Bevax 100 Mg/4 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BEVAX 100 mg / 4 mL IV infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her 1 mL'si 25 mg bevacizumab içerir. Her bir flakon 4 mL'lik çözelti içinde 100 mg bevacizumab içerir.

Bevacizumab, Çin Hamsteri over hücresinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir rekombinant hümanize monoklonal antikordur.

Yardımcı maddeler:

• Sodyum fosfat (monobazik, monohidrat) 23,2 mg

Sodyum fosfat (dibazik, anhidrus)

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak İçin konsantre

Çözelti berrak ile hafifçe opalesan ve renksiz ile soluk kahverengi arasındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

BEVAX, 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak metastatik kolon ve metastatik rektum kanserinin birinci basamak tedavisinde kullanılır. Dahaönceki basamaklarda bevacizumabın kullanılmadığı durumlarda 5- florourasil/folinik asitveya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak ikinci ve sonraki basamaklardakullanılır.

BEVAX, daha önce adjuvant amaçlı kemoterapi almamış olan metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda, birinci basamak tedavi olarak okzaliplatin ile kapesitabin veya 5-fluorourasil/folinik asit ile kombine olarak kullanılır.

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma

BEVAX, histolojik olarak Glioblastoma Multiforme (GBM) tanısı almış ve birinci seri temozolomid sonrası nüks gelişmiş veya progresyon göstermiş hastalarda kemoterapi ileberaber progresyona kadar kullanımında endikedir. Progresyon sonrası kullanılamaz.

Serviks kanseri

BEVAX'm, lokal tedavilere uygun olmayan persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan erişkin hastaların birinci basamak tedavisinde paklitaksel ve cisplatin veyapaklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

BEVAX, rekürren/persistan ya da metastatik serviks kanser tedavisinde daha önce radyo duyarlaştırıcı haricinde sistemik kemoterapi tedavisi almış ve progresyon göstermiş hastalardaendike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

BEVAX uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

İntravenöz enfüzyon olarak uygulanan BEVAX için önerilen doz aşağıda verilmiştir:

2 haftada bir verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı veya;

3 haftada bir verilen 7,5 mg/kg vücut ağırlığı

2 haftada bir verilen 10mg/kg vücut ağırlığı, veya;

3 haftada bir verilen 15mg/kg vücut ağırlığı.

BEVAX tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edilmesi önerilir.

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma

Önerilen BEVAX dozu intravenöz infüzyon halinde 2 haftada bir verilmek üzere kg başına 10 mg veya intravenöz infüzyon halinde 3 haftada bir verilmek üzere kg başına 15 mg'dır.BEVAX tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.

Serviks Kanseri

BEVAX, aşağıdaki kemoterapi rejimlerinden biriyle kombinasyon halinde uygulanır: paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve topotekan.

BEVAX için önerilen doz, 3 haftada bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 15 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Altta yatan hastalığın progresyonuna kadar veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmesi önerilir (bkz. bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Başlangıç BEVAX dozu intravenöz infüzyon halinde 90 dakikanın üzerinde bir zaman periyodunda verilmelidir. İlk infüzyon iyi tolere edildiği takdirde ikinci infüzyon 60dakikanın üzerinde bir süre boyunca uygulanabilir. 60 dakikalık infüzyon da iyi tolere edildiğitakdirde sonraki bütün infüzyonlar 30 dakikanın üzerinde bir süre boyunca verilebilirler.

BEVAX, intravenöz puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Advers reaksiyonlar için BEVAX doz azaltımı önerilmemektedir. Eğer gerekirse, bölüm 4.4'de anlatıldığı şekilde BEVAX tedavisi kalıcı veya geçici olarak kesilmelidir.

hacın kullanılması veya uygulanmasından önce alınması gereken önlemler

BEVAX'ın uygulamadan önce seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız. BEVAX enfüzyonları glukoz çözeltileri ile birlikte uygulanmamalı veya karıştırılmamalıdır.BEVAX bölüm 6.6'da belirtilen tıbbi ürünler haricindeki tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Bevacizumabın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Bevacizumabın karaciğer bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Bevacizumabın 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Halihazırda mevcut olan veriler Bölüm 4.8, ve 5.2'de yer almaktadır ancak pozoloji konusunda bir öneriyapılamamaktadır.

Bevacizumabın kolon, rektum, meme, akciğer, over, fallop tüpleri, periton, serviks, böbrek ve beyin tümörlerinde pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• BEVAX'ın içerdiği herhangi bir maddeye karşı (bkz. bölüm 6.1) aşırı duyarlılığı olankişilerde,

• Çin hamster over hücresi ürünlerine veya diğer rekombinant insan veya hümanize edilmiş antikorlara aşırı duyarlılığı olan kişilerde,

• Gebelikte (bkz. bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer tüm terapotik proteinlerde olduğu gibi BEVAX için de potansiyel imunojenesite söz konusudur.

Gastrointestinal (GI) perforasyonlar ve fistüller (bkz. bölüm 4.8)

Hastalar BEVAX ile tedavi edildiklerinde gastrointestinal perforasyon ve safra kesesi perforasyonu gelişme riski artabilir. Metastatik kolon veya metastatik rektum kanserlihastalarda, intra-abdominal enflamasyon süreci gastrointestinal perforasyonlar için bir riskfaktörü olabilir. Bu nedenle, bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Daha önceradyasyon tedavisi almış olmak, BEVAX tedavisi gören persistan, rekürren veya metastatikserviks kanseri olan hastalarda GI perforasyon için bir risk faktörüdür ve GI perforasyonlutüm hastalar, önceden radyasyon öyküsü olan hastalardır. Gastrointestinal perforasyon gelişenhastalarda BEVAX kalıcı olarak kesilmelidir.

GOG-0240 çalışmasında gastrointestinal- vajinal fistül

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için BEVAX tedavisi uygulanan hastalarda vajina ile gastrointestinal (GI) kanalın herhangi bir bölümü arasında fistül (GI- vajinal fistül)oluşma riskinde artış olabilir. Daha önce radyasyon tedavisi almış olmak, GI-vajinal fistülgelişimi için majör bir risk faktörüdür ve GI-vajinal fistülü olan tüm hastalar, öncedenradyasyon öyküsü olan hastalardır. Daha önce radyasyon uygulanan alanda kanserintekrarlanması, GI-vajinal fistüllerin gelişimi için diğer bir önemli risk faktörüdür.

Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. bölüm 4.8)

BEVAX ile tedavi edilen hastalarda fistül gelişme riski artabilir. Trakeoözofageal (TE) fistül veya 4. derece herhangi bir fistülü olan hastalarda, BEVAX kalıcı olarak kesilmelidir [ABDUlusal Kanser Enstitüsü, Advers Olaylar İçin Genel Terminoloji Kriterleri, versiyon 3 (NCI-CTCAE v.3)]. Diğer tipte fistülleri olan hastalarda, bevacizumabın kullanımına devamedilmesi ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır. Gastroinestinal sistemde görülmeyen internalfistül vakalarında, BEVAX'ın kesilmesi düşünülmelidir.

Yara iyileşmesi (bkz. bölüm 4.8)

BEVAX yara iyileşme sürecini olumsuz etkileyebilir. Bazı vakalarda ölümcül olabilen, anastomoz komplikasyonları içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir.Büyük cerrahi operasyonlardan sonraki 28 gün içinde veya ameliyat yarası tamameniyileşinceye kadar BEVAX tedavisi başlatılmamalıdır. BEVAX tedavisi sırasında yaraiyileşmesinde komplikasyonlar yaşayan hastalarda, yara tamamen iyileşinceye kadar BEVAXuygulaması durdurulmalıdır. Elektif cerrahi müdahaleler için BEVAX uygulamasıdurdurulmalıdır.

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren nekrotizan fasit nadir olarak bildirilmiştir. Bu durum genellikle yara iyileşmesi komplikasyonlarına, gastrointestinalperforasyona ve fistül oluşumuna sekonderdir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda BEVAXtedavisi kesilmeli ve acilen uygun tedavi başlatılmalıdır.

Hipertansiyon (bkz. bölüm 4.8)

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Klinik güvenlilik verileri hipertansiyon insidansının doza bağımlı olabileceği izleniminivermektedir. BEVAX tedavisine başlamadan önce, önceden var olan hipertansiyonun kontrolaltına alınması gerekir. BEVAX tedavisinin başlangıç aşamasında hipertansiyonu olanhastalar üzerinde BEVAX'ın etkisi hakkında bir bilgi yoktur. BEVAX tedavisi sırasında kanbasıncının izlenmesi tavsiye edilir.

Çoğu durumda hipertansiyon, etkilenen hastanın kişisel durumuna uygun, standart antihipertansif tedaviyle yeterli biçimde kontrol edilmiştir. Sisplatin bazlı kemoterapi iletedavi edilen hastalarda hipertansiyonu yönetmek için diüretiklerin kullanımı tavsiyeedilmemektedir. Tıbbi olarak anlamlı hipertansiyon yeterli biçimde kontrol edilemediği veyahasta hipertansif kriz ya da hipertansif ensefalopati geliştirdiği takdirde BEVAX'ın tamamenkesilmesi gerekir.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. bölüm 4.8)

Bevacizumab tedavisi görmüş ve PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. PRES diğer belirtilerle birlikte aşağıda belirtilen belirti vesemptomların bulunduğu nadir bir nörolojik bozukluktur: hipertansiyon ile bağlantılı olanveya olmayan, nöbet, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozukluğu veya kortikalkörlük. PRES teşhisinin, beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonans görüntülemesi(MRI) ile konfirmasyonu gerekir. PRES gelişen hastalarda, BEVAX tedavisinin kesilmesi vehipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi tavsiyeedilmektedir. PRES geçiren hastalarda tekrar BEVAX tedavisi başlatılmasının güvenliliğibilinmemektedir.

Proteinüri (bkz. bölüm 4.8)

Hipertansiyon hikayesi olan hastalar BEVAX ile tedavi edildiklerinde proteinüri gelişme riski artabilir. Proteinürinin tüm derecelerinin [ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Advers Olaylar İçinGenel Terminoloji Kriterleri, versiyon 3.0] doza bağlı olabileceğini düşündüren kanıtbulunmaktadır. Proteinürinin BEVAX tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasındadipstick idrar analizi yöntemiyle izlenmesi tavsiye edilir. Bevacizumab kullananhastaların %1,4'ünde 4. derece proteinüri (nefrotik sendrom) görülmüştür. Nefrotik sendromgelişen hastalarda, BEVAX tedavisi tamamen kesilmelidir (NCI-CTCAE v.3).

Arteriyel tromboembolizm (bkz. bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda yalnız kemoterapi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab verilen hastalarda serebrovasküler olay, geçici iskemik atak vemiyokard infarktüsünü içeren arteriyel tromboembolizm reaksiyonlarının görülme sıklığı dahayüksek olmuştur.

Bevacizumabı kemoterapi ile birlikte kullanan ve arteriyel tromboembolizm veya diyabet hikayesi olan ya da 65 yaş üzerindeki hastaların, BEVAX tedavisi sırasında arteriyeltromboembolik reaksiyon geliştirme riski yüksektir. Bu hastaları BEVAX ile tedavi ederkendikkatli olunmalıdır.

Arteriyel tromboembolik reaksiyonlar gelişen hastalarda BEVAX tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

Venöz tromboembolizm (bkz. bölüm 4.8)

Hastalar, BEVAX tedavisindeyken pulmoner embolizm gibi venöz tromboembolik reaksiyon geliştirme riski altında olabilir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için, paklitaksel ve siplatin ile kombinasyon halinde BEVAX tedavisi uygulanan hastalarda venöz tromboembolik olaylarınriskinde artış olabilir.

Yaşamı tehdit eden (4. derece), pulmoner embolizm de dahil venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda BEVAX tamamen kesilmelidir. < 3. derece tromboembolik reaksiyonyaşayan hastaların yakından takip edilmesi gerekir (NCI-CTCAE v.3).

Kanama

BEVAX ile tedavi edilen hastalarda özellikle tümörle ilişkili kanamalar olmak üzere kanama riski artar. BEVAX tedavisi sırasında 3. veya 4. derece kanama görülen hastalarda BEVAXkalıcı olarak kesilmelidir (NCI-CTCAE v.3) (bkz. bölüm 4.8).

Görüntüleme prosedürlerine veya belirti ve semptomlara dayanarak, tedavi edilmemiş santral sinir sistemi (SSS) metastazları bulunan hastalar, rutin olarak, bevacizumab ile yürütülenklinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu sebeple, bu tip hastalarda SSS kanaması riskirandomize klinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.8).Hastalar SSS kanaması açısından izlenmeli ve intrakraniyal kanama durumunda BEVAXtedavisi kesilmelidir.

BEVAX tedavisine başlamadan önce konjenital kanama diyatezi, edinilmiş pıhtılaşma bozukluğu bulunan veya tromboemboli tedavisi için tam doz antikoagülan kullanan hastalardaBEVAX'ın güvenlilik profili hakkında, bu hastaların klinik çalışmalara dahil edilmemişolmaları nedeniyle bir bilgi yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda BEVAX tedavisini başlatmadanönce dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, BEVAX tedavisi alırken venöz tromboz geliştirenhastalar, eşzamanlı olarak tam doz varfarin ve bevacizumab ile tedavi edildiklerinde 3. dereceveya üzerinde yüksek oranda kanama sergilememiştir (NCI-CTCAE v.3).

Pulmoner kanama/kan tükürme

BEVAX ile tedavi edilen küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları, ciddi ve bazı vakalarda ölümcül olabilen pulmoner kanama/kan tükürme (bkz. bölüm 4.8/ Kanama) riski altındabulunabilirler. Yakın zamanda pulmoner kanama/kan tükürme (>2,5 ml kırmızı kan) geçirenhastaların BEVAX ile tedavi edilmemeleri gerekir.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. BEVAX'a başlamadanönce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatledeğerlendirilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY) (bkz. bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliğine uyan reaksiyonlar rapor edilmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik düşüşlerden, tedavi edilmeyi ya dahastaneye yatırmayı gerektiren semptomatik KKY'ye kadar çeşitli düzeyde semptomlar raporedilmiştir. Önceden var olan koroner arter hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği gibi klinikolarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastaları BEVAX ile tedavi ederken dikkatliolunmalıdır.

KKY yaşayan hastaların çoğu metastatik meme kanseri hastası olup daha önce antrasiklinlerle tedavi veya sol akciğer duvarına uygulanan radyoterapi görmüş ya da KKY için başka riskfaktörleri mevcut olan hastalardır.

AVF3694g çalışmasında antrasiklin tedavisi gören ve daha önce antrasiklin kullanmamış hastalarda, sadece antrasiklinlerle tedavi gören gruba kıyasla, antrasiklin + bevacizumabgrubunda, tüm derecelerde KKY insidansında artış görülmemiştir. KKY, 3. derece veya dahayüksek reaksiyonlar, kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab alan hastalarda tek başınakemoterapi alan hastalardan daha sık görülmüştür. Bu durum, eşzamanlı antrasiklin tedavisigörmeyen diğer metastatik meme kanseri çalışmalarındaki hastalarda elde edilen sonuçlar iletutarlıdır (NCI-CTCAE v.3) (bkz. bölüm 4.8).

Nötropeni ve enfeksiyonlar (bkz. bölüm 4.8)

Bazı miyelotoksik kemoterapi rejimleri ile bevacizumab tedavisi gören hastalarda tek başına kemoterapiye göre daha yüksek oranda şiddetli nötropeni, febril nötropeni veya şiddetlinötropeniyle veya şiddetli nötropeni olmaksızın enfeksiyon (bazı fataliteler de dahil)gözlenmiştir. Bu durum genellikle, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve metastatik memekanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde ve persistan, rekürren veya metastatik servikskanserinin paklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halindeki tedavisinde görülmüştür.

Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktik şok dahil), infüzyon reaksiyonları (bkz. bölüm 4.8)

Hastalar, infüzyon/aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik şok dahil) gelişimi açısından risk altında olabilir. Herhangi bir hümanize monoklonal antikor infüzyonu uygulamasında olduğugibi, bevacizumab uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra hastanın durumu yakındangözlenmelidir. Eğer bir reaksiyon oluşursa, infüzyon durdurulmalı ve uygun medikal tedavilerverilmelidir. Sistematik bir ön ilaç tedavisi gerekli görülmemektedir.

Çene osteonekrozu (bkz. bölüm 4.8)

Bevacizumab ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak intravenöz bifosfonat tedavisi almışlardırve bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. BEVAX ve intravenözbifosfonatlar aynı anda ve art arda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İnvaziv dental prosedürler de tanımlanmış risk faktörüdür. BEVAX ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler düşünülmelidir. Önceden veya halihazırdaintravenöz bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır.

Over yetmezliği/Fertilite

BEVAX kadın fertilitesini azaltabilir (bkz. bölüm 4.6 ve 4.8). Bu sebeple, BEVAX tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ile fertilite koruma stratejilerigörüşülmelidir.

Yardımcı maddeler

BEVAX'ın her bir flakonu 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez.”

Biyobenzer tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası hasta dosyasında açıkça kaydedilmeli veya belirtilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antineoplastik ajanların bevacizumab farmakokinetiği üzerine etkisi

Bir popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçlarına göre, birlikte uygulanan kemoterapinin bevacizumab farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimigözlenmemiştir. Monoterapi olarak bevacizumab ile tedavi edilen hastalar, bevacizumab ilekombine olarak interferon alfa-2a veya diğer kemoterapötikler (IFL, 5-FU/LV,

karboplatin/paklitaksel, kapesitabin, doksorubisin veya sisplatin/gemsitabin) uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında, bevacizumab klerensinde hem istatistiksel olarak anlamlı, hemde klinik olarak ilgili fark bulunmamaktadır.

Bevacizumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

Birlikte uygulanan interferon alfa 2a, erlotinib (ve aktif metaboliti OSI-420) veya irinotekan (ve aktif metaboliti SN38), kapesitabin, oksaliplatin (serbest ve total platinin ölçümüne görebelirlenen) ve sisplatin gibi kemoterapilerin farmakokinetiği üzerinde bevacizumabın anlamlıhiçbir etkisi ortaya çıkmamıştır.

Bevacizumabın gemsitabin farmakokinetiği üzerindeki etkileri üzerine sonuç çıkarılamamıştır. Bevacizumab ve sunitinib malatın kombinasyonu

İki metastatik renal hücreli kanser klinik çalışmasında, bevacizumab (iki haftada bir 10 mg/kg) ve sunitinib malat (günde 50 mg) kombinasyonu ile tedavi edilen 19 hastanın 7'sindemikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) rapor edilmiştir.

MAHA eritrosit fragmantasyonu, anemi ve trombositopeni görülebilen bir hemolitik bozukluktur. İlave olarak, hastaların bazılarında hipertansiyon (hipertansif kriz içeren),yükselmiş kreatinin ve nörolojik semptomlar gözlenmiştir. Tüm bu bulgular, bevacizumab vesunitinib malat tedavisinin kesilmesi üzerine geri dönüşümlüdür (bkz. bölüm 4.4;Hipertansiyon, Preteinüri, PRES).

Platin veya taksan bazlı tedavilerle kombinasyon (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8)

Şiddetli nötropeni, ateşli nötropeni veya şiddetli nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyonlar (bazı ölümler dahil), esas olarak, küçük hücreli dışı akciğer kanseri vemetastatik meme kanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde görülmüştür.

Radyoterapi

BEVAX ve radyoterapinin eş zamanlı uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği diğer endikasyonlar için belirlenmemiştir.

Bevacizumab kemoterapi rejimleriyle kombine olarak EGFR monoklonal antikorlar

Etkileşim çalışması yürütülmemiştir. EGFR monoklonal antikorları mKRK tedavisi için bevacizumab içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmemelidir. Randomize faz IIIçalışmaları PACCE ve CAIRO-2'den elde edilen sonuçlar, mKRK hastalarında anti-EGFRantikorları panitumumab ve setuksimabın bevacizumab ile birlikte kemoterapininkombinasyon halinde kullanılmasının, yalnızca bevacizumab ile kemoterapinin kullanımı ilekarşılaştırıldığında PFS ve/veya OS'de azalma ve toksisite artışı ile ilişkili olduğunugöstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Doğurganlık çağındaki kadınlar BEVAX tedavisi süresince ve tedavinin bitişinden sonra 6 ay boyunca uygun kontraseptif önlemler almalıdır.

Gebelik dönemi

BEVAX'ın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri olabilir.

BEVAX'ın gebe kadınlarda kullanılması ile ilgili klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, malformasyonları da içeren üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm5.3). IgG'lerin plasentayı geçtiği bilinmektedir bu sebeple BEVAX'ın fetusta anjiyogeneziinhibe etmesi beklenir. Bu nedenle gebelikte kullanıldığında ciddi doğum defektlerine sebepolabilir. Pazarlama sonrası dönemde, yalnızca bevacizumab ya da embriyotoksik olduğubilinen kemoterapötiklerle kombinasyon halinde bevacizumab ile tedavi edilen kadınlardafötal anomaliler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

BEVAX, gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Bevacizumab insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anneye ait IgG süte geçtiğinden ve BEVAX bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebileceğinden (bkz.bölüm 5.3), kadınlara BEVAX tedavisi sırasında emzirmeyi bırakmaları ve son BEVAXdozunu takiben en az 6 ay boyunca bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan tekrarlayan doz toksisitesi çalışmaları, bevacizumabın kadınlarda fertiliteyi olumsuz etkileyebileceğine işaret etmektedir (bkz. bölüm 5.3). Kolon kanserihastalarının adjuvan tedavisinde yapılan bir faz III çalışmanın premenapozal kadınlarıkapsayan bir alt çalışma grubunda kontrol kolu ile karşılaştırıldığında bevacizumab kolundadaha yüksek sıklıkta yeni over yetmezliği vakası görülmüştür. Bevacizumab tedavisininsonlandırılmasından sonra hastaların çoğunluğunda over fonksiyonları düzelmiştir.Bevacizumab tedavisinin fertilite üzerine uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BEVAX tedavisinin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hiç veya ihmal edilebilir düzeyde etkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte bevacizumab tedavisi ile uyku hali ve senkopbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8, Tablo 1). Eğer hastalar görme yetilerini veyakonsantrasyonlarını, tepki verme kabiliyetlerini etkileyen semptomlar yaşıyorlarsa,semptomlar geçinceye dek araç ve makine kullanmamaları yönünde bilgi verilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

BEVAX'ın genel güvenlilik profili, klinik deneylerde ağırlıklı olarak bevacizumab ve kemoterapi kombinasyonuyla tedavi edilen ve çeşitli malignitelere maruz 5700'ün üzerindekihastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

En ciddi advers reaksiyonlar:

• Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. bölüm 4.4).

• Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında daha yaygın olarak karşılaşılan pulmonerhemoraji/hemoptizi de dahil olmak üzere hemoraji (bkz. bölüm 4.4).

• Arteriyel tromboembolizm (bkz. bölüm 4.4).

Bevacizumab uygulanan hastalar üzerinde sürdürülen klinik deneyler sırasında en yaygın olarak karşılaşılan advers reaksiyonlar hipertansiyon, yorgunluk veya halsizlik, ishal ve karınağrısı olarak tespit edilmiştir.

Klinik güvenlilik veri analizleri, bevacizumab tedavisinde ortaya çıkan hipertansiyon ve proteinürinin doza bağımlı olma olasılığını düşündürmektedir.

Bevacizumabın birçok endikasyonda kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen advers reaksiyonlar Tablo 1 ve 2'de listelenmiştir.

Bevacizumabla aşağıdakiler aracılığıyla nedensel bir ilişkisinin bulunduğu tespit edilen tüm advers reaksiyonlar ve sıklıkları Tablo 1'de sunulmuştur:

• klinik çalışmaların tedavi kolları arasında gözlemlenen karşılaştırmalı insidanslar (kontrolkoluyla karşılaştırıldığında NCI-CTCAE 1-5. derece reaksiyonları için en az %10 veyaNCI- CTCAE 3-5. derece reaksiyonları için %2 fark),

• ruhsat sonrası güvenlilik çalışmaları,

• spontan bildirimler,

• epidemiyolojik çalışmalar/girişimsel olmayan veya gözlemsel çalışmalar veya

• bireysel olgu sunumları aracılığıyla yapılan değerlendirme.

Tablo 2'de şiddetli advers reaksiyonların sıklığına yer verilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar, NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları üzerinde sürdürülen klinik çalışmalardaki kontrolkoluyla karşılaştırıldığında en az %2 fark bulunan advers olaylar olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2 ayrıca ruhsat sahibi tarafından klinik açıdan önemli ya da şiddetli olarak değerlendirilen advers reaksiyonları da içermektedir.

Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar gerektiğinde hem Tablo 1, hem de Tablo 2'de sunulmuştur. Söz konusu pazarlama sonrası reaksiyonlarla ilgili detaylı bilgilere Tablo 3'teyer verilmektedir.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki tablolarda yer alan uygun sıklık kategorisine herhangi bir endikasyonda görülen en yüksek insidans doğrultusunda dahil edilmiştir.

Her bir sıklık kategorisi içerisinde yer alan advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Advers reaksiyonların bazıları kemoterapiyle yaygın olarak görülen reaksiyonlardır ancak BEVAX, kemoterapötik ajanlarla kombine edildiğinde bu reaksiyonları alevlendirebilir.Örnekler arasında pegile lipozomal doksorubisin veya kapesitabin ile palmar-plantareritrodisestezi sendromu, paklitaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati vepaklitaksel ile tırnak bozuklukları veya alopesi ve erlotinib ile tırnak iltihabı yer almaktadır.

Bu bölümde listelenen advers reaksiyonlar sıklık açısından aşağıdaki kategorilere ayrılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahminedilemiyor).

Klinik çalışmalarda tüm dereceler ile 3-5. derece advers ilaç reaksiyonları olarak sıralanan olguların hastalarda en çok karşılaşılan sıklıkları bildirilmiştir. Veriler diferansiyel tedavisüresi için düzenlenmemiştir.

^a Daha fazla bilgi için bkz. Tablo 3, “Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar.” ^b Sözcükler, tek bir durumu veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik TıpSözlüğü) tercih edilen bir sözcükten ziyade bir olaylar grubunu temsil etmektedir. Söz konusutıbbi terimler grubu, altta yatan aynı patofizyolojiyle (örn. serebrovasküler kazaları, miyokardinfarktüsünü, geçici iskemik atakları ve diğer arteriyel tromboembolik reaksiyonları içerenarteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.

^c 295 hasta üzerinde sürdürülen NSABP C-08 alt çalışmasının alt grup analizine dayanmaktadır.

^d Daha fazla bilgi için aşağıdaki “Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler” başlıklı bölüme başvurunuz.

^e Rekto-vajinal fistül, GI-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdür. ^f Sadece pediyatrik popülasyonda gözlemlenmiştir.

Tablo 2: Şiddetli Advers Reaksiyonlar ve Sıklıkları

hastalıkları	Lökopeni, Nötropeni a,Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları				(anafilaktik şok dahil)		Aşırı duyarlılık, infüzyonreaksiyonları a,b,c
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Dehidrasyon, Hiponatremi
Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın değil	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları	Periferal duyusalnöropati a	Serebrovasküler kaza, Senkop, Uyku hali Baş ağrısı				Posteriyor reversibl ensefalopatisendromu a,b,c,Hipertansifensefalopati c
Kardiyak hastalıklar		Konjestif kalp yetmezliği a,b,Supraventrikülertaşikardi
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon a,b	Tromboembolizm (arteriyel)a,b, Hemoraji a,b, Tromboembolizm (venöz)a,b Derin damar trombozu				Renal trombotikmikroanjiyopati b,cAnevrizmalar ve arterdiseksiyonları
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar		Pulmoner hemoraji / Hemoptizi a,b,Pulmoner embolizm,Epistaksis, Dispne, Hipoksi,				Pulmoner hipertansiyon^,Nazal septumperforasyonuc
Gastrointestinal hastalıklar	İshal, Bulantı,Kusma,Karın ağrısı	Bağırsak perforasyonu, Ileus, Bağırsak tıkanıklığı,Rekto-vajinal fistüld,eGastrointestinalbozukluk, Stomatit, Proktalji				Gastrointestinal perforasyon a,bGastrointestinalülser^ , Rektal hemoraji
Hepato-biliyer hastalıklar						Safra kesesi perforasyonu b,c
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Yara iyileşmesine ait komplikasyonlar a,b,Palmar-plantarEritrodisestezisendromu
Kas-iskelet bozuklukları,bağ dokusu vekemikhastalıkları		Fistül a,b , Miyalji, Artralji, Kas güçsüzlüğü, Sırt ağrısı				Çene osteonekrozu b,c
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Proteinüri a,b
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Pelvis ağrısı				Yumurtalık yetmezliği a,b
Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar						Fötal anomalilera,c
Genel bozukluklar ve	Güçsüzlük, Halsizlik,	Ağrı, Letarji,

uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar

Mukoza enflamasyonu

Tablo 2'de şiddetli advers reaksiyonların sıklığına yer verilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar, NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları üzerinde sürdürülen klinik çalışmalardaki kontrol koluyla karşılaştırıldığında en az %2 fark bulunan advers olaylar olarak tanımlanmıştır. Tablo 2 ayrıcaruhsat sahibi tarafından klinik açıdan önemli ya da şiddetli olarak değerlendirilen adversreaksiyonları da içermektedir. Klinik öneme sahip söz konusu advers reaksiyonlar klinikçalışmalarda bildirilmiş olmakla beraber 3-5. derece reaksiyonlar, kontrol koluylakarşılaştırıldığında en az %2 fark eşiğini karşılamamıştır. Tablo 2 ayrıca sadece pazarlamasonrası ortamda gözlemlenen önemli advers reaksiyonları içermekte olup, dolayısıyla sıklıkve NCI-CTCAE derecesi bilinmemektedir. Bu nedenle klinik öneme sahip söz konusureaksiyonlar Tablo 2'ye "Sıklığı Bilinmiyor" sütununda yer alacak şekilde dahil edilmiştir.

^a Sözcükler, tek bir durumu veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten ziyade bir olaylar grubunu temsil etmektedir. Söz konusutıbbi terimler grubu, altta yatan aynı patofizyolojiyle (örn. serebrovasküler kazaları, miyokardinfarktüsünü, geçici iskemik atakları ve diğer arteriyel tromboembolik reaksiyonları içerenarteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.

^b Daha fazla bilgi için aşağıdaki “Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler” başlıklı bölüme başvurunuz.

^c Daha fazla bilgi için Tablo 3, “Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar” kısmına bakınız.

^d Rekto-vajinal fistül, Gl-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdür.

Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler:

Gastrointestinal (GI) Perforasyon ve Fistül (bkz. bölüm 4.4)

Bevacizumab, ciddi gastrointestinal perforasyon vakaları ile ilişkilendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonlar, non-skuamoz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi alan hastalarda %1'den düşük, metastatik meme kanseri için tedavi alanhastalarda %1,3'e kadar görülme oranıyla, metastatik renal hücre kanserli, yeni teşhiskoyulmuş glioblastomlu veya over kanserli hastalarda %2'ye kadar, metastatik kolorektalkanserli hastalarda ise (gastrointestinal fistüller ve apseler dahil) %2,7'ye kadar görülmeoranıyla rapor edilmiştir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması) bevacizumab uygulanan hastaların %3,2'sinde (tümü pelvikradyasyon hikayesine sahip olan) GI perforasyonları (tüm derecelerden) bildirilmiştir.

Bu reaksiyonlar, tedavisiz düzelen ve direkt abdominal röntgende görünen serbest gazdan, abdominal apse ve ölümle sonuçlanan intestinal perforasyona kadar, farklı tip ve şiddetteortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda, gastrik ülser hastalığı, tümör nekrozu, divertikülit veyakemoterapiyle ilişkili kolitten kaynaklanan altta yatan intraabdominal enflamasyon vardır.

Ölümle sonuçlanma, gastrointestinal perforasyonlara bağlı ciddi vakaların yaklaşık olarak üçte birinde raporlanmıştır, bu da tüm bevacizumab hastalarının %0,2- %1'ine tekabületmektedir.

Bevacizumab klinik çalışmalarında, metastatik kolon kanseri ve over kanseri olan hastalarda gastrointestinal fistüllerin (tüm derecelerden) görülme insidansının

Vol'ye

kadar çıkabildiğigörülürken, diğer kanser tiplerindeki hastalarda yaygınlığın daha az olduğu görülmüştür.

GI - Vajinal Fistüller (GOG-0240 Çalışması)

Persistan, rekürren ve metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada, tümü pelvik radyasyon hikayesine sahip olan hastalarda GI-vajinal fistül görülme insidansıbevacizumabla tedavi edilen hastalarda %8,3 iken, kontrol grubunda %0,9 olarak ölçülmüştür.Bevacizumab+kemoterapiyle tedavi edilen hastalardan radyasyon öyküsü olanlarda GI-vajinalfistül rekürren sıklığı (%16,7), radyasyon öyküsü olmayan ve/veya tekrarlayan radyasyonöyküsü olmayanlara göre (%3,6) daha fazla olarak ölçülmüştür. Sadece kemoterapi alankontrol grubunda ise karşılık gelen sıklıklar sırasıyla %1,1 ve %0.8'dir. GI-vajinal fistülgelişimi olan hastalar aynı zamanda bağırsak tıkanıklıkları yaşayabilir ve yönlendiriciostomiler için cerrahi müdahale gerekebilir.

Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. bölüm 4.4)

Bevacizumab kullanımı, ölümle sonuçlanan reaksiyonlar dahil ciddi fistül vakalarıyla ilişkilendirilmiştir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (GOG-240), bevacizumab hastalarının %1,8'inde ve kontrol grubu hastaların %1,4'ünde gastrointestinal olmayan, vajinal, veziküler veya kadın genital sistemi fistülleri geliştiği raporedilmiştir.

Ayrıca, çeşitli endikasyonlarda, gastrointestinal yoldan başka vücut alanlarını (örn. bronkoplevral, biliyer) kapsayan fistüllere ait yaygın olmayan (>%0,1 ile <%1) raporlargözlenmiştir. Fistüller pazarlama sonrası deneyimlerde de bildirilmiştir.

Reaksiyonlar, tedavi sırasında bevacizumaba başlanmasından sonra bir hafta ile 1 yıldan uzun süre arasında değişen çeşitli zaman noktalarında rapor edilmiştir; çoğu reaksiyon tedavinin ilk6 ayı içinde meydana gelmiştir.

Yara iyileşmesi (bkz. bölüm 4.4)

Bevacizumab yara iyileşmesini olumsuz etkileyebileceğinden, bevacizumab tedavisine başlamadan önceki 28 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalar Faz III çalışmalarakatılımın dışında tutulmuştur.

mKRK klinik çalışmaları arasında, bevacizumab tedavisine başlamadan önceki 28-60 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalarda ameliyat sonrası kanama veya yara iyileşmekomplikasyonlarında yüksek risk gözlenmemiştir. Hasta büyük cerrahi müdahale geçirdiğindebevacizumab tedavisi almaktaysa, büyük cerrahi müdahale sonrası 60 gün içinde meydanagelen ameliyat sonrası, kanama veya yara iyileşme komplikasyonları gözlenmiştir. Görülmeoranı %10 (4/40) ile %20 (3/15) arasında değişmiştir.

Bazı vakalarda ölümle sonuçlanan, anastomotik komplikasyonları da içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir.

Lokal olarak tekrarlayan ve metastatik meme kanseri çalışmalarında, hastaların %0,9'una karşılık bevacizumab alan hastaların %1,1'inde,iyileşmesi komplikasyonları gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3).

Over kanseri klinik çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların %0,1'ine karşılık bevacizumab kolundaki hastaların en çok %1,8'sinde 3-5. derece yara iyileşmesikomplikasyonları gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3).

Hipertansiyon (bkz. bölüm 4.4)

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %42,1'e kadar yükselen bir hipertansiyon insidansı (tüm dereceler) gözlenmiş, bu oran karşılaştırma kolunda en çok %14 olmuştur. Yapılanklinik çalışmalarda NCI-CTC 3 ve 4. derece hipertansiyonun genel görülme oranıbevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %0,4 - %17,9 aralığında yer almıştır. Bevacizumabile tedavi edilen hastaların %1,0 kadarında 4. derece hipertansiyon (hipertansif kriz) ortayaçıkmış, bu oran aynı kemoterapiyi tek başına alan hastalarda en çok %0,2 olmuştur.

JO25567 çalışmasında tek başına erlotinib ile tedavi edilen hastaların %14,3'üne kıyasla, EGFR aktive edici mutasyonları bulunan non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserininbirinci basamak tedavisi olarak erlotinib ile birlikte bevacizumab alan hastaların %77,3'ünde,tüm dereceli hipertansiyon gözlemlenmiştir. Derece 3 hipertansiyon görülme oranı, erlotinibile birlikte bevacizumab tedavisi gören hastalarda %60,0, tek başına erlotinib ile tedavi edilenhastalarda ise %11,7 olmuştur. Derece 4 veya 5 hipertansiyon olayları görülmemiştir.

Hipertansiyon, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretikler ve kalsiyum kanal blokerleri gibi oral anti-hipertansiflerle genel olarak yeterince kontrol edilmiştir. Nadirenbevacizumab tedavisinin kesilmesi veya hastaneye yatırmayla sonuçlanmıştır.

Çok nadir hipertansif ensefalopati rapor edilmiş, bunların bir kısmı ölümcül olmuştur.

Bevacizumab ile ilişkili hipertansiyon riski, hastaların başlangıç özellikleri, altta yatan hastalıkları veya konkomitan tedaviyle korele olmamıştır.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. bölüm 4.4)

Bevacizumab ile tedavi edilmiş ve nadir bir nörolojik bozukluk olan PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. Belirtiler aşağıdakileriiçerebilir: hipertansiyon ile bağlantılı olan veya olmayan nöbet, baş ağrısı, mental durumdeğişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük. PRES'in klinik belirtileri genellikle non-spesifiktir, bu nedenle PRES teşhisi için beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonansgörüntülemesi (MRI) gerekir.

PRES gelişen hastalarda, bevacizumab tedavisinin kesilmesine ek olarak, hipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere (eğer kontrol altına alınamayan, ciddi hipertansiyon ise)semptomların erken tanısıyla birlikte spesifik semptomların hızlı bir şekilde tedavi edilmesiönerilmektedir. Tedavinin kesilmesinin ardından, bazı hastalarda nörolojik sekeller gözlensede semptomlar genellikle birkaç gün içinde geçer veya iyileşir. PRES geçiren hastalardatekrar BEVAX tedavisi başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

Klinik çalışmalarda, 8 PRES vakası rapor edilmiştir. Bu 8 vakadan 2'si MRI ile radyolojik olarak teyid edilmemiştir.

Proteinüri (bkz. bölüm 4.4)

Klinik çalışmalarda, bevacizumab alan hastaların %0,7 - %54,7'si aralığında proteinüri rapor edilmiştir.

Proteinürinin şiddeti, büyük çoğunluğu 1. derece proteinüri olmak üzere, klinik olarak asemptomatik, geçici, eser miktarda proteinüri ile nefrotik sendrom aralığında yer almıştır(NCI-CTCAE v.3). 3. derece proteinüri, tedavi edilen hastaların < %10,9'unda raporedilmiştir. 4. derece proteinüri (nefrotik sendrom), tedavi edilen hastaların en çok %1,4'ünderapor edilmiştir.

BEVAX tedavisine başlamadan önce proteinüri testi yapılması önerilir. Çoğu klinik çalışmada > 2 g/24 saatlik idrar protein düzeyleri < 2 g/24 saat olacak şekilde düzelene kadarbevacizumabın durdurulmasına neden olmuştur.

Kanama (bkz. bölüm 4.4)

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, NCI-CTCAE v.3 3.-5. derece kanama reaksiyonlarının genel görülme oranı bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %0,4 -%6,9 aralığında yer almış, kemoterapi kontrol grubundaki hastalarda ise bu oran %0 - %4,5olmuştur.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (GOG-0240), 3.-5. derece kanama reaksiyonlarının bevacizumab ile kombine olarak paklitaksel ve topotekan kullanılan hastalarda %8,3'e kadar görülürken, paklitaksel ve topotekan kullanılanhastalarda %4,6'ya kadar görüldüğü rapor edilmiştir.

Bevacizumab klinik çalışmalarında gözlenen kanama reaksiyonları daha çok tümörle ilişkili kanamalar (aşağıda verilmiştir) ve minör mükokütanöz kanamalar olmuştur (örn. epistaksis).

Tümörle ilişkili kanama (bkz. bölüm 4.4)

Özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında yapılan çalışmalarda majör veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme gözlemlenmiştir. Olası risk faktörleri,skuamöz hücre histolojisi, antiromatik/antienflamatuar ilaçlar, antikoagülan tedavisi,radyoterapi görmüş olmak, BEVAX tedavisi, ateroskleroz öyküsü, merkezi tümör lokasyonuve tedavi öncesi veya sırasında tümör kavitasyonunu içermektedir. Kanama ile belirgin biristatistiksel korelasyon gösteren değişkenler, BEVAX tedavisi ve skuamöz hücre histolojisidir.Bilinen skuamöz hücre histolojisi veya karışık hücre tipinde predominant skuamöz hücrehistolojisi bulunan KHDAK hastaları müteakip Faz III çalışmaların dışında bırakılırken,bilinmeyen tümör histolojisi bulunan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Predominant skuamöz histolojinin dışarıda bırakıldığı KHDAK hastalarında, tüm derecelerdeki reaksiyonlar, kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda görülen %5'e karşılık,bevacizumabın kemoterapi ile kombine tedavisinde %9,3'e varan sıklıkta görülmüştür. 3-5.derece reaksiyonlar, yalnızca kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda <%1 oranındagörülmelerine karşılık, bevacizumab artı kemoterapi tedavisinde %2,3'e varan oranlardagözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3). Majör veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme anidenoluşabilir ve ciddi pulmoner kanamaların üçte ikisine yakını ölümle sonuçlanmıştır.

Rektal kanama ve melena gibi gastrointestinal kanamalar kolorektal kanser hastalarında rapor edilmiş ve tümörle ilişkili kanamalar olarak değerlendirilmiştir.

Tümörle ilişkili kanamalar diğer tümör tiplerinde ve yerleşimlerinde de nadiren görülmüş, bunlar arasında SSS metastazı olan hastalarda SSS kanaması vakaları yer almıştır (bkz. bölüm4.4).

Bevacizumab tedavisi alan önceden tedavi görmemiş SSS metastazlı hastalarda, SSS kanaması insidansı prospektif olarak randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.Farklı tümör tiplerine sahip hastalarda yapılmış ve tamamlanmış olan 13 randomize klinikçalışmaya ait verilerin açıklayıcı retrospektif analizinde, SSS kanaması, bevacizumab iletedavi edilen beyin metastazlı 91 hastanın 3'ünde (%3,3) (hepsi 4. derece) görülürken,bevacizumaba maruz kalmayanlarda 96 hastanın 1'inde (%1) (5. derece) görülmüştür. Tedaviedilmiş beyin metastazı olan hastalarda (yaklaşık 800 hasta) yapılan ardışık iki klinikçalışmada interim güvenlilik analizleri sırasında bevacizumab ile tedavi edilmiş 83 hastada(%1,2) bir adet 2. derece SSS kanama vakası raporlanmıştır (NCI-CTCAE v.3).

Relaps glioblastoma hastalarında kafa içi kanama meydana gelebilir. AVF3708g çalışmasında, yalnızca bevacizumab kullanan hasta kolunda (1. derece) SSS kanaması %2,4 (2/84) oranında,bevacizumab artı irinotekan ile tedavi edilen hastalarda (1, 2 ve 4. derece) %3,8 (3/79)oranında raporlanmıştır.

Tüm bevacizumab klinik çalışmaları arasında, bevacizumab ile tedavi edilen

hastalarda %50'ye varan oranda mükokütanöz kanamalar görülmüştür. Bunlar çoğunlukla NCI-CTCAE v.3 1. derece epistaksisler olmuş, 5 dakikadan kısa süren ve tıbbi müdahalegerektirmeden düzelen bu olaylar bevacizumab tedavi rejiminde herhangi bir değişiklik degerektirmemiştir. Klinik güvenlilik verileri minör mükokütanöz kanamaların (örn. epistaksis)doza bağımlı olabileceği izlenimini vermektedir.

Başka yerleşimlerde de dişeti kanaması veya vajinal kanama gibi daha az yaygın küçük mükokütanöz kanama reaksiyonları görülmüştür.

Tromboemboli (bkz. bölüm 4.4)

Arteriyel tromboemboli: Farklı endikasyonlarda bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda, serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsü, geçici iskemik ataklar ve diğer arteriyeltromboembolik reaksiyonlar gibi arteriyel tromboembolik reaksiyonların görülme oranınınarttığı gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda, genel görülme oranı bevacizumab içeren kollarda %3,8'e kadar olmuş, kemoterapi kontrol kollarında bu oran en çok %2,1 olmuştur. Kemoterapiyle kombinasyonhalinde bevacizumab alan hastaların %0,8'inde ölüm rapor edilmiş, bu oran tek başınakemoterapi alanlarda %0,5 olmuştur. Serebrovasküler olaylar (geçici iskemik ataklar dahil)kontrol grubundaki hastalarda en çok %0,5 iken, bevacizumab ile tedavi edilenhastaların %2,7'sinde rapor edilmiştir: Miyokard infarktüsü, gözlenen kontrol grubundakihastalardaki %0,7'ye karşın bevacizumab ile tedavi edilenlerin %1,4'ünde rapor edilmiştir.

Bevacizumabı 5-fluorourasil/folinik asit ile kombinasyon halinde değerlendiren AVF2192g klinik çalışmasına, metastatik kolorektal kanserli olup irinotekan ile tedavi adayı olmayanhastalar dahil edilmiştir. Bu çalışmada, arteriyel tromboembolik reaksiyonlar kemoterapikontrol grubundaki %5,8'e (6/104) karşın bevacizumab alan hastaların %11'inde (11/100)gözlenmiştir.

Venöz tromboemboli: Klinik çalışmalarda venöz tromboembolik reaksiyon insidansı, tek başına kemoterapi alan kontrol grubuna kıyasla bevacizumab ile kemoterapi kombinasyonualan hastalarda benzer görülmüştür. Venöz tromboembolik reaksiyonlar arasında derin ventrombozu, pulmoner emboli ve tromboflebit bulunmaktadır.

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboembolik reaksiyonların genel görülme oranı kemoterapi kontrol kollarındaki %3,2 - %15,6 aralığına karşınbevacizumab içeren kollarda %2,8 - 17,3 aralığında yer almıştır.

Derece 3-5 (NCI-CTCAE v.3) venöz tromboembolik reaksiyonlar kemoterapi ve bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %7,8'e varan oranda raporlanmasına karşın sadecekemoterapi alan hastalarda %4,9'a varan oranda raporlanmıştır (persistan, rekürren veyametastatik serviks kanseri dışındaki endikasyonlar arasında).

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması), bevacizumab ile kombine halde paklitaksel ve sisplatinuygulanan hastalarda %15,6'ya karşılık, tek başına paklitaksel ve sisplatin uygulananhastaların %7,0'ında derece 3-5 venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda nüks etme riski kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde BEVAX aldıklarında tek başına kemoterapiye göre daha yüksek olabilir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)

Bevacizumab ile yapılan klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği, metastatik meme kanserli hastalarda ağırlıklı olmak üzere o tarihe kadar çalışılan tüm kanser endikasyonlarındagözlenmiştir. Metastatik meme kanserli hastalarda yapılan dört adet faz III klinik çalışmada(AVF2n9g, E2100, BO17708 ve AVF3694g), 3. derece veya üzerinde KKY, kemoterapi ilekombine bevacizumab tedavisi gören hastaların en çok %3,5'inde görülürken bu oran kontrolkollarındaki hastaların en çok %0,9'unda rapor edilmiştir. AVF3694g çalışmasındabevacizumab ile birlikte antrasiklin kullanan hastalarda, 3. derece (NCI-CTCAE v.3) veyaüzerinde KKY insidansları metastatik meme kanserinde yapılan diğer çalışmalarınbevacizumab ve kontrol kollarındaki insidanslar ile aynıdır: antrasiklin+bevacizumabkolunda %2,9 ve antrasiklin+plasebo kolunda %0'dır. Buna ek olarak, AVF3694gçalışmasında, tüm derecelerdeki KKY insidansları, antrasiklin+ bevacizumab (%6,2) veantrasiklin+plasebo (%6) kollarında benzerdir.

Metastatik meme kanseri çalışmaları sırasında KKY gelişen hastaların çoğu, uygun tıbbi tedavinin ardından semptomlarda ve/veya sol ventriküler fonksiyonda iyileşme göstermiştir.

Bevacizumab üzerine klinik çalışmaların çoğuna, önceden NYHA Evre II-IV KKY'si olan hastalar dahil edilmemiştir, bu nedenle bu popülasyonda KKY riskiyle ilgili bir bilgi yoktur.

Önceden antrasiklin maruziyeti ve/veya önceden göğüs duvarına radyasyon, KKY geliştirme açısından olası risk faktörleri olabilir.

Bir klinik çalışmada, 300 mg/m²'den yüksek kümülatif doksorubisin dozu ile birlikte bevacizumab kullanan difüz büyük B hücreli lenfoma hastalarında, KKY insidansında artışgözlenmiştir. Bu faz III klinik çalışma, rituksimab/siklofosfamid/doksorubisin/vinkristin/prednison (R-CHOP) artı bevacizumab ile bevacizumab olmaksızın R-CHOP tedavilerinikarşılaştırmaktadır. Her iki kolda, KKY insidansları daha önce doksorubisin tedavisi ilegözlenenin üzerinde olmakla birlikte, bu oran R-CHOP artı bevacizumab kolunda daha

19

yüksektir. Bu sonuçlar, uygun kardiyak değerlendirmelerle elde edilmiş yakın klinik gözlemlerin, bevacizumab ile kombine olarak 300 mg/m²'den daha fazla kumulatifdoksorubisine maruz kalan hastalarda göz önüne alınması gerektiğini önerir.

Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktik şok dahil), infüzyon reaksiyonları (bkz. bölüm 4.4 ve Pazarlama sonrası deneyim)

Bazı klinik çalışmalarda, kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab alan hastalarda anafilaktik ve anafilaktoid-türdeki reaksiyonlar, sadece kemoterapi alan hastalardan daha sıkraporlanmıştır. Bevacizumab klinik çalışmalarında bu reaksiyonların insidansı yaygındır(bevacizumab ile tedavi edilen hastaların %5'ine kadar).

Enfeksiyonlar

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması), bevacizumab ile kombine halde paklitaksel ve topotekanuygulanan hastalarda %24'e karşılık, tek başına paklitaksel ve topotekan uygulananhastaların %13'ünde derece 3-5 enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Over Yetmezliği/Fertilite (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.6)

Kolon kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde bevacizumab kullanıldığı NSABP C-08 faz III çalışmasında, 3 ay veya daha uzun süren amenore, FSH seviyesinin > 30 mlU/mL olması veserum P-HCG gebelik testinin negatif olması olarak tanımlanan yeni over yetmezliği vakainsidansı 295 adet premenopozal kadın hastada değerlendirilmiştir. Yeni over yetmezliğivakası, mFOLFOX-6 + bevacizumab alan hastalarda %39 iken, mFOLFOX-6 grubunda %2,6olarak raporlanmıştır. Bevacizumab tedavisinin sonlandırılmasından sonra değerlendirilebilenkadınların %86,2'sinde over fonksiyonları düzelmiştir. BEVAX tedavisinin fertilite üzerineuzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Laboratuvar anormallikleri

Düşük nötrofil sayımı, düşük lökosit sayımı ve idrarda protein varlığı BEVAX tedavisiyle ilişkilendirilebilir.

Klinik çalışmalarda, kontrol grubundaki hastalara kıyasla bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda yüksek görülme oranıyla (> %2) aşağıdaki 3. ve 4. derece (NCI-CTCAE v.3)laboratuvar anormallikleri görülmüştür: Hiperglisemi, düşük hemoglobin, hipokalemi,hiponatremi, düşük lökosit sayımı, uzamış protrombin zamanı, uluslararası normalize edilmişoran (INR).

Klinik çalışmalarda, bevacizumab kullanımıyla bağıntılı olarak serum kreatinin düzeylerinde proteinüriyle birlikte/birlikte olmayan kısa süreli artışlar (taban limitin 1,5-1,9 katı arasındaseyreden) gözlemlenmiştir. Serum kreatinin düzeylerinde gözlemlenen artış, hastalardabevacizumab tedavisine bağlı ortaya çıkan renal bozukluğun klinik göstergesi olarakilişkilendirilmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

Sistem Organ Sınıfı (SOC) Reaksiyonlar (sıklık*) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Genellikle yara iyileşmesi komplikasyonlarına, gastrointestinal perforasyona ve fistül oluşmasına (seyrek) sekonder olarak,nekrotizan fasiit (bkz. bölüm 4.4). Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite reaksiyonları ve infüzyon reaksiyonları (yaygın) Birlikte görülmesi olası belirtiler: dispne/nefes almada güçlük,sıcak basması (flushing)/kızarıklık/döküntü, hipotansiyon veyahipertansiyon, oksijen desatürasyonu, göğüs ağrısı, rigor, vebulantı/kusma. (ayrıca bkz. bölüm 4.4 ve Hipersensitivitereaksiyonları, infüzyon reaksiyonları). Anaflaktik şok (seyrek) (bkz. Bölüm 4.4) Sinir sistemi bozuklukları Hipertansif ensefalopati (çok seyrek) (bkz. bölüm 4.4. ve bölüm 4.8.) Posterior Geri Dönüşümlü Ensefalopati Sendromu (PRES) (seyrek) (bkz. bölüm 4.4.) Vasküler bozukluklar Renal Trombotik Mikroanjiyopati, beraberinde sunitinib kullanımı olsun veya olmasın klinik olarak proteinüri şeklindekendini belli etmektedir (sıklığı bilinmiyor). Proteinüri ile ilgilidaha fazla bilgi için bölüm 4.4 ve bölüm 4.8'deki Proteinürikısmına bakınız Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Nazal septum perforasyonu (sıklık bilinmiyor) Pulmoner hipertansiyon (sıklık bilinmiyor)Disfoni (yaygın) Gastrointestinal hastalıkları Gastrointestinal ülser (sıklık bilinmiyor) Hepato-bilier hastalıkları Safra kesesi perforasyonu (sıklık bilinmiyor) Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları Bevacizumab ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu dahaönceden veya eşzamanlı olarak intravenöz bifosfonat tedavisialmışlardır ve/veya invaziv dental işlemler gerektiren dentalhastalık hikayesine sahiptir ve bu durumlar çene osteonekrozuiçin belirlenmiş risk faktörleridir (ayrıca bölüm 4.4'e bakınız). Bevacizumab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda mandibular olmayan osteonekrozlar gözlenmiştir. (bkz. bölüm 4.8) Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar Bevacizumabın tek başına veya embriyotoksik olduğu bilinen bir kemoterapötikle kombine halde uygulandığı kadınlarda fötalanomaliler görülmüştür. (bkz. bölüm 4.6)

*Eğer belirtilmişse, sıklık klinik çalışma verilerinden elde edilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:

Randomize klinik çalışmalarda, bevacizumab ile tedavi edilen > 65 yaş hastalarda, serebrovasküler olaylar, geçici iskemik ataklar ve miyokard infarktüsü gibi arteriyeltromboembolik reaksiyonlar geliştirme riskinin arttığı düşünülmüştür. 65 yaş üzeri hastalardadaha yüksek sıklıkta görülen diğer reaksiyonlar; 3-4. derece lökopeni ve trombositopeni(NCI-CTCAE v.3), tüm derecelerde nötropeni, diyare, bulantı, baş ağrısı ve bitkinliktir. Birklinik çalışmada, > 3. derece hipertansiyon insidansı, genç yaştaki gruba (< 65 yaş) kıyasla >65 yaş hastalarda iki kat daha fazla olmuştur. Ayrıca platine dirençli rekürren over kanserigörülen hastalarla yapılan bir çalışmada alopesi, mukozal enflamasyon, periferik duyusalnöropati, proteinüri ve hipertansiyon bildirilmiş ve bunlar bevacizumab uygulanan 65 yaşınaltındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş veya üzerinde bevacizumab uygulanan hastalariçin kemoterapi+bevacizumab kolunda en az %5 daha yüksek oranda meydana gelmiştir.

Bevacizumab ile tedavi edilen 65 yaş üzeri hastalarda gastrointestinal perforasyon, yara iyileşme komplikasyonları, proteinüri, konjestif kalp yetmezliği ve kanama gibi diğerreaksiyonların görülme oranında, bevacizumab ile tedavi edilen < 65 yaşındakilere kıyaslahiçbir artış gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

BEVAX'ın 18 yaş altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Bevacizumabın, eşzamanlı ve adjuvan temozolomid ile postoperatif radyoterapiye (RT) eklendiği, yeni tanı konmuş supratentorial, infratentorial, serebellar veya pedinküler yüksekdereceli gliomalı pediatrik hastalarda yapılan BO25041 kodlu çalışmada güvenlik profili,bevacizumab ile tedavi edilen erişkinlerde diğer tümör tiplerinde gözlemlenenlerlekarşılaştırılabilir olarak gözlemlenmiştir.

Metastatik rabdomiyosarkomanın ve rabdomiyosarkoma dışı yumuşak doku sarkomasında standart bevacizumab tedavisinin uygulandığı BO20924 kodlu çalışmada, bevacizumabınçocuklardaki güvenlilik profili, yetişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir olarak gözlemlenmiştir.

BEVAX 18 yaşın altındaki hastalarda kullanım için onaylı değildir. Yayınlanmış literatür raporlarında, bevacizumabla tedavi edilmiş 18 yaş altındaki hastalarda mandibular olmayanosteonekroz vakaları gözlemlendiği bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta:[email protected]: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda test edilmiş olan en yüksek dozun (iki haftada bir 20 mg/kg vücut ağırlığı, intravenöz) birkaç hastada görülen şiddetli migren ile ilgisi olmuştur.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: VEGF/VEGFR (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) ATC kodu: L01FG01

Bu ürün bir biyobenzerdir.

Etki mekanizması

BEVAX, vaskülojenezin ve anjiogenezin temel etkeni olan insan vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) olarak bağlanır ve VEGF'nin, endotelyal hücreleri yüzeyindeki Flt-1(VEGFR-1) ve KDR (VEGFR-2) reseptörlerine bağlanmasını inhibe eder. VEGF'ninbiyolojik aktivitesini nötralize edilmesi tümör damarlanmalarını geri döndürür, kalan tümördamarlarını normalleştirir ve yeni tümör damarlanmalarının oluşumunu önler. Böylece dolaylıolarak tümör büyümesi engellenir.

Farmakodinamik etkiler

Bevacizumab veya bevacizumabın parenteral murin antikorlarının immün sistemi baskılanmış fare ksenotransplant kanser modellerine uygulanması, kolon, meme, pankreas ve prostatkanserleri dahil olmak üzere, insan kanserlerinde yaygın bir anti-tümör aktiviteyi meydanagetirmiştir. Metastatik hastalığın ilerlemesi inhibe edilmiş ve mikrovasküler geçirgenlikazaltılmıştır.

Klinik etkililik çalışmaları

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)

Önerilen bevacizumab (5 mg/kg vücut ağırlığı, iki haftada bir) dozunun güvenliliği ve etkililiği metastatik kolon veya rektum karsinomları üzerinde yapılan üç randomize, aktif-kontrollü klinik çalışmada, fluoropirimidin bazlı birinci basamak tedavisi ile kombine olarakincelenmiştir. Bevacizumab iki kemoterapi rejimi ile kombine edilmiştir:

• AVF2107g: Her bir 6 haftalık siklusun toplam dört haftası için haftada biririnotekan/bolus 5- fluorourasil/folinik asit (IFL) programı (Saltz rejimi)

• AVF0780g: Her biri 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için bolus 5-fluorourasil/folinik asit (5-FU/FA) programı (Roswell Park rejimi)

• AVF2192g: Birinci basamak irinotekan tedavisi için uygun olmayan hastalarda, herbir 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için bolus

5-fluorourasil/folinik asit (5- FU/FA) programı (Roswell Park rejimi)

mKRK hastalarında bevacizumab ile üç ek çalışma yürütülmüştür: Birinci basamak (NO16966), daha önce bevacizumab kullanılmamış ikinci basamak (E3200) ve bevacizumabile birinci basamak tedavisi sırasında progresyon görülmüş ikinci basamak (ML18147). Buçalışmalarda bevacizumab,FOLFOX-4(5-FU/LV/oksaliplatin),XELOX

(kapesitabin/oksaliplatin) ve floropirimidin/irinotekan ve floropirimidin/oksaliplatin ile kombinasyon halinde aşağıdaki dozlarda uygulanmıştır:

• NO16966: Oral kapesitabin ve intravenöz oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyonhalinde 3 haftada bir 7,5 mg/kg bevacizumab veya lökoverin artı 5-fluorourasil bolusve ardından intravenöz oksaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ilekombinasyon halinde 2 haftada bir 5 mg/kg bevacizumab.

• E3200: Lökoverin ve 5-fluorourasil bolus ve ardından intravenöz oksaliplatinli 5fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 2 haftada bir 10 mg/kgbevacizumab

• ML18147: Bevacizumab ile birinci basamak tedavisi sırasında progresyon görülmüşhastalarda, floropirimidin/irinotekan veya floropirimidin/oksaliplatinle kombinasyonhalinde 2 haftada bir 5 mg/kg veya 3 haftada bir 7,5 mg/kg bevacizumab. İrinotekanveya oksaliplatin içeren tedavi rejimi birinci basamaktaki oksaliplatin veya irinotekankullanımına göre değiştirilmiştir.

AVF2107g

Metastatik kolon veya rektum kanserlerinin birinci basamak tedavisinde bevacizumab-IFL kombinasyonunun değerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü bir faz III çalışmadır.813 hasta, IFL+plasebo (Kol 1) veya IFL+ bevacizumab (5 mg/kg, her iki haftada bir, Kol 2)alanlar olmak üzere randomize edilmiştir. 110 hastanın yer aldığı 3'üncü bir gruba bolus 5-FU/FA+bevacizumab (Kol 3) verilmiştir. Önceden belirlenmiş olan bevacizumabın IFL rejimiile birlikteki güvenliliği saptanıp, kabul edilebilir bulunduğunda Kol 3'e hasta alımıdurdurulmuştur. Tüm tedavilere hastalık progresyonuna kadar devam edilmiştir. Genel yaşortalaması 59,4 olup, ECOG performans değeri hastaların %56,6'sında 0, %43'ünde1, %0,4'ünde 2'dir. Hastaların %15,5'i daha önce radyoterapi almış ve %28,4'ü daha öncekemoterapi almıştır.

Çalışmanın öncelikli etkililik parametresi genel sağkalım olmuştur. Bevacizumabın IFL'ye eklenmesi genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranında istatistiksel açıdananlamlı bir artışla sonuçlanmıştır (ayrıntılar için bkz. Tablo 4). Bevacizumabın klinik faydası,sağkalım ile ölçüldüğü gibi, yaş, cinsiyet, performans durumu, primer tümörün yeri, tutulanorgan sayısı ve metastatik hastalığın süresi ile tanımlananlar dahil, önceden belirtilen tümhasta alt gruplarında görülmüştür.

Bevacizumabın IFL kemoterapisi ile kombinasyon halindeki etkililik sonuçları Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 4: AVF2107g Çalışmasına Yönelik Etkililik Sonuçları

AVF2107g Kol 1 IFL+Plasebo Kol 2 IFL+bevacizumaba Hasta Sayısı 411 402 Genel Sağkalım Medyan (ay) 15,6 20,3 %95 güven aralığı 14,29-16,99 18,46-24,18 Risk oranıb 0,660 (p değeri=0,00004) Progesyonsuz Sağkalım Medyan (ay) 6,2 10,6 Risk oranı 0,54 (p-değeri <0,0001) Genel Yanıt Oranı Oran (yüzde) 34,8 44,8 (p-değeri=0,0036)

a Her iki haftada bir 5 mg/kg b Kontrol koluna kıyasla

Kol 3'ün sonlandırılmasından önce bu kola (5-FU/LV + bevacizumab) randomize edilen 110 hasta arasında, medyan genel sağkalım 18,3 ay ve medyan progresyonsuz sağkalım 8,8 ayolmuştur.

AVF2192g

Birinci basamak irinotekan tedavisi için uygun olmayan hastalarda, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde 5-FU/FA ile bevacizumab kombinasyonunundeğerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü, bir faz II çalışmadır. 105 hasta 5-FU/FA+plasebo koluna ve 104 hasta 5-FU/FA+ bevacizumab (her iki haftada bir 5 mg/kg)koluna randomize edilmiştir. Tüm tedavilere altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devamedilmiştir. 5- FU/FA'yA her iki haftada bir 5 mg/kg bevacizumab ilave edilmesi, yalnızca 5-FU/FA kemoterapisine kıyasla daha yüksek objektif yanıt oranı, belirgin olarak daha uzunprogresyonsuz sağkalım ve daha uzun sağkalım eğilimi ile sonuçlanmıştır.

AVF0780g

Metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde bevacizumabı 5-FU/FA ile kombinasyon halinde değerlendiren randomize, aktif kontrollü, açık etiketli AVF0780g faz IIklinik çalışmasında medyan yaş 64 olmuştur. Hastaların %19'u önceden kemoterapi ve %14'üise önceden radyoterapi tedavisi görmüştür. 71 hasta bolus 5-FU/FA veya 5-FU/FA +bevacizumab (iki haftada bir, 5 mg/kg) alacak şekilde randomize edilmiştir. 33 hastadanoluşan bir üçüncü kol bolus 5-FU/FA + bevacizumab (iki haftada bir, 10 mg/kg) almıştır.Hastalar, hastalık progresyonuna dek tedavi edilmiştir. Çalışmanın primer sonlanım noktalarıobjektif yanıt oranı ve progresyonsuz sağkalım olmuştur. 5-FU/FA'ya iki haftada birbevacizumab 5 mg/kg'nin eklenmesi, yalnız 5-FU/FA kemoterapisi ile karşılaştırıldığında,daha yüksek objektif yanıt oranlarına, daha uzun progresyonsuz sağkalıma ve daha uzunsağkalım yönünde bir eğilime neden olmuştur (bkz. Tablo 5). Bu etkililik verileri AVF2107gçalışmasından elde edilen veriler ile tutarlılık göstermiştir.

Bevacizumabı 5-FU/FA kemoterapisi ile kombinasyon halinde değerlendiren AVF0780g ve AVF2192g çalışmalarına ait etkililik verileri Tablo 5'te özetlenmektedir.

Tablo 5: AVF0	780g ve AVF2192g çalışmaları için etkililik sonuçları
	AVF0780g			AVF2192g
	5-FU/FA	5-FU/FA + Bevacizumab^	5-FU/FA + Bevacizumabb	5-FU/FA + plasebo	5-FU/FA + Bevacizumab
Hasta sayısı	36	35	33	105	104
Genel sağkalım
Medyan zaman (ay)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
%95 GA				10,35-16,95	13,63-19,32
Risk oranıc	-	0,52	1,01		0,79
p-değeri		0,073	0,978		0,16
Progresyonsuz sağkalım
Medyan zaman (ay)	5,2	9	7,2	5,5	9,2
Risk oranı		0,44	0,69		0,5
p-değeri	-	0,0049	0,217		0,0002
Genel yanıt oranı

UD: Ulaşılamadı a İki haftada bir 5 mg/kgb İki haftada bir 10 mg/kgc Kontrol grubuna göre

NO16966

Bu, 3 haftada bir planına göre uygulanan, oral kapesitabin ve i.v. oksaliplatinle (XELOX) kombinasyon halinde bevacizumab 7,5 mg/kg veya 2 haftada bir planına göre uygulanan, 5-fluorourasil boluslu lökoverin ve ardından iv okzaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu(FOLFOX- 4) ile kombinasyon halinde bevacizumab 5 mg/kg'nin incelendiği randomize, çiftkör (bevacizumab için) bir faz III klinik çalışmadır. Çalışma iki bölümden oluşmuştur:Hastaların iki farklı tedavi grubuna (XELOX ve FOLFOX-4) randomize edildiğibaşlangıçtaki bir körleştirilmemiş 2 kollu bölüm (I. bölüm) ve hastaların dört tedavi grubuna(XELOX+plasebo, FOLFOX-4+plasebo, XELOX+ bevacizumab, FOLFOX-4+ bevacizumab)randomize edildiği, sonraki 2 x 2 faktöriyelli 4 kollu bölüm (II. bölüm). II. bölümde, tedaviataması bevacizumab açısından çift kör olmuştur.

Çalışmanın II. bölümündeki 4 çalışma kolunun her birine yaklaşık 350 hasta randomize edilmiştir.

Tablo 6: N016966 Çalışmasındaki (mKRK) Tedavi Rejimleri

Tedavi Başlangıç Dozu Plan FOLFOX-4 veya FOLFOX-4 + bevacizumab Oksaliplatin Lökoverin5- Fluorourasil 85 mg/m2 IV 2 sa 200 mg/m2 IV 2 sa400 mg/m2 IV bolus,600 mg/ m2 IV 22 sa 1. günde oksaliplatin 1. ve 2. günde lökoverin1. ve 2. günün her birinde 5-florourasil IVbolus/infüzyon Plasebo veya bevacizumab 5 mg/kg IV 30-90 dak. 2 haftada bir, 1. gün, FOLFOX-4'ten önce XELOX veya XELOX+ bevacizumab Oksaliplatin Kapesitabin 130 mg/m2 IV 2 sa 1000 mg/m2 oral gündeiki kere 1. günde oksaliplatin 2 hafta oral kapesitabingünde iki kere (ardındantedavisiz 1 hafta) Plasebo veya bevacizumab 7,5 mg/kg IV 30-90 dak. 3 haftada bir, 1. gün, XELOX'tan önce

5-Fluorourasil : Lökoverinden hemen sonra IV bolus enjeksiyonu

Çalışmanın primer etkililik parametresi progresyonsuz sağkalım süresi olmuştur. Bu çalışmada, iki primer amaç bulunmaktadır: XELOX'un FOLFOX-4'ten aşağı olmadığınıgöstermek ve FOLFOX-4 veya XELOXkemoterapisiyle kombinasyon halinde

bevacizumabın tek başına kemoterapiden üstün olduğunu göstermek. Her iki eş primer amaç da karşılanmıştır:

i. Genel karşılaştırmada FOLFOX-4 içeren kollara kıyasla XELOX içeren kolların aşağıolmadığı, protokole uygun seçilebilir popülasyonda progresyonsuz sağkalım ve genelsağkalım açısından gösterilmiştir.

ii. Genel karşılaştırmada tek başına kemoterapi kollarına karşılık bevacizumab içeren kolların üstünlüğü, tedavi amaçlı analiz (TAA) popülasyonunda progresyonsuzsağkalım açısından gösterilmiştir (Tablo 7).

“Tedavi sırasındaki” yanıt değerlendirmelerine dayanan ikincil progresyonsuz sağkalım analizleri, bevacizumabla tedavi edilen hastalara yönelik anlamlı oranda üstün ve topluanalizde gözlenen istatistiksel açıdan anlamlı faydayla tutarlı klinik faydayı doğrulamıştır(Tablo 5'te gösterilen alt grup analizleri).

Tablo 7: Üstünlük analizine yönelik önemli etkililik sonuçları (TAA popülasyonu,

Sonlanım noktası (ay)	FOLFOX-4 veya XELOX+ Plasebo(n=701)	FOLFOX-4 veya XELOX+ Bevacizumab(n=699)	P-Değeri
Primer sonlanım noktası
Medyan Progresyonsuz Sağkalım**	8	9,4	0,0023
Risk oranı (%97,5 Güven Aralığı)a	0,83 (0,72-0,95)
İkincil sonlanım noktası
Medyan Progresyonsuz Sağkalım (tedavi sırasında)**	7,9	10,4	<0,0001
Risk oranı (%97,5 Güven Aralığı)	0,63 (0,52-0,75)
Genel yanıt oranı (Araştırmacı değerlendirmesi)**	%49,2	%46,5
Medyan genel sağkalım*	19,9	21,2	0,0769
Risk oranı (% 97,5 Güven Aralığı)	0,89 (0,76-1,03)

31 Ocak 2007 veri kesim tarihindeki genel sağkalım analizi **31 Ocak 2006 veri kesim tarihindeki primer analiz^a Kontrol koluna kıyasla

FOLFOX tedavi alt grubunda, medyan progresyonsuz sağkalım plasebo grubunda 8,6 ay ve bevacizumab tedavi grubunda 9,4 ay olmuştur (risk oranı: 0,89, %97,5 GA: [0,73; 1,08], p-değeri: 0,1871. XELOX tedavi grubunda buna denk gelen değerler 7,4'e karşı 9,3 ay, riskoranı: 0,77, %97,5 GA: [0,63; 0,94], p-değeri: 0,0026 şeklindedir).

FOLFOX tedavi alt grubunda, medyan genel sağkalım plasebo grubunda 20,3 ay ve bevacizumab tedavi grubunda 21,2 ay olmuştur (risk oranı: 0,94, %97,5 GA: [0,75; 1,16], p-değeri: 0,4937. XELOX tedavi grubunda buna denk gelen değerler 19,2'ye karşı 21,4 ay, riskoranı: 0,84, %97,5 GA: [0,68; 1,04], p-değeri: 0,0698 şeklindedir).

ECOG E3200

Bu, önceden tedavi edilen ileri evre kolorektal kanser hastalarında (ikinci basamak) 2 haftada bir planına göre uygulanan, 5-fluorourasil-lökoverin bolus ve ardından IV oksaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 10 mg/kg bevacizumabınincelendiği randomize, etkin madde kontrollü, açık etiketli bir faz III çalışmasıdır.Kemoterapi kollarındaki FOLFOX-4 rejiminde, NO16966 Çalışmasına yönelik Tablo 6'dagösterilenlerle aynı dozlar ve plan kullanılmıştır.

Çalışmanın primer etkililik parametresi, randomizasyondan herhangi bir nedenden ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan genel sağkalımdır. Sekiz yüz yirmi dokuz hastarandomize edilmiştir (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab +_FOLFOX-4 ve 244 bevacizumabmonoterapisi). Bevacizumabın FOLFOX-4'e eklenmesi sağkalımın istatistiksel açıdan anlamlıuzamasıyla sonuçlanmıştır. Progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranında istatistikselaçıdan anlamlı iyileşmeler de gözlenmiştir (bkz. Tablo 8).

Tablo 8: E3200 Çalışmasına yönelik Et iililik Sonuçları E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4+ bevacizumab^ Hasta Sayısı 292 293 Genel Sağkalım Medyan (ay) 10,8 13 %95 güven aralığı 10,12-11,86 12,09-14,03 Risk oranıb 0,751 (p değeri=0,0012) Progesyonsuz Sağkalım Medyan (ay) 4,5 7,5 Risk oranı 0,518 (p değeri<0,0001) Objektif Yanıt Oranı Oran %8,6 %22,2 (p değeri<0,0001)

a 2 haftada bir 10 mg/kg b Kontrol koluna kıyasla

FOLFOX-4 ile tedavi edilen hastalara kıyasla bevacizumab monoterapisi alan hastalarda genel sağkalım süresinde anlamlı fark gözlenmemiştir. FOLFOX-4 koluna kıyaslabevacizumab monoterapisi kolunda progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranı dahadüşüktür.

ML18147

Bu çalışma birinci basamakta bevacizumab içeren tedavi alan ve daha sonra hastalığında ilerleme görülen metastatik kolorektal kanser (mKRK) hastalarında bevacizumabın 2 haftadabir 5,0 mg/kg veya 3 haftada bir 7,5 mg/kg dozda floropirimidin bazlı kemoterapiyle kombinehalde veya floropirimidin bazlı kemoterapinin tek başına kullanıldığı; faz III, randomize,kontrollü, açık- etiketli bir çalışmadır.

Bevacizumab ile birlikte veyabevacizumabolmaksızın, birinci basamakta

floropirimidin/oksaliplatin veya floropirimidin/irinotekan bazlı kemoterapi alan ve tedavinin son 3 ay içinde sonlandığı, histolojik olarak metastatik kolorektal kanser olduğu kanıtlanmışve hastalığında ilerleme görülmüş hastalar randomize (1:1) edilmiştir. Hastalığın ilerlemesineveya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi uygulanmıştır. Çalışmanın primer sonlanımnoktası genel sağkalım yani randomizasyondan sonra herhangi bir sebeple ölüme kadar geçensüre olarak belirlenmiştir.

Toplamda 820 hasta randomize edilmiştir. Floropirimidin bazlı kemoterapiye bevacizumabın eklenmesi, ilk basamakta bevacizumab-içeren tedavi alan ve ilerleme görülen metastatikkolorektal kanser hastalarında sağkalım süresini klinik olarak anlamlı bir şekilde uzatmıştır(Tedavi amaçlı analiz (TAA):819) (bkz. Tablo 9).

ML18147 Floropirimidin/ irinotekan veyafloropirimidin/oksaliplatin bazlıkemoterapi Floropirimidin/ irinotekan veyafloropirimidin/oksaliplatin bazlıkemoterapi+ bevacizumab^ Hasta Sayısı 410 409 Genel Sağkalım Medyan (ay) 9,8 11,2 Risk oranı (%95 güven aralığı) 0,81 (0,69, 0,94) (p-değeri=0,0062) Progesyonsuz Sağkalım Medyan (ay) 4,1 5,7 Risk oranı (%95 güven aralığı) 0,68 (0,59, 0,78) (p-değeri < 0,0001) Genel Yanıt Oranı Analiz edilen hasta sayısı 406 404 Oran (yüzde) 3,9 5,4 (p-değeri=0,3113)

a Her 2 haftada bir 5,0 mg/kg veya her 3 haftada bir 7,5 mg/kg

Progresyonsuz sağkalım sonuçlarında da klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmiştir. Genel yanıt oranı iki tedavi kolunda da düşüktür ve farklılık anlamlı değildir.

E3200 çalışmasında 5 mg/kg/hafta'ya denk dozda bevacizumab daha önce bevacizumab kullanmamış hastalarda kullanılırken, ML18147 çalışmasında 2,5 mg/kg/hafta'ya denk dozdabevacizumab daha önce bevacizumabla tedavi edilmiş hasta grubunda kullanılmıştır.Özellikle hasta popülasyonları, daha önce bevacizumab ile tedavi edilip edilmeme durumu vekemoterapi maruziyetindeki farklar nedeniyle, bu iki çalışmanın etkililik ve güvenlilikverilerinin çapraz karşılaştırması sınırlıdır.

5 mg/kg/hafta ve 2,5 mg/kg/hafta bevacizumab dozları genel sağkalım (risk oranı E3200 için0,751 ve ML18147 için 0,81) ve progresyonsuz sağkalım (risk oranı E3200 için 0,581 veML18147 için 0,68) değerlerinde klinik olarak anlamlı fayda sağlamıştır. Güvenlilikaçısından bakıldığında, Derece 3-5 advers etkilerin görülme insidansı E3200 çalışmasında

ML18147 çalışmasına kıyasla daha fazladır.

Serviks kanseri

GOG-0240

Randomize, dört kollu, çok merkezli bir faz III çalışma olan GOG-0240 çalışmasında; sürekli, tekrarlayan veya metastatik serviks karsinomunun tedavisi için kemoterapi (paklitaksel vesisplatin veya paklitaksel ve topotekan) ile kombinasyon halinde bevacizumabın etkililiği vegüvenliliği değerlendirilmiştir.

Toplam 452 hasta, aşağıdaki tedavilerden birini almak üzere randomize edilmiştir:

• 3 haftada bir (q3w) 1. Günde 24 saatte IV 135 mg/m² paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m² sisplatin veya

1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m² paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m² sisplatin (q3w) veya 1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m² paklitaksel ve 1. Günde IV 50 mg/m² sisplatin

⁽q^3w)

• 1. Günde 24 saatte IV 135 mg/m² paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m² sisplatin artı 2. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w) veya

1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m² paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m² sisplatin artı 2. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w) veya

1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m² paklitaksel ve 1. Günde IV 50 mg/m² sisplatin artı 1. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w)

• 1. Günde 3 saatte 175 mg/m² paklitaksel ve 1-3. Günlerde 30 dakikada 0,75 mg/m² topotekan (q3w)

• 1. Günde 3 saatte 175 mg/m² paklitaksel ve 1-3. Günlerde 30 dakikada 0,75 mg/m² topotekan artı 1. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w)

Cerrahi ve/veya radyasyon tedavisi ile küratif tedavinin uygun olmadığı, serviksin persistan, rekürren veya metastatik skuamöz hücreli karsinomu, adenoskuamöz karsinomu veyaadenokarsinomu olan ve daha önce bevacizumab veya diğer VEGF inhibitörleri veya VEGFreseptöre yönelik ajanlar ile tedavi edilmemiş hastalar çalışmaya uygun bulunmuştur.

Medyan yaş kemoterapi grubunda 46 (20 ila 83) ve kemoterapi+bevacizumab grubunda 48 (22 ila 85) olmuştur (65 yaş üzerindeki hasta oranı kemoterapi ve kemoterapi+bevacizumabkollarında sırasıyla %9,3 ve %7,5'tir).

Başlangıçta randomize edilen 452 hastanın çoğu beyaz (kemoterapi grubunda %80 ve kemoterapi+bevacizumab grubunda %75,3), skuamöz hücre karsinomlu (kemoterapigrubunda %67,1 ve kemoterapi+bevacizumab grubunda %69,6), persistan/reküren hastalığıbulunan (kemoterapi grubunda %83,6 ve kemoterapi+bevacizumab grubunda %82,8), 1-2metastatik bölgesi olan (kemoterapi grubunda %72,0 ve kemoterapi+bevacizumabgrubunda %76,2), lenf nodu tutulumu gerçekleşmiş (kemoterapi grubunda %50,2 vekemoterapi+bevacizumab grubunda %56,4) ve platinumsuz süresi >6 ay olan (kemoterapigrubunda %72,5 ve kemoterapi+bevacizumab grubunda %64,4) hastalardır.

Primer etkililik sonlanım noktası genel sağkalım olmuştur. Sekonder etkililik sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalımı ve objektif yanıt oranını içermiştir. Bevacizumab tedavisive çalışma tedavisine ait primer analiz ve takip analizi sonuçları Tablo 11 ve 12'desunulmaktadır.

Tablo 11: Bevacizumab tedavisi ile GOG-0240 çalışmasından etkililik sonuçları

Kemoterapi (n=225) Kemoterapi + bevacizumab (n=227) Primer Sonlanım Noktası Genel Sağkalım-Primer analiz6 Medyan (ay)1 12,9 16,8 Risk oranı [%95 GA] 0,74 [0,58, 0,94] (p-değeri5=0,0132) Genel Sağkalım-Takip analizi7 Medyan (ay)1 13,3 16,8 Risk oranı [%95 GA] 0,76 [0,62, 0,94] (p-değeri5,8=0,0126) Sekonder Sonlanım Noktaları Progesyonsuz Sağkalım-Primer analiz6 Medyan progesyonsuz sağkalım (ay)1 6 8,3 Risk oranı [%95 GA] 0,66 [0,54, 0,81] (p-değeri5<0,0001) En İyi Genel Yanıt-Primer analiz6 Yanıt verenler (yanıt oranı2) 76 (%33,8) 103 (%45,4) Yanıt Oranları için %95 GA3 [%27,6, %40,4] [%38,8, %52,1] Yanıt Oranlarındaki Fark %11,60 Yanıt Oranlarındaki Fark için %95 GA4 [%2,4, %20,8] p-değeri (Ki Kare Testi) %0,117

¹ Kaplan-Meier tahminleri

² Doğrulanmış tam yanıt veya kısmi yanıt şeklinde en iyi genel yanıt olan hastalar ve hastaların yüzdesi; yüzde, başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalar üzerindehesaplanmıştır.

³ Tek örnek binomu için Pearson-Clopper yöntemi kullanılan %95 GA

⁴ İki oranın farkı için Hauck-Anderson yöntemi kullanılan yaklaşık %95 GA

⁵ log-sıra testi (tabakalandırılmış)

⁶ Primer analiz final analiz olarak kabul edilmektedir ve veri kesim tarihi 12 Aralık 2012'dir.

⁷ Takip analizi veri kesim tarihi 7 Mart 2014 olarak yapılmıştır.

⁸ p-değeri yalnızca tanımlama amaçlı gösterilmektedir.

Tablo 12: Çalışma tedavisi ile GOG-0240 çalışmasından genel sağkalım sonuçları

Genel sağkalım -Primer analiz1 Genel sağkalım -Takip analizi2 Tedavi karşılaştırması Diğer Faktör Risk oranı (%95 GA) Risk oranı (%95 GA) Bevacizumab ile ve bevacizumab olmadan Sisplatin + Paklitaksel 0,72 (0,51, 1,02) (17,5 ve 14,3 ay;p =0,0609) 0,75 (0,55, 1,01) (17,5 ve 15 ay;p =0,0584) Topotekan + Paklitaksel 0,76 (0,55, 1,06) (14,9 ve 11,9 ay; p =0,1061) 0,79 (0,59, 1,07) (16,2 ve 12 ay;p =0,1342) Topotekan+Paklitaksel ve Bevacizumab ile 1,15 (0,82, 1,61) (14,9 ve 17,5 ay; 1,15 (0,85, 1,56) (16,2 ve 17,5 ay;

sisplatin+paklitaksel p =0,4146) p =0,3769) Bevacizumab 1,13 (0,81, 1,57) 1,08 (0,80, 1,45) olmadan (11,9 ve 14,3 ay; (12 ve 15 ay; p = 0,4825) p =0,6267)

1 Primer analiz final analiz olarak kabul edilmektedir ve veri kesim tarihi 12 Aralık 2012'dir. 2 Takip analizi veri kesim tarihi 7 Mart 2014 olarak yapılmıştır; tüm p-değerleri yalnızcatanımlama amaçlı gösterilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Bevacizumabın farmakokinetiği ile ilgili veriler, solid tümörleri bulunan hastalarda yapılan 10 adet klinik çalışmadan elde edilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda bevacizumab IV infüzyonolarak uygulanmıştır. İlk infüzyon süresi 90 dakika olarak belirlenmiş, daha sonra infüzyonhızı tolerabiliteye göre belirlenmiştir.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Santral hacim (V

cpc

elde etmiştir.

Biyotransformasyon:

Tavşanlardaki bevacizumab metabolizmasının tek bir I.V. ¹²⁵I-bevacizumab dozu uygulanması sonrasındaki değerlendirilmesi, bevacizumabın metabolik profilinin VEGF'yebağlanmayan doğal IgG molekülü için beklenenle aynı olduğunu göstermiştir. Bevacizumabınmetabolizması ve eliminasyonu endojen IgG'ye benzerdir, yani endotelyal hücreler dahilolmak üzere vücudun heryerinde, öncelikli olarak proteolitik katabolizma yoluyladır ve esasolarak böbrek ve karaciğer eliminasyonuna bağlı değildir. IgG'nin FcRn reseptörünebağlanması hücresel metabolizmadan korunması ve uzun terminal yarı-ömür ile sonuçlanır.

Eliminasyon:

Klerens değeri, kadın ve erkek hastalarda ortalama olarak sırasıyla 0,188 ve 0,220 L/gün' e eşittir. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek denekler kadınlardan daha yüksek birbevacizumab klerensi (+%17) elde etmiştir. İki bölmeli modele göre, eliminasyon yarı ömrütipik bir kadın hasta için 18, tipik bir erkek hasta için ise 20 gündür.

Düşük albümin düzeyi ve yüksek tümör yükü genellikle hastalık şiddetinin göstergesidir. Bevacizumab klerensi, albümin düzeyi ve tümör yükü ortalama değerlerde olan tipik bir hastaile karşılaştırıldığında, düşük serum albümin düzeyi olan hastalarda yaklaşık olarak %30 dahahızlı ve daha yüksek tümör yükü olan hastalarda yaklaşık olarak %7 daha hızlı olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Bevacizumabın farmakokinetiği 1 - 10 mg/kg arasında değişen dozlarda doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Demografik özelliklerin etkilerini değerlendirmek için popülasyon farmakokinetikleri yetişkin ve pediyatrik hastalarda analiz edilmiştir. Yetişkinlerde sonuçlarbevacizumab

farmakokinetiğinde yaşa bağlı olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrekler bevacizumab metabolizması ve atılımı için majör organlar olmadığından, bevacizumabın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer, bevacizumab metabolizması ve atılımı için majör bir organ olmadığından, bevacizumabın karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenliliği ve etkililiğiincelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Bevacizumab farmakokinetiği, çocuk, adolesan ve genç erişkin toplam 152 hastada (7 ay ila 21 yaş; ve 5,9 ila 125 kg aralığında), 4 klinik çalışmada popülasyon farmakokinetiği modelikullanılarak değerlendirilmiştir. Ortaya çıkan farmakokinetik veriler, bevacizumabın dağılımhacmi ve klerensinin pediyatrik ve genç erişkin hastalarda, vücut ağırlığı ile normalizeedildiğinde (vücut ağırlığı düştükçe maruziyet düşme eğiliminde olacak şekilde)karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir. Vücut ağırlığı hesaba katıldığında, yaşınbevacizumab farmakokinetiği ile ilişkili olmadığı görülmüştür.

Bevacizumabın farmakokinetiği, BO20924 çalışmasındaki 70 hasta (1,4 ila 17,6 yaş; 11,6 ila 77,5 kg) ve BO25041 çalışmasındaki 59 hasta (1 ila 17 yaş; 11,2 ila 82,3 kg) için yapılanpediyatrik popülasyon farmakokinetiği modeli ile iyi karakterize edilmiştir. BO20924çalışmasında, bevacizumab maruziyeti, aynı dozda tipik yetişkin bir hastaylakarşılaştırıldığında genellikle daha düşük olmuştur. BO25041 çalışmasında, bevacizumabmaruziyeti, aynı dozda tipik yetişkin bir hastayla karşılaştırıldığında benzer olmuştur. Her ikiçalışmada da bevacizumab maruziyetinin vücut ağırlığı düştükçe düşme eğiliminde olduğugözlemlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarında yapılan 26 hafta süreli çalışmalarda, insanlarda beklenen ortalama terapötik serum konsantrasyonlarının altındaki ortalama bevacizumab serumkonsantrasyonlarında, büyüme plakları açık genç hayvanlarda fizyal displazi gözlenmiştir.Tavşanlarda bevacizumabın, önerilen klinik dozun altındaki dozlarda yara iyileşmesini inhibeettiği gösterilmiştir. Yara iyileşmesi üzerindeki etkilerinin tamamen geri döndürülebilirolduğu ortaya koyulmuştur.

Bevacizumabın mutajenik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır. Fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek için hayvanlarda yapılmış spesifikçalışmalar bulunmamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarındaovaryum folikülü matürasyonunun inhibisyonu ve korpus luteumda azalma/korpus luteumyokluğu ile ovaryum ve uterus ağırlığında azalmanın yanı sıra menstrüel döngülerin sayısındabir azalma olduğu gösterildiğinden dişi fertilitesi üzerinde advers bir etki beklenebilir.

Bevacizumabın, tavşanlara uygulandığında embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Gözlenen etkiler arasında maternal ve fetal vücut ağırlığında azalma, fetal rezorpsiyonsayısında artış ve spesifik göze batan ve iskeletle ilişkili fetal malformasyonların insidansındaartış yer almıştır.

Advers fetal sonuçlar, test edilen tüm dozlarda gözlenmiş olup bu dozların en düşüğü, 2 haftada bir 5 mg/kg alan insanlardakinden yaklaşık 3 kat daha fazla ortalama serumkonsantrasyonu ile sonuçlanmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

a,a-trehaloz dihidrat

Sodyum fosfat (monobazik, monohidrat)

Sodyum fosfat (dibazik, anhidrus)

Polisorbat 20 Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

Bevacizumab, %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltildiğinde konsantrasyona bağlı degradasyon profili gözlenmiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

Seyreltilmiş tıbbi ürün

9 mg/ml enjeksiyonluk sodyum klorür (%0,9) çözeltisinde 2-8 °C'de 24 saat için kimyasal vefiziksel kullanım stabilitesi belirlenmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemenkullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa kullanıma ait saklama zamanları ve koşullarıkullanıcının sorumluluğundadır ve eğer seyreltme kontrollü ve valide aseptik koşullardayapılmamışsa 2-8°C'de 24 saatten fazla değildir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2-8°C'de buzdolabında saklayınız.

Flakonları ışıktan korumak için dış ambalajında saklayınız.

DONDURMAYINIZ. ÇALKALAMAYINIZ.

Hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır.

Hazırlandıktan sonra hemen kullanılamadığı durumda, hazırlanan ilaç 2-8°C'de saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

4 mL konsantre infüzyon çözeltisi için 100 mg bevacizumab içeren, klorobütil kauçuk tıpalı tek kullanımlık, Tip I borosilikat renksiz cam flakon

Bir kutuda 4 mL içeren 1 flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

BEVAX infüzyonlan dekstroz ya da glukoz çözeltileriyle uygulanmamalı ya da bunlarla karıştırılmamalıdır.

BEVAX, uzman bir sağlık görevlisi tarafından hazırlanan solüsyonun sterilitesini sağlamak amacıyla aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır.

Yeterli miktar bevacizumab çekilerek 9 mg/ml enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi (%0,9) ile gereken uygulama hacmine seyreltilir. Final bevacizumab çözeltisinin konsantrasyonu 1,4mg/mL ila 16,5 mg/mL olmalıdır. Çoğu uygulama için, BEVAX'ın gerekli miktarı %0,9enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ile 100 mL'lik toplam hacme seyreltilebilir.

Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce partikül ve renk değişikliği bakımından gözle kontrol edilmelidir.

BEVAX ile polivinil klorür ya da poliolefin torbaları ve infüzyon setleri arasında bir geçimsizlik gözlenmemiştir.

BEVAX, herhangi bir koruyucu içermediğinden, tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2021/76

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihiRuhsat yenileme tarihi

:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ