Suno 50 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADISUNO® 50 mg sert kapsül Sitotoksik 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir kapsül 50 mg sunitinibe eşdeğer 66,83 mg sunitinib malat içerir. Yardımcı maddeler:Yardımcı maddeler için bölüm 6.1e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMSert jelatin kapsül Gövdesi ve kapağı karamel renkli, gövdesinde siyah mürekkep ile “SNB” ve “50” baskılı, turuncu renkte toz içeren sert jelatin kapsül 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarGastrointestinal Stromal Tümör (GİST) SUNO® imatinib mesilat tedavisine dirençli veya intoleran anrezektabl ve/veya metastatik gastrointestinal stromal tümörlerin (GİST) tedavisinde endikedir. Metastatik Renal Hücreli Karsinom (mRHK) SUNO®, metastatik veya lokal ileri evrede olup cerrahi tedavisi mümkün olmayan, somatostatin analogları tedavisi sonu progresyon gelişen iyi differansiye pankreatik nöroendokrin tümörlerin(pNET) tedavisinde endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Tedavi kanser ilaçlarını uygulama konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. GİST ve mRHK için; önerilen SUNO® dozu 4 hafta kesintisiz günde 1 defa 50 mg ağızdan alınarak ve daha sonra 2 hafta ara vermek suretiyle 6 haftalık kürü tamamlayacak şekildedir. pNET için SUNO®'nun önerilen dozu; planlı bir ara verme dönemi olmaksızın günde bir kez oral yolla 37,5 mg'dır. GİST ve mRHK için, 12,5 mglık artış veya azaltmalarla doz modifikasyonları bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak uygulanabilir. Günlük dozlar 25 mgın altına düşmemeli ve 75 mgıgeçmemelidir. Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirlik göz önüne alınarak, pNET için 12,5 mg'lık adımlarla doz ayarlaması yapılabilir. Faz III pNET çalışmasında uygulanan maksimum doz günde 50 mg olmuştur. Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak doza ara vermek gerekebilir. Rifampisin gibi kuvvetli CYP3A4 indükleyici ile birlikte SUNO® kullanımından sakınılmalıdır. Eğer kullanılması gerekiyorsa, kullanan hastalarda dozun 12,5 mglık miktarlarla (GİST ve mRHK içingünde 87,5 mga kadar veya pNET için günde 62,5 mg'a kadar) artırılması gerekebilir. Klinikyanıt ve tolerabilite dikkatle izlenmelidir. Ketokonazol gibi CYP3A4 inhibitörü ile birlikte SUNO®kullanımından sakınılmalıdır. Eğer birlikte kullanılması mutlaka lazımsa kullanan hastalarda tolerabiliteve/veya klinik yanıta bağlı olarak SUNO® dozu 12,5 mg'lık kademelerle GİST ve mRHK için günlükminimum 37,5 mg'a veya pNET için günde 25 mg'a düşürülebilir. Eşzamanlı ilaç seçimindeCYP3A4ü indükleyici veya inhibe edici potansiyeli çok düşük olan veya hiç olmayan alternatifilaçlar düşünülmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4) Uygulama şekli:SUNO®, aç karnına veya yemekle beraber, oral olarak alınabilir. Bir doz atlandıysa hastaya ilave doz verilmemelidir. Hasta bir sonraki gün önerilen normal doz ile devam etmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ve orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlamasına gerek yoktur. Ciddi (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetersizliği olanhastalarda çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sunitinibkullanımı ile ilgili bir öneride bulunulamamaktadır. (Bkz. Bölüm 5.2) Orta-ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği hastalarına sunitinib verilirken başlangıç doz ayarlaması gerekli değildir. Takip eden dozlargüvenlilik ve tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2) Pediyatrik popülasyon:SUNO®'nun 18 yaşın altındaki hastalardaki güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Şu an var olan veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştır, fakat popülasyonda SUNO® kullanımıönerilmemektedir. Geriyatrik popülasyon:Sunitinibe ait klinik çalışmalardaki hastaların yaklaşık %34ünün yaşı 65 veya üzeridir. Genç ve yaşlı hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından herhangi bir anlamlı fark gözlenmemiştir. 4.3 Kontre ndikasyonlarSunitinib malat veya SUNO® kapsülleri bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriPotent CYP3A4 indükleyicileri sunitinibin plazma konsantrasyonunu azaltabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Potent CYP3A4 inhibitörleri sunitinibin plazma konsantrasyonunu arttırabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Cilt ve doku bozuklukları Hastalar aynı zamanda SUNO® ile tedavi boyunca saç veya ciltte depigmentasyon olabileceği konusunda uyarılmalıdır. Ciltte kuruluk, kalınlık veya çatlama, ayak tabanları veya avuç içlerindenadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermatolojik etkiler arasında sayılabilir. Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değildir; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Piyoderma gangrenosum (genellikle sunitinib kullanımı bırakıldıktansonra geri dönüşlü olan ağrılı deri ülseri) vakaları bildirilmiştir. Bazıları ölümle sonuçlanmış eritemamultiforme (EM), Steven-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahilciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. SJS, TEN veya EM belirtileri veya semptomları (örn.genellikle su toplaması ve mukozal lezyonlar ile seyreden ilerlemiş deri döküntüleri) mevcutsa,sunitinib tedavisi sonlandırılmalıdır. SJS veya TEN teşhisi doanmışsa, tedaviye tekrarbaşlanmamalıdır. EM'den şüphelenilen bazı olgularda, reaksiyonun sona ermesinin ardından dahadüşük dozda sunitinib tedavisine yeniden başlanması hastalar tarafından tolere edilmiştir. Buhastalardan bazıları eş zamanlı olarak kortikosteroid ve antihistaminik tedavisi almıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Hemoraji ve tümörlerin kanaması Sunitinib ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde, gastrointestinal sistem, solunum, üriner sistem ve beyin hemorajisi gibi bazıları ölümcül olabilecek hemorajik olaylarbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Kanama olaylarının rutin değerlendirmesi, tam kan sayımı ve fizik muayene ile yapılmalıdır. Hemorajik olaylar yaşamış solid tümörlü hastaların, yaklaşık yarısında en çok görülen hemorajik advers olay burun kanamasıdır. Burun kanaması olaylarından bazıları ciddi olup, çok seyrek olarakölüme yol açmıştır. Tümörlerin kanama olayları bazen tümör nekrozuna eşlik eder, bu kanamalar fatal olabilir. Tümör hemorajisi aniden oluşabilir ve akciğer tümörleri olgularında, ciddi ve hayatı tehdit edici hemoptizi veya akciğer kanaması olarak görülebilir. mRHK, akciğer kanseri ve GİST tedavisi içinsunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyim olarak akciğer kanaması (bazıları ölümlesonuçlanmıştır) oluşmuş ve bu durum klinik çalışmalarda da gözlemlenmiştir. SUNO®, akciğerkanseri olan hastalarda kullanım için onaylı değildir. Eş zamanlı olarak antikoagülan (örn.; varfarin,asenokumarol) tedavisi alan hastalar tam kan sayımı (trombositler), koagülan faktörler (PT/INR)ve fiziksel muayene ile periyodik olarak kontrol edilmelidir. Gastrointestinal olaylar Diyare, mide bulantısı/kusma, karın ağrısı, dispepsi ve stomatit en çok rapor edilen gastrointestinal yan etkilerdir. Ayrıca özofajit de rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi gerektirengastrointestinal advers olaylar için destekleyici bakım, antiemetik, antasit veya antidiyareik ilaçtedavisi ile sağlanabilir. Sunitinib ile tedavi edilen, intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda gastrointestinal perforasyonu kapsayabilen, ciddi ölümcül gastrointestinal komplikasyonlar oluşmuştur. Hipertansiyon Ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) dahil sunitinib ile ilişkili olarak hipertansiyon bildirilmiştir. Hastalar hipertansiyon için taranmalı ve uygun oldukça kontroledilmelidir. İlaç müdahalesiyle kontrol edilemeyen ağır hipertansiyonlu hastalarda geçici olarak ilaçtedavisinin durdurulması önerilir. Hipertansiyon uygun olarak kontrol altına alındığında tedaviyeyeniden başlanabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Hematolojik bozukluklar Sunitinib ile ilişkili olarak azalmış mutlak nötrofil sayıları ve azalmış trombosit sayısı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değil; tipik olarak reversibl olupgenellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Faz III çalışmalardaki bu olayların hiçbiriölümcül olmamakla birlikte pazarlama sonrası deneyimlerde trombositopeni ve nötropenikenfeksiyonların eşlik ettiği hemorajili durumlarda seyrek olarak ölüm olguları rapor edilmiştir. Sunitinib ile tedavi esnasında erken ve geç dönemde anemi gözlenmiştir. SUNO® ile tedavi gören hastalarda, her tedavi kürünün başlangıcında tam kansayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Kardiyak bozukluklar Sunitinib kullanan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan, kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun normalin alt sınırmın altına düşmesi, miyokardit ve miyokardiyaliskemi ve miyokard enfarktüsünün de dahil olduğu kardiyovasküler olaylar rapor edilmiştir. Buveriler sunitinibin  4 kardiyomiyopati riskini arttırdığım göstermektedir. İlaca özgü etki dışında sunitinib ile indüklenen kardiyomiyopati için tedavi gören hastalarda ilave risk faktörleri tespit edilmemiştir. Bu olaylaraçısından risk taşıyan veya kardiyovasküler hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.8). Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde miyokard enfarktüsü (ciddi/stabil olmayan anjinayı kapsayan), koroner/periferik arter by-pass grafti, semptomatik KKY, serebrovasküler olay veyageçici iskemik atak veya akciğer embolisi gibi kardiyak bulguları olan hastalar, sunitinib klinikçalışmalarına dahil edilmemiştir. Bunun gibi eş zamanlı rahatsızlıkları olan hastaların sunitinible ilişkilisol ventrikül işlev bozukluğu gelişimi için daha yüksek bir riskte olup olmadıkları bilinmemektedir.Doktorlara SUNO®'nun risk/yarar oranını göz önünde bulundurmaları tavsiye edilir. Kardiyak riskfaktörü olan ve/veya koroner arter hastalığı hikayesi olan hastalar SUNO® alırken, KKY'ninklinik belirtileri ve semptomları için dikkatli olarak gözlenmelidirler. Hasta sunitinib alırken, SVEFiçin başlangıç ve periyodik değerlendirmeleri de düşünülmelidir. Kardiyak risk faktörleri olmayanhastalarda, ejeksiyon fraksiyonunun başlangıç değeri ölçülmelidir. KKY'nin klinik belirtilerinin varlığında, sunitinibin kesilmesi önerilir. Sunitinib dozu, klinik KKY bulgusu olmayan ancak, SVEF<%50 ve başlangıca göre >%20 düşüş göstermiş hastalarda kesilmelive /veya azaltılmalıdır. QT aralığı uzaması Sunitinibe maruz kalan hastalarda QT aralığı uzaması ve Torsade de pointesTorsade de pointesde dahil olmak üzere ventriküler aritmilerde artmış bir riske yolaçabilir. Sunitinib; bilinen QT aralığı uzama öyküsü, antiaritmik ya da QT aralığını uzatabilen birilaç alan veya daha önceden bilinen önemli kardiyak hastalığı, bradikardi veya elektrolit bozukluğuolan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi, sunitinibinplazma konsantrasyonunu yükseltebileceği için, dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 4.8).Venöz tromboembolik olaylar Derin ven trombozu ve pulmoner emboli de dahil olmak üzere sunitinib alan hastalarda tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrası deneyimlerdeölümcül sonuç veren pulmoner emboli vakaları gözlenmiştir. Arteriyel tromboembolik olaylar Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan arteriyel tromboembolik (ATE) olaylar raporlanmıştır. En sık gözlenen olaylar serebrovasküler olaylar, geçici iskemik atak ve serebralenfarktüs şeklindeydi. Altta yatan malign hastalık ve yaşın 65 veya üzerinde olmasına ek olarak,hipertansiyon, diyabet ve daha önceki tromboembolik hastalık ATE ile ilişkili risk faktörleri arasındayer alır. Anevrizmalar ve arter diseksiyonları Vasküler endotelyal büyüme faktör (VEGF) yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir.SUNO®'ya başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olanhastalarda bu risk dikkatle değerlendirilme lidir. Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik uremik sendorumu (HUS) dahil olmak üzere, bazen böbrek yetmezliğine veya ölümcül bir sonuca yol açan, hemolitik anemi,  trombositopeni, yorgunluk, nörolojik belirtilerde dalgalanma, böbrek yetmezliği ve ateş görülmesi durumunda TMA tanısı düşünülmelidir. TMA gelişen hastalarda sunitinib tedavisi durdurulmalı veacilen tedaviye başlanmalıdır. Sunitinib tedavisinin bırakılmasından sonra TMA etkilerinindüzeldiği gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tiroid disfonksiyonu Tiroid fonksiyonlarının başlangıçta laboratuvar ölçümleri tüm hastalara önerilir ve hipotiroidizmli veya hipertiroidizmli hastalar, sunitinib tedavisi başlatılmadan önce standart tıbbi uygulama ile tedaviedilmelidirler. Sunitinib tedavisi sırasında her 3 ayda bir tiroid fonksiyonları rutin olarak izlenmelidir.Ek olarak, sunitinib tedavisindeki bütün hastalar, tiroid disfonksiyonun belirtileri ve semptomları içinyakından gözlenmelidirler. Tiroid disfonksiyonuna dair belirtileri ve/veya semptomları olanhastalarda tiroid fonksiyonunun laboratuvar takibi yapılmalı ve standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır. Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda erken veya geç olarak hipotirodizm gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8) Pankreatit Sunitinib kullanan çeşitli solid tümörlü hastalarda serum lipazı ve amilazında artışlar görülmüştür. Çeşitli solid tümörlü hastalarda lipaz seviyelerindeki artışlar geçici olmuş ve genellikle pankreatiteait semptomlar veya belirtilere eşlik etmemişlerdir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazıları ölümcül olabilen ağır pankreatit olguları bildirilmiştir. Eğer pankreatit bulguları varsa sunitinib kesilmeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır. Hepatotoksisite Sunitinib tedavisi gören hastalarda hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Sunitinib tedavisi gören solid tümörlü hastaların %1'inden azında, bazıları ölümle sonuçlanan, karaciğer yetmezliği olgularıgörülmüştür. Tedaviye başlanmadan, her tedavi siklusunda ve klinik olarak endike olduğudurumlarda karaciğer fonksiyon testleri (alanin transaminaz [ALT], aspartat transaminaz [AST],bilirubin seviyeleri) takip edilmelidir. Eğer karaciğer yetmezliği semptomları veya belirtilerimevcutsa, sunitinib tedavisi durdurulmalı ve durum düzelmediyse tedaviye devam edilmemeli veuygun destekleyici tedavi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Böbrek fonksiyonu Böbrek bozuklukları, böbrek yetmezliği ve/veya akut böbrek yetmezliği olan hastalarda, bazıları ölümcül olan olgular bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).  6 Sunitinib alan hastalardaki böbrek bozukluğu/yetmezliği ile ilişkili risk faktörleri arasında, altta yatan renal hücreli karsinoma ek olarak, ilerlemiş yaş, diyabet, altta yatan böbrek işlev bozukluğu, kalpyetmezliği, hipertansiyon, sepsis, dehidratasyon/hipovolemi ve rabdomiyoliz yer alır. Orta ve ileri derecede proteinürisi olan hastalarda sunitinib tedavisinin güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Proteinüri ve nadiren nefrotik sendrom olguları raporlanmıştır. Başlangıçta idrar tahlili yapılması önerilir ve hastalarda proteinürinin gelişimi ya da kötüleşmesi takip edilmelidir. Nefrotik sendromluhastalarda sunitinib kesilmelidir. Fistül Eğer fistül oluşumu gözlenirse, sunitinib tedavisi hemen kesilmelidir. Fistüle sahip hastalarda sunitinib kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8). Yara iyileşmesinde gecikme Sunitinib tedavisi süresince yara iyileşmesinde gecikme olguları rapor edilmiştir. Sunitinibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisine dair resmi klinik çalışma yapılmamıştır. Majör cerrahi girişim geçirecek olan hastalarda sunitinib tedavisine geçici olarak ara verilmesi önerilir. Majörcerrahi müdahaleden ne kadar sonra sunitinib tedavisine yeniden başlanacağı konusunda sınırlıklinik deneyim mevcuttur. Bu nedenle, majör bir cerrahi müdahaleyi takiben sunitinib tedavisineyeniden devam etme, operasyon sonrası iyileşmeye bağlı klinik değerlendirmeyle kararlaştırılır. Çenede osteonekroz Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bifosfonat tedavisi alan hastalarda bildirilmiş olup budurum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. SUNO® ve i.v. bifosfonatlar aynı andaveya ardı ardına kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. İnvaziv dental girişimler de tanımlanmış risk faktörüdür. SUNO® ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler üzerinde düşünülmelidir. Önceden veya hali hazırdai.v. bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Hipersensitivite/Anjiyoödem
sunitinib tedavisi kesilmeli ve standart tıbbi
Eğer hipersensitivite nedeniyle anjiyoödem oluşursa, bir bakım yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Nöbetler Sunitinib klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerde nöbetler gözlenmiştir. Hipertansiyon, baş ağrısı, uyarılabilirlikte azalma, mental fonksiyonlarda değişiklik ve kortikalkörlüğü kapsayan görme kaybı gibi geri dönüşlü lökoensefalopati sendromunu (RPLS) ile tutarlınöbetleri ve bulguları/semptomları olan hastalar, hipertansiyonun kontrol altına alınması dahil tıbbimüdahale ile kontrol edilmelidirler. Sunitinibin geçici olarak durdurulması önerilir; düzelmeyitakiben, tedavi eden doktorun kararı ile tedavi devam ettirilebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Tümör Lizis Sendromu (TLS) Bazıları ölümcül olan TLS olguları klinik çalışmalarda nadir olarak gözlenmiştir ve sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyimlerde raporlanmıştır. TLS için risk faktörleri arasında  yüksek tümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri, dehidratasyon, hipotansiyon ve asidik idrar bulunur. Bu hastalar yakından takip edilmeli ve klinik olarak belirtildiği şekilde tedaviedilmeli ve profilaktik hidrasyon göz önünde tutulmalıdır. Enfeksiyonlar Nötropeni ile birlikte veya nötropeni olmaksızın bazıları ölümle sonuçlanan ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Perineum'un da dahil olduğu bazen ölümcül olabilen nekrotizan fasiitis olguları seyrekolarak rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sunitinib tedavisi nekrotizan fasiitis gelişmiş hastalarda kesilmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır. Hipoglisemi Sunitinib tedavisi sırasında bazıları klinik olarak semptomatik olan ve bilinç kaybından dolayı hastaneye kaldırılmayı gerektiren kan şekerinde düşüş bildirilmiştir. Semptomatik hipoglisemidurumunda SUNO® tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Diyabet hastalarında hipoglisemiriskini en aza indirmek için kullanılan anti-diyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekliliğinideğerlendirmek için kan glukoz seviyesi düzenli olarak kontrol edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). 4.5 Diğer tıbbi ürünle rle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriEtkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. Sunitinib plazma konsantrasyonunu artırabilen ilaçlar: CYP3A4 inhibitörlerinin etkisiSağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinib ile potent CYP3A4 inhibitörü, ketokonazolün eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin Cmaks ve EAA0-ro değerlerini sırasıyla%49 ve %51 artırır. SUNO®'nun potent CYP3A4 sınıfından diğer inhibitörler (örn. itrakonazol, ritonavir, greyfurt suyu, eritromisin, klaritromisin) ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarını artırabilir. Bunedenle, inhibitörlerle birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır veya CYP3A4 inhibe edici potansiyeliolmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçimi düşünülmelidir. Bununmümkün olmadığı durumlarda, tolere edilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, SUNO® dozunun GİSTve mRHK için günde minimum 37,5 mg'a ve pNET için 25 mg'a indirilmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm4.2). Meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörlerinin etkisiSunitinib ile BRCP inhibitörleri arasında etkileşim ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sunitinib ile diğer BCRP inhibitörleri arasında etkileşim olasılığı göz ardı edilemez (Bkz. Bölüm 5.2). Sunitinib plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar: CYP3A4 indük leyicilerinin etkisiSağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinibin CYP3A4 indükleyicisi, rifampisin ile eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin Cmaks ve EAA0-oo değerlerini sırasıyla %23ve %46 azaltmıştır. SUNO®'nun potent CYP3A4 indükleyicileri (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya sarı kantaron olarak da bilinen Hypericum perforatum/St. John'sWortj ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu nedenle, indükleyicilerlebirlikte uygulamasından kaçınılmalıdır veya CYP3A4 indükleyici potansiyeli olmayan veya en azpotansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçimi düşünülmelidir. Bunun mümkün olmadığıdurumlarda, tolere edilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, SUNO® dozunun 12,5 mg'lık artışlarlaarttırılması gerekebilir (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'a ya da pNET için günde 62,5 mg'akadar) (Bkz. Bölüm 4.2). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiye li bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrase psiyon)Gebelik dönemiSunitinib malatın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SUNO®, potansiyel yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazla olmadığı sürece,gebelik döneminde kullanılmama lıdır. Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, fetal malformasyonlar dahil olmak üzere üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebelikdöneminde SUNO® kullanılırsa veya hasta SUNO® tedavisi sırasında gebe kalırsa; hasta, ilacınfetüs üzerindeki potansiyel zararlı etkisi konusunda uyarılmalıdır. Laktasyon dönemiSunitinib ve/veya metabolitleri sıçan sütüne geçmektedir. Sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İlaçların genelde insan sütüne geçmesive emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle SUNO® tedavisi sırasındaemzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği/FertiliteKlinik dışı bulgulara dayalı olarak, erkek ve dişi fertilitesi SUNO® tedavisinden etkilenebilir. (Bkz. Bölüm 5.3) 4.7 Araç ve makine kullanımı üze rindekietkilerSUNO® araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde minor etkilere sahiptir. Hastalar SUNO® ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır. 4.8 İstenmeyen etkiler
Sunitinib ile ilişkilendirilen ve bazıları ölümcül olan en önemli ciddi advers etkiler böbrek yetmezliği, t Kodu: lZW56Q3NRYnUyM0FyS3k0S3k0aklUZlAx ^ Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/sagnk-titck-ebysBelge Doturkiye.gov.tr/sagn:-ebys kalp yetmezliği, pulmoner emboli, gastrointestinal perforasyon ve hemorajidir (örn. solunum yollan, gastointestinal, tümör, idrar yolları ve beyin hemorajileri). Herhangi bir derecedeki en yaygın adversetkiler (RHK, GİST ve pNET çalışmalarındaki hastalarda görülen) iştahta azalma, tat almabozuklukları, hipertansiyon, bitkinlik, gastrointestinal bozukluklar (örn. diyare, bulantı, stomatit,dispepsi ve kusma), ciltte renk farklılaşması ve palmar-plantar eritrodizestezi sendromudur. Busemptomlar tedavi devam ederken hafifleyebilir. Hipotirodizm tedavi esnasında ortaya çıkabilir.Hematolojik rahatsızlıklar (örn. nötropeni, trombositopeni ve anemi) çok yaygın adversetkilerdendir. Bölüm 4.4 ve 4.8'de belirtilen advers etkiler dışında sunitinib tedavisi ile ilgili olması olası olan ölümcül olaylar çoklu organ yetmezliği, disemine intravasküler koagülasyon, peritoneal hemoraji,adrenal yetmezlik, pnömotoraks, şok ve ani ölümdür. 7115 kişilik bir veri setinden GİST, mRHK ve pNET hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar, sistem, organ, sınıf ve sıklık derecesine göre aşağıda listelenmiştir. Klinik çalışmalarda belirlenenpazarlama sonrası yan etkiler de yer almaktadır. Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor) olarak tanımlanmaktadır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarYaygın: Viral enfeksiyonlara, b* c*
Yaygın olmayan:
solunum enfeksiyonları , abseler , mantar enfeksiyonlarıd, idrar yolu enfeksiyonları, deri enfeksiyonlarıe, sepsisf*Nekrotizan fasiitis , bakteriyel enfeksiyonlar^ Kan ve le nf sistemi hastalıklarıÇok Yaygın: Anemi, trombositopeni, nötropeni,lökopeni Yaygın: Lenfopeni •h*Yaygın olmayan: Pansitopeni
Seyrek:
Trombotik mikroanjiyopati Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Hipersensitivite Seyrek: Anjiyoödem Endokrin hastalıklarıÇok Yaygın: Hipotiroidizm Yaygın olmayan: Hipertiroidizm Seyrek: Tiroidit Metabolizma ve be slenme hastalıklarıÇok Yaygın: İştahsızlıki Yaygın: Dehidratasyon*,hipoglisemi Seyrek: Tümör lizis sendromu* Psikiyatrik hastalıklarÇok Yaygın: Uykusuzluk Depresyon UyNTOFySİ0S3k0aklUZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysYaygın: Belge DoSinir sistemi hastalıklarıÇok Yaygın: Sersemlik ,baş ağrısı, tat alma bozukluklanjYaygın: Parestezi, periferal nöropati, hipoestezi, hiperestezi Yaygın olmayan: Serebral hemoraji*,serebrovasküler olay*, geçici iskemik atak Seyrek: Geri dönüşlü posterior ensefalopati sendromu* Göz hastalıklarıYaygın: Periorbital ödem, lakrimasyon artışı, göz kapağında ödem Kardiyak hastalıklarYaygın: Miyokardiytıl iskemik ejeksiyon fraksiyonunda azalma1 Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs , kalp yetmezliği*, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyopati*, perikard efüzyonu, elektrokardiyogramda QT uzaması Seyrek: Sol ventriküler yetmezlik*, Torsades de pointes Vasküler hastalıklarÇok Yaygın: Hipertansiyon Yaygın: Derin ven trombozu, sıcak basma, yüzün kızarması Yaygın olmayan: Tümör hemoraji Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları* Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklarÇok Yaygın: Burun kanaması, dispne, öksürük Yaygın: Pulmoner emboli*, plevral efüzyon*, hemoptizi, orofarengeal ağrın, nazal konjesyon, burunda kuruluk, efor dispnesi Yaygın olmayan: Pulmoner hemoraji*, solunum yetmezliği* Gastrointestinal hastalıklarÇok Yaygın: Stomatito, abdominal ağrıp, kusma, diyare, dispepsi, mide bulantısı, kabızlık Yaygın: Gastro-özofageal reflü hastalığı, disfaji, gastrointestinal hemoraji* özofajit*, abdominal distansiyon, abdominal rahatsızlık, rektal hemoraji, diş eti kanaması, ağız ülseri, proktalji, keilitis, hemoroid, glossodini, oral ağrı, gaz,ağız kuruluğu, ağızda rahatsızlık hissi, geğirme Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonq*, pankreatit, anal fistül, kolitr Hepato-biliyer hastalıklarYaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği*, kolesistits * karaciğer fonksiyon anormallikleri  Hepatit
Seyrek: Deri ve derialtı doku hastalıklarıÇok Yaygın: Ciltte renk değişikliğit, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, döküntüu, saç renginde değişim, cilt kuruluğu Yaygın: Ciltte soyulma, deri reaksiyonuv, egzema, su toplaması, eritem, saç dökülmesi, akne, prurit, cilt hiperpigmentasyonu, deride lezyon, hiperkeratoz, dermatit, tırnak bozukluklarıw Seyrek: Eritema multiforme*, Stevens-Johnson sendromu*, gangrenli piyodermi, toksik epidermal nekroz* Kas-iskelet hastalıkları, bağ dokusu ve kemik hastalıklarıÇok Yaygın: Ekstremitelerde ağrı, eklemlerde ağrı, sırt ağrısı Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: Kas iskelet ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji, kas spazmı Çenede osteonekroz, fistül* Rabdomiyoliz*, miyopati Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYaygın: Kromatüri, böbrek yetmezliği*, akut böbrek yetmezliği *Yaygın olmayan: İdrar yolunda hemoraji, proteinüri Seyrek: Nefrotik sendrom Genel hastalıklar ve uygulama bölge sine ilişkin hastalıklar
Çok Yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: AraştırmalarYaygın: Mukozal inflamasyon, bitkinlikx, ödemy, ateş Göğüs ağrısı, ağrı, grip benzeri belirtiler, ürpermeYara iyileşmesinde gecikme Kilo kaybı, beyaz kan hücresi sayısında azalma, lipaz artışı, trombosit sayısında azalma, hemoglobin azalması, amilaz artışız, aspartat aminotransferazda artış, alanin amino transferaz artışı, kanda kreatinin artışı, kanbasıncı artışı, kanda ürik asit artışı Kanda kreatin fosfokinaz artışı, kanda tiroid stimülan hormon (TSH) artışı
Yaygın olmayan: *Ölümcül olayları içermektedir Aşağıdaki terimler birleştirilmiştir: aNasofaranjit ve oral herpes bBronşit, alt solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni ve solunum yolu enfeksiyonu c Apseler, eklemli organlarda apseler, anal apseler, diş eti apseleri, karaciğer apsesi, pankreatikapseler, perineal apseler, perirektal apseler, rektal apseler, subkutan apseler ve diş apseleri dÖzofaringal kandidiyaz, oral kandidiyaz eSelülit, deri enfeksiyonları f Sepsis ve septik şok gAbdominal apseler, abdominal sepsis, divertikülit, osteomiyelit hTrombotik mikroanjiyopati, trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik sendrom iİştahta azalma, anoreksi jDisguzi, agüzi, tat alma duyusunda bozulma »kAküt Kkfirogsr ,|!ins-İt!to?l”stabi*, koroner arterde tıkanma, Belge Do miyokardiya l iskemi 1 Ejeksiyon fraksiyonunda azalma/anormallik mAkut miyokardiya l enfarktüs, miyokardiyal enfarktüs, sessiz miyokardiyal enfarktüs nOrofaringeal ve faringolaringeal ağrıoStomatit ve aftöz stomatit pAbdominal ağrı, alt abdominal ağrı ve üst abdominal ağrı qGastrointestina1 perforasyon ve intestinal perforasyonrKolit ve kolit iskemiksKolesistit ve akalkülöz kolesistit tDeride sararma, deride renk değişikliği ve pigmentasyon bozuklukları uPsöriyaziform dermatit, eksfoliyatif döküntü, döküntü, eritrematöz döküntü, foliküler döküntü, generalize döküntü, maküler döküntü, makülo papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntüvDeri reaksiyonları ve deri bozuklukları,wTırnak bozuklukları ve renk değişiklikleri^Bitkinlik, asteni yYüz ödemi, ödem ve periferal ödem zAmilaz ve amilaz artışıSeçilmiş advers etkilerin tanımları: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarBazı olgularda, nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği kimileri ölümcül olan ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Bazen fatal olabilen, perineumunki de dahil olmak üzere nekrotizan fasiitgözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Kan ve lenf sistemi bozukluklarıGrade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış mutlak nötrofil sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %10 ve %1,7'sinde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %16 ve%1,6'sında ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların %13 ve %2,4'ünde bildirilmiştir. Grade 3 ve4 şiddetindeki olgularda azalmış trombosit sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hastaların sırasıyla%3,7 ve %0,4'ünde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %8,2 ve %1,1'inde ve faz III pN^Tçalışmasındaki hastaların %3,7 ve %1,2'sinde bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Bir faz III GİST çalışmasında, plasebo alan hastaların %17'sine karşılık, sunitinib alan hastaların %18'inde kanama bulguları oluşmuştur. Daha önceden tedavi almamış mRHK hastalarında,interferon-a (IFN-a) alan hastaların %11'ine karşılık, sunitinib alan hastaların %39'u kanamabulguları göstermiştir. IFN-a grubundaki hastaların 5'ine (%1,7) karşı, sunitinib kullananlardan 17(%4,5) hasta Grade 3 kanama bulgusu göstermiştir. Sitokin-refrakter mRHK için sunitinib alanhastaların %26'sında kanama gözlenmiştir. Faz III pNET çalışmasında plasebo kullanan hastaların %9,85'ine kıyasla sunitinib kullanan hastaların %21,7'sinde burun kanaması dışında kanama olayları gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Klinik araştırmalarda GİSTi olan hastaların yaklaşık %2sinde tümör hemorajisi meydana gelmiştir. Bağışıklık sistemi bozukluklarıAnjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4). Endokrin hastalıklarıyapılan iki mRHK ^ Belge Dtrğrıflama Kodu: 1ZW56Q3N:Daha önceden tedavi almamış hastalarla yapılan bir mRHK çalışmasında, sunitinib kullanan hastaların 61'inde (%16) ve IFN-a kolunda 3 hastada (<%1) ve sitokine- refrakter hastalarlaalısmasfnda%astal^rın^7'§fri0e'(%4)a^ers etki olarak hipotiroidizm rapor _YnüyM0FyS3k0S3k0aklUZlÂx Belge Takıp Adresı:https://www.turkıye.gov.tr/saglık-tıtck-ebys edilmiştir. Ayrıca, sitokin-refrakter mRHK hastaların 4 (%2) tanesinde TSH yükselmeleri rapor edilmiştir. Sonuç olarak, mRHK popülasyonunun %7'sinde, tedaviyle ortaya çıkan hipotiroidizmin klinik velaboratuvar kanıtı vardır. Gelişen hipotiroidizm sunitinib kullanan GİST'i olan hastaların %6,2'sindegörülürken bu oran plasebo kullanan hastalarda %1'dir. Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan6 hastada (%7,2) ve plasebo alan bir hastada (%1,2) hipotiroidizm bildirilmiştir. Meme kanseri olan hastalardaki prospektif olarak yürütülen iki çalışmada tiroid fonksiyonu izlendi; sunitinibin meme kanserinde kullanımı onaylanmamıştır. Bir çalışmada, sunitinib alan 15 (%13,6)hastada ve standard bakım gören 3 (%2,9) hastada hipotiroidizm raporlanmıştır. Kan TSHsindeartış, sunitinib alan 1 (%0,9) hastada bildirilmiş ve standart bakım gören kimsede rastlanmamıştır.Hipertiroidizm, sunitinib ile tedavi edilen herhangi bir hastada raporlanmamıştır ve standard bakımgören 1 hastada (%1,0) raporlanmıştır. Bir diğer çalışmada; hipotiroidizm, sunitinib alan toplam 31(%13) hastada ve kapesitabin alan 2 (%0,8) hastada bildirilmiştr. Kan TSH artışı, sunitinib alan 12(%5,0) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastada görülmemiştir. Hipertiroidizm,sunitinib alan 4 (%1,7) hastada bildirildi ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. Kan TSHdüşüşü, sunitinib alan 3 (%1,3) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastadabildirilmemiştir. T4 artışı, sunitinib alan 2 (%0,8) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan 1 (%0,4)hastada bildirilmiştir. T3 artışı, sunitinib alan 1 (%0,8) hastada ve kapesitabin alan hiçbir hastadabildirilmemiştir. Bildirilen tüm tiroid-ilişkili olaylar Grade 1 ve 2 'de olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4). Metabolizma ve beslenme bozukluklarımRHK ve GİST hastaları ile karşılaştırıldığında pNET hastalarında daha fazla sıklıkta hipoglisemi olayları rapor edilmiştir. Yine de klinik çalışmalarda gözlemlenen bu yan etkilerin çoğunun çalışmatedavisi ile ilgili olduğu düşünülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Sinir sistemi bozukluklarıSunitinib'in klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerinde, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati'nin nöbet ve radyolojik kanıtı bulunan hastalarda, kimisi ölümcül olanaz sayıda (%<1) bildirim olmuştur. Beyin metastazına ait radyolojik kanıtı olan veya olmayanhastalarda nöbet gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Kardiyak bozukluklarSunitinib ile tedavi gören GİSTi olan hastaların yaklaşık %2sinde, sitokine refrakter mRHK hastalarının %4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2sinde, sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının altında ve %20' den daha fazla azalmalar olmuştur. SVEFdeki bu düşüşler düzenli bir progresyon göstermeyip, sıklıkla tedavinin devamında iyileşmeyle sonuçlanmıştır. Daha önceden tedavi almamış mRHKçalışmasında, sunitinib ve IFN-a'daki hastaların sırasıyla, %27'si ve %15'i, normalin alt sınınnınaltında bir SVEF değeri göstermiştir. Sunitinib alan iki hastada (<%1) konjestif kalp yetmezliği(KKY) teşhis edilmiştir. GİST hastalarının %1,2sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1inde kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği veya sol ventrikül yetmezliği gibi advers olaylar bildirilmiştir. Pivotal fazIII GİST çalışmasında (n=312) tedaviye bağlı ölümcül kardiyak reaksiyonlar çalışmanın her ikikolunda (sunitinib ve plasebo) %1 oranında görülmüştür. Sitokine refrakter mRHK hastalarındayapılan faz II çalışmada hastalardan %0,9'unda tedaviye bağlı ölümcül miyokard enfarktüsügörülürken daha önceden tedavi almamış mRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada IFN-a alanhastaların %0,6'sında ölümcül ^kardiyak olaylar 'görülmüş“ofl^"-sunitinib alan hastalarda bu oran Belge Do Kodu: lZw56Q3NRYnUyM0FyS3k0S3k0aklUZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys
%0'dır. Faz III pNET çalışmasında, sunitinib alan bir (%1) hastada tedavi ile ilişkili fatal kalp yetmezliği meydana gelmiştir. Vasküler hastalıklarHipertansiyon: Hipertansiyon klinik çalışmalarda çok yaygın olarak bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2,7sinde sunitinib dozu azaltılmış veya geçici olarak ertelenmiştir. Buhastaların hiçbirinde sunitinib ile tedaviye son verilmemiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık%4,7'sinde ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) meydana gelmiştir.Hipertansiyon, daha önceden tedavi görmemiş mRHK için IFN-a alan hastaların %3,6' sına karşılık,sunitinib alan hastaların yaklaşık %33,9'unda rapor edilmiştir. Ciddi hipertansiyon, önceden tedaviedilmemiş sunitinib hastalarının %12'sinde ve IFN-a alan hastaların %1'inden azında oluşmuştur.Faz III pNET çalışmasında hipertansiyon plasebo alan hastaların %4,9'unda raporlanmışkensunitinib alanlar hastalarda bu oran %26,5'dir. pNET olan hastalarda şiddetli hipertansiyon, sunitinibalanların %10'unda ve plasebo alanların %3 'ünde meydana gelmiştir. Venöz tromboembolik olaylar: GİST ve mRHK dahil olmak üzere yapılan klinik çalışmalarda sunitinib alan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1'inde tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaylarraporlanmıştır. Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan herhangi bir hastada venöz tromboembolik olay tespit edilmemesine karşın sunitinib alan yedi hastada (%3) venöz tromboembolik olay tespit edilmiştir:bu yedi hastanın beşinde, Grade 3 derin ven trombozu (DVT) ve ikisinde Grade 1 ya da 2 derin ventrombozu (DVT) gelişmiştir. Bu yedi GİST hastasının dördünde, ilk DVT incelemesini takibentedavi kesilmiştir. Tedavi görmemiş mRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada sunitinib alan on üç hastada (%3) ve iki sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki dört hastada (%2) venöz trombolik olayraporlanmıştır. Bu hastaların dokuzunda pulmoner emboli mevcut olup, birinde Grade 2, diğer sekiztanesinde ise Grade 4 derecesindedir. Bu hastalardan 8'inde birinde Grade 1, ikisinde Grade 2,dördünde Grade 3 ve birinde Grade 4 derecesinde olmak üzere DVT bulunmaktadır. Sitokinerefrakter mRHK çalışmasındaki pulmoner embolisi mevcut olan bir hastada doz kesilmesine gerekduyulmuştur. IFN-a alan tedavi görmemiş mRHK hastalarının altısında (%2), venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir; bir hastada (<% 1) Grade 3 DVT ve beş hastanın (%1) hepsinde Grade 4 olan pulmoneremboli görülmüştür. Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 1 hastada (%1,2) ve plasebo alan 5 hastada (%6,1) venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Plasebo kullanan 2 hastada biri Grade 2 biri Grade 3 olmaküzere DVT bulunmaktadır. GİST, mRHK ve pNET çalışmalarının hiç birinde ölümcül bir olgu bildirilmemiştir. Ölüm ile sonuçlanan olgular pazarlama sonrası görülmüştür. Faz III çalışmalarında sunitinib alan GİST hastalarının yaklaşık %3,1'inde ve mRHK hastalarının yaklaşık %1,2'sinde pulmoner emboli olguları gözlenmiştir. Faz III çalışmalarında sunitinib alanpNET hastalarında pulmoner emboli görülmemiştir. Pazarlama sonrası çalışmalarda ölümlesonuçlanan seyrek olgular gözlenmiştir.
Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hastalar sunitinib klinik , ,11•11•1çalışmalarına dahil edilmemiştir.Belge Do(tS3k0aklUZlAxBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Faz III çalışmalarında sunitinib alan hastalardan, GİST hastalarının yaklaşık %17,8'inde, mRHK hastalarının yaklaşık %26,7'sinde ve pNET hastalarının %12'sindepulmoner olaylar (dispne, plevral efüzyon, pulmoner emboli veya pulmoner ödem gibi)bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda sunitinib alan GİST ve mRHK hastaları dahil solid tümörlü hastaların yaklaşık %22,2'sinde pulmoner olaylar gözlemlenmiştir. Gastrointestinal bozukluklarGİST veya mRHK tedavisi için sunitinib alan hastalarda nadiren (%1'inden az) pankreatit görülmüştür. Faz III pNET çalışmasında tedavi ile ilişkili pankreatit bildirilmemiştir (Bkz. Bölüm4.4). Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan hastaların %0,98'inde ölümcül gastrointestinal kanama görülmüştür. Hepato-biliyer bozukluklarKaraciğer fonksiyon testi anormalliklerini, hepatit veya karaciğer yetmezliğini içerebilen hepatik disfonksiyon bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Deri ve deri altı doku hastalıklarıİlacın bırakılmasıyla geri dönüşlü olan piyoderma gangrenosum (ağrılı deri ülseri) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozukluklarıBazıları akut böbrek yetmezliği ile birlikte olan miyopati ve/veya rabdomiyoliz olguları rapor edilmiştir. Kas toksisitesinin belirtileri veya semptomları görülen hastaların bakımları standart tıbbiuygulamalar dotusunda yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bazı olgularda ölümle sonuçlanan, bazen tümör nekrozu ve regresyonu ile bazen ilişkili olan fistül oluşumu rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bisfosfonat tedavisi almışlardır ve/veya invazifdental işlemler gerektiren dental hastalık hikayesine sahiptirler ve bu durumlar çene osteonekrozuiçin belirlenmiş risk faktörleridir (Bkz. Bölüm 4.4). AraştırmalarKlinik olmayan çalışmalardan (in vitro ve in vivo )elde edilen veriler, önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda sunitinibin kalp aksiyon potansiyelinin repolarizasyon sürecini inhibe ettiğini yaniQT uzamasına neden olduğunu ortaya koymaktadır.Solid tümörlü 450 hastanın %1,1inde 60 msnden fazla sürede başlangıca kıyasla değişimler ve %0,5inde ise QTc aralığında 500 msnyi aşan artışlar meydana gelmiştir; bu parametrelerin her ikiside potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir. Yaklaşık olarak terapötikkonsantrasyonun iki katında sunitinibin QTkF (Frederika konsantrasyonu) aralığını uzattığıgösterilmiştir. QT aralığı uzaması, ilerlemiş^aliggitell ' 20-87'yaşları 'araâiffda'-24 hastanın katıldığı bir deney ile Belge Do Kodu: lZW56Q3NRYnUyM0FyS3k0S3k0aklUZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.govlr/saglik-titck-el)ysBelge Takip ,i:https://.turkiye.govTfr/saglik-1 araştırılmıştır. Bu çalışmanın terapötik konsantrasyonlarda (3. gün) baseline correction metodu kullanılarak ve terapötik dozdan daha fazla (9. gün) dozda her iki başlangıç düzeltme metodukullanılarak elde edilen sonuçları sunitinibin QT aralığı (%90 GA, üst limit >15 msn ile ortalamaplasebo ayarlı değişiklik >10 msn olarak tanımlanmıştır) üzerinde etkisi olduğunu göstermiştir. Hiçbirhastanın QT aralığı >500 msn değildir. 3. günde dozdan 24 saat sonra (yani 50 mg'lik önerilenbaşlangıç dozundan sonra beklenen terapötik plazma konsantrasyonunda) baseline correctionmetodu kullanılarak QTcF aralığı üzerinde bir etki gözlenmiş olmasına rağmen bu bulgunun klinikolarak önemi belirsizdir. Terapötik doza ya da terapötik maruz kalmadan daha büyük doza karşılık gelen zamanlarda kapsamlı bir seri EKG değerlendirmesi yapıldığında değerlendirilebilir veya tedavisi amaçlananhasta (ITT) grubundan hiçbirinde görülen QT aralığında uzama “ciddi” (yani yan etkiler için ortakterminoloji kriteri (CTCAE) versiyon 3.0'a göre Grade 3'e eşit veya büyük) değildir. Tedavi edici plazma konsantrasyonlarında, başlangıca göre maksimum ortalama QTcF değişikliği 9 msn (%90 GA: 15,1 msn) olmuştur. Tedavi edici konsantrasyonların yaklaşık olarak iki katında,başlangıca göre maksimum QTcF ortalama değişikliği 15,4 msn (%90 GA: 22,4 msn) olmuştur. Birpozitif kontrol olarak kullanılan moksifloksasin (400 mg), başlangıca göre 5,6 msn'lik bir maksimumortalama QTcF değişikliği göstermiştir. Herhangi bir hastada Grade 2'den (CTCAE v.3.0) dahabüyük QTc aralığı gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4). mRHK'da uzun dönem güvenlilikmRHK hastalarında sunitinibin uzun dönem güvenliliği; ilk basamak; bevasizumab- refrakter ve sitokin-refrakter tedavi rejimlerinde 5739 hastaya ait verilere dayanarak (bu hastaların 807'si(%14) >2 yıldan 6 yıla kadar tedavi görmüştür) tamamlanmış 9 klinik çalışmaya dahil olan hastalaranaliz edilmiştir. Uzun dönem sunitinib tedavisi alan 807 hastada; 6 yıllık periyod boyunca yeni vakaolarak ortaya çıkabilen ve zaman içinde artan hipotiroidi hariç olmak üzere; tedavi ile ilişkili adversolayların (TİAO) çoğu öncelikle ilk 6 ay-1 yılda oluşmuş ve sonrasında stabil seyretmiş ya dazamanla sıklıkta azalma göstermiştir. Sunitinib ile uzatılmış tedavi yeni TİAO tipleri ile ilişkiligörünmemektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:Sunitinibin güvenlilik profili, aşağıda açıklandığı gibi bir faz I doz arttırma çalışmasından, bir faz II açık etiketli çalışmadan, bir faz 1/2 tek kollu çalışmadan ve yayınlardan elde edilmiştir. Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısıyla katılan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5 ' i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan, oralsunitinibe ilişkin bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya katılan herkeste yanetkiler gözlemlenmiştir; kardiyak toksisite de dahil bu yan etkilerin çoğu ciddidir (toksisite grade >3).En yaygın görülen yan etkiler, gastrointestinal (GI) toksisite, nötropeni, halsizlik ve ALTyükselmesidir. Kardiyak yan etki riski daha önceden antrasiklinlere veya kardiyak irradyasyonamaruz kalmış pediyatrik hastalarda kalmamışlara oranla daha yüksek olmuştur. Daha öncedenantrasiklinlere veya kardiyak irradyasyona maruz kalmasından bağımsız olarak bu pediyatrikhastalarda maksimum tolere edilen doz (MTD) tanımlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Reküran/progresif/refrakter ileri dereceli gliomu (HGG) veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açık etiketlibir çalışma gerçekleştirilmiştir. Her iki grupta da ,Grade 5 advers reaksiyon görülmemiştir. En yaygın j ja^0>utedaviyiNbtğl}y^advsrıSsreaksıy@nlar nötrofilg^sayısınânsiazalTOası.t(6dy[%2&/7aliihafttâ),yve
intrakraniyal hemoraji (3 [%10,3] hasta) olmuştur. İleri anrezektabl GİST'i olan 6 pediyatrik hastada (13-16 yaş) Faz 1/2 tek kollu bir çalışma yapılmıştır. En sık görülen advers ilaç reaksiyonları, diyare, mide bulantısı, beyaz kan hücresisayısında azalma, nötropeni ve baş ağrısı olmuştur ve her biri 3 (%50) hastada primer olarak Grade1 veya 2 seviyesinde görülmüştür. 6 hastadan 4'ünde (%66,7) Grade 3-4 tedaviye bağlı adversreaksiyon (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopenin her biri 1 hastada ve 1 hastadaGrade 4 nötropeni) görülmüştür. Bu çalışmada ciddi advers reaksiyonlar (SAEler) veya Grade 5advers reaksiyonlar bildirilmemiştir. Hem klinik çalışmada hem de yayınlarda, güvenlilik profiliyetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TUFAM)ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9 Doz aşımı ve tedavisiSUNO® kullanımında doz aşımının tedavisi için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel destekleyici ölçümler gerekmektedir. Endike ise, emilmemiş ilacın eliminasyonu emesis vegastrik lavaj ile yapılabilir. Doz aşımı olguları bildirilmiştir; bazı olgular sunitinibin bilinen güvenlilikprofiliyle uyumlu olan advers olaylarla ilişkilidir. 5.FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antinoeplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EX01 Sunitinib; tümör gelişiminde, neoanjiyogenezde ve kanserin metastatik progresyonunda rol oynayan bir çok tirozin kinaz reseptörünü (TKR) inhibe eder. Sunitinib trombosit kaynaklı büyüme faktörüreseptörleri (PDGFRa ve PDGFRP), VEGF reseptörleri (VEGFR1, VEGFR2 ve VEGFR3), kökhücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozin kinaz-3 (FLT3), koloni uyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör reseptörünün (RET) inhibitörü olarak tanımlanmıştır.Başlıca metaboliti olan desetil sunitinibin, biyokimyasal ve hücresel testlerde sunitinibe benzer etkideolduğu gösterilmiştir. Klinik Çalışmalar Sunitinibin klinik güvenlilik ve etkililiği imatinibe toleransı olmayan veya imatinib rezistan olan (imatinib tedavisi süresince veya sonrasında hastalık progresyonu görülen) malign gastrointestinalstromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde ve metastatik renal hücre karsinomlu (mRHK)hastaların tedavisinde ve anrezektabl pNET olan hastaların tedavisinde araştırılmıştır. Etkililik; GİST'de tümör progresyonuna kadar geçen süreyi (TTP) ve sağkalımdaki artışı, tedavi uygulanmamış mRHK için progresyonsuz sağkalımı ve sitokine dirençli mRHK için objektif yanıtoranlarını, pNET için de progresyonsuz sağkalımı temel almıştır.  Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST) İmatinibe (medyan maksimum günlük doz 800 mg) dirençli ve intoleransı olmasından dolayı GİST tedavisinde başarısız olunan hastalarda açık etiketli, doz ayarlama çalışması gerçekleştirilmiştir.Çalışmaya ilacı farklı doz ve doz şeması uygulanan sürelerde uygulayan 97 adet hasta dahiledilmiştir; bunlardan 55i ilacı önerilen tedavi süresi olan 4 hafta kullanıp, 2 hafta ara vermeksuretiyle (4/2 şeması) 50 mg olarak almıştır. Bu çalışmada medyan TTP 34,0 haftadır ( %95 GA= 22,0 hafta-46,0 hafta). İmatinibi tolere edemeyen veya imatinib (medyan maksimum günlük doz 800 mg) ile tedavi esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu görülen GİSTi olan hastalarda randomize, çift-körve plasebo-kontrollü bir faz III çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada 312 hasta, hastalıkprogresyonu veya çalışmadan başka bir sebeple çekilme olmadığı sürece 50 mg sunitinib veyaplaseboyu ağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasına göre alacak şekilde randomize (2:1) edilmiştir(hastaların 207si sunitinib, 105i plasebo almıştır). Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası,randomizasyondan objektif tümör progresyona kadar geçen süre olarak tanımlanan TTP idi. Önceden belirlenen ara dönem analizinde, sunitinib için medyan TTP (progresyona kadar geçen süre) araştırmacı değerlendirmesinde 28,9 hafta (%95 GA=21,3-34,1 hafta) ve bağımsızdeğerlendirmeye göre 27,3 hafta (%95 GA=16,0- 32,1) olup, plasebo kolundaki araştırmacıdeğerlendirmesine göre 5,1 haftalık (%95 GA=4,4-10,1), bağımsız değerlendirmedeki 6,4 haftalık(%95 GA=4,4-10,0) TTPden istatistiksel anlamlı olarak daha uzun olmuştur. Genel sağkalım(OS)'deki fark istatistiksel olarak sunitinib lehinedir [HR: 0,491 (%95 GA:0,290-0,831)]. Ölüm riskisunitinib koluyla karşılaştırıldığında plasebo kolunda 2 kat fazladır. Etkililik ve güvenlilik interim analiz sonuçları sonrası çalışma körlemeden çıkarılmış ve plasebo kolundaki hastalara açık etiketli sunitinib tedavisi önerilmiştir. Başta plasebo alan 99 hastada dahil çalışmanın açık etiketli tedavi fazında toplam 255 hasta sunitinib almıştır. Çalışmanın açık etiket fazındaki primer ve sekonder sonlanım noktası analizleri zamanında elde edilen interim analiz sonuçlarını doamıştır (Bkz. Tablo 1).
 a
ITT popülasyonundaki medyan OS sunitinib ve plasebo kollarında sırasıyla 72,7 hafta ve 64,9 haftadır (HR 0,876, %95 GA: 0,679-1,129, p = 0,306). Bu analizde plasebo kolu daha önceden açıketiketli sunitinib tedavisi almış ve plaseboya randomize edilmiş hastaları içermektedir. Tedavi edilmemiş renal hücreli karsinomu (mRHK) Tedavi-edilmemiş mRHK'li hastalarda tek ajan olarak sunitinib ve IFN-a'yı karşılaştıran bir faz III randomize çalışma yapılmıştır. Yedi yüz elli (750) hasta ya sunitinib ile tekrarlayan 6haftalık siklüsler halinde 4 hafta 50 mg günlük oral doz takiben 2 hafta dinlenme ( 4/2 doz şeması)veya ilk hafta 3 milyon ünite (MU) ikinci hafta 6 MU ve üçüncü hafta 9 MU ve bundan sonra herhafta ardışık olmayan günlerde subkütan olarak IFN-a almak üzere randomize edilmiştir (1:1). Sunitinib tedavisinin medyan süresi 11,1 ay (0,4-46,1 aralığında), IFN-a tedavisinin medyan süresi ise 4,1 aydır (0,1-45,6 aralığında). Tedavi ile alakalı ciddi yan etkiler sunitinib ve IFN-a alanhastalarda sırasıyla %23,7 ve %6,9 olarak raporlanmıştır. Bunun yanında yan etkilerden dolayıtedavinin yarım bırakılma oranı sunitinib için %20 iken IFN-a için %23'dür. Doz kesilmesisunitinib kullanan 202 hastada (%54) görülmüşken IFN-a kullanan hastalarda bu sayı 141'dir(%39). Doz azaltılması ise sunitinib ve IFN-a kullanan hastaların sırasıyla 194 (%52) ve 98(%27)'inde görülmüştür. Hastalar progresyon görülene kadar ya da tedaviden çıkarılana kadartedavi edilmişlerdir. Primer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Planlı bir ara analiz, sunitinib için IFN-a'nın üstünde istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir. Bu çalışmada medyanPFS sırasıyla 47,3 ve 22,0; HR 0,415'tir. (%95 GA: 0,320-0,539, p<0,001). Diğer sonlanım noktalarıobjektif yanıt oranı (ORR), OS ve güvenliliktir. Primer sonlanım noktası elde edildikten sonraçekirdek radyolojik değerlendirmeye devam edilmemiştir. Final analizde araştmcınındeğerlendirmesi ile ORR sunitinib kolu için %46 (%95 GA: 41-51) IFN-a kolu için %12 (%95 GA:9-16) olarak belirlenmiştir (p<0,001). IFN-a ile karşılaştırıldığında sunitinib tedavisi daha uzun sağkalım süreleriyle ilişkilendiı^lmiştir. Medyan OS sunitinib kolu için 114,6 hafta (%95 GA: 100,1-142,9) ve IFN-a kolu için 94,9 hafta(%95 GA: 77,7-117,0) olmuştur [HR= 0,821 (%95 GA: 0,673-1,001); log-rank testi ile p=0,0510.]  ITT popülasyonunda gözlemlenen ve çekirdek radyolojik laboratuvar değerlendirmesine ile belirlenen genel PFS ve OS tablo 2'de özetlenmiştir: Tablo 2 - Daha önce tedavi edilmemiş mRHK etkililik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)
Sitokin-refrakter metastatik renal hücreli karsinom Sunitinib ile bir faz 2 çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma interleukin-2 ya da IFN-a ile birlikte önceki sitokin tedavisine refrakter hastaları kapsamaktadır. 63 hasta 50 mg oral sunitinib (6 haftalıktamamlanmış siklüs-4 hafta boyunca günde bir kere ve takiben 2 hafta dinlenme periyodu (4/2 dozşeması)) ile başlamıştır. Primer sonlanım noktası ORR'dir. RECIST (solid tümörlerde yanıtdeğerlendirme kriteri) kriterlerine göre belirlenmiştir. Bu çalışmada objektif yanıt oranı % 36,5'dır (%95 GA: %24,7-%49,6). Progresyona kadar geçen süre (TTP) 37,7 haftadır (%95 GA: 24,0-46,4 hafta). Açık etiketli, tek kollu, çok merkezli, doayıcı bir çalışmada sunitinibin etkililik ve güvenliliği bir önceki sitokin tedavisine refrakter mRHK hastalarında değerlendirilmiştir. 106 hasta 4/2 şemasınagöre en az 1 doz 50 mg sunitinib almıştır. Bu çalışmanın primer sonlanım noktası ORR'dir. Sekonder sonlanım noktası TTP, yanıt süresi (DoR) ve OS'yi içermektedir. Bu çalışmada ORR %35,8 (%95 GA: %26,8- %47,5). Medyan DoR ye ve OS ye henüz ulaşılam^mı,Ştırg lektronik imza ile imzalanmıştır.  Pankreatik nöroendokrin tümörler (pNET) Destekleyici faz 2, açık etiketli, çok merkezli çalışma, rezektabl olmayan pNETli hastalarda günde tek ajan olarak sunitinibin etkililiğini ve güvenliliğini, 4/2 şemasında [4 haftalık tedavi, 2 haftalıkdinlenme periyodu, günde bir kere 50 mg] değerlendirdi. 66 hastanın pankreatik adacık hücrelitümör kohortunda birincil sonlanım noktası yanıt oranı%17 idi. Unrezektabl pNET olan hastalarda tek başına sunitinib ile ilgili faz III, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör plasebo kontrollü bir pivot çalışma yapılmıştır. Hastalar, RECISTe dayalı olarak, önceki 12 ay içinde belgelenmiş progresyona ihtiyaç duydu ve planlanmış bir istirahat dönemi (n = 86) veya plasebo (n = 85) olmadan, günde bir kez 37,5 mgsunitinib almak üzere randomize edildi (1: 1). Primer objektif, plasebo alan hastalara karşı sunitinib alan hastalarda PFSyi karşılaştırmaktı. Diğer sonlanım noktaları arasında OS, ORR, Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar ve güvenlik yeralmaktadır. Demografik veriler, sunitinib ve plasebo grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %49unda plasebo hastalarının %52sinde fonksiyonel olmayantümörler vardı ve her iki kolun %92sinde karaciğer metastazı vardı. Çalışmada somatostatin analoglarının kullanımına izin verildi. Sunitinib hastalarının toplam %66sı buna karşın plasebo hastalarının %72si daha önce sistemik tedavi aldı. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %24ü plasebo hastalarının ise%22si somatostatin analogları almıştır. Plaseboya kıyasla sunitinib için araştırmacılar tarafından değerlendirilen PFS'de klinik olarak anlamlı bir avantaj gözlenmiştir. Medyan PFS, sunitinib kolunda 11,4 ay ve plasebo kolunda 5,5 ayolmuştur [risk oranı (nispi risk) : 0,418 (%95 GA 0,263- 0,662), p = 0,0001]. Hastalığın progresyonunu belirlemek için RECISTin araştırmacı tümör ölçümleri uygulanmasına dayanan türetilmiş tümör yanıt değerlendirmeleri yapıldığında benzer sonuçlar gözlemlenmiştir(Tablo 3). Değerlendirilen temel özelliklerin tüm alt gruplarında, önceki alınan sistemik tedavilerinsayısına göre bir analizi de içerecek şekilde sunitinib lehine bir risk oranı gözlenmiştir. Sunitinibkolunda 29 hasta ve plasebo kolunda 24 hasta önceden sistemik tedavi almadı; bu hastalardan PFSiçin risk oranı 0,365 (%95 GA: 0,156-0,857), p = 0,0156 idi. Benzer şekilde, sunitinib kolundaki 57hastada (28'i önceden bir sistemik terapi ve 29'u önceden 2 veya daha fazla sistemik terapi almış)ve plasebo kolundaki 61 hastada (25'i önceden bir sistemik terapi ve 36'sı önceden 2 veya dahafazla sistemik terapi almış), PFS için risk oranı 0,456 (%95 GA: 0,264-0,787), p = 0,0036 idi. Progresyon kararının, araştırmacı tarafından bildirilen tümör ölçümlerine dayandığı, PFS olayı olarak muamele edilen çalışma sonlandırma haricindeki nedenlerle sansürlenmiş tüm hastalardaPFS duyarlılık analizi yapıldı. Bu analiz, sunitinibin tedavi etkisinin konservatif bir tahmininisağlamış ve 0,507 değerinde bir risk oranı (%95 GA: 0,350- 0,733), p = 0,000193 ortaya koyarakbirincil analizi desteklemiştir. pNET ile ilgili pivot çalışma, bağımsız bir “ İlaç İzleme Komitesi”nin önerisi üzerine erken  sonlandırılmıştır ve birincil sonlanım noktası, her ikisi de tedavi etkisinin tahminlerini etkilemiş olan araştırmacı değerlendirmesine dayandırılmıştır. PFSnin araştırmacı temelli değerlendirmesinde yanlılığı bertaraf edebilmek için kör bağımsız merkez incelemesi yapıldı; bu inceleme araştırmacı değerlendirmesini desteklemiştir. Tablo 3'tegösterilmiştir. Tablo 3 - Faz III çalışmasından elde edilen pNET etkinliği sonuçlarıBelge Do Kodu: lZW56Q3NRYnUyM0FyS3k0S3k0aklUZlAxBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys24
SunitinibPlasebo868552423420209152Kısaltmalar: GA=Güven Aralığı; N=Hasta Sayısı; PFS=Progresyonsuz Sağkalım; pNET=Pankreatik Nöroendokrin TümörOS verileri, çalışma sonunda olgunlaşmamıştır. Sunitinib kolu için [20,6 ay (%95 GA 20,6, NR) verileri, plasebo kolu için NR (%95 GA 15,5, NR) verileri ile karşılaştırıldığında risk oranı: 0,409(%95 GA: 0,187-0,894), p-değeri = 0,0204]'dır. Sunitinib kolunda 9 ve plasebo kolunda 21 ölümmeydana gelmiştir. Hastalık progresyonu sırasında hastalar körleştirilmemiştir ve plasebo alan hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli Sunitinibe erişim sunulmuştur. Çalışmanın erken dönemde sonlanmasınedeniyle, kalan hastalar körleştirilmemiştir ve bu hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açıketiketli sunitinibe erişim sağlanmıştır. Plasebo kolundaki 85 hastadan (%69,4) 59u, hastalığınilerlemesi veya çalışma sonlanmasındaki körleme kalktıktan sonra açık etiketli sunitinibe geçti.Uzatma çalışmasında 5 yıllık izlem sonrasında gözlemlenen OS, 0,730 (%95 GA 0,504-1,057) riskoranını gösterdi. Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketinden (EORTC QLQC-30) alınan sonuçlar; toplamda genel sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinin ve beş fonksiyonalanının (fiziksel, rol, bilişsel, duygusal ve sosyal), sınırlı advers semptomatik etkilerle, plaseboyakarşı sunitinib tedavisi alan hastalarda korunduğunu göstermiştir. Progresif, ileri/metastatik, iyi diferansiye edilmiş, rezeke edilemeyen pNETli hastalarda sunitinibin etkililiğini ve güvenilirliğini değerlendiren faz IV çok uluslu, çok merkezli, tek kollu, açık etiketlibir çalışma gerçekleştirildi.  hasta) günde bir kez 37,5 mg oral yoldan sunitinib ile kesintisiz günlük dozlama programı ile tedavi gördü. Araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım hem genel popülasyonda (%95 GA: 10,9-16,7) hem de hiçbir tedavi almamış kohortta (%95 GA: 7,4-16,8) 13,2 ay idi. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. Bölüm 4.2). Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısı olan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan, oral sunitinibeilişkin, bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın birinci kısmında doz kısıtlayıcıkardiyotoksisite gözlenmiş ve bu nedenle önceden potansiyel kardiyotoksik tedaviler (antrasiklinlerdahil) veya kardiyak radyasyon uygulanan hastalar dışlanacak şekilde düzeltme yapılmıştır. Dahaönce kanser tedavisi alan fakat kardiyak toksisite açısından risk faktörleri bulunmayan hastalarınyer aldığı çalışmanın ikinci kısmında, 4/2 şemasında günlük 15 mg/m2 dozunda (MTD) sunitinibgenellikle tolere edilebilir ve klinik açıdan kontrol altına alınabilir olmuştur. Olguların hiçbirinde tamyanıt veya kısmi yanıt elde edilmemiştir. 6 hastada (%17) stabil hastalık gözlenmiştir. GİST'i olanbir hasta, 15 mg/m2 doz düzeyinde dahil edilmiş ve yarara ilişkin kanıt gözlenmemiştir. Gözlenenadvers ilaç reaksiyonları genel olarak erişkinlerde görülenlere benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). HGG veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik hastadan (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma, hastalıkkontrolünün olmaması nedeniyle planlı bir ara dönem analizi sırasında kapatılmıştır. Medyan PFS,HGG grubunda 2,3 ay ve epandimoma grubunda 2,7 ay olmuştur. Medyan genel OS, HGGgrubunda 5,1 ay ve epandimoma grubunda 12,3 ay olmuştur. En yaygın (>% 10) tedaviye bağlıadvers olayların, her iki grupta kombine olarak nötrofil sayısının azalması (6 hasta [%20,7]) veintrakraniyal hemoraji (3 hasta [%10,3]) olduğu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Günde 15 mg/m2 ila 30 mg/m2 arasında değişen dozlarda 4/2 şemasına göre sunitinib alan, yaşları 13-16 arasında değişen GİST'i olan 6 pediyatrik hastada oral sunitinibin bir faz 1/2 çalışmasındanelde edilen kanıtlar ve mevcut yayınlanmış veriler (GİST'i olan 20 pediyatrik veya genç erişkin hasta)sunitinib tedavisinin, 26 hastadan 18inde (%69,2) hem imatinib yetersizliğinden veya intoleransındansonra (21 hastadan 16sında stabil hastalık) hem de novo/cerrahi ameliyat sonrasında (5 hastadan2sinde stabil hastalık) hastalık stabilizasyonu sağladığı gözlenmiştir. Faz 1/2 çalışmasında, 6hastanın 3ünde stabil hastalık ve 3'ünde hastalık ilerlemesi gözlenmiştir (sırasıyla 1 hastaya neoadjuvan ve 1 hastaya adjuvan imatinib verilmiştir). Aynı çalışmada, 6 hastanın 4ünde (%66,7) Grade3-4 tedaviye bağlı advers olaylar (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopeninin her biri 1hastada ve 1 hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Ek olarak, yayınlar, 5 hastada gözlenen şuGrade 3 advers ilaç reaksiyonları bildirmiştir: Yorgunluk (2), gastrointestinal advers ilaçreaksiyonları (diyare dahil) (2), hematolojik advers ilaç reaksiyonları (anemi dahil) (2), kolesistit (1),hipertiroidizm (1) ve mukozit (1). GİST'i olan pediyatrik hastalarda (6-17 yaş grubu) sunitinibin farmakokinetik (PK) ve kilit güvenlilik ile etkililik sonlanım noktalarının ekstrapolasyonu amacıyla, bir popülasyon PK vefarmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) analizi gerçekleştirilmiştir. Bu analizde GİST veya solidtümörleri olan erişkinlerden ve solid tümörleri olan pediyatrik hastalardan toplanan veriler temelalınmıştır. Modelleme analizleri dotusunda, küçük yaş ve düşük vücut ölçümlerinin plazma ilaç
maruziyetine güvenlilik ve etkililik yanıtlarım olumsuz etkilemediği belirlenmiştir. Sunitinib yarar/riskinin, küçük yaş veya düşük vücut ölçümlerinden olumsuz etkilenmediği ve başlıca plazmailaç maruziyetine bağlı olduğu görülmüştür. Avrupa İlaç Ajansı, böbrek veya renal pelvis karsinomunun (nefroblastom, nefroblastomatoz, berrak hücreli sarkom, mezoblastik nefrom, renal medüller karsinom ve böbrek rabdoid tümörühariç olmak üzere) tedavisinde çocuk nüfusun tüm alt gruplarında sunitinib ile yapılan çalışmalarınsonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (çocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm4.2ye bakın). Avrupa İlaç Ajansı, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerin (nöroblastom, nöroganglioblastoma, feokromasitom hariç) tedavisinde çocuk nüfusunun tüm alt gruplarındasunitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (bkz. çocuklardakullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2). 5.2Farmakokine tik öze İliklerGenel özelliklerSunitinibin farmakokinetiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid tümörlü 266 hastada değerlendirilmiştir. Her iki grupta da farmakokinetik benzerdir. 25-100 mglık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve Cmaks dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4 katına çıkarken,primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar. Sunitinib ve primer aktif metabolitin kararlı durumkonsantrasyonlarına 10-14 gün içinde ulaşılır. 14. gün itibariyle sunitinib ve aktif metabolitininkombine plazma konsantrasyonları 62,9-101 ng/ml olup, bu konsantrasyonlar klinik verilerdeöngörülen in vitroin vivoolarak tümörstazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır. Primer aktif metabolit toplam maruziyetin%23-%37sini oluşturmaktadır. Tekrarlayan günlük uygulamalarda veya test edilen doz rejimlerinintekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primer aktif metabolitinin farmakokinetiğinde anlamlıdeğişiklikler olmamıştır.Emilim:Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben 6-12 saat (Tmaks) içinde maksimum konsantrasyona (Cmaks) ulaşır. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına herhangi bir etkisi yoktur. Dağılım:Sunitinib ve primer aktif metabolitinin in vitroçalışmalarda konsantrasyondan bağımsız olarak plazma proteinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve %90 olmuştur. Sunitinib için dağılım hacmi(Vd), dokulara dağılımı gösterecek şekilde, büyüktür (2230 litre).Metabolik etkileşimlerTest edilen tüm sitokrom P450 izoformları (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ve CYP4A9/n) için hesaplanan in vitroKi değerleri;sunitinib ve primer aktif metabolitinin, bu enzimlerle metabolize olan diğer etkin maddelerinmetabolizmasını indükleme ihtimalinin az olacağını göstermektedir.Biyotransformasyon:Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Primer . . Qu b.elge, güvenli elektrom]^ İmza İle irr^alanmıstır. r* ıı i*vı*Belge Dcakiifmetabotiti sdessfeifısunitinifetirivtoBtt ımeAabolit tekgaidaödCYP3:A4 :tarafıfiida,n. metaboltzekedilfr. Sunitinibin potent CYP3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri ile birlikte kullanımı ile sunitinibin plazma düzeyi değişebileceğinden, birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Eliminasyon:Atılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir. Renal eliminasyon metabolitler ile birlikte uygulanan dozun %16' sıdır. Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada, idrarda ve feçeste görülenilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %91,5, %86,4 ve %73,8 oranında görülmektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüş, ancak genellikle plazmada görülmemişlerdir. Total oral klerens (CL/F) 34-62 litre/saat olmuştur. Sağlıklı gönüllüleretek doz oral uygulamanın ardından sunitinibin terminal yarılanma ömrü yaklaşık olarak 40-60 saatiken, primer aktif desetil metabolitininki 80- 110 saat olmuştur. BCRP inhibitörü olan ilaçlarla birlikte kullanımIn vitroHastalardaki karakteristik özelliklerKaraciğer yetmezliği:Sunitinib ve aktif metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pügh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sunitinibin tek birdozuna sistemik maruz kalım, normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırıldığındabenzer olmuştur. Sunitinib, ciddi (Child- Pugh Sınıf C) karaciğer yetersizliği olan hastalardaçalışılmamıştır. Çalışmalara ALT veya AST değerleri >2,5xULN (normalin en üst sınırı) veya karaciğer metastazı > 5,0 x ULN olan hastalar dahil edilmemiştir. Böbrek yetmezliği:Popülasyon farmakokinetik analizleri, kreatinin klerensi 42-347 ml/dak olan hastalarda, sunitinibin klerensinin değişmediğini göstermektedir. Tek doz sunitinib uygulamasından sonra, ciddi böbrekyetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dak) olan kişilerle normal renal fonksiyona (kreatinin klerensi>80ml/dak) sahip kişilerde sistemik maruziyet aynı olmuştur. Son evre böbrek yetmezliğihastalarında sunitinib ve primer metabolitinin hemodiyalizle eliminasyonu yapılamasa da, normalböbrek fonksiyonuna sahip kişilerle karşılaştırıldığında sistemik maruziyet sunitinib için %47, primermetaboliti için %31 daha az olmuştur. Kilo ve performans durumu:Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığı veya performans durumunda, başlangıç doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir. Buoelge, güvenli elekm)nik imza ile imzalanmıştır.
Cinsiyet:Eldeki veriler kadınlarda görünür sunitinib klerensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha az olduğunu göstermektedir; ancak bu fark başlangıç dozunun değiştirilmesini gerektirmemektedir. Pediyatrik popülasyon Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. bölüm 4.2). GİST ve solid tümörleri olan erişkin hastaları ve solid tümörleri olan pediyatrik hastaları içeren toplu veritabanınailişkin popülasyon PK analizleri tamamlanmıştır. Yaş ve vücut ölçümlerinin (toplam vücut ağırlığıveya vücut yüzey alanı) yanı sıra diğer eş değişkenlerin sunitinib ve metabolitlerinin önemli PKparametreleri üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere adımsal eş değişken modelleme analizleriyapılmıştır. Test edilen yaş ve vücut ölçümü ile ilişkili eş değişkenlerden yaş, sunitinibin görünenklerensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir (pediyatrik hasta ne kadar küçükse,görünen klerens o kadar düşüktür). Benzer şekilde, vücut yüzey alanı, aktif metabolitin görünenklerensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir (vücut yüzey alanı ne kadar düşükse,görünen klerens o kadar düşüktür). Ayrıca, 3 pediyatrik çalışmadan toplu veri setine ilişkin birleştirilmiş popülasyon PK analizine göre (2 pediyatrik solid tümör çalışması ve 1 pediyatrik GİST çalışması: 6-11 yaş ve 12-17 yaş) başlangıçvücut yüzey alanı (BSA), sunitinibin ve aktif metabolitinin görünen klirensi üzerinde anlamlı bir eşdeğişken olarak belirlenmiştir. Bu analize dayanarak, BSA değerleri 1,10 ve 1,87 m2 arasında olanpediyatrik hastalarda günlük yaklaşık 20 mg/m2lik bir doz, sunitinib ve aktif metabolitine plazmamaruziyetinin (EAAnın %75 ila %125i arasında), GİSTi olan yetişkinlere, 4/2 şemasına göre(EAA 1233 ng.hr/mL) günlük 50 mg sunitinib uygulaması ile gözlenen plazma maruziyetine benzerolması beklenir. Pediyatrik çalışmalarda, 15 mg/m2 olan başlangıç sunitinib dozu (faz I doz-artışçalışmasında tanımlanan MTDye göre, Bkz. Bölüm 5.1), GİSTi olan pediyatrik hastalarda 22,5mg/m2ye ve ardından bireysel hasta güvenliliği/tolere edilebilirliğine bağlı olarak 30 mg/m2ye(toplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde) yükselmiştir. Ayrıca, GİSTi olan pediyatrikhastalarda yayınlanmış literatürlere göre, 16,6 mg/m2 ila 36 mg/m2 arasında değişmekte olanhesaplanmış başlangıç dozu, toplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde 40,4 mg/m2'ye kadaryükselmiştir. 5.3Klinik önce si güvenlilik verile riMaymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında primer hedef organ etkileri gastrointestinal sistem (maymunlarda emezis ve diyare), adrenal bez(sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu takiben ve maymunlarda kortikal konjesyon ve/veya hemoraji),hemolenfopoetik sistem (kemik iliği hiposelülaritesi ve timusta lenfoid dokunun azalması, dalak velenf nodülü), ekzokrin pankreas (tek hücre nekrozuyla asinar hücre degranülasyonu), tükrük bezi(asinar hipertrofi), eklem (büyüme plağı kalınlaşması), uterus (atrofi), overler (azalmış folikülergelişim) görülmüştür. Tüm bu bulgular klinik olarak anlamlı bir sunitinibin plazma maruziyetiseviyesinde görülmüştür. QT aralığında uzama, böbrekte mezangiyal matriks, gastrointestinalsistemde ve oral mukozada hemoraji ve testislerde (tübüler atrofi) ve anterior pitüiter hücrelerihipertrofisi diğer çalışmalarda görülen ilave etkiler arasındadır. Uterustaki (endometriyal atrofi) vekemik büyüme plağındaki (fizeal kalınlaşma veya kıkırdak displazisi) değişimler sunitinibinfarmakolojik etkisiyle ilişkilendirilmiştir. Bu bulguların çoğu tedavi kesildiğinde 2-6 hafta içinde geridönüşümlü olmuştur. Genotoksisite Sunitinibin genotoksik potansiyeli in vitroin vivoinBelge Do Kodu: lZW5öQ3NRYnUyM0FyS3k0S3k0aklUZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys vitroin vitroin vivoolarak klastojenik değildi. Esas aktif metabolit genotoksisite açısından değerlendirilmemiştir.Karsinojenite 1 aylık oral gavaj doz-aralığı belirleme çalışmasında (0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gün dozlarında) devamlı günlük dozlama yapılan rasH2 transgenik farelerde test edilen en yüksek dozda (200mg/kg/gün) dudenumun Brunner bezinin karsinoması ve hiperplazisi gözlenmiştir. RasH2 transgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenite çalışması (0, 8, 25, 75 (50'ye azaltılan) mg/kg/gün) yapılmıştır. Günlük 25 mg/kg'lık ve daha fazla dozlarda 1-veya6- aylık süreleri (günlük önerilen dozu kullanan hastaların EAA'sının 7,3 katı veya daha fazlası)takiben gastroduodenal karsinomalar, arka plan hemajiyosarkom insidansında artış, ve/veya gastrikmukozal hiperplazi gözlenmiştir. 2 yıllık bir sıçan karsinojenite çalışmasında (0, 0,33, 1, veya 3mg/kg/gün), sunitinibin 7 günlük uygulamasız periyodların takip ettiği 28 günlük sikluslarlauygulanması; erkek sıçanlara 3 mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD (önerilen günlükdoz) uygulanan hastalarda EAA'nın 7,8 katı veya daha fazla) takiben adrenal medulladafeokromositom ve hiperplazi insidansında artışla sonuçlanmıştır. Dişilerde >1 mg/kg/gün veerkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben duodenumda Brunner bez karsinomu oluşmuştur veerkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben glandüler midede müköz hücre hiperplazisi belirgindir(EAA, RDD uygulanan hastaların sırasıyla >0,9, 7,8 ve 7,8 katı). Sunitinib uygulaması ile yapılanfare ve sıçan karsinojenite çalışmalarında (rasH2 transgenik) gözlenen beoplastik bulgularıninsanlara etkisi belirlenmemiştir. Üreme ve Gelişim Toksisitesi Üreme toksisite çalışmalarında dişi ya da erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış tekrar-doz toksisiteçalışmalarında, klinik açıdan anlamlı sistemik maruz kalım düzeylerinde, foliküler atrezi, korporalutea dejenerasyonu, uterusta endometrial değişiklikler ve uterus ve over ağırlıklarında azalmaşeklinde dişi fertilitesi üzerindeki etkiler gözlenmiştir. Erkek fertilitesi üzerinde insanın sistemikolarak maruz kaldığının 25 katı plazma temas seviyelerinde, testislerde tübüler atrofi, epididimistesperm azalması ve prostat ve seminal veziküllerde kolloid deplesyon şeklinde etkiler gözlenmiştir. Sıçanlarda, embriyo-fetal mortalite, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı maruziyette; yaşayan fetüslerin sayısında azalma, rezorbsiyonların (erken ve toplam) sayısında artış,implantasyon sonrası kayıplarda artış, 28 gebeden 8'inde yavru sayısı kaybı olarak belirlendi.Tavşanlarda, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 3 katı plazma maruz kalım düzeylerinde;rezorbsiyon sayısındaki artışa bağlı olarak uterus ağırlığında ve canlı fetüs sayısında azalma,implementasyon sonrası kayıplarda artış ve 6 gebeden 4'ünde yavru sayısı kaybı gözlendi. Sıçanlarda organogenezis sırasında >5 mg/kg/gün sunitinib ile tedavi, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı plazma maruz kalım düzeylerinde ortaya çıkar ve özellikle torasik/lumbarvertebrada osifikasyonda gecikmeyle karakterize fetal iskelet malformasyonları insidansında artışıiçeren gelişimsel etkilerle sonuçlanır. Tavşanlarda, gelişim etkileri, klinikte gözlenene yaklaşıkolarak eşit plazma seviyelerindeki artmış yarık dudak insidansı ve insanın sistemik olarak maruzkaldığının 2,7 katı plazma maruziyet düzeyinde artmış yarık dudak ve yarık damak insidansınıkapsar. n), hamile sıçanlarda pre ve postnatal gelişim çalışmasında ^k0aklUZlAx Belge Takip Adresi:nttps://www.tumye.gov.tr/saglik-titck-ebysSunitinib (0,3, 1.0, 3.0 mg.. Belge Do Kodu l2\f SeOskRfnUyMOFyShttps:/3ye.gov.tr/saglik-titck-ebys değerlendirilmiştir. 1 mg/kg/gün'den büyük dozlarda gebelik ve laktasyon döneminde maternal kilo alımı azalmıştır ancak 3 mg/kg/gün doza kadar (tahmini maruziyet RDD uygulanan hastalardaEAA'nın 2,3 katı veya daha fazla) herhangi bir maternal üreme toksisitesi gözlenmemiştir. 3mg/kg/gün dozda emzirmeden kesilme öncesi ve sonrası yavruların ağırlıklarında azalmagözlenmiştir. 1 mg/kg/gün dozda gelişim toksisitesi gözlenmemiştir (yaklaşık maruziyet RDDuygulanan hastalarda EAA'nın 0,9 katı veya daha fazla).
Yardımcı maddelerin listesi6.1Kapsül içeriği: Povidone K30 LP, Mikrokristalin selüloz, Kroskarmelloz sodyum (E468) Magnezyum stearat (E572) Kapsül kılıfı (Baskılı, Karamel, Boyut #1EL, Sert Jelatin Kapsül): Titanyum Dioksit (E171) Kırmızı Demir Oksit (E172ii) Siyah demir oksit (E172i) Sarı Demir Oksit (E172iii) Jelatin (E441) Siyah Baskı Mürekkebi: Şellak (E904) Etanol Siyah Demir Oksit (E172i) Propilen glikol (E1520) Amonyum hidroksit (E527) 6.2 Geçimsizlikle rGeçerli değildir. 6.3 Raf ömrü24 ay 6.4 Saklamaya yöne lik özel tedbirle r25°Cnin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiKapsüller oPA/Al/PE/Al blister ambalajlarda, bir kutuda 14 sert jelatin kapsül içerecek şekilde kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır. Belge Do Kodu: lZW56Q3NRYnUyM0FyS3k0S3k0aklUZlAxBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys 6.6 Beşeri tıbbi üründe n arta kalan madde lerin imhası ve diğer özel önle mler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHIBIGensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. Büyükdere Cad. Ali Kaya Sok. No: 5Levent, Şişli, İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI 2023/232
9. ILK RUHSAT TARIHI/ RUHSAT YENILEME TARIHIİlk ruhsat tarihi: 14.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi: KÜBÜN YENILENME TARIHIBelge Do Kodu: lZW56Q3NRYnUyM0FyS3k0S3k0aklUZlAx
33 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys |
İlaç BilgileriSuno 50 Mg Sert KapsülEtken Maddesi: Sunitinib Malat
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.