Suno 37,5 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SUNO® 37,5 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde :

Her bir kapsül 37,5 mg sunitinibe eşdeğer 50,12 mg sunitinib malat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert jelatin kapsül

Gövdesi ve kapağı sarı renkli, gövdesinde siyah mürekkep ile “SNB” ve “37,5” baskılı, turuncu renkte toz içeren sert jelatin kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Gastrointestinal Stromal Tümör (GİST)

SUNO® imatinib mesilat tedavisine dirençli veya intoleran anrezektabl ve/veya metastatik gastrointestinal stromal tümörlerin (GİST) tedavisinde endikedir.

Metastatik Renal Hücreli Karsinom (mRHK)

SUNO® ilerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli karsinom (mRHK) tedavisinde endikedir. Pankreatik Nöroendokrin Tümör (pNET)

SUNO®, metastatik veya lokal ileri evrede olup cerrahi tedavisi mümkün olmayan, somatostatin analogları tedavisi sonu progresyon gelişen iyi differansiye pankreatik nöroendokrin tümörlerin(pNET) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi kanser ilaçlarını uygulama konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

GİST ve mRHK için; önerilen SUNO® dozu 4 hafta kesintisiz günde 1 defa 50 mg ağızdan alınarak ve daha sonra 2 hafta ara vermek suretiyle 6 haftalık kürü tamamlayacak şekildedir.pNET için SUNO®'nun önerilen dozu; planlı bir ara verme dönemi olmaksızın günde bir kezoral yolla 37,5 mg'dır.

GİST ve mRHK için, 12,5 mg'lık artış veya azaltmalarla doz modifikasyonları bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak uygulanabilir. Günlük dozlar 25 mg'ın altına düşmemelive 75 mg'ı geçmemelidir.

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirlik göz önüne alınarak, pNET için 12,5 mg'lık adımlarla doz ayarlaması yapılabilir. Faz III pNET çalışmasında uygulanan maksimum doz günde 50 mgolmuştur.

Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak doza ara vermek gerekebilir.

Rifampisin gibi kuvvetli CYP3A4 indükleyici ile birlikte SUNO® kullanımından sakınılmalıdır. Eğer kullanılması gerekiyorsa, kullanan hastalarda dozun 12,5 mg'lıkmiktarlarla (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'a kadar veya pNET için günde 62,5 mg'akadar) artırılması gerekebilir. Klinik yanıt ve tolerabilite dikkatle izlenmelidir. Ketokonazolgibi CYP3A4 inhibitörü ile birlikte SUNO® kullanımından sakınılmalıdır. Eğer birliktekullanılması mutlaka lazımsa kullanan hastalarda tolerabilite ve/veya klinik yanıta bağlı olarakSUNO® dozu 12,5 mg'lık kademelerle GİST ve mRHK için günlük minimum 37,5 mg'a veyapNET için günde 25 mg'a düşürülebilir. Eşzamanlı ilaç seçiminde CYP3A4'ü indükleyici veyainhibe edici potansiyeli çok düşük olan veya hiç olmayan alternatif ilaçlar düşünülmelidir. (Bkz.Bölüm 4.4)

Uygulama şekli:

SUNO®, aç karnına veya yemekle beraber, oral olarak alınabilir. Bir doz atlandıysa hastaya ilave doz verilmemelidir. Hasta bir sonraki gün önerilen normal doz ile devam etmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ve orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlamasına gerek yoktur. Ciddi (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetersizliğiolan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardasunitinib kullanımı ile ilgili bir öneride bulunulamamaktadır. (Bkz. Bölüm 5.2)

Orta-ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği hastalarına sunitinib verilirken başlangıç doz ayarlaması gerekli değildir. Takip edendozlar güvenlilik ve tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

SUNO®'nun 18 yaşın altındaki hastalardaki güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Şu an var olan veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştır, fakat popülasyonda SUNO® kullanımıönerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

SUNO®'ya ait klinik çalışmalardaki hastaların yaklaşık %34'ünün yaşı 65 veya üzeridir. Genç ve yaşlı hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından herhangi bir anlamlı farkgözlenmemiştir.

4.3 Kontre ndikasyonlar

Sunitinib malat veya SUNO® kapsülleri bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Potent CYP3A4 indükleyicileri sunitinibin plazma konsantrasyonunu azaltabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Potent CYP3A4 inhibitörleri sunitinibin plazma konsantrasyonunu arttırabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Cilt ve doku bozuklukları

Hastalar aynı zamanda SUNO® ile tedavi boyunca saç veya ciltte depigmentasyon olabileceği konusunda uyarılmalıdır. Ciltte kuruluk, kalınlık veya çatlama, ayak tabanları veya avuçiçlerinde nadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermatolojik etkiler arasında sayılabilir.

Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değildir; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Piyoderma gangrenosum (genellikle sunitinib kullanımıbırakıldıktan sonra geri dönüşlü olan ağrılı deri ülseri) vakaları bildirilmiştir. Bazıları ölümlesonuçlanmış eritema multiforme (EM), Steven-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermalnekroliz (TEN) dahil ciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. SJS, TEN veya EM belirtileriveya semptomları (örn. genellikle su toplaması ve mukozal lezyonlar ile seyreden ilerlemiş deridöküntüleri) mevcutsa, sunitinib tedavisi sonlandırılmalıdır. SJS veya TEN teşhisidoğrulanmışsa, tedaviye tekrar başlanmamalıdır. EM'den şüphelenilen bazı olgularda,reaksiyonun sona ermesinin ardından daha düşük dozda sunitinib tedavisine yenidenbaşlanması hastalar tarafından tolere edilmiştir. Bu hastalardan bazıları eş zamanlı olarakkortikosteroid ve antihistaminik tedavisi almıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

Hemoraji ve tümörlerin kanaması

Sunitinib ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde, gastrointestinal sistem, solunum, üriner sistem ve beyin hemorajisi gibi bazıları ölümcül olabilecek hemorajik

olaylar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kanama olaylarının rutin değerlendirmesi, tam kan sayımı ve fizik muayene ile yapılmalıdır.

Hemorajik olaylar yaşamış solid tümörlü hastaların, yaklaşık yarısında en çok görülen hemorajik advers olay burun kanamasıdır. Burun kanaması olaylarından bazıları ciddi olup, çokseyrek olarak ölüme yol açmıştır.

Tümörlerin kanama olayları bazen tümör nekrozuna eşlik eder, bu kanamalar fatal olabilir.

Tümör hemorajisi aniden oluşabilir ve akciğer tümörleri olgularında, ciddi ve hayatı tehdit edici hemoptizi veya akciğer kanaması olarak görülebilir. mRHK, akciğer kanseri ve GİST tedavisiiçin sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyim olarak akciğer kanaması (bazılarıölümle sonuçlanmıştır) oluşmuş ve bu durum klinik çalışmalarda da gözlemlenmiştir. SUNO®,akciğer kanseri olan hastalarda kullanım için onaylı değildir. Eş zamanlı olarak antikoagülan(örn.; varfarin, asenokumarol) tedavisi alan hastalar tam kan sayımı (trombositler), koagülanfaktörler (PT/INR) ve fiziksel muayene ile periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Gastrointestinal olaylar

Diyare, mide bulantısı/kusma, karın ağrısı, dispepsi ve stomatit en çok rapor edilen gastrointestinal yan etkilerdir. Ayrıca özofajit de rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavigerektiren gastrointestinal advers olaylar için destekleyici bakım, antiemetik, antasit veyaantidiyareik ilaç tedavisi ile sağlanabilir.

Sunitinib ile tedavi edilen, intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda gastrointestinal perforasyonu kapsayabilen, ciddi ölümcül gastrointestinal komplikasyonlar oluşmuştur.

Hipertansiyon

Ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) dahil sunitinib ile ilişkili olarak hipertansiyon bildirilmiştir. Hastalar hipertansiyon için taranmalı ve uygun oldukçakontrol edilmelidir. İlaç müdahalesiyle kontrol edilemeyen ağır hipertansiyonlu hastalardageçici olarak ilaç tedavisinin durdurulması önerilir. Hipertansiyon uygun olarak kontrol altınaalındığında tedaviye yeniden başlanabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hematolojik bozukluklar

Sunitinib ile ilişkili olarak azalmış mutlak nötrofil sayıları ve azalmış trombosit sayısı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değil; tipikolarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Faz III çalışmalardakibu olayların hiçbiri ölümcül olmamakla birlikte pazarlama sonrası deneyimlerdetrombositopeni ve nötropenik enfeksiyonların eşlik ettiği hemorajili durumlarda seyrek olarakölüm olguları rapor edilmiştir.

Sunitinib ile tedavi esnasında erken ve geç dönemde anemi gözlenmiştir.

SUNO® ile tedavi gören hastalarda, her tedavi kürünün başlangıcında tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak bozukluklar

Sunitinib kullanan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan, kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun normalin alt sınırının altına düşmesi, miyokardit vemiyokardiyal iskemi ve miyokard enfarktüsünün de dahil olduğu kardiyovasküler olaylar raporedilmiştir. Bu veriler sunitinibin kardiyomiyopati riskini arttırdığını göstermektedir. İlaca özgüetki dışında sunitinib ile indüklenen kardiyomiyopati için tedavi gören hastalarda ilave riskfaktörleri tespit edilmemiştir. Bu olaylar açısından risk taşıyan veya kardiyovasküler hikayesiolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde miyokard enfarktüsü (ciddi/stabil olmayan anjinayı kapsayan), koroner/periferik arter by-pass grafti, semptomatik KKY, serebrovaskülerolay veya geçici iskemik atak veya akciğer embolisi gibi kardiyak bulguları olan hastalar,sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Bunun gibi eş zamanlı rahatsızlıkları olanhastaların sunitinible ilişkili sol ventrikül işlev bozukluğu gelişimi için daha yüksek bir riskteolup olmadıkları bilinmemektedir. Doktorlara SUNO®'in risk/yarar oranını göz önündebulundurmaları tavsiye edilir. Kardiyak risk faktörü olan ve/veya koroner arter hastalığıhikayesi olan hastalar SUNO® alırken, KKY'nin klinik belirtileri ve semptomları için dikkatliolarak gözlenmelidirler. Hasta sunitinib alırken, SVEF için başlangıç ve periyodikdeğerlendirmeleri de düşünülmelidir. Kardiyak risk faktörleri olmayan hastalarda, ejeksiyonfraksiyonunun başlangıç değeri ölçülmelidir.

KKY'nin klinik belirtilerinin varlığında, sunitinibin kesilmesi önerilir. Sunitinib dozu, klinik KKY bulgusu olmayan ancak, SVEF<%50 ve başlangıca göre >%20 düşüş göstermişhastalarda kesilmeli ve /veya azaltılmalıdır.

QT aralığı uzaması

Sunitinib'e maruz kalan hastalarda QT aralığı uzaması ve

Torsade de pointesTorsade de pointes

Venöz tromboembolik olaylar

Derin ven trombozu ve pulmoner emboli de dahil olmak üzere sunitinib alan hastalarda tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrasıdeneyimlerde ölümcül sonuç veren pulmoner emboli vakaları gözlenmiştir.

Arteriyel tromboembolik olaylar

Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan arteriyel tromboembolik (ATE) olaylar raporlanmıştır. En sık gözlenen olaylar serebrovasküler olaylar, geçici iskemik atak veserebral enfarktüs şeklindeydi. Altta yatan malign hastalık ve yaşın 65 veya üzerinde olmasınaek olarak, hipertansiyon, diyabet ve daha önceki tromboembolik hastalık ATE ile ilişkili riskfaktörleri arasında yer alır.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

Vasküler endotelyal büyüme faktör (VEGF) yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunukolaylaştırabilir. SUNO®'ya başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi riskfaktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir.

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA)

Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik uremik sendorumu (HUS) dahil olmak üzere, bazen böbrek yetmezliğine veya ölümcül bir sonuca yol açan, hemolitik anemi,trombositopeni, yorgunluk, nörolojik belirtilerde dalgalanma, böbrek yetmezliği ve ateşgörülmesi durumunda TMA tanısı düşünülmelidir. TMA gelişen hastalarda sunitinib tedavisidurdurulmalı ve acilen tedaviye başlanmalıdır. Sunitinib tedavisinin bırakılmasından sonraTMA etkilerinin düzeldiği gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid disfonksiyonu

Tiroid fonksiyonlarının başlangıçta laboratuvar ölçümleri tüm hastalara önerilir ve hipotiroidizmli veya hipertiroidizmli hastalar, sunitinib tedavisi başlatılmadan önce standarttıbbi uygulama ile tedavi edilmelidirler. Sunitinib tedavisi sırasında her 3 ayda bir tiroidfonksiyonları rutin olarak izlenmelidir. Ek olarak, sunitinib tedavisindeki bütün hastalar, tiroiddisfonksiyonun belirtileri ve semptomları için yakından gözlenmelidirler. Tiroiddisfonksiyonuna dair belirtileri ve/veya semptomları olan hastalarda tiroid fonksiyonununlaboratuvar takibi yapılmalı ve standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda erken veya geç olarak hipotirodizm gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Pankreatit

Sunitinib kullanan çeşitli solid tümörlü hastalarda serum lipazı ve amilazında artışlar görülmüştür. Çeşitli solid tümörlü hastalarda lipaz seviyelerindeki artışlar geçici olmuş vegenellikle pankreatite ait semptomlar veya belirtilere eşlik etmemişlerdir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bazıları ölümcül olabilen ağır pankreatit olguları bildirilmiştir. Eğer pankreatit bulguları varsa sunitinib kesilmeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Hepatotoksisite

Sunitinib tedavisi gören hastalarda hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Sunitinib tedavisi gören solid tümörlü hastaların %1'inden azında, bazıları ölümle sonuçlanan, karaciğer yetmezliğiolguları görülmüştür. Tedaviye başlanmadan, her tedavi siklusunda ve klinik olarak endikeolduğu durumlarda karaciğer fonksiyon testleri (alanin transaminaz [ALT], aspartattransaminaz [AST], bilirubin seviyeleri) takip edilmelidir. Eğer karaciğer yetmezliğisemptomları veya belirtileri mevcutsa, sunitinib tedavisi durdurulmalı ve durum düzelmediysetedaviye devam edilmemeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek fonksiyonu

Böbrek bozuklukları, böbrek yetmezliği ve/veya akut böbrek yetmezliği olan hastalarda, bazıları ölümcül olan olgular bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sunitinib alanhastalardaki böbrek bozukluğu/yetmezliği ile ilişkili risk faktörleri arasında, altta yatan renalhücreli karsinoma ek olarak, ilerlemiş yaş, diyabet, altta yatan böbrek işlev bozukluğu, kalpyetmezliği, hipertansiyon, sepsis, dehidratasyon/hipovolemi ve rabdomiyoliz yer alır.

Orta ve ileri derecede proteinürisi olan hastalarda devam eden sunitinib tedavisinin güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Proteinüri ve nadiren nefrotik sendrom olguları raporlanmıştır. Başlangıçta idrar tahlili yapılması önerilir ve hastalarda proteinürinin gelişimi ya da kötüleşmesi takip edilmelidir.Nefrotik sendromlu hastalarda sunitinib kesilmelidir.

Fistül

Eğer fistül oluşumu gözlenirse, sunitinib tedavisi hemen kesilmelidir. Fistüle sahip hastalarda sunitinib kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8).

Yara iyileşmesinde gecikme

Sunitinib tedavisi süresince yara iyileşmesinde gecikme olguları rapor edilmiştir.

Sunitinibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisine dair resmi klinik çalışma yapılmamıştır. Majör cerrahi girişim geçirecek olan hastalarda sunitinib tedavisine geçici olarak ara verilmesiönerilir. Majör cerrahi müdahaleden ne kadar sonra sunitinib tedavisine yeniden başlanacağıkonusunda sınırlı klinik deneyim mevcuttur. Bu nedenle, majör bir cerrahi müdahaleyi takibensunitinib tedavisine yeniden devam etme, operasyon sonrası iyileşmeye bağlı klinikdeğerlendirmeyle kararlaştırılır.

Çenede osteonekroz

Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bifosfonat tedavisi alan hastalardabildirilmiş olup bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. SUNO® vei.v. bifosfonatlar aynı anda veya ardı ardına kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İnvaziv dental girişimler de tanımlanmış risk faktörüdür. SUNO® ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler üzerinde düşünülmelidir. Önceden veya halihazırda i.v. bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.8).

Hipersensitivite/Anjiyoödem

Eğer hipersensitivite nedeniyle anjiyoödem oluşursa, sunitinib tedavisi kesilmeli ve standart tıbbi bir bakım yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöbetler

Sunitinib klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerde nöbetler gözlenmiştir. Hipertansiyon, baş ağrısı, uyarılabilirlikte azalma, mental fonksiyonlarda değişiklik ve kortikalkörlüğü kapsayan görme kaybı gibi geri dönüşlü lökoensefalopati sendromunu (RPLS) iletutarlı nöbetleri ve bulguları/semptomları olan hastalar, hipertansiyonun kontrol altına alınmasıdahil tıbbi müdahale ile kontrol edilmelidirler. Sunitinibin geçici olarak durdurulması önerilir;düzelmeyi takiben, tedavi eden doktorun kararı ile tedavi devam ettirilebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Bazıları ölümcül olan TLS olguları klinik çalışmalarda nadir olarak gözlenmiştir ve sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyimlerde raporlanmıştır. TLS için risk faktörleriarasında yüksek tümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri,dehidratasyon, hipotansiyon ve asidik idrar bulunur. Bu hastalar yakından takip edilmeli veklinik olarak belirtildiği şekilde tedavi edilmeli ve profilaktik hidrasyon göz önündetutulmalıdır.

Enfeksiyonlar

Nötropeni ile birlikte veya nötropeni olmaksızın bazıları ölümle sonuçlanan ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Perineum'un da dahil olduğu bazen ölümcül olabilen nekrotizan fasiitis olgularıseyrek olarak rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Sunitinib tedavisi nekrotizan fasiitis gelişmiş hastalarda kesilmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

Hipoglisemi

Sunitinib tedavisi sırasında bazıları klinik olarak semptomatik olan ve bilinç kaybından dolayı hastaneye kaldırılmayı gerektiren kan şekerinde düşüş bildirilmiştir. Semptomatik hipoglisemidurumunda SUNO® tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Diyabet hastalarında hipoglisemiriskini en aza indirmek için kullanılan anti-diyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekliliğinideğerlendirmek için kan glukoz seviyesi düzenli olarak kontrol edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

4.5 Diğer tıbbi ürünle rle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sunitinib plazma konsantrasyonunu artırabilen ilaçlar:

CYP3A4 inhibitörlerinin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinib ile potent CYP3A4 inhibitörü, ketokonazolün eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin Cmaks ve EAA0-ro değerlerini sırasıyla%49 ve %51 artırır.

SUNO®'nun potent CYP3A4 sınıfından diğer inhibitörler (örn. itrakonazol, ritonavir, greyfurt suyu, eritromisin, klaritromisin) ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarınıartırabilir. Bu nedenle, inhibitörlerle birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır veya CYP3A4 inhibeedici potansiyeli olmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçimidüşünülmelidir. Bunun mümkün olmadığı durumlarda, tolere edilebilirlik dikkatli şekildeizlenerek, SUNO® dozunun GİST ve mRHK için günde minimum 37,5 mg'a ve pNET için 25mg'a indirilmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörlerinin etkisi

Sunitinib ile BRCP inhibitörleri arasında etkileşim ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sunitinib ile diğer BCRP inhibitörleri arasında etkileşim olasılığı göz ardı edilemez (Bkz.Bölüm 5.2).

Sunitinib plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 indük leyicilerinin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinibin CYP3A4 indükleyicisi, rifampisin ile eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin Cmaks ve EAA0-oo değerlerinisırasıyla %23 ve %46 azaltmıştır.

SUNO®'nun potent CY^3A4 indükleyicileri (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya sarı kantaron olarak da bilinen Hypericum perforatum/St. John'sWort) ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu nedenle,indükleyicilerle birlikte uygulamasından kaçınılmalıdır veya CYP3A4 indükleyici potansiyeliolmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçimi düşünülmelidir. Bununmümkün olmadığı durumlarda, tolere edilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, SUNO® dozunun

12,5 mg'lık artışlarla arttırılması gerekebilir (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'a ya da pNETiçin günde 62,5 mg'a kadar) (Bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiye li bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrase psiyon)Gebelik dönemi

Sunitinib malatın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SUNO®, potansiyel yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazla olmadığısürece, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, fetal malformasyonlar dahil olmak üzere üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebelikdöneminde SUNO® kullanılırsa veya hasta SUNO® tedavisi sırasında gebe kalırsa; hasta, ilacınfetüs üzerindeki potansiyel zararlı etkisi konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sunitinib ve/veya metabolitleri sıçan sütüne geçmektedir. Sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İlaçların genelde insan sütüne geçmesive emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle SUNO® tedavisi sırasındaemzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik dışı bulgulara dayalı olarak, erkek ve dişi fertilitesi SUNO® tedavisinden etkilenebilir. (Bkz. Bölüm 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üze rindekietkiler

SUNO® araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde minor etkilere sahiptir. Hastalar SUNO® ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Sunitinib ile ilişkilendirilen ve bazıları ölümcül olan en önemli ciddi advers etkiler böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, gastrointestinal perforasyon ve hemorajidir (örn.solunum yolları, gastointestinal, tümör, idrar yolları ve beyin hemorajileri). Herhangi birderecedeki en yaygın advers etkiler (RHK, GİST ve pNET çalışmalarındaki hastalarda görülen)

iştahta azalma, tat alma bozuklukları, hipertansiyon, bitkinlik, gastrointestinal bozukluklar (örn. diyare, bulantı, stomatit, dispepsi ve kusma), ciltte renk farklılaşması ve palmar-plantareritrodizestezi sendromudur. Bu semptomlar tedavi devam ederken hafifleyebilir. Hipotirodizmtedavi esnasında ortaya çıkabilir. Hematolojik rahatsızlıklar (örn. nötropeni, trombositopeni veanemi) çok yaygın advers etkilerdendir.

Bölüm 4.4 ve 4.8'de belirtilen advers etkiler dışında sunitinib tedavisi ile ilgili olması olası olan ölümcül olaylar çoklu organ yetmezliği, disemine intravasküler koagülasyon, peritonealhemoraji, adrenal yetmezlik, pnömotoraks, şok ve ani ölümdür.

7115 kişilik bir veri setinden GİST, mRHK ve pNET hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar, sistem, organ, sınıf ve sıklık derecesine göre aşağıda listelenmiştir. Klinik çalışmalardabelirlenen pazarlama sonrası yan etkiler de yer almaktadır.

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

a b*c*

Yaygın: Viral enfeksiyonlar , solunum enfeksiyonları , abseler , mantar

enfeksiyonları^d, idrar yolu enfeksiyonları, deri enfeksiyonları^e, sepsis^f* Yaygın olmayan:Nekrotizan fasiitis , bakteriyelenfeksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok Yaygın: Anemi, trombositopeni, nötropeni,lökopeni

Yaygın: Lenfopeni

Yaygın olmayan: Pansitopeni

h*

Seyrek: Trombotik mikroanjiyopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite

Seyrek: Anjiyoödem

Endokrin hastalıkları

Çok Yaygın: Hipotiroidizm

Yaygın olmayan: Hipertiroidizm

Seyrek: Tiroidit

Metabolizma ve be slenme hastalıkları

Çok Yaygın: İştahsızlıkⁱ

Yaygın: Dehidratasyon*, hipoglisemi

Seyrek: Tümör lizis sendromu*

Psikiyatrik hastalıklar

Çok Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Depresyon

Sinir siste mi hastalıkları

Sersemlik, baş ağrısı, tat alma bozuklukları^

Parestezi, periferal nöropati, hipoestezi, hiperestezi Serebral hemoraji*,serebrovasküler olay*, geçici iskemik atakGeri dönüşlü posterior ensefalopati sendromu*

Periorbital ödem, lakrimasyon artışı, göz kapağında ödem

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Miyokardiytıl iskemi k * ejeksiyon fraksiyonunda azalma¹

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs , kalp yetmezliği*, konjestif kalp yetmezliği,

kardiyomiyopati*, perikard efüzyonu, elektrokardiyogramda QT uzaması Seyrek:Sol ventriküler yetmezlik*, Torsades de pointes

Vasküler hastalıklar

Çok Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Derin ven trombozu, sıcak basma, yüzün kızarması

Yaygın olmayan: Tümör hemoraji*

Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları*

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok Yaygın: Burun kanaması, dispne, öksürük

Yaygın: Pulmoner emboli*, plevral efüzyon*, hemoptizi, orofarengeal ağrın, nazal

konjesyon, burunda kuruluk, efor dispnesi Yaygın olmayan:Pulmoner hemoraji*, solunum yetmezliği*

Stomatito, abdominal ağrıp, kusma, diyare, dispepsi, mide bulantısı, kabızlık Gastro-özofageal reflü hastalığı, disfaji, gastrointestinal hemoraji*, özofajit*,abdominal distansiyon, abdominal rahatsızlık, rektal hemoraji, diş etikanaması, ağız ülseri, proktalji, keilitis, hemoroid, glossodini, oral ağrı, gaz,ağız kuruluğu, ağızda rahatsızlık hissi, geğirmeGastrointestinal perforasyonq*, pankreatit, anal fistül, kolit^r

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği*, kolesistits*, karaciğer fonksiyon anormallikleri

Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok Yaygın: Ciltte renk değişikliğit, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu,

döküntü, saç renginde değişim, cilt kuruluğu

Yaygın: Ciltte soyulma, deri reaksiyonu, egzema, su toplaması, eritem, saç

dökülmesi, akne, prurit, cilt hiperpigmentasyonu, deride lezyon, hiperkeratoz, dermatit, tırnak bozuklukları

Seyrek: Eritema multiforme¹, Stevens-Johnson sendromu¹,gangrenli

piyodermi, toksik epidermal nekroz¹

Kas-iskelet hastalıkları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok Yaygın: Ekstremitelerde ağrı, eklemlerde ağrı, sırt ağrısı

Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji, kas spazmı

Yaygın olmayan: Çenede osteonekroz, fistül¹

Seyrek: Rabdomiyoliz¹, miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kromatüri, böbrek yetmezliği¹, akut böbrek yetmezliği ¹ proteinüri

Yaygın olmayan: İdrar yolunda hemoraji

Seyrek: Nefrotik sendrom

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Mukozal inflamasyon, bitkinlik^x, ödem^y, ateş Göğüs ağrısı, ağrı, grip benzeri belirtiler, ürpermeYara iyileşmesinde gecikme

Kilo kaybı, beyaz kan hücresi sayısında azalma, lipaz artışı, trombosit sayısında azalma, hemoglobin azalması, amilaz artışı^z, aspartat aminotransferazda artış, alanin amino transferaz artışı, kanda kreatinin artışı, kanbasıncı artışı, kanda ürik asit artışı

Kanda kreatin fosfokinaz artışı, kanda tiroid stimülan hormon (TSH) artışı

^fSepsis ve septik şok

^gAbdominal apseler, abdominal sepsis, divertikülit, osteomiyelit

^hTrombotik mikroanjiyopati, trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik

sendrom

ⁱİştahta azalma, anoreksi

^jDisguzi, agüzi, tat alma duyusunda bozulma

^kAkut koroner sendrom, anjina pektoris, stabil olmayan anjina, koroner arterde tıkanma, miyokardiyal iskemi

¹ Ejeksiyon fraksiyonunda azalma/anormallik

^mAkut miyokardiya l enfarktüs, miyokardiyal enfarktüs, sessiz miyokardiyal enfarktüs ⁿOrofaringeal ve faringolaringeal ağrı^oStomatit ve aftöz stomatit

^pAbdominal ağrı, alt abdominal ağrı ve üst abdominal ağrı ^qGastrointestina1 perforasyon ve intestinal perforasyon^rKolit ve kolit iskemik^sKolesistit ve akalkülöz kolesistit

^Deride sararma, deride renk değişikliği ve pigmentasyon bozuklukları

^uPsöriyaziform dermatit, eksfoliyatif döküntü, döküntü, eritrematöz döküntü, foliküler döküntü, generalize döküntü, maküler döküntü, makülo papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü^vDeri reaksiyonları ve deri bozuklukları,^wTırnak bozuklukları ve renk değişiklikleri^xBitkinlik, asteni

^yYüz ödemi, ödem ve periferal ödem ^zAmilaz ve amilaz artışıSeçilmiş advers etkilerin tanımları:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bazı olgularda, nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği kimileri ölümcül olan ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Bazen fatal olabilen, perineumunki de dahil olmak üzerenekrotizan fasiit gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış mutlak nötrofil sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %10 ve %1,7'sinde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %16 ve%1,6'sında ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların %13 ve %2,4'ünde bildirilmiştir. Grade3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış trombosit sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hastalarınsırasıyla %3,7 ve %0,4'ünde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %8,2 ve %1,1'inde vefaz III pNET çalışmasındaki hastaların %3,7 ve %1,2'sinde bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında, plasebo alan hastaların %17'sine karşılık, sunitinib alan

hastaların %18'inde kanama bulguları oluşmuştur. Daha önceden tedavi almamış mRHK hastalarında, interferon-a (IFN-a) alan hastaların %11'ine karşılık, sunitinib alan hastaların%39'u kanama bulguları göstermiştir. IFN-a grubundaki hastaların 5'ine (%1,7) karşı, sunitinibkullananlardan 17 (%4,5) hasta Grade 3 kanama bulgusu göstermiştir. Sitokin-refrakter mRHKiçin sunitinib alan hastaların %26'sında kanama gözlenmiştir. Faz III pNET çalışmasında plasebokullanan hastaların %9,85'ine kıyasla sunitinib kullanan hastaların %21,7'sinde burun kanamasıdışında kanama olayları gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Klinik araştırmalarda GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde tümör hemorajisi meydana gelmiştir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Endokrin hastalıkları

Daha önceden tedavi almamış hastalarla yapılan bir mRHK çalışmasında, sunitinib kullanan hastaların 61'inde (%16) ve IFN-a kolunda 3 hastada (<%1) ve sitokine- refrakter hastalarlayapılan iki mRHK çalışmasında hastaların 7'sinde (%4) advers etki olarak hipotiroidizm raporedilmiştir.

Ayrıca, sitokin-refrakter mRHK hastaların 4 (%2) tanesinde TSH yükselmeleri rapor edilmiştir. Sonuç olarak, mRHK popülasyonunun %7'sinde, tedaviyle ortaya çıkan hipotiroidizmin klinik velaboratuvar kanıtı vardır. Gelişen hipotiroidizm sunitinib kullanan GİST'i olan hastaların %6,2'sindegörülürken bu oran plasebo kullanan hastalarda %1'dir. Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan6 hastada (%7,2) ve plasebo alan bir hastada (%1,2) hipotiroidizm bildirilmiştir.

Meme kanseri olan hastalardaki prospektif olarak yürütülen iki çalışmada tiroid fonksiyonu izlendi; sunitinibin meme kanserinde kullanımı onaylanmamıştır. Bir çalışmada, sunitinib alan 15 (%13,6)hastada ve standard bakım gören 3 (%2,9) hastada hipotiroidizm raporlanmıştır. Kan TSH'sindeartış, sunitinib alan 1 (%0,9) hastada bildirilmiş ve standart bakım gören kimsede rastlanmamıştır.Hipertiroidizm, sunitinib ile tedavi edilen herhangi bir hastada raporlanmamıştır ve standard bakımgören 1 hastada (%1,0) raporlanmıştır. Bir diğer çalışmada; hipotiroidizm, sunitinib alan toplam 31(%13) hastada ve kapesitabin alan 2 (%0,8) hastada bildirilmiştr. Kan TSH artışı, sunitinib alan 12(%5,0) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastada görülmemiştir. Hipertiroidizm,sunitinib alan 4 (%1,7) hastada bildirildi ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. Kan TSHdüşüşü, sunitinib alan 3 (%1,3) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastadabildirilmemiştir. T4 artışı, sunitinib alan 2 (%0,8) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan 1 (%0,4)hastada bildirilmiştir. T3 artışı, sunitinib alan 1 (%0,8) hastada ve kapesitabin alan hiçbir hastadabildirilmemiştir. Bildirilen tüm tiroid-ilişkili olaylar Grade 1 ve 2 'de olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

mRHK ve GİST hastaları ile karşılaştırıldığında pNET hastalarında daha fazla sıklıkta hipoglisemi olayları rapor edilmiştir. Yine de klinik çalışmalarda gözlemlenen bu yan etkilerin çoğunun çalışma

tedavisi ile ilgili olduğu düşünülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sistemi bozuklukları

Sunitinib'in klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerinde, geri dönüşümlüposterior lökoensefalopati'nin nöbet ve radyolojik kanıtı bulunan hastalarda, kimisiölümcül olan az sayıda (%<1) bildirim olmuştur. Beyin metastazına ait radyolojik kanıtı olan veyaolmayan hastalarda nöbet gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak bozukluklar

Sunitinib ile tedavi gören GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde, sitokine refrakter mRHK hastalarının %4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2'sinde, sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının altında ve %20'den daha fazla azalmalarolmuştur. SVEF'deki bu düşüşler düzenli bir progresyon göstermeyip, sıklıkla tedavinin devamındaiyileşmeyle sonuçlanmıştır. Daha önceden tedavi almamış mRHK çalışmasında, sunitinib ve IFN-a'daki hastaların sırasıyla, %27'si ve %15'i, normalin alt sınınnın altında bir SVEF değerigöstermiştir. Sunitinib alan iki hastada (<%1) konjestif kalp yetmezliği (KKY) teşhis edilmiştir.

GİST hastalarının %1,2'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1'inde 'kalp yetmezliği', 'konjestif kalp yetmezliği veya 'sol ventrikül yetmezliği' gibi advers olaylar bildirilmiştir. Pivotal fazIII GİST çalışmasında (n=312) tedaviye bağlı ölümcül kardiyak reaksiyonlar çalışmanın her ikikolunda (sunitinib ve plasebo) %1 oranında görülmüştür. Sitokine refrakter mRHK hastalarındayapılan faz II çalışmada hastalardan %0,9'unda tedaviye bağlı ölümcül miyokard enfarktüsügörülürken daha önceden tedavi almamış m^RHK hastalarında yapılan faz III çalışmada IFN-a alanhastaların %0,6'sında ölümcül kardiyak olaylar görülmüş olup sunitinib alan hastalarda bu oran%0'dır. Faz III pNET çalışmasında, sunitinib alan bir (%1) hastada tedavi ile ilişkili fatal kalpyetmezliği meydana gelmiştir.

Vasküler hastalıklar

Hipertansiyon: Hipertansiyon klinik çalışmalarda çok yaygın olarak bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2,7'sinde sunitinib dozu azaltılmış veya geçici olarak ertelenmiştir. Buhastaların hiçbirinde sunitinib ile tedaviye son verilmemiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık%4,7'sinde ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) meydana gelmiştir.Hipertansiyon, daha önceden tedavi görmemiş mRHK için IFN-a alan hastaların %3,6' sına karşılık,sunitinib alan hastaların yaklaşık %33,9'unda rapor edilmiştir. Ciddi hipertansiyon, önceden tedaviedilmemiş sunitinib hastalarının %12'sinde ve IFN-a alan hastaların %1'inden azında oluşmuştur.Faz III pNET çalışmasında hipertansiyon plasebo alan hastaların %4,9'unda raporlanmışkensunitinib alanlar hastalarda bu oran %26,5'dir. pNET olan hastalarda şiddetli hipertansiyon, sunitinibalanların %10'unda ve plasebo alanların %3 'ünde meydana gelmiştir.

Venöz tromboembolik olaylar: GİST ve mRHK dahil olmak üzere yapılan klinik çalışmalarda sunitinib alan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1'inde tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaylar

raporlanmıştır.

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan herhangi bir hastada venöz tromboembolik olay tespit edilmemesine karşın sunitinib alan yedi hastada (%3) venöz tromboembolik olay tespit edilmiştir:bu yedi hastanın beşinde, Grade 3 derin ven trombozu (DVT) ve ikisinde Grade 1 ya da 2 derin ventrombozu (DVT) gelişmiştir. Bu yedi GİST hastasının dördünde, ilk DVT incelemesini takibentedavi kesilmiştir.

Tedavi görmemiş mRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada sunitinib alan on üç hastada (%3) ve iki sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki dört hastada (%2) venöz trombolik olayraporlanmıştır. Bu hastaların dokuzunda pulmoner emboli mevcut olup, birinde Grade 2, diğer sekiztanesinde ise Grade 4 derecesindedir. Bu hastalardan 8'inde birinde Grade 1, ikisinde Grade 2,dördünde Grade 3 ve birinde Grade 4 derecesinde olmak üzere DVT bulunmaktadır. Sitokinerefrakter mRHK çalışmasındaki pulmoner embolisi mevcut olan bir hastada doz kesilmesine gerekduyulmuştur.

IFN-a alan tedavi görmemiş mRHK hastalarının altısında (%2), venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir; bir hastada (<% 1) Grade 3 DVT ve beş hastanın (%1) hepsinde Grade 4 olan pulmoneremboli görülmüştür.

Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 1 hastada (%1,2) ve plasebo alan 5 hastada (%6,1) venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Plasebo kullanan 2 hastada biri Grade 2 biri Grade 3 olmaküzere DVT bulunmaktadır.

GİST, mRHK ve pNET çalışmalarının hiç birinde ölümcül bir olgu bildirilmemiştir. Ölüm ile sonuçlanan olgular pazarlama sonrası görülmüştür.

Faz III çalışmalarında sunitinib alan GİST hastalarının yaklaşık %3,1'inde ve mRHK hastalarının yaklaşık %1,2'sinde pulmoner emboli olguları gözlenmiştir. Faz III çalışmalarında sunitinib alanpNET hastalarında pulmoner emboli görülmemiştir. Pazarlama sonrası çalışmalarda ölümlesonuçlanan seyrek olgular gözlenmiştir.

Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hastalar sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir.

Faz III çalışmalarında sunitinib alan hastalardan, GİST hastalarının yaklaşık %17,8'inde, mRHK hastalarının yaklaşık %26,7'sinde ve pNET hastalarının %12'sindepulmoner olaylar (dispne, plevral efüzyon, pulmoner emboli veya pulmoner ödem gibi)bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda sunitinib alan GİST ve mRHK hastaları dahil solid tümörlü hastaların yaklaşık %22,2'sinde pulmoner olaylar gözlemlenmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

GİST veya mRHK tedavisi için sunitinib alan hastalarda nadiren (%1'inden az) pankreatit görülmüştür. Faz III pNET çalışmasında tedavi ile ilişkili pankreatit bildirilmemiştir (Bkz. Bölüm4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan hastaların %0,98'inde ölümcül gastrointestinal kanama görülmüştür.

Hepato-biliyer bozukluklar

Karaciğer fonksiyon testi anormalliklerini, hepatit veya karaciğer yetmezliğini içerebilen hepatik disfonksiyon bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

İlacın bırakılmasıyla geri dönüşlü olan piyoderma gangrenosum (ağrılı deri ülseri) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas-isk elet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları

Bazıları akut böbrek yetmezliği ile birlikte olan miyopati ve/veya rabdomiyoliz olguları rapor edilmiştir. Kas toksisitesinin belirtileri veya semptomları görülen hastaların bakımları standart tıbbiuygulamalar doğrultusunda yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Bazı olgularda ölümle sonuçlanan, bazen tümör nekrozu ve regresyonu ile bazen ilişkili olan fistül oluşumu rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bisfosfonat tedavisi almışlardır ve/veya invazif dentalişlemler gerektiren dental hastalık hikayesine sahiptirler ve bu durumlar çene osteonekrozu içinbelirlenmiş risk faktörleridir (Bkz. Bölüm 4.4).

Araştırmalar

Klinik olmayan çalışmalardan

(in vitro ve in vivo )

Solid tümörlü 450 hastanın %1,1'inde 60 msn'den fazla sürede başlangıca kıyasla değişimler ve %0,5'inde ise QTc aralığında 500 msn'yi aşan artışlar meydana gelmiştir; bu parametrelerin her ikiside potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir. Yaklaşık olarak terapötikkonsantrasyonun iki katında sunitinibin QTkF (Frederika konsantrasyonu) aralığını uzattığıgösterilmiştir.

QT aralığı uzaması, ilerlemiş maligniteli 20-87 yaşları arasında 24 hastanın katıldığı bir deney ile araştırılmıştır. Bu çalışmanın terapötik konsantrasyonlarda (3. gün) baseline correction metodu

kullanılarak ve terapötik dozdan daha fazla (9. gün) dozda her iki başlangıç düzeltme metodu kullanılarak elde edilen sonuçları sunitinibin QT aralığı (%90 GA, üst limit >15 msn ile ortalamaplasebo ayarlı değişiklik >10 msn olarak tanımlanmıştır) üzerinde etkisi olduğunu göstermiştir. Hiçbirhastanın QT aralığı >500 msn değildir. 3. günde dozdan 24 saat sonra (yani 50 mg'lik önerilenbaşlangıç dozundan sonra beklenen terapötik plazma konsantrasyonunda) baseline correctionmetodu kullanılarak QTcF aralığı üzerinde bir etki gözlenmiş olmasına rağmen bu bulgunun klinikolarak önemi belirsizdir.

Terapötik doza ya da terapötik maruz kalmadan daha büyük doza karşılık gelen zamanlarda kapsamlı bir seri EKG değerlendirmesi yapıldığında değerlendirilebilir veya tedavisi amaçlananhasta (ITT) grubundan hiçbirinde görülen QT aralığında uzama “ciddi” (yani yan etkiler için ortakterminoloji kriteri (CTCAE) versiyon 3.0'a göre Grade 3'e eşit veya büyük) değildir.

Tedavi edici plazma konsantrasyonlarında, başlangıca göre maksimum ortalama QTcF değişikliği 9 msn (%90 GA: 15,1 msn) olmuştur. Tedavi edici konsantrasyonların yaklaşık olarak iki katında,başlangıca göre maksimum QTcF ortalama değişikliği 15,4 msn (%90 GA: 22,4 msn) olmuştur. Birpozitif kontrol olarak kullanılan moksifloksasin (400 mg), başlangıca göre 5,6 msn'lik bir maksimumortalama QTcF değişikliği göstermiştir. Herhangi bir hastada Grade 2'den (CTCAE v.3.0) dahabüyük QTc aralığı gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

mRHK'da uzun dönem güvenlilik

mRHK hastalarında sunitinibin uzun dönem güvenliliği; ilk basamak; bevasizumab- refrakter ve sitokin-refrakter tedavi rejimlerinde 5739 hastaya ait verilere dayanarak (bu hastaların 807'si(%14) >2 yıldan 6 yıla kadar tedavi görmüştür) tamamlanmış 9 klinik çalışmaya dahil olan hastalaranaliz edilmiştir. Uzun dönem sunitinib tedavisi alan 807 hastada; 6 yıllık periyod boyunca yeni vakaolarak ortaya çıkabilen ve zaman içinde artan hipotiroidi hariç olmak üzere; tedavi ile ilişkili adversolayların (TİAO) çoğu öncelikle ilk 6 ay-1 yılda oluşmuş ve sonrasında stabil seyretmiş ya dazamanla sıklıkta azalma göstermiştir. Sunitinib ile uzatılmış tedavi yeni TİAO tipleri ile ilişkiligörünmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Sunitinib'in güvenlilik profili, aşağıda açıklandığı gibi bir faz I doz arttırma çalışmasından, bir faz II açık etiketli çalışmadan, bir faz 1/2 tek kollu çalışmadan ve yayınlardan elde edilmiştir.

Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısıyla katılan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5 ' i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan, oralsunitinibe ilişkin bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya katılan herkeste yanetkiler gözlemlenmiştir; kardiyak toksisite de dahil bu yan etkilerin çoğu ciddidir (toksisite grade >3).En yaygın görülen yan etkiler, gastrointestinal (GI) toksisite, nötropeni, halsizlik ve ALTyükselmesidir. Kardiyak yan etki riski daha önceden antrasiklinlere veya kardiyak irradyasyonamaruz kalmış pediyatrik hastalarda kalmamışlara oranla daha yüksek olmuştur. Daha önceden

antrasiklinlere veya kardiyak irradyasyona maruz kalmasından bağımsız olarak bu pediyatrik hastalarda maksimum tolere edilen doz (MTD) tanımlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Reküran/progresif/refrakter ileri dereceli gliomu (HGG) veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açık etiketlibir çalışma gerçekleştirilmiştir. Her iki grupta da Grade 5 advers reaksiyon görülmemiştir. En yaygın(>% 10) tedaviye bağlı advers reaksiyonlar nötrofil sayısının azalması (6 [%20,7] hasta) veintrakraniyal hemoraji (3 [%10,3] hasta) olmuştur.

İleri anrezektabl GİST'i olan 6 pediyatrik hastada (13-16 yaş) Faz 1/2 tek kollu bir çalışma yapılmıştır. En sık görülen advers ilaç reaksiyonları, diyare, mide bulantısı, beyaz kan hücresisayısında azalma, nötropeni ve baş ağrısı olmuştur ve her biri 3 (%50) hastada primer olarak Grade1 veya 2 seviyesinde görülmüştür. 6 hastadan 4'ünde (%66,7) Grade 3-4 tedaviye bağlı adversreaksiyon (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopenin her biri 1 hastada ve 1 hastadaGrade 4 nötropeni) görülmüştür. Bu çalışmada ciddi advers reaksiyonlar (SAEler) veya Grade 5advers reaksiyonlar bildirilmemiştir. Hem klinik çalışmada hem de yayınlarda, güvenlilik profiliyetişkinlerdebilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08;faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

SUNO^® kullanımında doz aşımının tedavisi için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel destekleyici ölçümler gerekmektedir. Endike ise, emilmemiş ilacın eliminasyonu emesis vegastrik lavaj ile yapılabilir. Doz aşımı olguları bildirilmiştir; bazı olgular sunitinibin bilinen güvenlilikprofiliyle uyumlu olan advers olaylarla ilişkilidir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antinoeplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EX01

Sunitinib; tümör gelişiminde, neoanjiyogenezde ve kanserin metastatik progresyonunda rol oynayan bir çok tirozin kinaz reseptörünü (TKR) inhibe eder. Sunitinib trombosit kaynaklı büyüme faktörüreseptörleri (PDGFRa ve PDGFRP), VEGF reseptörleri (VEGFR1, VEGFR2 ve VEGFR3), kök

hücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozin kinaz-3 (FLT3), koloni uyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör reseptörünün (RET) inhibitörü olarak tanımlanmıştır. Başlıca metaboliti olan desetil sunitinibin, biyokimyasal ve hücresel testlerde sunitinibe benzer etkideolduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Sunitinibin klinik güvenlilik ve etkililiği imatinibe toleransı olmayan veya imatinib rezistan olan (imatinib tedavisi süresince veya sonrasında hastalık progresyonu görülen) malign gastrointestinalstromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde ve metastatik renal hücre karsinomlu (mRHK)hastaların tedavisinde ve anrezektabl pNET olan hastaların tedavisinde araştırılmıştır.

Etkililik; GİST'de tümör progresyonuna kadar geçen süreyi (TTP) ve sağkalımdaki artışı, tedavi uygulanmamış mRHK için progresyonsuz sağkalımı ve sitokine dirençli mRHK için objektif yanıtoranlarını, pNET için de progresyonsuz sağkalımı temel almıştır.

Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST)

İmatinibe (medyan maksimum günlük doz 800 mg) dirençli ve intoleransı olmasından dolayı GİST tedavisinde başarısız olunan hastalarda açık etiketli, doz ayarlama çalışması gerçekleştirilmiştir.Çalışmaya ilacı farklı doz ve doz şeması uygulanan sürelerde uygulayan 97 adet hasta dahiledilmiştir; bunlardan 55'i ilacı önerilen tedavi süresi olan 4 hafta kullanıp, 2 hafta ara vermeksuretiyle (''4/2 şeması'') 50 mg olarak almıştır. Bu çalışmada medyan TTP 34,0 haftadır ( %95 GA= 22,0 hafta-46,0 hafta).

İmatinibi tolere edemeyen veya imatinib (medyan maksimum günlük doz 800 mg) ile tedavi esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu görülen GİST'i olan hastalarda randomize, çift-körve plasebo-kontrollü bir faz III çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada 312 hasta, hastalıkprogresyonu veya çalışmadan başka bir sebeple çekilme olmadığı sürece 50 mg sunitinib veyaplaseboyu ağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasına göre alacak şekilde randomize (2:1) edilmiştir(hastaların 207'si sunitinib, 105'i plasebo almıştır). Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası,randomizasyondan objektif tümör progresyona kadar geçen süre olarak tanımlanan TTP idi.

Önceden belirlenen ara dönem analizinde, sunitinib için medyan TTP (progresyona kadar geçen süre) araştırmacı değerlendirmesinde 28,9 hafta (%95 GA=21,3-34,1 hafta) ve bağımsızdeğerlendirmeye göre 27,3 hafta (%95 GA=16,0- 32,1) olup, plasebo kolundaki araştırmacıdeğerlendirmesine göre 5,1 haftalık (%95 GA=4,4-10,1), bağımsız değerlendirmedeki 6,4 haftalık(%95 GA=4,4-10,0) TTP'den istatistiksel anlamlı olarak daha uzun olmuştur. Genel sağkalım(OS)'deki fark istatistiksel olarak sunitinib lehinedir [HR: 0,491 (%95 GA:0,290-0,831)]. Ölüm riskisunitinib koluyla karşılaştırıldığında plasebo kolunda 2 katfazladır.

Etkililik ve güvenlilik interim analiz sonuçları sonrası çalışma körlemeden çıkarılmış ve plasebo kolundaki hastalara açık etiketli sunitinib tedavisi önerilmiştir.

Başta plasebo alan 99 hastada dahil çalışmanın açık etiketli tedavi fazında toplam 255 hasta

sunitinib almıştır.

Çalışmanın açık etiket fazındaki primer ve sekonder sonlanım noktası analizleri zamanında elde edilen interim analiz sonuçlarını doğrulamıştır (Bkz. Tablo 1).

ITT popülasyonundaki medyan OS sunitinib ve plasebo kollarında sırasıyla 72,7 hafta ve 64,9 haftadır (HR 0,876, %95 GA: 0,679-1,129, p = 0,306). Bu analizde plasebo kolu daha önceden açıketiketli sunitinib tedavisi almış ve plaseboya randomize edilmiş hastaları içermektedir.

Tedavi edilmemiş renal hücreli karsinomu (mRHK)

Tedavi-edilmemiş mRHK'li hastalarda tek ajan olarak sunitinib ve IFN-a'yı karşılaştıran bir faz III randomize çalışma yapılmıştır. Yedi yüz elli (750) hasta ya sunitinib ile tekrarlayan 6haftalık siklüsler halinde 4 hafta 50 mg günlük oral doz takiben 2 hafta dinlenme ( 4/2 doz şeması)veya ilk hafta 3 milyon ünite (MU) ikinci hafta 6 MU ve üçüncü hafta 9 MU ve bundan sonra herhafta ardışık olmayan günlerde subkütan olarak IFN-a almak üzere randomize edilmiştir (1:1).

Sunitinib tedavisinin medyan süresi 11,1 ay (0,4-46,1 aralığında), IFN-a tedavisinin medyan süresi ise 4,1 aydır (0,1-45,6 aralığında). Tedavi ile alakalı ciddi yan etkiler sunitinib ve IFN-a alanhastalarda sırasıyla %23,7 ve %6,9 olarak raporlanmıştır. Bunun yanında yan etkilerden dolayıtedavinin yarım bırakılma oranı sunitinib için %20 iken IFN-a için %23'dür. Doz kesilmesisunitinib kullanan 202 hastada (%54) görülmüşken IFN-a kullanan hastalarda bu sayı 141'dir(%39). Doz azaltılması ise sunitinib ve IFN-a kullanan hastaların sırasıyla 194 (%52) ve 98(%27)'inde görülmüştür. Hastalar progresyon görülene kadar ya da tedaviden çıkarılana kadartedavi edilmişlerdir.

Primer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Planlı bir ara analiz, sunitinib için IFN-a'nın üstünde istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir. Bu çalışmada medyanPFS sırasıyla 47,3 ve 22,0; HR 0,415'tir. (%95 GA: 0,320-0,539, p<0,001). Diğer sonlanım noktalarıobjektif yanıt oranı (ORR), OS ve güvenliliktir. Primer sonlanım noktası elde edildikten sonraçekirdek radyolojik değerlendirmeye devam edilmemiştir. Final analizde araştmcmındeğerlendirmesi ile ORR sunitinib kolu için %46 (%95 GA: 41-51) IFN-a kolu için %12 (%95 GA:9-16) olarak belirlenmiştir (p<0,001).

IFN-a ile karşılaştınldığında sunitinib tedavisi daha uzun sağkalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir.

Medyan OS sunitinib kolu için 114,6 hafta (%95 GA: 100,1-142,9) ve IFN-a kolu için 94,9 hafta (%95 GA: 77,7-117,0) olmuştur [HR= 0,821 (%95 GA: 0,673-1,001); log-rank testi ile p=0,0510.]ITT popülasyonunda gözlemlenen ve çekirdek radyolojik laboratuvar değerlendirmesine ilebelirlenen genel PFS ve OS tablo 2'de özetlenmiştir:

Tablo 2-Daha önce tedavi edilme miş mRHK etkililik sonlanım noktası öze tle ri (ITT popülasyonu)

Sitokin-refrakter metastatik renal hücreli karsinom

Sunitinib ile bir faz 2 çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma interleukin-2 ya da IFN-D ile birlikte önceki sitokin tedavisine refrakter hastaları kapsamaktadır. 63 hasta 50 mg oral sunitinib (6 haftalıktamamlanmış siklüs-4 hafta boyunca günde bir kere ve takiben 2 hafta dinlenme periyodu (4/2 dozşeması)) ile başlamıştır. Primer sonlanım noktası ORR'dir. RECIST (solid tümörlerde yanıtdeğerlendirme kriteri) kriterlerine göre belirlenmiştir.

Bu çalışmada objektif yanıt oranı % 36,5'dır (%95 GA: %24,7-%49,6). Progresyona kadar geçen süre (TTP) 37,7 haftadır (%95 GA: 24,0-46,4 hafta).

Açık etiketli, tek kollu, çok merkezli, doğrulayıcı bir çalışmada sunitinibin etkililik ve güvenliliği bir önceki sitokin tedavisine refrakter mRHK hastalarında değerlendirilmiştir. 106 hasta 4/2 şemasınagöre en az 1 doz 50 mg sunitinib almıştır.

Bu çalışmanın primer sonlanım noktası ORR'dir. Sekonder sonlanım noktası TTP, yanıt süresi (DoR) ve OS'yi içermektedir. Bu çalışmada ORR %35,8 (%95 GA: %26,8-%47,5). MedyanDoR'ye ve OS'ye henüz ulaşılamamıştır.

Pankreatik nöroendokrin tümörler (pNET)

Destekleyici faz 2, açık etiketli, çok merkezli çalışma, rezektabl olmayan pNET'li hastalarda günde tek ajan olarak sunitinibin etkililiğini ve güvenliliğini, 4/2 şemasında [4 haftalık tedavi, 2 haftalıkdinlenme periyodu, günde bir kere 50 mg] değerlendirdi. 66 hastanın pankreatik adacık hücrelitümör kohortunda birincil sonlanım noktası yanıt oranı %17 idi.

Unrezektabl pNET olan hastalarda tek başına sunitinib ile ilgili faz III, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör plasebo kontrollü bir pivot çalışma yapılmıştır.

Hastalar, RECIST'e dayalı olarak, önceki 12 ay içinde belgelenmiş progresyona ihtiyaç duydu ve planlanmış bir istirahat dönemi (n = 86) veya plasebo (n = 85) olmadan, günde bir kez 37,5 mgsunitinib almak üzere randomize edildi (1:1).

Primer objektif, plasebo alan hastalara karşı sunitinib alan hastalarda PFS'yi karşılaştırmaktı. Diğer sonlanım noktaları arasında OS, ORR, Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar ve güvenlik yeralmaktadır.

Demografik veriler, sunitinib ve plasebo grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %49'unda plasebo hastalarının %52'sinde fonksiyonel olmayantümörler vardı ve her iki kolun %92'sinde karaciğer metastazı vardı.

Çalışmada somatostatin analoglarının kullanımına izin verildi.

Sunitinib hastalarının toplam %66'sı buna karşın plasebo hastalarının %72'si daha önce sistemik tedavi aldı. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %24'ü plasebo hastalarının ise %22'sisomatostatin analogları almıştır.

Plaseboya kıyasla sunitinib için araştırmacılar tarafından değerlendirilen PFS'de klinik olarak anlamlı bir avantaj gözlenmiştir. Medyan PFS, sunitinib kolunda 11,4 ay ve plasebo kolunda 5,5 ayolmuştur [risk oranı (nispi risk) : 0,418 (%95 GA 0,263- 0,662), p = 0,0001].

Hastalığın progresyonunu belirlemek için RECIST'in araştırmacı tümör ölçümleri uygulanmasına dayanan türetilmiş tümör yanıt değerlendirmeleri yapıldığında benzer sonuçlar gözlemlenmiştir(Tablo 3). Değerlendirilen temel özelliklerin tüm alt gruplarında, önceki alınan sistemik tedavilerinsayısına göre bir analizi de içerecek şekilde sunitinib lehine bir risk oranı gözlenmiştir. Sunitinibkolunda 29 hasta ve plasebo kolunda 24 hasta önceden sistemik tedavi almadı; bu hastalardan PFSiçin risk oranı 0,365 (%95 GA: 0,156-0,857), p = 0,0156 idi. Benzer şekilde, sunitinib kolundaki 57hastada (28'i önceden bir sistemik terapi ve 29'u önceden 2 veya daha fazla sistemik terapi almış)ve plasebo kolundaki 61 hastada (25'i önceden bir sistemik terapi ve 36'sı önceden 2 veya dahafazla sistemik terapi almış), PFS için risk oranı 0,456 (%95 GA: 0,264-0,787), p = 0,0036 idi.

Progresyon kararının, araştırmacı tarafından bildirilen tümör ölçümlerine dayandığı, PFS olayı olarak muamele edilen çalışma sonlandırma haricindeki nedenlerle sansürlenmiş tüm hastalardaPFS duyarlılık analizi yapıldı. Bu analiz, sunitinibin tedavi etkisinin konservatif bir tahmininisağlamış ve 0,507 değerinde bir risk oranı (%95 GA: 0,350- 0,733), p = 0,000193 ortaya koyarakbirincil analizi desteklemiştir.

pNET ile ilgili pivot çalışma, bağımsız bir “ İlaç İzleme Komitesi”'nin önerisi üzerine erken sonlandırılmıştır ve birincil sonlanım noktası, her ikisi de tedavi etkisinin tahminlerini etkilemiş olanaraştırmacı değerlendirmesine dayandırılmıştır.

PFS'nin araştırmacı temelli değerlendirmesinde yanlılığı bertaraf edebilmek için kör bağımsız merkez incelemesi yapıldı; bu inceleme araştırmacı değerlendirmesini desteklemiştir. Tablo 3'tegösterilmiştir.

^a İki taraflı, tabakalanmamış log rank testi ^b Fisher's Exact test

Şekil 1 - pNET Faz 3 çalışmasında, Kaplan Meier Progresyonsuz Sağkalım Grafiği

Risk altındaki hasta sayısı Süre (Ay)

Kısaltmalar: GA=Güven Aralığı; N=Hasta Sayısı; PFS=Progresyonsuz Sağkalım; pNET=Pankreatik Nöroendokrin Tümör

OS verileri, çalışma sonunda olgunlaşmamıştır. Sunitinib kolu için [20,6 ay (%95 GA 20,6, NR) verileri, plasebo kolu için NR (%95 GA 15,5, NR) verileri ile karşılaştırıldığında risk oranı: 0,409(%95 GA: 0,187-0,894), p-değeri = 0,0204]'dır. Sunitinib kolunda 9 ve plasebo kolunda 21 ölümmeydana gelmiştir.

Hastalık progresyonu sırasında hastalar körleştirilmemiştir ve plasebo alan hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sunulmuştur. Çalışmanın erken dönemde sonlanmasınedeniyle, kalan hastalar körleştirilmemiştir ve bu hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açıketiketli sunitinibe erişim sağlanmıştır. Plasebo kolundaki 85 hastadan (%69,4) 59'u, hastalığınilerlemesi veya çalışma sonlanmasındaki körleme kalktıktan sonra açık etiketli sunitinibe geçti.Uzatma çalışmasında 5 yıllık izlem sonrasında gözlemlenen OS, 0,730 (%95 GA 0,504-1,057) riskoranını gösterdi.

Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketinden (EORTC QLQC-30) alınan sonuçlar; toplamda genel sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinin ve beş fonksiyonalanının (fiziksel, rol, bilişsel, duygusal ve sosyal), sınırlı advers semptomatik etkilerle, plaseboya

karşı sunitinib tedavisi alan hastalarda korunduğunu göstermiştir.

Progresif, ileri/metastatik, iyi diferansiye edilmiş, rezeke edilemeyen pNET'li hastalarda sunitinibin etkililiğini ve güvenilirliğini değerlendiren faz IV çok uluslu, çok merkezli, tek kollu, açık etiketlibir çalışma gerçekleştirildi.

Yüz altı hasta (hiçbir tedavi almamış kohortunda 61 hasta ve sonraki basamak kohortunda 45 hasta) günde bir kez 37,5 mg oral yoldan sunitinib ile kesintisiz günlük dozlama programı ile tedavigördü.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım hem genel popülasyonda (%95 GA: 10,9-16,7) hem de hiçbir tedavi almamış kohortta (%95 GA: 7,4-16,8) 13,2 ay idi.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısı olan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan, oral sunitinibeilişkin, bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın birinci kısmında doz kısıtlayıcıkardiyotoksisite gözlenmiş ve bu nedenle önceden potansiyel kardiyotoksik tedaviler (antrasiklinlerdahil) veya kardiyak radyasyon uygulanan hastalar dışlanacak şekilde düzeltme yapılmıştır. Dahaönce kanser tedavisi alan fakat kardiyak toksisite açısından risk faktörleri bulunmayan hastalarınyer aldığı çalışmanın ikinci kısmında, 4/2 şemasında günlük 15 mg/m² dozunda (MTD) sunitinibgenellikle tolere edilebilir ve klinik açıdan kontrol altına alınabilir olmuştur. Olguların hiçbirinde tamyanıt veya kısmi yanıt elde edilmemiştir.

6 hastada (%17) stabil hastalık gözlenmiştir. GİST'i olan bir hasta, 15 mg/m² doz düzeyinde dahil edilmiş ve yarara ilişkin kanıt gözlenmemiştir. Gözlenen advers ilaç reaksiyonları genel olarakerişkinlerde görülenlere benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

HGG veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik hastadan (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma, hastalıkkontrolünün olmaması nedeniyle planlı bir ara dönem analizi sırasında kapatılmıştır. Medyan PFS,HGG grubunda 2,3 ay ve epandimoma grubunda 2,7 ay olmuştur. Medyan genel OS, HGGgrubunda 5,1 ay ve epandimoma grubunda 12,3 ay olmuştur. En yaygın (>% 10) tedaviye bağlıadvers olayların, her iki grupta kombine olarak nötrofil sayısının azalması (6 hasta [%20,7]) veintrakraniyal hemoraji (3 hasta [%10,3]) olduğu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Günde 15 mg/m² ila 30 mg/m² arasında değişen dozlarda 4/2 şemasına göre sunitinib alan, yaşları 1316 arasında değişen GİST'i olan 6 pediyatrik hastada oral sunitinibin bir faz 1/2 çalışmasından elde edilen kanıtlar ve mevcut yayınlanmış veriler (GİST'i olan 20 pediyatrik veya genç erişkin hasta)sunitinib tedavisinin, 26 hastadan 18'inde (%69,2) hem imatinib yetersizliğinden veya intoleransındansonra (21 hastadan 16'sında stabil hastalık) hem de novo/cerrahi ameliyat sonrasında (5 hastadan2'sinde stabil hastalık) hastalık stabilizasyonu sağladığı gözlenmiştir. Faz 1/2 çalışmasında, 6 hastanın3'ünde stabil hastalık ve 3'ünde hastalık ilerlemesi gözlenmiştir (sırasıyla 1 hastaya neo adjuvan ve1 hastaya adjuvan imatinib verilmiştir). Aynı çalışmada, 6 hastanın 4'ünde (%66,7) Grade 3-4 tedaviyebağlı advers olaylar (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopeninin her biri 1 hastada ve 1hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Ek olarak, yayınlar, 5 hastada gözlenen şu Grade 3 advers

29İanmıştır.

ilaç reaksiyonları bildirmiştir: Yorgunluk (2), gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları (diyare dahil) (2), hematolojik advers ilaç reaksiyonları (anemi dahil) (2), kolesistit (1), hipertiroidizm (1) ve mukozit(1).

GİST'i olan pediyatrik hastalarda (6-17 yaş grubu) sunitinibin farmakokinetik (PK) ve kilit güvenlilik ile etkililik sonlanım noktalarının ekstrapolasyonu amacıyla, bir popülasyon PK vefarmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) analizi gerçekleştirilmiştir. Bu analizde GİST veya solidtümörleri olan erişkinlerden ve solid tümörleri olan pediyatrik hastalardan toplanan veriler temelalınmıştır. Modelleme analizleri doğrultusunda, küçük yaş ve düşük vücut ölçümlerinin plazma ilaçmaruziyetine güvenlilik ve etkililik yanıtlarını olumsuz etkilemediği belirlenmiştir. Sunitinibyarar/riskinin, küçük yaş veya düşük vücut ölçümlerinden olumsuz etkilenmediği ve başlıca plazmailaç maruziyetine bağlı olduğu görülmüştür.

Avrupa İlaç Ajansı, böbrek veya renal pelvis karsinomunun (nefroblastom, nefroblastomatoz, berrak hücreli sarkom, mezoblastik nefrom, renal medüller karsinom ve böbrek rabdoid tümörü hariç olmaküzere) tedavisinde çocuk nüfusun tüm alt gruplarında sunitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarınısunma yükümlülüğünden feragat etti (çocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakın).

Avrupa İlaç Ajansı, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerin (nöroblastom, nöroganglioblastoma, feokromasitom hariç) tedavisinde çocuk nüfusunun tüm alt gruplarındasunitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (bkz. çocuklardakullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2).

5.2Farmakokine tik öze İliklerGenel özellikler

Sunitinibin farmakokinetiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid tümörlü 266 hastada değerlendirilmiştir. Her iki grupta da farmakokinetik benzerdir.

25-100 mg'lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve Cmaks dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4 katına çıkarken,primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar. Sunitinib ve primer aktif metabolitin kararlı durumkonsantrasyonlarına 10-14 gün içinde ulaşılır. 14. gün itibariyle sunitinib ve aktif metabolitininkombine plazma konsantrasyonları 62,9-101 ng/ml olup, bu konsantrasyonlar klinik verilerdeöngörülen

in vitroin vivo

olarak tümörstazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır. Primer aktif metabolit toplam maruziyetin%23-%37'sini oluşturmaktadır. Tekrarlayan günlük uygulamalarda veya test edilen doz rejimlerinintekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primer aktif metabolitinin farmakokinetiğinde anlamlıdeğişiklikler olmamıştır.

Emilim:

Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben 6-12 saat (Tmaks) içinde maksimum

konsantrasyona (Cmaks) ulaşır. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına herhangi bir etkisi

yoktur.

Dağılım:

Sunitinib ve primer aktif metabolitinin

in vitro

çalışmalarda konsantrasyondan bağımsız olarak plazma proteinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve %90 olmuştur. Sunitinib için dağılım hacmi(Vd), dokulara dağılımı gösterecek şekilde, büyüktür (2230 litre).

Metabolik etkileşimler

Test edilen tüm sitokrom P450 izoformları (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ve CYP4A9/n) için hesaplanan

in vitro

Kideğerleri; sunitinib ve primer aktif metabolitinin, bu enzimlerle metabolize olan diğer etkin maddelerinmetabolizmasını indükleme ihtimalinin az olacağını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Primer aktif metaboliti desetil sunitinibtir ve bu metabolit tekrardan CYP3A4 tarafından metabolize edilir.Sunitinibin potent CYP3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri ile birlikte kullanımı ile sunitinibin plazmadüzeyi değişebileceğinden, birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Eliminasyon:

Atılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir. Renal eliminasyon metabolitler ile birlikte uygulanan dozun %16'sıdır. Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada, idrarda ve feçeste görülenilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %91,5, %86,4 ve

%73,8 oranında görülmektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüş, ancak genellikle plazmada görülmemişlerdir. Total oral klerens (CL/F) 34-62 litre/saat olmuştur. Sağlıklı gönüllüleretek doz oral uygulamanın ardından sunitinibin terminal yarılanma ömrü yaklaşık olarak 40-60 saatiken, primer aktif desetil metabolitininki 80- 110 saat olmuştur.

BCRP inhibitörü olan ilaçlarla birlikte kullanım

In vitro

ortamda sunitinib, efluks taşıyıcı BCRP'nın substratıdır. A6181038 çalışmasında bir BCRP inhibitörü olan gefitinibin, sunitinib veya toplam ilacın (sunitinib + metabolit) Cmaks ve EAA değerleriüzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.5). Bu çalışma mRHK'lı hastalardasunitinibin gefitinib ile birlikte kullanıldığında güvenlilik/tolere edilebilirliği, maksimum tolere edilen dozuve antitümör aktivitesinin araştırıldığı çok merkezli, açık etiketli, faz 1/2 bir çalışmadır. Gefitinib(günlük 250 mg) ve sunitinib (4 hafta kullanım sonrası 2 hafta ara verecek şekilde günlük 37,5 mg[Kohort 1, n=4] veya 50 mg [Kohort 2, n=7]) birlikte uygulandığındaki famakokinetikleri sekonderçalışma objektifi olarak değerlendirilmiştir. Sunitinib farmakokinetik parametrelerindeki değişikliklerklinik olarak anlamlı bulunmamış ve bir ilaç-ilaç etkileşimi olduğunu göstermemiştir; ancak görecelidüşük hasta sayısı (N=7+4) ve farmakokinetik parametrelerdeki hastalar arası varyasyonun orta-

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

imılt IgeTal

yüksek seviyede olması gözönüne alındığında, bu çalışmanın farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi sonuçlarını değerlendirirken dikkatli olunması gerekmektedir. Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Sunitinib ve aktif metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sunitinibin tek bir dozunasistemik maruz kalım, normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırıldığında benzerolmuştur. Sunitinib, ciddi (Child- Pugh Sınıf C) karaciğer yetersizliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Çalışmalara ALT veya AST değerleri >2,5xULN (normalin en üst sınırı) veya karaciğer metastazı > 5,0 x ULN olan hastalar dahil edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, kreatinin klerensi 42-347 ml/dak olan hastalarda, sunitinibin klerensinin değişmediğini göstermektedir. Tek doz sunitinib uygulamasından sonra, ciddi böbrekyetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dak) olan kişilerle normal renal fonksiyona (kreatinin klerensi>80ml/dak) sahip kişilerde sistemik maruziyet aynı olmuştur. Son evre böbrek yetmezliği hastalarındasunitinib ve primer metabolitinin hemodiyalizle eliminasyonu yapılamasa da, normal böbrekfonksiyonuna sahip kişilerle karşılaştırıldığında sistemik maruziyet sunitinib için %47, primer metabolitiiçin %31 daha az olmuştur.

Kilo ve performans durumu:

Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığı veya performans durumunda, başlangıç doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir.

Cinsiyet:

Eldeki veriler kadınlarda görünür sunitinib klerensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha az olduğunu göstermektedir; ancak bu fark başlangıç dozunun değiştirilmesini gerektirmemektedir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. bölüm 4.2). GİST ve solid tümörleri olan erişkin hastaları ve solid tümörleri olan pediyatrik hastaları içeren toplu veritabanınailişkin popülasyon PK analizleri tamamlanmıştır. Yaş ve vücut ölçümlerinin (toplam vücut ağırlığıveya vücut yüzey alanı) yanı sıra diğer eş değişkenlerin sunitinib ve metabolitlerinin önemli PKparametreleri üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere adımsal eş değişken modelleme analizleriyapılmıştır. Test edilen yaş ve vücut ölçümü ile ilişkili eş değişkenlerden yaş, sunitinibin görünenklerensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir (pediyatrik hasta ne kadar küçükse,görünen klerens o kadar düşüktür). Benzer şekilde, vücut yüzey alanı, aktif metabolitin görünenklerensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir (vücut yüzey alanı ne kadar düşükse,görünen klerens o kadar düşüktür).

Ayrıca, 3 pediyatrik çalışmadan toplu veri setine ilişkin birleştirilmiş popülasyon PK analizine göre (2 pediyatrik solid tümör çalışması ve 1 pediyatrik GİST çalışması: 6-11 yaş ve 12-17 yaş) başlangıç

Sanmıştır.

"akip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

vücut yüzey alanı (BSA), sunitinibin ve aktif metabolitinin görünen klirensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir. Bu analize dayanarak, BSA değerleri 1,10 ve 1,87 m² arasında olanpediyatrik hastalarda günlük yaklaşık 20 mg/m²'lik bir doz, sunitinib ve aktif metabolitine plazmamaruziyetinin (BAA'nın %75 ila %125'i arasında), GİST'i olan yetişkinlere, 4/2 şemasına göre(EAA 1233 ng.hr/mL) günlük 50 mg sunitinib uygulaması ile gözlenen plazma maruziyetine benzerolması beklenir. Pediyatrik çalışmalarda, 15 mg/m² olan başlangıç sunitinib dozu (faz I doz-artışçalışmasında tanımlanan MTD'ye göre, Bkz. Bölüm 5.1), GİST'i olan pediyatrik hastalarda 22,5mg/m²'ye ve ardından bireysel hasta güvenliliği/tolere edilebilirliğine bağlı olarak 30 mg/m²'ye(toplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde) yükselmiştir. Ayrıca, GİST'i olan pediyatrikhastalarda yayınlanmış literatürlere göre, 16,6 mg/m² ila 36 mg/m² arasında değişmekte olanhesaplanmış başlangıç dozu, toplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde 40,4 mg/m²'ye kadaryükselmiştir.

5.3

Klinik önce si güvenlilik verile ri

Maymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında primer hedef organ etkileri gastrointestinal sistem (maymunlarda emezis ve diyare), adrenal bez(sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu takiben ve maymunlarda kortikal konjesyon ve/veyahemoraji), hemolenfopoetik sistem (kemik iliği hiposelülaritesi ve timusta lenfoid dokunun azalması,dalak ve lenf nodülü), ekzokrin pankreas (tek hücre nekrozuyla asinar hücre degranülasyonu),tükrük bezi (asinar hipertrofi), eklem (büyüme plağı kalınlaşması), uterus (atrofi), overler (azalmışfoliküler gelişim) görülmüştür. Tüm bu bulgular klinik olarak anlamlı bir sunitinibin plazma maruziyetiseviyesinde görülmüştür. QT aralığında uzama, böbrekte mezangiyal matriks, gastrointestinalsistemde ve oral mukozada hemoraji ve testislerde (tübüler atrofi) ve anterior pitüiter hücrelerihipertrofisi diğer çalışmalarda görülen ilave etkiler arasındadır. Uterustaki (endometriyal atrofi) vekemik büyüme plağındaki (fizeal kalınlaşma veya kıkırdak displazisi) değişimler sunitinibinfarmakolojik etkisiyle ilişkilendirilmiştir. Bu bulguların çoğu tedavi kesildiğinde 2-6 hafta içinde geridönüşümlü olmuştur.

Genotoksisite

Sunitinibin genotoksik potansiyeli

in vitroin vivoinvitroin vitroin vivo

olarak klastojenik değildi. Esas aktif metabolit genotoksisite açısından değerlendirilmemiştir.

Karsinojenite

1 aylık oral gavaj doz-aralığı belirleme çalışmasında (0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gün dozlarında) devamlı günlük dozlama yapılan rasH2 transgenik farelerde test edilen en yüksek dozda (200mg/kg/gün) dudenumun Brunner bezinin karsinoması ve hiperplazisi gözlenmiştir.

RasH2 transgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenite çalışması (0, 8, 25, 75 (50'ye azaltılan) mg/kg/gün) yapılmıştır. Günlük 25 mg/kg'lık ve daha fazla dozlarda 1-veya6- aylık süreleri (günlük önerilen dozu kullanan hastaların EAA'sının 7,3 katı veya daha fazlası)takiben gastroduodenal karsinomalar, arka plan hemajiyosarkom insidansında artış, ve/veya gastrikmukozal hiperplazi gözlenmiştir. 2 yıllık bir sıçan karsinojenite çalışmasında (0, 0,33, 1, veya 3mg/kg/gün), sunitinibin 7 günlük uygulamasız periyodların takip ettiği 28 günlük sikluslarlauygulanması; erkek sıçanlara 3 mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD (önerilen günlükdoz) uygulanan hastalarda EAA'nın 7,8 katı veya daha fazla) takiben adrenal medulladafeokromositom ve hiperplazi insidansında artışla sonuçlanmıştır. Dişilerde >1 mg/kg/gün veerkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben duodenumda Brunner bez karsinomu oluşmuştur veerkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben glandüler midede müköz hücre hiperplazisi belirgindir(EAA, RDD uygulanan hastaların sırasıyla >0,9, 7,8 ve 7,8 katı). Sunitinib uygulaması ile yapılanfare ve sıçan karsinojenite çalışmalarında (rasH2 transgenik) gözlenen beoplastik bulgularıninsanlara etkisi belirlenmemiştir.

Üreme ve Gelişim Toksisitesi

Üreme toksisite çalışmalarında dişi ya da erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış tekrar-doz toksisiteçalışmalarında, klinik açıdan anlamlı sistemik maruz kalım düzeylerinde, foliküler atrezi, korporalutea dejenerasyonu, uterusta endometrial değişiklikler ve uterus ve over ağırlıklarında azalmaşeklinde dişi fertilitesi üzerindeki etkiler gözlenmiştir. Erkek fertilitesi üzerinde insanın sistemikolarak maruz kaldığının 25 katı plazma temas seviyelerinde, testislerde tübüler atrofi, epididimistesperm azalması ve prostat ve seminal veziküllerde kolloid deplesyon şeklinde etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda, embriyo-fetal mortalite, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı maruziyette; yaşayan fetüslerin sayısında azalma, rezorbsiyonların (erken ve toplam) sayısında artış,implantasyon sonrası kayıplarda artış, 28 gebeden 8'inde yavru sayısı kaybı olarak belirlendi.Tavşanlarda, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 3 katı plazma maruz kalım düzeylerinde;rezorbsiyon sayısındaki artışa bağlı olarak uterus ağırlığında ve canlı fetüs sayısında azalma,implementasyon sonrası kayıplarda artış ve 6 gebeden 4'ünde yavru sayısı kaybı gözlendi.

Sıçanlarda organogenezis sırasında >5 mg/kg/gün sunitinib ile tedavi, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı plazma maruz kalım düzeylerinde ortaya çıkar ve özellikle torasik/lumbarvertebrada osifikasyonda gecikmeyle karakterize fetal iskelet malformasyonları insidansında artışıiçeren gelişimsel etkilerle sonuçlanır. Tavşanlarda, gelişim etkileri, klinikte gözlenene yaklaşıkolarak eşit plazma seviyelerindeki artmış yarık dudak insidansı ve insanın sistemik olarak maruzkaldığının 2,7 katı plazma maruziyet düzeyinde artmış yarık dudak ve yarık damak insidansınıkapsar.

Sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/gün), hamile sıçanlarda pre ve postnatal gelişim çalışmasında değerlendirilmiştir. 1 mg/kg/gün'den büyük dozlarda gebelik ve laktasyon döneminde maternal kiloalımı azalmıştır ancak 3 mg/kg/gün doza kadar (tahmini maruziyet RDD uygulanan hastalarda

EAA'mn 2,3 katı veya daha fazla) herhangi bir maternal üreme toksisitesi gözlenmemiştir. 3 mg/kg/gün dozda emzirmeden kesilme öncesi ve sonrası yavruların ağırlıklarında azalmagözlenmiştir. 1 mg/kg/gün dozda gelişim toksisitesi gözlenmemiştir (yaklaşık maruziyet RDDuygulanan hastalarda EAA'nın 0,9 katı veya daha fazla).

'yS3kOS3kOZW56ZmxXBelg3Takip Adre Belge Do

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1Yardımcı madde lerin liste si Kapsül içeriği: Povidone K30 LP, Mikrokristalin selüloz, Kroskarmelloz sodyum (E468) Magnezyum stearat (E572) Kapsül kılıfı (Baskılı, Sarı, Boyut #2, Sert Jelatin Kapsül): Titanyum Dioksit (E171) Sarı Demir Oksit (E172iii) Jelatin (E441) Siyah Baskı Mürekkebi: Şellak (E904) Etanol Siyah Demir Oksit (E172i) Propilen glikol (E1520) Amonyum hidroksit (E527) Ürün, sığır kaynaklı jelatin hammaddesi içermektedir. 6.2Geçimsizlikler Geçerli değildir. 6.3Raf ömrü 24 ay 6.4Saklamaya yöne lik özel tedbirler 25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5Ambalajın niteliği ve içeriği Kapsüller oPA/Al/PE/Al blister ambalajlarda, bir kutuda 28 sert jelatin kapsül içerecek şekilde kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır. 6.6 Beşeri tıbbi üründe n arta kalan madde lerin imhası ve diğer özel önle mler Kullanılmamış olan ürünlerya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarmm Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHIBI Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. Büyükdere Cad. Ali Kaya Sok. No: 5Levent, Şişli, İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI 2023/231 9. ILK RUHSAT TARIHI/ RUHSAT YENILEME TARIHI İlk ruhsat tarihi: 14.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI 1 Ölümcül olayları içermektedir Aşağıdaki terimler birleştirilmiştir: aNasofaranjit ve oral herpes bBronşit, alt solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni ve solunum yolu enfeksiyonu c Apseler, eklemli organlarda apseler, anal apseler, diş eti apseleri, karaciğer apsesi, pankreatikapseler, perineal apseler, perirektal apseler, rektal apseler, subkutan apseler ve diş apseleridÖzofaringal kandidiyaz, oral kandidiyazeSelülit, deri enfeksiyonları

İlaç Bilgileri Suno 37,5 Mg Sert Kapsül Etken Maddesi: Sunitinib Malat Pdf olarak göster Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri Suno 37,5 Mg Sert Kapsül - KUB Suno 37,5 Mg Sert Kapsül - KT Google Reklamları İlgili İlaçlar Suno 37,5 Mg Sert Kapsül, 28 Adet