3).

Şekil2:52. haftaya kadar ortalama (SE) Hb (FAS); ID DD alt havuzu (Hb düzeltmesi)

Aktif kontrol 759 718 695 704 703 695 679 671 655 655 628 596 564 534 512483450412 610

DD: diyalize bağımlı; FAS: tam analiz seti; Hb: hemoglobin; ID: insidental diyaliz; SE: standart hata.

Şekil 3: 52. haftaya kadar geçen süre boyunca ortalama (SE) Hb (g/dL) (FAS); stabil DD alt havuz (ESA geçişli)

Ziyaret (hafta) Roksadustat j şg,; [533 [ 53,5 143,; [4,5[ [44ı [43,; [439[394 1333 [333,333[3343333134,;3333339313313343 Aktif kontr0l ISS 1533 1533 1533 15[lü 1505 1 490 1 4051409 1460 14551 4291424140413501360134013051292

DD: diyalize bağımlı; ESA: eritropoez uyarıcı ajan; FAS: tam analiz seti; Hb: hemoglobin; SE: standart hata

DD KHB hastalarında önemli Hb etkililik sonlanım noktaları

Hb düzeltmesi için anemi tedavisine ihtiyaç duyan ve ESA tedavisinden geçiş yapan DD hastalarında, roksadustat grubunda Hb'de başlangıçtan 28. ila 36. haftaya kadar bir artışolmuştur, bu artış ESA grubunda gözlemlenenle benzerdir ve 0,75 g/dL'lik önceden belirlenmişnon-inferiorite marjının üzerinde olmuştur. İlk 24 hafta boyunca Hb yanıtı elde eden hastalarınoranı roksadustat ve ESA gruplarında benzerdir (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Önemli Hb etkililik sonlanım noktaları (DD)

Popülasyon DD hastaları Yaklaşım Hb Düzeltmesi ESA Geçişi Sonlanım noktası/ Parametre ID DD havuzu tFAS/PPS) Stabil DD havuzu (PPS) Roksadustat n = 756 ESA n = 759 Roksadustat n = 1379 ESA n = 1417 Hb'de başlangıçtan itibaren değişim(g/dL) Ortalama (SD) başlangıç 8,77 (1 2) 8,82 (1 2) 10,32 (0 99) 10,37 (0 99) Ortalama (SD) CFB 2,37 (1,57) 2,12 (1,46) 0,65 (1,15) 0,36 (1,23) LS ortalaması 2,17 1,89 0,58 0,28 LS ortalaması farkı [%95 GA] 0,28 [0,11; 0,451] 0,3 [0,228; 0,373] P değeri 0,0013 <0,0001 Hb yanıtı elde eden hastaların oranı1,2 Yanıt verenler, n (%) [%95 GA] 453 (59,9)[56,3; 63,4] 452 (59,6)[56; 63,1] 978 (70,9)[68,4; 73,3] 959 (67,7)[65,2; 70,1] Oranların farkı [%95 GA] grulama Kodu: lZW56Q3NRSHY3M0FyM0FyR( 0 3 güvenli elektronik im^a ile imzalanmıştır. 183S3k0SHY3Takip Adresi:! 2,7 [-0,7; 6] Olasılık oranı [%95 GA] ND ND 01

P değeri |ND|ND|

CFB: başlangıçtan itibaren değişim; GA: güven aralığı; KBH: kronik böbrek hastalığı; DD: diyalize bağımlı; ESA: eritropoez uyarıcı ajan; FAS: tam analiz seti; Hb: hemoglobin; ID: insidental diyaliz; LS:en küçük kare; ND: yapılmadı; PPS: her bir protokol seti; SD: standart sapma.

'Hb, bu 8 haftalık değerlendirme döneminden önceki 6 hafta içinde ve bu süre zarfında kurtarma tedavisi almadan 28 ila 36. haftada 10 ila 12 g/dL'lik hedef aralığındadır.

²ID DD havuzundaki veriler sadece 28 ila 52. hafta için analiz edildi.

Kurtarma tedavisi, RBC transfüzyonu ve intravenöz demir

Roksadustat ile tedavinin kurtarma tedavisi, RBC transfüzyonu ve intravenöz demir kullanımı üzerindeki etkileri Tablo 7 (NDD) ve Tablo 8'de (DD) sunulmaktadır. Klinik çalışmalarda,transferrrin satürasyonu sabitken, roksadustat, hepsidini (demir metabolizmasının regülatörü),ferritini azaltmış, serum demirini arttırmıştır, tüm bu değerler zaman içinde demir durumununindikatörleri olarak değerlendirilmiştir.

Düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol

Roksadustat tedavisinin LDL kolesterol üzerindeki etkileri Tablo 7 ve Tablo 8'de sunulmaktadır. Roksadustat ile tedavi edilen hastalarda plasebo veya ESA ile tedavi edilenhastalara kıyasla ortalama LDL ve yüksek dansite lipoprotein (HDL) kolesterol seviyelerindeazalma olmuştur. LDL kolesterol üzerindeki etki daha belirgindir, bu da LDL/HDL oranınınazalmasına yol açmıştır ve statin kullanımına bakılmaksızın gözlemlenmiştir.

Tablo 7: Diğer etkililik sonlanım noktaları: kurtarma tedavisinin kullanımı, aylık intravenöz demir kullanımı ve LDL kolesterolde başlangıçtan itibaren değişim(NDD)

Popülasyon	NDD KH		B hastaları
Müdahale	Düzeltme		Düzeltme
Sonlanım noktası/ Parametre	NDD havuzu (FAS)		DOLOMIT 0	PES (1517-CL-1610)
	Roksadustat n=2368	Plasebo n= 1865	Roksadustat n=322	Darbepoetin alfa n= 292
Kurtarma tedavisi alan hastaların sayısı, n (%)1	211 (8,9)	580 (31,1)	ND
RBC	118 (5)	240 (12,9)
IV demir	50 (2,1)	90 (4,8)
ESA	48 (2)	257 (13,8)
IR	10,4	41
Tehlike oranı	0,1	19	ND
%95 GA	0,16; 0,23
P değeri	<0,0001
IV demir alan hastaların sayısı, n (%)2	ND		20 (6,2)	37 (12,7)
IR			9,9	21,2
Tehlike oranı			0,45
%95 GA			0,26; 0,78
P değeri			0,004
LDL kolesterolde başlangıçtan 12-28.haftaya kadar olan değişim (mmol/L)3
ANCOVA kullanılarak analiz
Ortalama LS „	. ..	. 0,066	-0,356	0,047
©ü e%95 GA: lZW56O3NRSHY3M0Fv^	belice. j^UVCllll CİckIiUll	K. ıııiAii ıJi ıııJLZ.<ıliiıııuı:5 0,°17ki0i^^lİ6'A		ve . aâ!! 7: vs

Ortalama LS farkı (R-karşılaştırıcı)	-0,513	-0,403
%95 GA	-0,573; -0,453	-0,51; -0,296
P değeri	<0,0001	<0,001

' NDD havuzu için sunulan P değerleri nominal p değerleridir.

ANCOVA: kovaryans analizi; ESA: eritropoez uyarıcı ajan; FAS: tam analiz seti; GA: güven aralığı; IR: insidans oranı (risk altındaki 100 hasta yılı başına); IV: intravenöz; LDL: düşük yoğunluklulipoprotein; LS: en küçük kare; ND: yapılmadı; NDD: diyalize bağımlı olmayan; R: roksadustat; RBC:kırmızı kan hücresi.

'Kurtarma tedavisi kullanımı için NDD havuzu 52. haftaya kadar analiz edilmiştir.

²l-36 hafta boyunca.

³LDL kolesterolde başlangıca göre değişiklik, OLYMPUS çalışması (D5740C00001) için yalnızca 24 hafta boyunca değerlendirilmiştir.

Tablo 8: Diğer etkililik sonlanım noktaları: kurtarma tedavisinin kullanımı, aylık intravenöz demir kullanımı ve LDL kolesterolde başlangıçtan itibaren değişim(DD)

Popülasyon	DD KBH hastaları
Müdahale	Düzeltme		Düzeltme
Sonlanım noktası/ Parametre	ID DD havuzu (FAS)		Stabil DD havuzu (FAS)
	Roksadustat n=756	ESA n= 759	Roksadustat n=1586	ESA n= 1589
28 - 52 hafta boyunca ortalama aylık IV t		emir (mg)1
N	606	621	1414	1486
Ortalama (SD)	53,57 (143,097)	70,22 (173,33)	42,45 (229,8)	61,99 (148,02)
LDL kolesterolde başlangıçtan 12-28.haftaya kadar olan değişim (mmol/L)
ANCOVA kullanılarak analiz
Ortalama LS	-0,61	-0,157	-0,408	-0,035
%95 GA	-0,7; -0,52	-0,245; -0,069	-0,449; -0,368	-0,074; 0,003
Ortalama LS farkı (R-karşılaştırıcı)	-0,453		-0,373
%95 GA	-0,575; -0,331		-0,418; -0,328
P değeri	<0,0001		<0,0001

ID DD ve stabil DD havuzları için sunulan P değerleri nominal p değerleridir.

ANCOVA: kovaryans analizi; DD: diyalize bağımlı; ESA: eritropoez uyarıcı ajan; FAS: tam analiz seti; GA: güven aralığı; ID: insidental diyaliz; IV: intravenöz; KHB: kronik böbrek hastalığı; LDL: düşükyoğunluklu lipoprotein; LS: en küçük kare

'PYRENEES (1517-CL-0613) çalışması için zaman periyodu 36. haftaya kadar ve ROCKIES (D5740C0002) çalışması için zaman periyodu 36. haftadan çalışmanın sonuna kadardır.

SIERRAS (FGCL-4592-064) diyaliz çalışmasında, EPO-alfa grubuna kıyasla roksadustat grubunda tedavi sırasında hastaların anlamlı derecede daha düşük bir oranına kırmızı kanhücresi transfüzyonu uygulanmıştır (%21,1'e karşı %12,5); ROCKIES (D5740C00002)çalışmasında sayısal azalma istatistiksel olarak anlamlı değildir (%13,2'ye karşı %9,8).

Diyalizde olmayan hastanın bildirdiği sonuçlar

DOLOMITES (1517-CL-0610) çalışmasında, SF-36 PF ve SF-36 VT ile ilgili olarak roksadustatın darbepoetine non-inferior olduğu belirlenmiştir.

BelgenDiyol^^alanhaStam'mbiİdir-diğiiSBm'UçlamY?,Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

PYRENEES (1517-CL-0613) çalışmasında, başlangıçtan 12 - 28.haftaya kadar SF-36 PF ve SF-36 VT değişiklikleri ile ilgili olarak, roksadustatın ESA'lara non-inferior olduğubelirlenmiştir.

Klinik güvenlilik

Havuzlanmış, hükümlendirilmiş kardiyovasküler olayların meta-analizi

Faz 3 çalışma programından hükümlendirilmiş majör advers kardiyovasküler olayların

(MACE; tüm nedenlere bağlı mortalite [ACM], miyokard infarktüsü, inmeden oluşan bileşik)

ve MACE+'nin (tüm nedenlere bağlı mortalite [ACM], miyokard infarktüsü, inme ve hastaneye

yatmayı gerektiren stabil olmayan anjinadan oluşan bileşik) meta analizi 8984 hastada

gerçekleştirilmiştir.

MACE, MACE+ ve ACM sonuçları, havuzlanmış tehlike oranı (HR) ve bunun %95 güven aralığı (GA) kullanılarak üç veri seti için sunulmaktadır. Üç veri seti şunları içermektedir:

• NDD hastalarında havuzlanmış bir plasebo kontrollü Hb düzeltmesi veri seti [OLYMPUS(D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) ve ALPS (1517-CL-0608) çalışmalarına dahiledilen hastaları içerir; bkz. Tablo 4]

• NDD ve ID-DD hastalarında havuzlanmış bir ESA kontrollü Hb düzeltmesi veri seti[DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) çalışmalarına dahiledilen hastaları ve SIERRAS (FGCL-4592-064) ve ROCKIES (D5740C00002);çalışmalarının ID-DD hastalarını içerir; bkz. Tablo 4]

• Stabil DD hastalarında havuzlanmış bir ESA kontrollü ESA geçişli veri seti [PYRENEES(1517-CL-0613) çalışmasındaki ve ROCKIES (D5740C00002) ve SIERRAS (FGCL-4592-064) çalışmalarının Stabil DD hastalarını içerir; bkz. Tablo 4]

Diyalize bağımlı olmayan KHB hastalarında plasebo-kontrollü Hb düzeltme setinde MACE, MACE+ ve ACM

NDD hastalarında, tedavi esnasındaki analizlerin, MACE, MACE+ ve ACM analizi, çalışma tedavisi başlangıcından tedavi takibinin bitişinin itibaren 28. güne kadar olan tüm verileriiçermiştir. Tedavi sırasındaki analizlerde, sansürleme olasılığı için ters ağırlıklı bir Cox modelikullanılmıştır (IPCW yöntemi); bu model, özellikle başlangıçta ve zamanla tahmini glomerülerfiltrasyon hızı (eGFR) tayinleri ve Hb dahil olmak üzere, risk artışlarına ve tedavinin erkensonlandırılmasına katkı sağlayanlar dahil, roksadustat ve plasebo arasındaki takip süresifarklılıklarını düzeltmeyi amaçlar. Bu modelde herhangi bir çelişki kalıp kalmadığıbelirsizliğini korumaktadır. Tedavi sırasındaki analizler için HR'ler 1,26; 1,17 ve 1,16'dır (bkz.Tablo 9). ITT (tedaviye niyetlenilen) analizleri, çalışma tedavisinin başlangıcından tedavisonrası güvenlilik takibinin sonuna kadar tüm verileri içermiştir. ITT analizi, tedavi sırasındakianalizde plasebo lehine risk dağılımındaki dengesizliği göstermek için dahil edilmiştir, fakatITT analizleri genellikle çalışma ilacı tedavisi etkisinde bir seyrelme gösterir ve bu ITTanalizlerindeki bias, özellikle çalışma tedavisinin sonlandırılmasından sonra ESA kurtarmatedavisi uygulandığı için, tamamen hariç tutulamaz. HR'ler sırasıyla 1,1; 1,07 ve 1,08 %95 GAüst limitleri de sırasıyla 1,27; 1,21 ve 1,26 olmuştur.

Tablo 9: NDD havuzunda plasebo-kontrollü Hb düzeltmesinde KV güvenlilik ve

mortalite

Belge D('

MACE MACE+ ACM Roksadustat n= 2386 Plasebo n = 1884 Roksadustat n= 2386 Plasebo n = 1884 Roksadustat n= 2386 Plasebo n = 1884 Tedavi esnasında „ . . ........... Ol&ya Kodu:Maşayan hasta sayısı (%) yR66 'ı /w26^o^lR0;,9()o.1 ¦/sa1S2;i(:6,^)o

FAIR 8,7 6,8 11,6 10,1 6,4 5 HR (%95 GA) _1,26 (1,02; 1,55)_ _1,17 (0,99; 1,4)_ _1,16 (0,9; 1,5)_ ITT Olay yaşayan hasta sayısı (%) 480 (20,1) 350 (18,6) 578 (24,2) 432 (22,9) 400 (16,8) 301 (16) FAIR 10,6 10,3 13,2 13,2 8,3 8,1 HR (%95 GA) 1,1 (0,96; 1,27) 1,07 (0,94; 1,21) 1,08 (0,93; 1,26) ACM: tüm nedenlere bağlı mortalite; ACM, MACE/MACE+'nın bir bi eşenidir. GA: güven aralığı;

FAIR: takip ayarlı insidans oram (olay yaşayan hasta sayısı/100 hasta yılı); HR: tehlike oram; ITT: tedaviye niyetlenilen; MACE: majör advers kardiyovasküler olay (ölüm, fatal olmayan miyokardinfarktüsü ve/veya inme); MACE+: stabil olmayan anjina ve/veya konjestif kalp yetmezliği içinhastaneye yatış dahil olmak üzere majör advers kardiyovasküler olay.

Diyalize bağımlı olmayan ve di^yalize bağımlı KBH hastalarından oluşan ESA kontrollü Hb düzeltme setindeki MACE, MACE+ ve ACM

NDD ve ID-DD hastalarının Hb düzeltme setinde, başlangıç özellikleri ve tedaviyi bırakma oranları, havuzlanmış roksadustat ve havuzlanmış ESA hastaları arasında karşılaştırılabilirolmuştur. Tedavide gözlemlenen MACE, MACE+ ve ACM analizi, sırasıyla 1,02; 0,98 ve1,05'lik %95 GA üst limiti ile 0,79; 0,78 ve 0,78 HR değerleri sunmuştur (bkz. Tablo 10).Tedavi sırasındaki analizler, Hb düzeltmesi gerektiren KBH hastalarında ESA ilekarşılaştırıldığında roksadustat ile kardiyovasküler güvenlilik veya mortalite riskinde artışailişkin hiçbir kanıtı desteklememektedir.

Tablo 10: ESA-kontrollü Hb düzeltme havuzunda KV güvenlilik ve mortalite

MACE MACE+ ACM Roksadustat ESA Roksadustat ESA Roksadustat ESA N = 1083 N = 1059 N = 1083 N = 1059 N= 1083 N= 1059 Tedavi esnasında Olay yaşayan hasta sayısı(%) 105 (9,7) 136 (12,8) 134 (12,4) 171 (16,1) 74 (6,8) 99 (9,3) IR 6,5 8,2 8,3 10,3 4,6 6 HR (%95 GA) 0,79 (0,61; 1,02) 0,78 (0,62; 0,98) 0,78 (0,57; 1,05)

ACM: tüm nedenlere bağlı mortalite; ACM, MACE/MACE+'nın bir bileşenidir. ESA: eritropoez uyarıcı ajan; GA: güven aralığı; HR: tehlike oranı; IR: insidans oranı (olay yaşayan hasta sayısı/100 hasta yılı);MACE: majör advers kardiyovasküler olay (ölüm, fatal olmayan miyokard infarktüsü ve/veya inme);MACE+: stabil olmayan anjina ve/veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışlar dahilmajör advers kardiyovasküler olay.

Stabil Diyalize bağımlı KBH hastalarında ESA kontrollü ESA geçiş setinde MACE ve MACE+ ve ACM

ESA'dan geçiş yapan stabil DD hastalarında, tedavi sırasında gözlemlenen MACE, MACE+ ve ACM için analiz sonuçları, sırasıyla 1,38; 1,19 ve 1,49 %95 GA üst sınırlarıyla 1,18; 1,03 ve1,23 HR değerleri sunmuştur (bkz. Tablo 11). Roksadustat tedavisine randomize edilenhastaların çalışmanın başlangıcında ESA'dan geçiş yapmış olmaları ve stabilize Hb değerleriile tedavide devam etmeye kıyasla herhangi bir yeni tedaviye geçmenin kendi içinde risk etkisibarındırması nedeniyle, gözlemlenen sonuçlar karmaşıklaşabilir; dolayısıyla tedavi etkisitahminlerinin herhangi bir rkarş^^aşt^maaın^ güveni

lin^

;tşekilde ortaya konması mümkünBelge Dcolmaygcağindan^^Tabfo^M'dMftiysofiuçtaridfkkatli ^rgşekildeyorömjan'fflal'td^°''t'/®agiik-titck-ebys

Farmakokinetik özellikler