Lotavir 500 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LOTAVİR 500 mg I.V. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçin Toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

I.V. infüzyon için liyofilize toz.

Flakon içinde beyaz renkli liyofilize tozdur. Sulandırma sonrası berrak renksiz çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

LOTAVİR flakon, immün yetersizliği bulunan bireylerdeki yaşamı ve görmeyi tehdit eden sitomegalovirüs (CMV) hastalığının önlenmesinde ve tedavisinde ve organ nakli hastalarındaCMV hastalığının önlenmesinde endikedir. LOTAVİR 12 yaş üzerinde adölesanlar veerişkinlerde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Normal renal fonksiyona sahip 12 yaş üzeri adölesan ve erişkinlerde CMV reiniti tedavisi için standart doz:

Başlangıç tedavisi: Normal renal fonksiyona sahip hastalarda 14 ile 21 gün süreyle her 12 saatte bir, 1 saatten uzun sürecek şekilde, 5 mg/kg i.v. infüzyon şeklinde uygulanır.

İdame tedavisi: Haftada 7 gün, günde bir kez 5 mg/kg veya haftada 5 gün, günde bir kez 6 mg/ kg, 1 saatten uzun sürecek şekilde, i.v. infüzyon şeklinde uygulanır.

Normal renal fonksiyona sahip 12 yaş üzeri adölesan ve erişkin organ nakli hastalarında önleme tedavisi için standart doz:

Başlangıç tedavisi: Normal renal fonksiyona sahip hastalarda 7 ila 14 gün süreyle her 12 saatte bir, 1 saatten uzun sürecek şekilde, 5 mg/kg i.v. infüzyon şeklinde uygulanır.

İdame tedavisi: Haftada 7 gün, günde bir kez 5 mg/kg veya haftada 5 gün, günde bir kez 6 mg/ kg, 1 saatten uzun sürecek şekilde, i.v. infüzyon şeklinde uygulanır.

Uygulama şekli:

LOTAVİR solüsyonunun hazırlanması:

1. Liyofilize LOTAVİR, flakon içine 10 mL enjeksiyonluk su enjekte edilerek enjeksiyon içinyeniden hazırlanmalıdır. Enjeksiyon için paraben (parahidroksibenzoat) içeren bakteriyostatiksu kullanılmamalıdır. Çünkü parabenler LOTAVİR steril tozu ile uyumsuzdurlar ve çökeltioluşturabilirler.

2. Flakon ilacın çözülmesi için çalkalanmalıdır.

3. Yeniden oluşturulan çözelti içinde partikül bulunup bulunmadığı, karışımı hazırlamadanönce, kontrol edilmelidir.

4. Flakon içindeki yeniden oluşturulmuş çözelti oda sıcaklığında 12 saat dayanır vebuzdolabında saklanmamalıdır.

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması ve uygulanması:

Hastanın ağırlığına göre hesaplanan uygun doz LOTAVİR flakonundan çekilmeli (konsantrasyon 50 mg/mL) ve uygun bir infüzyon sıvısına ilave edilmelidir. Normal fizyolojikserum, sudaki % 5 dekstroz, Ringer veya laktatlı Ringer çözeltisi kimyasal ve fiziksel yöndenLOTAVİR ile uyumlu bulunmuştur. 10 mg/mL'den fazla infüzyon konsantrasyonları tavsiyeedilmemektedir.

LOTAVİR başka intravenöz ürünlerle karıştırılmamalıdır.

LOTAVİR bakteriyostatik olmayan steril suyla yeniden oluşturulduğundan, bakteriyel kontaminasyon riskini azaltmak için, infüzyon çözeltisi mümkün olduğu kadar çabuk ve odasıcaklığında 12 saat içinde kullanılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisi buzdolabında saklanmalı ancak dondurulmamalıdır.

Dikkat- hızlı veya bolus i.v. enjeksiyonla uygulamayınız! LOTAVİR'in toksisitesi aşırı plazma düzeyleri nedeniyle artabilir.

Dikkat - i.m. veya s.c. uygulanmaz. Gansiklovir çözeltilerinin yüksek pH'ı (~11) nedeniyle i.m. ve s.c. enjeksiyonlar ciddi deri tahrişlerine yol açabilirler.

Önerilen doz sıklık ve infüzyon hızlarını aşmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, LOTAVİR dozu aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde kreatinin klirensine (KrKl) göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamaları:

KrKl	Başlangıç dozu	İdame dozu
>70 mL/dak	5,0 mg/kg 12 saatte bir	5,0 mg/kg/gün
50-69 mL/dak	2,5 mg/kg 12 saatte bir	2,5 mg/kg/gün
25-49 mL/dak	2,5 mg/kg/gün	1,25 mg/kg/gün
10-24 mL/dak	1,25 mg/kg/gün	0,625 mg/kg/gün
<10 mL/dak	1,25 mg/kg haftada 3 kere (hemodiyaliz sonrası)	0,625 mg/kg haftada 3 kere (hemodiyaliz sonrası)

Kreatinin klerensi aşağıdaki formül yardımıyla serum kreatinini ile ilişkilendirilebilir: Erkeklerde =

(140-yaşryıl) x (vücut ağırlığı [kgl)

(72) x (0.011 x serum kreatinini [mikromol/L])

Kadınlarda = 0.85 x erkeklerdeki değer

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerildiği için serum kreatinini veya kreatinin-klirens düzeyleri dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda LOTAVİR kullanımına ilişkin bilgi yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş altı hastaların tedavisinde çok kısıtlı bir klinik deneyim vardır (bkz. 4.4, 4.8 ve 5.1). Halihazırda mevcut olan pediatrik veriler Bölüm 5.1 ve 5.2'de verilmektedir ancak birpozoloji önerisi yapılamamaktadır. Bu konuda mevcut tedavi kılavuzlarına danışılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda LOTAVİR'in etkililiği ve güvenliliğine dair çalışma yapılmamıştır. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarında genellikle azalma olduğu için LOTAVİR yaşlı hastalararenal durumları göz önünde bulundurularak verilmelidir. (bkz. bölüm 5.2).

Diğer:

Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve trombositopenisi olan hastalar:

Tedaviye başlamadan önce Bölüm 4.4 incelenmelidir.

Gansiklovir tedavisi esnasında kan hücresi sayımında önemli ölçüde düşüş gözlenirse, hematopoetik büyüme faktörleri ile tedavi ve/veya gansiklovir tedavisinin kesilmesi

düşünülmelidir. (bkz. bölümu4.4ve4;8i):lektronikimzaile imzalanmıştır.

4.3 Kontrendikasyonlar

LOTAVİR aşağıdaki durumlarda kontraendikedir:

• Etkin madde gansiklovire veya valgansiklovire veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcımaddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

• Emzirme (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Çapraz aşırı duyarlılık

Gansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yapısının benzerliğinden dolayı, bu ilaçlar arasında çapraz aşırı duyarlılık reaksiyonu görülebilir. Bu nedenle asiklovir veya pensiklovire(ya da sırasıyla ön ilaçları valasiklovir veya famsiklovire) bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalaraLOTAVİR reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Mutajenisite, teratojenisite, karsinojenisite, fertilite veya doğum kontrolü

Gansiklovir tedavisinin başlatılmasından önce hastalara fetüs için potansiyel riskler konusundabilgi verilmelidir. Hayvan çalışmalarında gansiklovirin mutajenik, teratojenik, aspermatojenik,karsinojenik olduğu ve fertiliteyi bozduğu tespit edilmiştir. Gansiklovirin spermatogenezdegeçici veya kalıcı inhibisyona neden olma ihtimali olduğu kabul edilir (bkz. bölüm 4.6, 4.8 ve5.3).

Bu sebeplerle gansiklovir, insanlarda doğum kusurları ve kanserlere neden olma potansiyeline sahip potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilmelidir. Bu nedenle çocuk doğurmapotansiyeline sahip kadınlara tedavi sırasında ve sonrasında en az 30 gün boyunca etkili birdoğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Erkeklere, kadın partnerlerinin gebelikriski taşımadığı kesin olmadığı sürece tedavi sırasında ve sonrasında en az 90 gün bariyeryöntemiyle korunmaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3).

Gansiklovir kullanımı özellikle pediyatrik popülasyonda uzun vadeli karsinojenisite ve üreme toksisitesi potansiyelinden dolayı aşırı dikkat gerektirir. Tedavinin faydaları her durumdadikkatle değerlendirilmeli ve risklere açıkça ağır basmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyonda tedavi ve pozoloji için mevcut tedavi kılavuzlarına danışılmalıdır.

Miyelosupresyon

LOTAVİR önceden mevcut olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilişkili hematolojik sitopeni öyküsü olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Gansiklovir iletedavi edilen hastalarda şiddetli lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni vekemik iliği yetmezliği gözlenmiştir. Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/mcL'den azsa veyatrombosit sayımı 25.000 hücre/mcL'den azsa veya hemoglobin 8 g/dL'den azsa tedavibaşlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Trombosit sayımları dahil tam kan sayımlarının tedavi sırasında izlenmesi önerilmektedir.

..11I?1•111belge, ^venli alektıpnik İmza İle imzalanmıştıj. ı- ı •ı ı* ı ı

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda artırılmış hematolojik takip gerekli olabilir.

Uygulamanın ilk 14 günü sırasında beyaz kan hücresi sayımının (tercihen diferansiyel test olarak) her ikinci günde yürütülmesi önerilir; düşük başlangıç nötrofil düzeylerine (<1000nötrofil/mcL) sahip hastalarda, diğer miyelotoksik maddelerle önceki tedavi sırasında lökopenigelişmiş olanlarda ve böbrek bozukluğu olanlarda bu takip günlük olarak yürütülmelidir.

Şiddetli lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeni görülen hastalar için tedavi esnasında kan hücresi sayımında önemli ölçüde düşüş gözlenirse, hematopoetik büyümefaktörleri ile tedavi ve/veya gansiklovir tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2ve 4.8).

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalar artmış toksisite riski taşır (özellikle hematolojik toksisite). Dozun azaltılması gereklidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Diğer ilaçlarla birlikte kullanım

İmipenem-silastatin ve gansiklovir kullanan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Gansiklovir, potansiyel faydalar potansiyel risklere ağır basmadığı sürece imipenem-silastatinile eşzamanlı kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Miyelosupresif olduğu veya böbrek fonksiyonunu etkilediği bilinen ilaçlar olan gansiklovir ve didanosin ile tedavi edilen hastalar ilave toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir(bkz. bölüm 4.5).

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün 500 mg doz başına 2 mmol (43 mg) sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşimler

Probenesid

Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovir için istatistiksel olarak azalmış renal klirens ile sonuçlanmış ve klinik anlamlı düzeyde artmış maruziyete yol açmıştır. Bu tip bir etki aynızamanda intravenöz gansiklovir ve probenesidin eşzamanlı uygulanması sırasında daöngörülmektedir. Bu nedenle, probenesid ve LOTAVİR alan hastalar gansiklovir toksisitesiaçısından yakından izlenmelidir.

Didanosin

Didanosin plazma konsantrasyonlarının gansiklovir ile birlikte verildiğinde tutarlı olarak yükseldiği tespit edilmiştir. 5 ve 10 mg/kg/günlük intravenöz dozlarda didanosin EAA'sında%38 ile %67 arasında değişen bir artış gözlenmiştir. Gansiklovir konsantrasyonları üzerindeklinik olarak anlamlı bir etki yoktur. Hastalar didanosin toksisitesi açısından yakındanizlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Diğer antiretroviraller

Sitokrom P450 izoenzimleri gansiklovir farmakokinetiğinde bir rol oynamaz. Sonuç olarak proteaz inhibitörleri ve non-nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri ile farmakokinetiketkileşimler öngörülmemektedir.

Farmakodinamik etkileşimler

imipenem-silastatin

Gansiklovir ve imipenem-silastatini eşzamanlı olarak alan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Bu ilaçlar, potansiyel faydalar potansiyel risklere ağır basmadığı sürece eşzamanlıolarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Zidovudin

Hem zidovudin hem de gansiklovir nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptir. Bu ilaçların eşzamanlı uygulanması sırasında farmakodinamik bir etkileşim meydana gelebilir. Bazıhastalar eşzamanlı tedaviyi tam dozda tolere edemeyebilir (bkz. bölüm 4.4).

Diğer potansiyel ilaç etkileşimleri

Gansiklovir miyelosupresif veya böbrek bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında toksisite artabilir. Bu, anti-enfektif ajanlar (dapson, pentamidin,flusitozin, amfoterisin B, trimetoprim/sülfametoksazol), immunosupresanlar (ör. siklosporin,takrolimus, mikofenolat mofetil), antineoplastik ajanların (ör. vinkristin, vinblastin,doksorubisin ve hidroksiüre) yanı sıra nükleozid (zidovudin, stavudin ve didanozin dahil) venükleotid analoglarını (tenofovir, adefovir dahil) içerir. Bu nedenle bu ilaçlar sadece potansiyelfaydalar potansiyel risklere ağır basıyorsa gansiklovir ile birlikte kullanım için dikkatealınmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediatrik popülasyon

Pediatrik popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme toksisitesi ve teratojenisite potansiyeli nedeniyle çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara tedavi sırasında ve ardından en az 30 gün boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemikullanmaları tavsiye edilmelidir. Erkek hastalara, kadın partnerin gebelik riski taşımadığı kesinolmadığı sürece, gansiklovir ile tedavi sırasında ve ardından en az 90 gün boyunca bariyeryöntemi ile korunmaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.3).

Gebelik dönemi

Gansiklovirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bununla birlikte, gansiklovir insanplasentasından kolayca difüze olur. Hayvan çalışmalarında gansiklovir üreme toksisitesi veteratojenisite ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.3). Gansiklovir gerekli olmadıkça(kadının tedavisi için klinik ihtiyaç fetüs için potansiyel teratojenik riske ağır basmadığı sürece)gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak gansiklovirin anne sütüne geçme ve emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyonlara neden olma olasılığı göz ardı edilemez.Hayvan verileri gansiklovirin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir. Bu nedenlegansiklovir ile tedavi sırasında emzirme bırakılmalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

CMV profilaksisi için 200 güne kadar valgansiklovir alan böbrek transplantlı hastalarla yapılan küçük bir klinik çalışmada, tedavinin sonlanmasından sonra valgansiklovir/ gansiklovirin spermyoğunluğu ve motilitesinde azalma ile birlikte spermatogeneze etkisi olduğu görülmüştür. Buetki geri dönüşlü olup tahminen valgansiklovir kullanımının kesilmesinden 6 ay sonra ortalamasperm yoğunluğu ve motilitesi, tedavi edilmemiş kontrollerde görülen seviyeler ilekarşılaştırılabilir seviyeye gelmiştir.

Hayvan çalışmalarında gansiklovirin erkek ve dişi farelerde fertiliteyi bozduğu ve spermatogenezi engellediği, ayrıca farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde klinik olarak uygundozlarda testiküler atrofiyi tetiklediği görülmüştür.

Klinik ve klinik dışı çalışmalara dayanarak, gansiklovirin geçici veya kalıcı olarak insan spermatogenezini engellemesinin olası olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 4.4ve 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LOTAVİR araç ve makine kullanımı üzerine ciddi etkileri olabilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Valgansiklovir, gansiklovirin ön-ilacıdır ve valgansiklovir ile ilişkili advers etkilerin gansiklovir ile de meydana gelmesi beklenir. Oral gansiklovir artık mevcut değildir ancak kullanımı ile ilgilirapor edilen advers reaksiyonlar intravenöz gansiklovir kullanımında da beklenir. Bu nedenleadvers ilaç reaksiyonları tablosunda intravenöz veya oral gansiklovir ve/veya valgansikloviradvers reaksiyonları rapor edilmiştir.

Gansiklovir/ valgansiklovir ile tedavi edilen hastalarda en ciddi olan ve en yaygın görülen yan etkiler, nötropeni, anemi ve trombositopeniyi içeren hematolojik yan etkiler olmuştur (bkz.bölüm 4.4). Diğer yan etkiler aşağıdaki tabloda verilmektedir.

Advers reaksiyonlar tablosunda sunulan sıklıklar, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame tedavisi gören HIV enfekte hastalardan oluşan birleştirilmiş bir popülasyondan (n=1.704)alınmıştır. Agranülositoz, granülositopeni ve anafilaktik reaksiyon için istisna yapılmıştır;bunların sıklıkları pazarlama sonrası deneyimden çıkarılmıştır. Advers reaksiyonlar MedDRAsistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri aşağıdaki standarda göretanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000).

Gansiklovir/valgansiklovirin genel güvenlilik profili, retina dekolmanının sadece sitomegalovirüs retiniti olan HIV hastalarında bildirilmiş olması haricinde, HIV ve transplantpopülasyonları arasında uyumludur. Ancak belirli reaksiyonların sıklığında bazı farklılıklarbulunmaktadır. İntravenöz gansiklovir, oral valgansiklovir ile karşılaştırıldığında daha düşükishal riski ile ilişkilidir. Ateş, kandida enfeksiyonları, depresyon, şiddetli nötropeni (mutlaknötrofil sayısı <500/mcL) ve deri reaksiyonları, HlV'li hastalarda daha sık bildirilmektedir.Böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu ise organ nakli alıcılarında daha sık bildirilmektedir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Belg:

ADRADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Oral kandidiyazis dahil kandida enfeksiyonları Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Sepsis Yaygın Grip İdrar yolu enfeksiyonu :Kan ve lenf SİStemiihSHtaİllklaCTE:0SHY3aklUZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Nötropeni Çok yaygın Anemi Trombositopeni Yaygın Lökopeni Pansitopeni Kemik iliği yetmezliği Yaygın olmayan Aplastik anemi Seyrek Agranülositoz* Granülositopeni* Bağışıklık sistemi hastalıkları: Aşırı duyarlılık Yaygın Yaygın Anaflaktik reaksiyon* Seyrek Metabolizma ve beslenme hastalıkları: İştah azalması Çok yaygın Kilo kaybı Yaygın Psikiyatrik hastalıklar: Depresyon Yaygın Konfüzyonel durum Anksiyete Ajitasyon Yaygın olmayan Psikotik bozukluk Anormal düşünme Halüsinasyonlar Sinir sistemi hastalıkları: Baş ağrısı Çok yaygın İnsomnia Yaygın Periferik nöropati Sersemlik hali Parestezi Hipoastezi Nöbet Disguzi (tat bozukluğu) Tremor Yaygın olmayan Göz hastalıkları: Görme bozukluğu Yaygın Retina yırtılması Vitröz uçuşan cisimcikler Göz ağrısı Konjunktivit Maküler ödem Kulak ve iç kulak hastalıkları: Kulak ağrısı Yaygın Sağırlık Yaygın olmayan

Kardiyak hastalıklar: Aritmiler Yaygın olmayan Vasküler hastalıklar: Hipotansiyon Yaygın Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar: Öksürük Çok yaygın Dispne Gastrointestinal hastalıklar: ishal Çok yaygın Bulantı Kusma Karın ağrısı Dispepsi Yaygın Flatulans Ust karın ağrısı Kabızlık Ağız ülserasyonu Disfaji Karında şişlik Pankreatit Hepatobiliyer hastalıklar: Kan alkalin fosfataz artışı Yaygın Anormal karaciğer fonksiyonu Aspartat aminotransferaz artışı Alanin aminotransferaz artışı Deri ve deri altı doku hastalıkları: Dermatit Çok yaygın Gece terlemeleri Yaygın Kaşıntı Döküntü Alopesi Deri kuruluğu Yaygın olmayan Ürtiker Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları: Sırt ağrısı Yaygın Miyalji Artralji Kas spazmları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: Böbrek fonksiyon bozukluğu Yaygın Renal kreatinin klirensinde azalma Kan kreatinin klirensinde azalma Böbrek yetmezliği Yaygın olmayan Hematüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları: Erkek infertilitesi Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Ateş Çok yaygın

Yorgunluk
Enjeksiyon yerinde reaksiyon	Yaygın
Ağrı
Üşüme
Malazi
Asteni
Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan

*Bu advers reaksiyonların sıklıkları pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiş olup, tüm diğer sıklık kategorileri klinik çalışmalara kaydedilen sıklığı temel almaktadır.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Nötropeni

Nötropeni riski, tedavi öncesindeki nötrofil sayısından öngörülememektedir. Nötropeni genellikle tedaviye başlandıktan sonraki ilk veya ikinci hafta sırasında ve < 200 mg/kg kümülatifdozu uygulandıktan sonra ortaya çıkar. Hücre sayımı genellikle ilaç kesildikten ya da dozuazaltıldıktan sonraki 2 ila 5 gün içinde normale döner (bkz. bölüm 4.4).

Şiddetli nötropeni

Şiddetli nötropeni, valgansiklovir veya oral gansiklovir alan organ transplant hastaları ile karşılaştırıldığında valgansiklovir, oral veya intravenöz gansiklovir (n=1.704) ile idame tedavisialan HIV hastalarında (%14) daha sık bildirilmiştir. Transplant sonrası 100. güne kadarvalgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda şiddetli nötropeni insidansı sırasıyla%5 ve %3 olurken transplant sonrası 200. güne kadar valgansiklovir alan hastalarda şiddetlinötropeni insidansı %10 olmuştur.

Trombositopeni

Bazal trombosit sayıları düşük olan (<100.000/mcL) hastalar trombositopeni geliştirme açısından daha yüksek risk altındadır. İmmünosupresif ilaçlar ile tedavi nedeniyle iyatrojenikimmünosupresyonu olan hastalar, AIDS'li hastalar ile karşılaştırıldığında trombositopenigeliştirme açısından daha büyük bir riske sahiptir (bkz. bölüm 4.4). Şiddetli trombositopeni,yaşamı tehdit edici olma potansiyeline sahip kanama ile ilişkili olabilir.

Konvülsiyonlar

İmipenem-silastatin ve gansiklovir alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Retina dekolmanı

Bu advers reaksiyon sadece CMV retiniti için LOTAVİR ile tedavi edilen HIV hastalarıyla yürütülen çalışmalarda bildirilmiştir.

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyonlar

Gansiklovir kullanan hastalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları yaygın olarak görülmektedir. Lokal doku irritasyonu riskini azaltmak için LOTAVİR bölüm 4.2'de önerildiği gibiuygulanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

12 yaşın altındaki çocuklarda gansiklovir ile resmi güvenlilik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir fakat gansiklovirin bir ön ilacı olan valgansiklovir ile sahip olunan deneyime dayanılarak, aktifilacın genel güvenlilik profili pediyatrik ve erişkin hastalarda benzerdir. Diğer yandan,pediyatrik popülasyon için karakteristik olabilen ateş ve karın ağrısı gibi belirli adversreaksiyonların oranları, erişkin hastalara kıyasla pediyatrik hastalarda daha yaygın sıklıklagörülebilir. Nötropeni pediyatrik hastalarda daha sık görülür. Ancak pediyatrik popülasyondanötropeni ile enfeksiyöz advers reaksiyonlar arasında bir korelasyon bulunmamaktadır.

Valgansiklovir ya da gansiklovir ile tedavi edilen HIV/AIDS'li veya semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yenidoğanlarda veya bebeklerde sadece sınırlı veri mevcuttur ancakgüvenlilik profilinin, valgansiklovir/gansiklovirin bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olduğuizlenimi mevcuttur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim sırasında, i.v. gansiklovir ile bazıları ölümcül sonuca sahip doz aşımı raporları alınmıştır. Raporların çoğu ya hiçbir advers olay ileilişkili değildir ya da aşağıda listeli advers reaksiyonlardan birini ya da daha fazlasını içermiştir:

- Hematolojik toksisite: Pansitopeni, medüller aplazi, lökopeni, nötropeni, granülositopenidahil miyelosupresyon

- Karaciğer toksisitesi: Hepatit, karaciğer fonksiyon bozukluğu

- Böbrek toksisitesi: Önceden mevcut olan böbrek bozukluğu, akut böbrek yetmezliği,artmış kreatinin görülen bir hastada hematüride kötüleşme

- Gastrointestinal toksisite: Karın ağrısı, diyare, kusma

- Nörotoksisite: Jeneralize titreme, konvülziyon

Tedavi

Gansiklovir hemodiyaliz ile uzaklaştırılır, bu nedenle hemodiyaliz aşırı gansiklovir dozu alan hastalarda ilaç maruziyetini azaltmada faydalı olabilir (bkz. bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ilave bilgiler

Böbrek fonksiyon bozukluğu: Aşırı gansiklovir dozunun böbrek bozukluğu olan hastalarda artmış böbrek toksisitesi ile sonuçlanması beklenir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Spesifik bilgiler mevcut değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Enfeksiyona karşı kulanılan sistemik ilaçlar/ Sistemik antiviraller/ Direkt etkili antiviraller/ Nükleozit ve nükleotit inhibitörleri (ters transkriptaz inhibitörleri hariç)

ATC kodu: J05AB06

Etki mekanizması:

Gansiklovir,

in vitroin vivo

koşullarda herpes virüslerinin replikasyonunu inhibe eden 2'-deoksiguanozinin sentetik bir analogudur. Duyarlı insan virüsleri, insan sitomegalovirüsü (HCMV), herpes-simplex virüsü-1 ve -2 (HSV-1 ve HSV-2), insan herpes virüsü 6, -7 ve -8(HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), varicella-zoster virüsü (VZV) ve hepatitB virüsünü kapsar. Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu olan hastalarda, klinik çalışmalaretkinlilik değerlendirmesi için sınırlı kalmıştır.

CMV ile enfekte olmuş hücrelerde gansiklovir başlangıçta bir viral protein kinaz olan UL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile olur. Daha sonra birçok hücresel kinaz aracılığıylagansiklovir trifosfat oluşturmak üzere başka fosforilasyonlar meydana gelir ve gansiklovirtrifosfat hücre içinde yavaşça metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saatolan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovirin uzaklaştırılmasındansonra bu olayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlıolması nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır.Gansiklovirin virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin şu yolla inhibisyonundankaynaklanmaktadır: a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ilebütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ilebütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derece kısıtlanmasınaneden olması.

Antiviral aktivite

Gansiklovirin CMV'ye karşı IC50'si olarak ölçülen in vitro antiviral aktivite, 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14 mcM (3,57 mcg/mL) aralığındadır.

Klinik etkililik ve güvenlilikViral direnç

Viral direnç olasılığı, tekrarlayan zayıf klinik yanıt görülen veya tedavi sırasında sürekli viral atılım yaşayan hastalarda dikkate alınmalıdır.

Gansiklovire viral direnç, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geni (UL97) ve/veya viral polimeraz genindeki (UL54) mutasyonların seleksiyonundan kaynaklanabilir.UL97 geninde mutasyon içeren virüsler sadece gansiklovire dirençli iken, UL54 genindemutasyonlara sahip virüsler gansiklovire dirençli olmakla birlikte aynı zamanda viral polimerazıhedef alan diğer antivirallere çapraz direnç gösterebilirler.

Pediyatrik popülasyon

Prospektif bir çalışmada, HIV veya CMV enfeksiyonlu, immün sistemi önemli ölçüde baskılanmış 36 pediyatrik hasta (6 aylık - 16 yaş) 2 gün boyunca günde 5 mg/kg'lık bir dozdaintravenöz gansikloviri takiben medyan 32 hafta boyunca oral gansiklovir almıştır. Gansikloviryetişkinlerde görülene benzer bir toksisite profili ile etkili olmuştur. Gansiklovir kültür veyapolimeraz zincir reaksiyonu ile CMV tespitinde bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Çalışmasırasında gözlenen tek şiddetli advers ilaç reaksiyonu nötropenidir ve çocuklardan hiçbirindetedavinin kesilmesi gerekmemiş olsa da 4'ünde mutlak nötrofil sayımlarını >400 hücre/mm³'demuhafaza etmek üzere granülosit koloni-stimüle edici faktör (G-CSF) tedavisi gerekmiştir.

Retrospektif bir çalışmada, 122 pediyatrik karaciğer nakli alıcısı (16 günlük - 18 yaş, medyan yaş 2,5) en az 14 gün günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir almayı takiben preemptifCMV PCR takibinden geçmiştir. Kırk üç hastanın CMV için yüksek risk taşır ve 79'unun rutinrisk taşıdığı kabul edilmiştir. Asemptomatik CMV enfeksiyonu PCR ile gönüllülerin%34,4'ünde tespit edilmiş olup, rutin riskli alıcılara kıyasla yüksek risklilerde daha olasıdır(%21,8'e karşı %58, 1, p = 0,0001). 12 gönüllüde (%9,8) CMV hastalığı gelişmiştir (4 rutinriskliye karşı 8 yüksek riskli, p = 0,03). 3 gönüllüde CMV'nin tespit edilmesinden sonra 6 ayiçinde akut red gelişmekle birlikte 13 gönüllüde CMV, reddi takip etmiştir. CMV'ye bağlı ölümgörülmemiştir. Gönüllülerin toplamda %38,5'i ilk ameliyat sonrası profilaksi dışında antiviralilaçlar kullanmamıştır.

Retrospektif bir analizde, gansiklovirin etkililiği ve güvenliliği 92 pediyatrik böbrek ve/veya karaciğer nakli hastasında (7 aylık - 18 yaş, medyan yaş 9) valgansiklovir ile karşılaştırılmıştır.Tüm çocuklar nakli takiben 2 hafta boyunca günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansikloviralmıştır. 2004'ten önce tedavi edilen çocuklar, o zamanda günde üç kez 1 g/doza kadar oralgansiklovir 30 mg/kg/doz alırken (n=41), 2004'ten sonra tedavi edilen çocuklar günde bir kez900 mg'a kadar valgansiklovir almıştır (n = 51). CMV'nin genel insidansı %16'dır (15/92hasta). CMV enfeksiyonunun başlangıcına kadar geçen süre her iki grupta da benzerdir.

Randomize, kontrollü bir çalışmada, merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumlu semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 100 neonatal hasta (<1 aylık) 6 hafta boyunca her 12 saatte bir 6mg/kg intravenöz gansiklovir almış ya da tedavi görmemiştir. Kaydedilen 100 hastadan 42'sitüm çalışma kriterlerini karşılamış olup hem başlangıç hem de 6. ay takip odiometrideğerlendirmelerine sahiptir. Bunlardan 25'i gansiklovir alırken, 17'si tedavi görmemiştir.Yirmi beş gansiklovir alıcısından 21'inde başlangıçtan 6. aya işitme iyileşirken veya normalişitme korunurken, bu sayı kontrol hastalarında 10/17'dir (sırasıyla %84 ve %59, p=0,06). 7kontrol hastasına kıyasla gansiklovir alıcılarından hiçbirinde başlangıçtan 6. aya işitmedekötüleşme görülmemiştir (p< 0,01). Başlangıçtan sonra birinci yıl itibariyle, 5/24 gansikloviralıcısı ve 13/19 kontrol hastasında işitme kötüleşmiştir (p < 0,01). Çalışmanın seyri sırasında29/46 gansiklovir ile tedavi edilen hastada nötropeni görülürken, bu rakam kontrol hastalarında9/43'dür (p < 0,1). Çalışma sırasında gansiklovir grubunda 3 ve kontrol grubunda 6 olmak üzeretoplam 9 ölüm meydana gelmiştir. Hiçbir ölüm çalışma ilacı ile ilişkilendirilmemiştir.

Faz III, randomize, kontrollü bir çalışmada MSS tutulumlu şiddetli semptomatik konjenital CMV'li 100 neonatal hasta (3-33 günlük, medyan yaş 12 gün) ya 6 hafta boyunca günde iki kez6 mg/kg gansiklovir (n=48) almış ya da antiviral tedavi görmemiştir (n= 52). Antiviral tedavialmayanlara kıyasla gansiklovir alan bebeklerde nöro-gelişimsel sonuçlar 6 ve 12. aydaiyileşmiştir. Gansiklovir alıcıları daha az gecikme ve daha normal nörolojik sonuçlara sahipsede çoğu halen 6 haftalık, 6 aylık ve 12 aylık yaşta normal kabul edilebilecek gelişiminden gerikalmıştır. Bu çalışmada güvenlilik değerlendirilmemiştir.

Retrospektif bir çalışmada antiviral tedavinin konjenital CMV enfeksiyonlu bebeklerde (4-34 aylık, ortalama yaş 10, 3±7, 8 ay, medyan yaş 8 ay) geç başlangıçlı işitme kaybı üzerindeki etkisiaraştırılmıştır. Çalışma geç başlangıçlı işitme kaybı gelişen doğumda normal işitmeye sahip 21bebeği içermiştir. Antiviral tedavi aşağıdakilerden oluşmuştur:

- 6 hafta boyunca günlük 5 mg/kg intravenöz gansikloviri takiben 6 hafta boyunca gündeiki kez ardından 1 yaşa kadar günde bir 17 mg/kg valgansiklovir veya

- 12 hafta boyunca günde iki kez ardından 9 ay boyunca günde bir 17 mg/kg oralvalgansiklovir.

Çocuklardan hiçbiri için koklear implant gerekmemiş ve başlangıçta işitme kaybından etkilenen kulakların %83'ünde işitme kaybı iyileşmiştir. Nötropeni bildirilen tek yan etki olup, hiçbirhastada tedavi bırakmayı gerektirmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Gansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV ve CMV-seropozitif hastalar, AIDS'li ve CMV retinitli hastalar ve solid organ nakli hastalarında değerlendirilmiştir.

Emilim:

LOTAVİR intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığı ve direkt olarak sistemik dolaşıma katıldığı için geçerli değildir.

Dağılım:

İntravenöz olarak uygulanan gansiklovirin dağılım hacmi vücut ağırlığı ile korelasyon gösterir. Kararlı durum dağılım hacmi 0,54-0,87 L/kg aralığındadır. Plazma proteinine bağlanma 0,5 ve51 mcg/mL'lik gansiklovir konsantrasyonlarında %1-%2'dir. Gansiklovir serebrospinal sıvıyagirer ve burada gözlenen konsantrasyonlar plazma konsantrasyonlarının %24-%67'sine erişir.

Biyotransformasyon:

Gansiklovir önemli bir boyutta metabolize edilmez.

Eliminasyon:

Gansiklovir baskın olarak glomerüler filtrasyon yoluyla ve değişmemiş gansiklovirin aktif tübüler sekresyonu ile böbrekten elimine edilir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalardaintravenöz yolla uygulanan gansiklovir dozunun %90'ından fazlası 24 saat içinde idrardadeğişmeden geri kazanılır. Ortalama sistemik klirens 2,64±0,38 mL/dakika/kg (N = 15) ile 4,52± 2,79 mL/dakika/kg (N = 6) arasında değişirken, böbrek klirensi 2,57 ± 0,69 mL/dakika/kg (N= 15) ile 3,48 ± 0,68 mL/dakika/kg (N=20) arasında değişir ki bu uygulanan gansiklovirin %90-%101'ine tekabül eder. Böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan gönüllülerde yarılanma ömürleri2,73±1,29 (N = 6) ile 3,98 ± 1,78 (N = 8) arasında değişmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İntravenöz gansiklovir 1,6-5,0 mg/kg aralığında doğrusal bir farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olan hastalar

:

Gansiklovirin toplam vücut klirensi kreatinin klirensi ile doğrusal korelasyona sahiptir. Hafif, orta şiddette ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda 2,1, 1 ve 0,3 mL/dakika/kg'lıkortalama sistemik klirensler gözlenmiştir. Böbrek bozukluğu olan hastalar artmış eliminasyonyarılanma ömrüne sahiptir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarılanmaömrü 10 kat artmıştır (böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gerekli doz modifikasyonlarıiçin bkz. Bölüm 4.2).

Hemodiyalize Giren Böbrek Bozukluğu Olan Hastalar

Hemodiyaliz, 4 saatlik hemodiyaliz seansı sırasında intravenöz uygulama sonrası plazma gansiklovir konsantrasyonlarını yaklaşık %50 azaltır.

Aralıklı hemodiyaliz sırasında gansiklovir klirensi için tahminler 42-92 mL/dakika arasında değişerek, 3,3-4,5 saatlik intra-diyalitik yarılanma ömrü ile sonuçlanmıştır. Tek bir diyalizseansı sırasında uzaklaştırılan gansiklovir fraksiyonu %50 ile %63 arasında değişmiştir.

Kesintisiz diyaliz için gansiklovir klirensi tahminleri daha düşük olmakla birlikte (4,0-29,6 mL/dakika), bir doz aralığında daha fazla gansiklovirin uzaklaştırılması ile sonuçlanmıştır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda LOTAVİR'in güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır. Gansiklovir, böbreklerden atıldığından, karaciğer fonksiyon bozukluğu gansiklovirinfarmakokinetiğini etkilemeyecek olup, spesifik doz önerisi yapılmamaktadır (bkz. Nötropenibölüm 4.2).

Pediyatrik Popülasyon

3 aylık ile 16 yaş arası pediyatrik karaciğer (n=18) ve böbrek (n=25) transplantı hastaları üzerinde yürütülmüş olan iki çalışmada i.v. gansiklovirin (200 mg/m2 dozunda) farmakokinetiğiaraştırılmış ve bir popülasyon farmakokinetiği modeli kullanılarak değerlendirilmiştir.Kreatinin klirensinin (KrKl) gansiklovir klirensi açısından istatistiksel olarak anlamlı birdeğişken olduğu, hastanın boyunun ise gansiklovir klirensi, kararlı durum hacmi ve periferikdağılım hacmi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir değişken olduğu tespit edilmiştir. KrKlve boy modele dahil edilirken, farklı yaş grupları arasında gansiklovir FK'si açısından sözkonusu olan belirgin farklılıklar hesaba katılmıştır ve bu popülasyonlarda yaş, cinsiyet veyaorgan transplantı tipleri anlamlı eşdeğişkenler olmamıştır. Tablo 1'de yaş grubuna görehesaplanan farmakokinetik parametreler verilmektedir.

Tablo 1: Böbrek ve karaciğer solid organ transplantı hastalarında vücut yüzey alanına göre uygulanan (200mg/m²) i.v. gansiklovir sonrası medyan değerler (minimum-maksimum)şeklinde ifade edilen farmakokinetik parametreler.

	<6 yaş	6 ila <12 yaş	>12 ila <16 yaş
	N=17	N=9	N=17
Kl (L/sa)	4,23 (2,11 - 7,92)	4,03 (1,88 - 9,95)	7,53 (2,89 - 16,8)
Vmerkezi (L)	1,83 (0,45 - 5,05)	6,48 (3,34 - 9,95)	12,1 (3,6 - 18,4)
Vperiferik (L)	5,81 (2,9 - 11,5)	16,4 (11,3 - 20,1)	27 (10,6 - 39,3)
Vss (L) EAA0-24sa(^g.sa/mL)Cmaks (^g/ml)	8,06 (3,35 - 16,6) 24,3 (14,1 - 38,9) 12,1 (9,17 - 15)	22,1 (14,6 - 30,1) 40,4 (17,7 - 48,6) 13,3 (4,73 - 15)	37,9 (16,5 - 57,2) 37,6 (19,2 - 80,2)12,4 (4,57 - 30,8)

Ek olarak, yetişkinler için onaylanan dozaj rejimine göre (1 saatlik bir sürede uygulanan 5 mg/kg

i.v. infüzyon) verilen intravenöz gansiklovirin farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonuna sahip olan 9 aylık ile 12 yaş arası bebek ve çocuklardan oluşan küçük bir grupta (n=10, ortalama

3,1 yaş) araştırılmıştır. Ortalama EAA0-ro ile 1. günde (n=10) ve EAA0-12 ile14. günde (n=7) ölçülen maruziyetlerin sırasıyla 19,4 ± 7,1 ve 24,1 ± 14,6 p,g.sa/mL olduğutespit edilmiştir, karşılık gelen Cmaks değerleri ise 7,59 ± 3,21 ^g/mL (1. Gün) ve 8,31 ± 4,9^g/mL (14. Gün) olmuştur. Bu çalışmada kullanılan vücut ağırlığına dayalı doz uygulaması iledaha genç pediyatrik hastalarda daha düşük maruziyet yönünde bir eğilim gözlenmiştir. 5 yaşınakadar olan pediyatrik hastalarda, 1. Günde EAAG-ro (n=7) ve 14. Günde EAA0- 12sa (n=4)için elde edilen ortalama değerler, 17f7ı±s5i5nvan17j4 ±z7,5n^grsa/mL olmuştur.

Valgansiklovirin pediyatrik dozaj algoritmasından türetilen ve vücut yüzey alanına ve böbrek fonksiyonuna dayanan i.v. gansiklovir rejimi (3x VYA x KrKl), doğumdan 16 yaşına kadarbenzer gansiklovir maruziyetleri ortaya çıkarmaktadır (bkz. tablo 2).

Tablo 2: 3xVYAxKrKl dozunda (mg) 1 saatlik infüzyonla verilen gansiklovirle tedavi uygulanan pediyatrik hastalar için simüle edilmiş* Gansiklovir EAA0-24sa (^g • sa/mL) değeri.

	<4 aylık	> 4 aylık ila < 2 yaş	>2 ila <6 yaş	>6 ila <12 yaş	>12 ila <16 yaş	Tüm hastalar
Simüle edilen hasta sayısı	781	384	86	96	126	1473
Medyan	55,6	56,9	54,4	51,3	51,4	55,4
Ortalama	57,1	58,0	55,1	52,6	51,8	56,4
Min	24,9	24,3	16,5	23,9	22,6	16,5
Maks	124,1	133,0	105,7	115,2	94,1	133,0
Hastalar	398	398	44	41	63	741
EAA 40-60^g»sa/mL	(%51)	(%51)	(%44)	(%43)	(%50)	(%50)
Hastalar	294	151	29	32	35	541
EAA>60^g* sa/mL	(%38)	(%39)	(%34)	(%33)	(%28)	(%37)
EAA = plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan; VYA = vücut yüzey alanı; KrKl = kreatinin klirensi; maks = maksimum; min = minimum.
* Simülasyonlar, valide edilmiş		bir pediyatrik popülasyon FK modeli ve klinik				çalışmalarda
valgansiklovir veya gansiklovir tedavisi görmüş olan pediyatrik hastalardan elde edilmiş demografik veriler (n=1473 veri kaydı) kullanılarak gerçekleştirilmiştir

Yaşlılar

65 yaş üzerindeki yetişkinlerde hiçbir çalışma yürütülmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu sonuçlar, gansiklovir ile yapılan pozitif fare karsinojenite çalışması ile tutarlıdır. Gansiklovirpotansiyel bir karsinojendir.

Gansiklovir hayvanlarda bozulmuş fertilite ve teratojenisiteye sebep olmaktadır. Terapötik düzeyler altında sistemik gansiklovir maruziyetilerinde aspermatogenezin indüklendiği hayvançalışmalari baz alındığında, gansiklovirin insan spermatogenezinin inhibisyonuna neden olmasımuhtemel kabul edilir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Hidroklorik asit (pH ayarlamasİgfçiH)"'* elektronik imza ile imzalanmıştır.

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yokluğunda bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da bahsedilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. LOTAVİR ile geçimli olmadıklarından ve çökelmeye nedenolacaklarından paraben (para-hidroksibenozatlar) içeren bakteriyostatik enjeksiyonluk sukullanmayınız.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

İçinde gansiklovir bulunan infüzyon çözeltisi oda sıcaklığında 12 saat içinde kullanılmalıdır. İçinde toz bulunan flakonu 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. İçinde gansiklovirbulunan infüzyon solüsyonu %5 dekstroz, normal fizyolojik serum, ringer veya laktatlı ringerçözeltileri ile seyreltildikten sonra buzdolabında (5±3°C) 24 saat stabildir. Dondurulmamalıdır

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al kapüşonlu beyaz PP flip-off kapak ile sabitleştirilmiş bromobütil gri liyofilize (tek yarık) tıpalı 10 ml'lik şeffaf tip I cam flakon, 1 adet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerLOTAVİR kullanılırken dikkat gösterilmelidir.

LOTAVİR insanlarda potansiyel teratojen ve karsinojen kabul edildiğinden, elde geçirilmesinde dikkat gösterilmelidir. Flakonlardaki tozun solunmasından veya direkt temasından vesulandırılmış çözeltinin deri veya mukoz membranlarla direkt temasından kaçınılmalıdır.LOTAVİR çözeltileri alkalindir (pH ~11). Bu tip bir temas meydana gelirse sabun ve suyla iyiceyıkayınız, gözleri sadece suyla iyice yıkayınız.

Sulandırılmış konsantrenin hazırlanması

Liyofilize LOTAVİR'i sulandırmak üzere aseptik teknik kullanılmalıdır.

1. Geçme başlık kauçuk tıpanın merkezi kısmını açığa çıkarmak üzere çıkarılır. Bir enjektöre10 mL enjeksiyonluk su çekilir, ardından yavaşça iğneyi flakon duvarına doğru tutarak kauçuktıpanın merkezinden enjekte edilir.

LOTAVİR ile geçimsiz olduklarından paraben (para-hidroksibenzoatlar) içeren bakteriyostatik enjeksiyonluk su kullanılmamalıdır.

2. Flakon ürünün tamamen ıslandığından emin olmak üzere nazikçe döndürülmelidir.

3. Flakon berrak bir sulandırılmış çözelti elde etmek üzere birkaç dakika nazikçeçevrilmeli/döndürülmelidir.

4. Sulandırılan çözelti, geçimli çözücü ile seyreltme öncesi ürünün çözeltide olduğundan ve esasolarak görünür partikül içermediğinden emin olmak üzere dikkatlice kontrol edilmelidir.Sulandırılmış LOTAVİR çözeltileri renksiz ila açık sarı arasında değişiklik gösterir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TEBEM İlaç San. Tur. ve Tic. AŞ.

Mustafa Kemal Mah. 2147. Sok. No:3/2

Çankaya/ANKARA

Tel: (0312) 939 10 00

8. RUHSAT NUMARASI

2023/216

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEMETARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 12.06.2023

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ