Macitrin 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MACİTRİN 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 10 mg masitentan içerir.

Yardımcı maddeler:

Her film kaplı tablet,

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)..........51,93 mg

Lesitin (soya) (E322)............................... 0,05 mg içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Bir tarafı “M” çukur baskılı, yuvarlak, bikonveks, beyaz ya da beyazımsı film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MACİTRİN, monoterapi veya kombinasyon halinde, WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) II veya III olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH, WHO Grup 1) yetişkin hastaların uzun süreli tedavisindeendikedir.

Etkililiğin gösterildiği uzun süreli PAH çalışmasına, ağırlıklı olarak idiyopatik ve kalıtsal PAH, bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ve düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ile ilişkili PAHhastaları dahil edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi yalnızca PAH tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

MACİTRİN, yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarak günde bir kez 10 mg dozunda oral yolla alınır.

MACİTRİN her gün yaklaşık olarak aynı zamanda alınmalıdır. Hastaya, bir MACİTRİN dozunu almayı unutursa, mümkün olan en kısa sürede alması ve sonraki dozu normal zamanında almasısöylenmelidir. Hastaya, bir doz unutulsa bile aynı anda iki doz almaması hatırlatılmalıdır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler kırılmamalı ve bütün halinde suyla birlikte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Farmakokinetik verilere dayalı olarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinikdeneyim yoktur. Diyalize giren hastalarda MACİTRİN kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik verilere dayalı olarak, hafif, orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Ancak, masitentanın orta dereceveya şiddetli karaciğer yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.MACİTRİN şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik olarak anlamlı ölçüde yüksek hepatikaminotransferaz düzeyleri (Normalin Üst Sınırının (NÜS) 3 katından fazla (> 3 x NÜS); bkz. Bölüm4.3 ve 4.4) olan hastalarda başlatılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Masitentanın çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu sebeple 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık.

• Gebelik (bkz. Bölüm 4.6).

• Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Emzirme (bkz. Bölüm 4.6).

• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar (siroz ile birlikte veya siroz olmadan) (bkz. Bölüm4.2).

• Hepatik aminotransferaz başlangıç değerleri (>3^NÜS değerinde aspartataminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

MACİTRİN, soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında masitentanın fayda/risk dengesi belirlenmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu

Karaciğer aminotransferazlarındaki (AST, ALT) artışlar, PAH ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ile ilişkilendirilmiştir. MACİTRİN şiddetli karaciğer yetmezliği veya > 3 x NÜS yüksekaminotransferaz düzeyleri (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3) olan hastalarda başlatılmamalıdır ve orta derecekaraciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmemektedir. MACİTRİN başlatılmadan önce karaciğerenzim testleri yapılmalıdır.

Hastalar karaciğer hasarı belirtileri açısından izlenmelidir ve aylık ALT ve AST izlenmesi önerilmektedir. Uzun süren, açıklanamayan, klinik olarak ilgili aminotransferaz artışları meydanagelirse veya bu artışlar bilirubin düzeyinde > 2 x NÜS artışla veya klinik karaciğer hasarısemptomlarıyla (ör. sarılık) birlikte izlenirse MACİTRİN tedavisi sonlandırılmalıdır.

Karaciğer hasarına ilişkin klinik semptomları olmayan hastalarda karaciğer enzim düzeyleri normal aralığa geri döndükten sonra MACİTRİN tedavisinin yeniden başlatılması düşünülebilir. Birhepatoloğa danışılması önerilmektedir.

Hemoglobin konsantrasyonu

Diğer ERA'larda olduğu gibi, masitentan tedavisi de hemoglobin konsantrasyonunda düşüş ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobinkonsantrasyonunda masitentana bağlı düşüşler progresif olmayıp, tedavinin ilk 4-12 haftasındansonra stabilize olmuş ve kronik tedavi boyunca stabil kalmıştır. Masitentan ve diğer ERA'lar ile kanhücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir. Şiddetli anemisi olan hastalardaMACİTRİN'in başlatılması önerilmemektedir. Tedavi başlatılmadan önce hemoglobinkonsantrasyonlarının ölçülmesi ve tedavi sırasında klinik olarak endike olduğunda testlerintekrarlanması önerilmektedir.

Pulmoner veno-oklüzif hastalık

Vazodilatörlerin (ağırlıklı olarak prostasiklinler) pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastalarda kullanılması sonucunda pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Sonuç olarak, masitentan PAHhastalarına uygulanırken pulmoner ödem belirtileri meydana gelirse pulmoner veno-oklüzif hastalıkolasılığı değerlendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanım

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda MACİTRİN tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğum kontrolyöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6). Kadınlar, MACİTRİN tedavisisonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğin erken tespit edilmesi içinMACİTRİN tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması önerilmektedir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin varlığında masitentanın etkililiğinde azalma söz konusu olabilir. Masitentan ile güçlü CY^3A4 indükleyicilerinin (ör. rifampisin, sarı kantaron, karbamazepin vefenitoin) kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım

Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, ritonavir ve sakinavir) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.5).

Orta dereceli ikili veya kombine CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım

Masitentan orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri (ör. flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Masitentan orta dereceli CYP3A4 inhibitörü (ör. siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) ve orta dereceli CYP2C9 inhibitörü (ör. mikonazol, piperin) ile birlikte uygulandığındada dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliği olan hastaların masitentan tedavisi sırasında hipotansiyon ve anemi yaşama riski yüksek olabilir. Bu nedenle, kan basıncı ve hemoglobin izlemesi düşünülmelidir. Masitentanınşiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Bupopülasyonda dikkatli olunması önerilmektedir. Masitentanın diyalize giren hastalarda kullanımınailişkin deneyim yoktur, bu nedenle MACİTRİN bu popülasyonda önerilmemektedir (bkz. Bölüm4.2 ve 5.2).

Yardımcı maddeler

MACİTRİN tablet laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

MACİTRİN tablet, soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız (bkz. bölüm 4.3).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitroçalışmalar

Sitokrom P450 CYP3A4 enzimi CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 enzimlerinin minör katkısı ile masitentan metabolizmasında ve aktif metabolitinin oluşumunda rol oynayan ana enzimdir (bkz.Bölüm 5.2). Masitentan ve aktif metabolitinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak ilişkiliinhibe edici veya indükleyici etkisi yoktur.

Masitentan ve aktif metaboliti, organik anyon taşıyıcı polipeptitler de dahil olmak üzere (OATP1B1 ve OATP1B3), klinik olarak uygulanan konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek alımtaşıyıcılarının inhibitörleri değildir. Masitentan ve aktif metaboliti, OATP1B1 ve OATP1B3'ün ilgilisubstratları olmamakla birlikte, pasif difüzyonla karaciğere girer.

Masitentan ve aktif metaboliti, çoklu ilaç direnci proteini (P-gp, MDR-1) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcıları da (MATE1 ve MATE2-K) dahil olmak üzere, klinik olarak ilgilikonsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek akış pompalarının inhibitörleri değildir. Masitentan, P-gp/MDR-1'in substratı değildir.

Masitentan ve aktif metaboliti, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda, karaciğer safra tuzu transportunda yer alan proteinlerle, yani safra tuzu eksport pompası (BSEP) ve sodyuma bağlıtaurokolat kotransport polipeptidi (NTCP) ile etkileşime girmez.

İn vivoçalışmalar

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Flukonazol:

PBPK modeline göre, günlük 400 mg flukonazol (orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörü) varlığında masitentana maruziyet yaklaşık 3,8 kat artabilir. Ancak masitentanın aktif metabolitinemaruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. Bu tür bir modelin belirsizlikleri gözönünde bulundurulmalıdır. Masitentan orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri (ör.flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Masitentan orta dereceli CYP3A4 inhibitörü (ör. siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) ve orta dereceli CYP2C9 inhibitörü (ör. mikonazol, piperin) ile birlikte uygulandığındada dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Varfarin.

Günde bir kez 10 mg'lık çoklu dozlar halinde verilen masitentanın, 25 mg'lık tek varfarin dozundan sonra S-varfarin (CYP2C9 substratı) veya R-varfarine (CYP3A4 substratı) maruziyet üzerinde etkisiolmamıştır. Masitentan, varfarinin Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR) üzerindekifarmakodinamik etkisini etkilememiştir. Varfarin, masitentan ve aktif metabolitininfarmakokinetiklerini etkilememiştir.

Sildenafil.

Günde bir kez 10 mg masitentan uygulaması sırasında, kararlı durumda, günde üç kez 20 mg sildenafile maruziyet %15 oranında artmıştır. Bir CYP3A4 substratı olan sildenafil masitentanınfarmakokinetiklerini etkilemezken, masitentanın aktif metabolitine maruziyette %15 oranındaazalma meydana gelmiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir. PAHhastalarıyla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, sildenafil ile kombinasyon halinde masitentanınetkililiği ve güvenliliği kanıtlanmıştır.

Ketokonazol:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolun günde bir kez 400 mg dozunda uygulanması, masitentana maruziyetini yaklaşık 2 kat artırmıştır. Günde iki kez 200 mg ketokonazoluygulamasında, fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modelleme kullanılarak tahmin edilenartış yaklaşık olarak 3 kattır. Bu modellemedeki belirsizlikler dikkate alınmalıdır. Masitentanın aktifmetabolitine maruziyet %26 oranında azalmıştır. Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikteuygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Siklosporin A :

Kombine CYP3A4 ve OATP inhibitörü olan siklosporin A (günde iki kez 100 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentan ve aktif metabolitine kararlı durumda maruziyeti klinik olarak anlamlı ölçüdedeğiştirmemiştir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerr.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin (günde bir kez 600 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentana kararlı durumda maruziyeti %79 oranında azaltırken, aktif metabolite maruziyetietkilememiştir. Rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin varlığında masitentanınetkililiğinin azaldığı dikkate alınmalıdır. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerininkombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) substrat ilaçları:

Günde bir kez 10 mg masitentan bir BCRP substrat ilacının farmakokinetiğini (1 mg riosiguat; 10 mg rosuvastatin) etkilememiştir.

Hormonal kontraseptifler.

Günde bir kez 10 mg masitentan oral kontraseptif farmakokinetiğini (1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil östradiol) etkilememiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda MACİTRİN tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğum kontrolyöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kadınlar, MACİTRİN tedavisisonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğin erken tespit edilmesi içinMACİTRİN tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Masitentanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur. Klinik olmayan verilere göre, masitentanın gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığındanşüphelenilmektedir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk halen bilinmemektedir. MACİTRİN gebelik sırasında ve güvenilir bir doğumkontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince (ve tedavinin ardından 1 ayakadar) etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Laktasyon

Masitentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda, masitentan ve metabolitleri emzirme sırasında süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen çocuğa yönelik risk göz ardıedilemez. MACİTRİN emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Masitentan tedavisinden sonra erkek hayvanlarda testiküler tübüler atrofi gelişimi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). ERA alan hastalarda sperm sayısında azalmalar gözlenmiştir. Masitentan, diğerERA'lar gibi, erkeklerde spermatogenez üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olabilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Masitentanın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif etkisi olabilir. Hastanın araç ve makine kullanma yeteneği değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve masitentanın adversreaksiyon profili (baş ağrısı, hipotansiyon gibi) göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları nazofarenjit (%14), baş ağrısı (%13,6) ve anemidir (%13,2, bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyonların büyük kısmı hafif ile orta şiddettedir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Masitentanın güvenliliği semptomatik PAH'ı olan 742 hastayı içeren uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir (SERAPHIN çalışması). Ortalama tedavi süresi masitentan 10 mggrubunda 103,9 hafta ve plasebo grubunda 85,3 haftadır. Bu klinik çalışmada masitentan ile ilişkiliolarak gözlemlenen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmektedir. Pazarlama sonrası adversreaksiyonlar da dahil edilmektedir.

Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır: Çok yaygın (1/10); yaygın (1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100); seyrek (1/10.000ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıflaması Sıklık Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Nazofarenjit Çok yaygın Bronşit Yaygın Farenjit Yaygın Grip Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi, hemoglobin azalması5 Yaygın Lökopeni6 Yaygın Trombositopeni7 Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. Anjiyoödem, kaşıntı,kızarıklık)1 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Yaygın Hipotansiyon2 Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Yaygın Nazal konjesyon1 Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Aminotransferaz yüksekliği4 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Ödem, sıvı tutulumu3

1 Veri havuzlaştırılmış plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

² Hipotansiyon, Masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir. PAHhastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir çalışmada, hipotansiyon masitentan 10 mg ve plaseboverilen hastaların sırasıyla %7,0 ve %4,4'ünde bildirilmiştir. Bu oranlar masitentan 10 mg grubunda3,5 olay / 100 hasta-yıl ve plasebo grubunda 2,7 olay / 100 hasta-yıl'a karşılık gelmektedir.

³ Ödem / sıvı tutulumu Masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir. PAHhastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir masitentan çalışmasında, masitentan 10 mg grubunda veplasebo tedavi grubunda ödem insidansı sırasıyla %21,9 ve %20,5'tir. İdiyopatik pulmoner fibrozhastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan ve plasebo tedavi gruplarında periferik ödeminsidansı sırasıyla %11,8 ve %6,8'dir. Sistemik skleroz ile ilişkili dijital ülser hastalarıyla yapılan ikiçift kör klinik çalışmada, periferik ödem insidansı masitentan 10 mg grubunda %13,4 ile %16,1aralığında, plasebo grubunda %6,2 ile %4,5 aralığındadır.

Laboratuvar anomalileri

^{4Karaciğer aminotransferazları}

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, > 3 x NÜS düzeyinde aminotransferaz (ALT/AST) artışı insidansı masitentan 10 mg ile %3,4 ve plasebo ile %4,5 oranında gözlemlenmiştir. > 5 x NÜSdüzeyindeki artışlar masitentan 10 mg grubundaki hastaların %2,5'inde meydana gelirken, plasebogrubundaki hastaların %2'sinde meydana gelmiştir.

⁵

Hemoglobin

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg plaseboya kıyasla hemoglobinde 1 g/dL'lik ortalama azalma ile ilişkilendirilmiştir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilen hastaların%8,7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,4'ünde hemoglobin konsantrasyonundabaşlangıca göre 10 g/dL'nin altına düşen azalma bildirilmiştir.

⁶

Akyuvarlar

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama lökosit sayısında başlangıca göre 0,7 x 10⁹/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalardadeğişiklik görülmemiştir.

⁷

Trombositler

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama trombosit sayısında 17 X 10⁹/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ortalama azalma 11 x10⁹/L olmuştur.

Uzun süreli güvenlilik

Pivot SERAPHIN çift kör çalışmasına katılan 742 hastadan 550'si uzun süreli açık etiketli (OL) bir uzatma çalışmasına girmiştir. (OL kohortu, masitentan 10 mg'a devam eden 182 hastayı ve plaseboveya masitentan 3 mg alan ve masitentan 10 mg'a geçen 368 hastayı içermiştir.)

Bu 550 hastanın medyan 3,3 yıllık maruziyet ve maksimum 10,9 yıllık maruziyet için uzun süreli takibi, SERAPHIN çift kör fazı sırasında yukarıda tarif edildiği gibi tutarlı bir güvenlilik profiligöstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Masitentanın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda güvenliliği henüz belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

MACİTRİN, sağlıklı gönüllülere 600 mg'a kadar tekli dozlarda uygulanmıştır. Baş ağrısı, mide bulantısı ve kusmayı içeren advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Aşırı doz durumunda, gerekirsestandart destekleyici önlemler alınmalıdır. Masitentanın yüksek protein bağlanma derecesinedeniyle, diyalizin etkili olma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler, pulmoner arteriyel hipertansiyon için

antihipertansifler

ATC kodu: C02KX04

Etki mekanizması

Endotelin (ET)-1 ve reseptörleri (ET

AB

) vazokonstriksiyon, fibroz, proliferasyon, hipertrofi ve enflamasyon gibi çeşitli etkilere aracılık eder. PAH gibi hastalıklarda lokal ET sistemi yukarıregüle edilir (up-regulation) ve vasküler hipertrofi ve organ hasarında rol oynar.

Masitentan hem ET

ABAin vitro

yaklaşık 100 kat daha seçicidir. Masitentaninsan pulmoner arteriyel düz kas hücrelerinde ET reseptörleri için yüksek afinite ve sürekli bağlanmagösterir. Bu da vazokonstriksiyon ve düz kas hücresi proliferasyonuyla sonuçlanan ikinci habercisistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunu önler.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonu (PAH) olan hastalarda etkililik

Semptomatik PAH'ı olan 742 hastada yürütülen çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, olay güdümlü, Faz 3 sonuç çalışmasında (AC-055-302/SERAPHIN), hastalar morbidite vemortalite üzerindeki uzun süreli etkiyi değerlendirmek üzere üç tedavi grubuna randomize edilmiştir(plasebo [N = 250], günde bir kez 3 mg [N = 250] ve 10 mg [N = 242] masitentan).

Başlangıçta, kaydedilen hastaların büyük kısmına (%64), oral fosfodiesteraz inhibitörleri (%61) ve / veya inhale / oral prostanoidlerle (%6) PAH için stabil dozda spesifik bir tedavi uygulanmakta idi.

Primer sonlanım noktası, çift kör tedavinin sonuna kadar ölüm, atriyal septostomi ya da akciğer nakli, intravenöz (İ.V.) ya da subkütanöz (S.C.) prostanoidlere başlanması veya 'diğer PAHkötüleşmesi' olarak tanımlanan ilk morbidite veya mortalite olayının oluşumuna kadar geçen süreolarak belirlenmiştir. 'Diğer PAH kötüleşmesi' şu üç bileşenin birlikte varlığı olarak tanımlanmıştır:6 dakika yürüme mesafesinde (6DYM) başlangıca göre en az %15 oranında sürekli azalma, ve PAHsemptomlarının kötüleşmesi (WHO fonksiyonel sınıfının veya sağ kalp yetmezliğinin kötüleşmesi)ve PAH için yeni tedavi ihtiyacı. Tüm olaylar, tedavi randomizasyonuna körleştirilen bağımsız birkarar komitesi tarafından doğrulanmıştır.

Tüm hastalar çalışmanın sonuna kadar hayati durumları açısından takip edilmiştir. Çalışma sonu, önceden belirlenen sayıda primer sonlanım noktası olayına ulaşıldığında bildirilmiştir. Tedavi sonuile çalışma sonu arasındaki dönemde, hastalar açık etiketli masitentan 10 mg veya alternatif PAHtedavisi alabilmiştir. Medyan çift kör tedavi süresi 115 hafta olmuştur (maksimum 188 haftamasitentan tedavisi).

Tüm hastaların ortalama yaşı 46 olup (aralık: 12-85 yaş; 20 hasta 18 yaş altı, 706 hasta 18-74 arası ve 16 hasta 75 yaş ve üzeri), gönüllülerin büyük kısmı beyaz ırk (%55) ve kadındır (%77). Hastalarınyaklaşık %52, %46 ve %2'si sırasıyla WHO fonksiyonel sınıf II, III ve IV'tedir.

Çalışma popülasyonundaki en yaygın etiyoloji idiyopatik veya kalıtsal PAH olup (%57), takip eden etiyolojiler bağ doku hastalıklarına bağlı PAH (%31), düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ileilişkili PAH (%8) ve diğer etiyolojilerle ilişkili PAH'tır (ilaç ve toksinler [%3] ve HIV [%1]).

Sonlanım noktaları

Masitentan 10 mg tedavisi, tedavi sonuna kadar kompozit morbidite-mortalite sonlanım noktasında plaseboya göre %45 oranında risk azalması sağlamıştır (tehlike oranı [HR] 0,55; %97,5 GA: 0,39ile 0,76; logrank p < 0,0001) [Şekil 1 ve Tablo 1]. Tedavi etkisi erken ortaya çıkmış ve çalışmaboyunca sürmüştür.

Masitentan 10 mg'ın primer sonlanım noktası üzerindeki etkililiği, monoterapi veya başka bir PAH tedavisi ile kombinasyon durumunda, tüm WHO FS gruplarında (I/II ve III/IV) ve yaş, cinsiyet,etnik köken, coğrafi bölge ve etiyoloji alt grupları arasında tutarlı olmuştur.

Şekil 1. SERAPHIN'de ilk morbidite-mortalite olayına ilişkin Kaplan-Meier tahminleri

Tablo 1. Sonuç olaylarının özeti

Sonlanım noktası veİstatistikler Olay yaşayan hastalar Tedavi Karşılaştırması: Masitentan 10 mg ve Plasebo Plasebo (N = 250) Masitentan 10 mg(N = 242) Mutlak Risk Azalması Relatif Risk Azalması HR a (%97,5GA) Logrank p değeri Morbidite-mortalite olayı b %53 %37 %16 %45 (%24; %61) 0,55 (0,39;0,76) < 0,0001

Ölüm c n (%)	19 (%7,6)	14 (%5,8)	%2	%36 (-%42; %71)	0,64 (0,29;1,42)	0,20
PAH Kötüleşmesi n (%)	93 (%37,2)	59 (%24,4)	%13	%49 (%27, %65)	0,51 (0,35;0,73)	< 0,0001
i.v./s.c. ProstanoideBaşlaman (%)	6 (%2,4)	1 (%0,4)	%2
a=Cox Oransa b = 36 ayda olc= önceki kötü	Tehlike Modeline göre ay yaşayan hasta %'si = 100 x (1 - KM tahmini) leşmeden bağımsız olarak tedavi sonuna kadar tüm nedenlere bağlı ölüm

Çalışma sonuna kadar tüm nedenlere bağlı ölüm sayısı masitentan 10 mg grubunda 35 ve plasebo grubunda 44'tür (HR 0,77; %97,5 GA: 0,46 ile 1,28).

Tedavi sonuna kadar PAH'a bağlı ölüm veya PAH nedeniyle hastaneye yatma riski, masitentan 10 mg (50 olay) alan hastalarda plaseboya göre (84 olay) %50 oranında azalmıştır (HR 0,50;%97,5 GA: 0,34 ile 0,75; logrank p < 0,0001). 36 ayda, plasebo alan hastaların %44,6'sı vemasitentan 10 mg alan hastaların %29,4'ü (Mutlak Risk Azalması = %15,2) PAH nedeniylehastaneye yatırılmış veya PAH'a bağlı bir nedenden ölmüştür.

Semptomatik sonlanım noktaları

Egzersiz kapasitesi sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Masitentan 10 mg tedavisi 6. ayda 6DYM'de 22 metrelik plaseboya göre düzeltilmiş ortalama artış sağlamıştır(%97,5 GA: 3 ile 41; p = 0,0078). 6DYM'nin fonksiyonel sınıfa göre değerlendirmesi, FS TTT/TVolan hastalarda başlangıçtan 6. Aya kadar 37 metrelik plaseboya göre düzeltilmiş ortalamaartışla (%97,5 GA: 5 ile 69) ve FS T/TT olan hastalarda 12 metrelik artışla sonuçlanmıştır (%97,5GA: -8 ile 33). Masitentan ile elde edilen 6DYM artışı çalışma süresince korunmuştur.

Plaseboya göre 6. ayda WHO FS iyileşmesi olasılığı, masitentan 10 mg tedavisi ile %74 daha fazla bulunmuştur (risk oranı 1,74; %97,5 GA: 1,10 ile 2,74; p = 0,0063).

Masitentan 10 mg, SF-36 anketiyle değerlendirildiği üzere yaşam kalitesini artırmıştır.

Hemodinamik sonlanım noktaları

Hemodinamik parametreler 6 aylık tedaviden sonra bir hasta alt grubunda (plasebo [N = 67], masitentan 10 mg [N = 57]) değerlendirilmiştir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilen hastalarplaseboya göre, pulmoner vasküler dirençte medyan %36,5 (%97,5 GA: %21,7 ile %49,2)azalma ve kardiyak indekste medyan 0,58 L/dk./m² (%97,5 GA: 0,28 ile 0,93 L/dk./m²) artışelde etmiştir.

Uzun süreli PAH verileri

SERAPHTN çalışmasının çift kör (DB) fazında masitentan 10 mg ile tedavi edilen ve 182'si açık etiketli (OL) uzatma çalışmasında (SERAPHTN OL) masitentan ile devam eden (DB/OLkohortu) 242 hastanın uzun süreli takibinde, 1, 2, 5, 7 ve 9 yılın sonunda Kaplan-Meiersağkalım tahminleri sırasıyla %95, %89, %73, %63 ve %53'tür. Medyan takip süresi 5,9 yıldır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetikleri ağırlıklı olarak sağlıklı gönüllülerde belgelenmiştir. PAH hastalarında masitentana maruziyet, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık 1,2kat daha yüksektir. Hastalarda masitentana göre yaklaşık 5 kat daha az güçlü olan aktifmetabolite maruziyet sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olmuştur.Masitentanın PAH hastalarındaki farmakokinetikleri hastalığın şiddetinden etkilenmemiştir.

Tekrarlı uygulamadan sonra masitentan farmakokinetikleri 30 mg'a kadar (30 mg dahil) dozla orantılıdır.

Emilim:

Masitentanın maksimum plazma konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 8 saat sonra ulaşılır. Ardından, masitentan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları, sırasıylayaklaşık 16 saat ve 48 saatlik görünür eliminasyon yarılanma ömrü ile, yavaş yavaş azalır.

Sağlıklı gönüllülerde, masitentan ve aktif metabolitine maruziyet gıda varlığında değişmemiştir, dolayısıyla masitentan yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarakalınabilir.

Dağılım:

Masitentan ve aktif metaboliti temelde albümin ve daha düşük ölçüde alfa1-asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> %99). Masitentan ve aktifmetaboliti ACT-132577, masitentan ve ACT-132577 için sırasıyla yaklaşık 50 L ve 40 L olangörünür dağılım hacminden (Vss/F) anlaşıldığı üzere dokulara iyi bir şekilde dağılır.

Biyotransformasyon:

Masitentanın dört primer metabolik yolağı vardır. Sülfamidin oksidatif depropilasyonu farmakolojik olarak aktif metaboliti verir. Bu reaksiyon, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19'unküçük katkılarıyla birlikte ağırlıklı olarak CYP3A4 (yaklaşık %99) olmak üzere sitokrom P450sistemine bağlıdır. Aktif metabolit insan plazmasında dolaşıma girer ve farmakolojik etkiyekatkıda bulunuyor olabilir. Diğer metabolik yolaklar farmakolojik aktivitesi olmayan ürünlerverir. Bu yolaklar için, CYP2C9 baskın bir rol oynarken CYP2C8, CY^2C19 ve CYP3A4minör katkı sağlar.

Eliminasyon:

Masitentan yalnızca kapsamlı metabolizmadan sonra atılır. Ana atılım yolu idrar olup, dozun yaklaşık %50'si idrarla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasyonlar

Yaş, cinsiyet veya etnik kökenin masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda masitentan ve aktif metabolitine maruziyet, sırasıyla, yaklaşık 1,3 ve 1,6 kat artmıştır. Bu artış klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda masitentana maruziyet sırasıyla %21, %34 ve %6 oranında azalırken, aktif metabolitine maruziyet sırasıyla %20, %25ve %25 oranında azalmıştır. Bu azalma klinik olarak ilgili kabul edilmemektedir (bkz. Bölüm4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Masitentan, köpeklerde terapötik insan maruziyetine benzer maruziyetlerde kan basıncını düşürmüştür. 4-39 haftalık tedaviden sonra insan maruziyetinin 17 katı olan düzeylerde koronerarterlerde intimal kalınlaşma gözlemlenmiştir. Türe özgü hassasiyet ve güvenlik marjına bağlıolarak, bu bulgu insanla ilgisiz kabul edilmiştir.

Fare, sıçan ve köpeklerde masitentan tedavisinden sonra karaciğer ağırlığında artış ve hepatoselüler hipertrofi gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler büyük oranda tersinir olup,karaciğerin artan metabolik talebe olumsuz olmayan adaptasyonu olarak kabul edilmiştir.

Masitentan, fare karsinojenisite çalışmasında tüm dozlarda nazal kavitenin submukozasında minimum ile hafif mukozal hiperplazi ve enflamatuvar infiltrasyona neden olmuştur. 3 aylıkfare toksisitesi çalışması veya sıçan ve köpek çalışmalarında hiçbir nazal kavite bulgusukaydedilmemiştir.

Masitentan standart

in vitroi^n vivoin vivo

fototoksikbulunmamıştır.

2 yıl süren karsinojenisite çalışmaları, sıçan ve farelerde insan maruziyetinin sırasıyla 18 ve 116 katı olan maruziyetlerde karsinojenik potansiyel ortaya koymamıştır.

Erkek sıçan ve köpeklerle yapılan kronik toksisite çalışmalarında, sırasıyla 11,6 ve 5,8 güvenlik marjıyla testiküler tübüler dilatasyon gözlemlenmiştir. Tübüler dilatasyon tamamen tersinirdir.Sıçanlarda 2 yıllık tedaviden sonra insan maruziyetinin 4 katı olan dozlarda testiküler tübüleratrofi görülmüştür. Sıçanlarda ömür boyu süren karsinojenisite çalışmasında ve köpeklerdetekrarlı doz toksisite çalışmasında, sıçanlarda 9,7 ve köpeklerde 23 güvenlik marjı verenmaruziyetlerde hipospermatogenez gözlemlenmiştir. Fertilite için güvenlik marjları erkeksıçanlarda 18 ve dişi sıçanlarda 44 olarak belirlenmiştir. 2 yıla kadar süren tedaviden sonrafarelerde herhangi bir testiküler bulgu kaydedilmemiştir.

Masitentan, tavşan ve sıçanlarda test edilen tüm dozlarda teratojenik bulunmuştur. Her iki türde kardiyovasküler anomaliler ve mandibular ark füzyon anomalileri tespit edilmiştir.

Masitentanın dişi sıçanlara geç gebelik döneminden emzirme dönemine kadar insan maruziyetinin 5 katı olan maternal maruziyetlerde uygulanması, yavru sağkalımında azalmayave geç intrauterin ömrü sırasında ve emzirme döneminde süt aracılığıyla masitentana maruzkalan yavrunun üreme kabiliyetinde bozulmaya neden olmuştur.

Juvenil sıçanlara doğum sonrası 4. Gün ile 14. Gün arasında uygulanan tedavi, vücut ağırlığı artışında azalmaya neden olarak, gelişim üzerinde sekonder etkilere (testis inmesinde hafifgecikme, uzun kemik uzunluğunda tersinir azalma, uzun süreli östrus siklusu) yol açmıştır.İnsan maruziyetinin 7 katı olan maruziyetlerde pre-implantasyon ve post-implantasyonkaybında hafif artış, ortalama yavru sayısında azalma, testis ve epididimis ağırlığında azalmagözlemlenmiştir. Testiküler tübüler atrofi ve üreme değişkenleri ile sperm morfolojisiüzerindeki minimum etkiler insan maruziyetinin 3,8 katı olan maruziyetlerde kaydedilmiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Povidon (K 30)

Polisorbat 80 Magnezyum stearat

Opadry AMB 80W58974 white [polivinil alkol (E1203), titanyum dioksit (E171), talk (E553b), lesitin (soya) (E322), ksantan zamkı (E415)]

6.2. Geçimsizikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet içeren karton kutularda, PVC/PE/PVDC/Alüminyum folyo blister.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/330

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 / 14