Ciltte renk değişikliği^t, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, döküntü^u, saçrenginde değişim, cilt kuruluğuCiltte soyulma, deri reaksiyonu^, egzema, sutoplaması, eritem, saç dökülmesi, akne, prurit,cilt hiperpigmentasyonu, deride lezyon,hiperkeratoz, dermatit, tırnak bozuklukları^Eritema multiforme*, Stevens-Johnsonsendromu*, gangrenli piyodermi, toksikepidermal nekroz*

Çok Yaygın:

Yaygın:

Seyrek:Kas-iskelet hastalıkları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok Yaygın: Ekstremitelerde ağrı, eklemlerde ağrı, sırt ağrısı

Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji, kas

spazmı

Yaygın olmayan: Çenede osteonekroz, fistül*

Seyrek: Rabdomiyoliz*, miyopatiBöbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kromatüri, böbrek yetmezliği*,al^ut böbrek

yetmezliği proteinüri

Yaygın olmayan: İdrar yolunda hemoraji

Seyrek: Nefrotik sendromGenel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Mukozal inflamasyon, bitkinlik^x, ödem^y, ateş Göğüs ağrısı, ağrı, grip benzeri belirtiler,

Yara iyileşmesinde gecikme

Kilo kaybı, beyaz kan hücresi sayısında

azalma, lipaz artışı, trombosit sayısında
azalma, hemoglobin azalması, amilaz artışı^z,
aspartat amino transferazda artış, alanin
amino transferaz artışı, kanda kreatinin
artışı, kan basıncı artışı, kanda ürik asit artışı
Kanda kreatin fosfokinaz artışı, kanda tiroid stimülan hormon

(TSH) artışı

*Ölümcül olayları içermektedir Aşağıdaki terimler birleştirilmiştir: ^aNasofaranjit ve oral herpes

^bBronşit, alt solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni ve solunum yolu enfeksiyonu ^c Apseler, eklemli organlarda apseler, anal apseler, diş eti apseleri, karaciğer apsesi,pankreatik apseler, perineal apseler, perirektal apseler, rektal apseler, subkutan apseler vediş apseleri

^dÖzofaringal kandidiyaz, oral kandidiyaz ^eSelülit, deri enfeksiyonları^fSepsis ve septik şok

^gAbdominal apseler, abdominal sepsis, divertikülit, osteomiyelit ^hTrombotik mikroanjiyopati, trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremiksendrom

'İştahta azalma, anoreksi

^jDisguzi, agüzi, tat alma duyusunda bozulma

^kAkut koroner sendrom, anjina pektoris, stabil olmayan anjina, koroner arterde tıkanma, miyokardiyal iskemi

^l Ejeksiyon fraksiyonunda azalma/anormallik

^mAkut miyokardiyal enfarktüs, miyokardiyal enfarktüs, sessiz miyokardiyal enfarktüs ⁿOrofaringeal ve faringolaringeal ağrı^oStomatit ve aftöz stomatit

^pAbdominal ağrı, alt abdominal ağrı ve üst abdominal ağrı ^qGastrointestinal perforasyon ve intestinal perforasyon ^rKolit ve kolit iskemik^sKolesistit ve akalkülöz kolesistit

^tDeride sararma, deride renk değişikliği ve pigmentasyon bozuklukları ^uPsöriyaziform dermatit, eksfoliyatif döküntü, döküntü, eritrematöz döküntü, folikülerdöküntü, generalize döküntü, maküler döküntü, makülo papüler döküntü, papüler döküntü,pruritik döküntü

^vDeri reaksiyonları ve deri bozuklukları, ^wTırnak bozuklukları ve renk değişiklikleri^xBitkinlik, asteni

^yYüz ödemi, ödem ve periferal ödem ^zAmilaz ve amilaz artışıSeçilmiş advers etkilerin tanımları:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bazı olgularda, nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği kimileri ölümcül olan ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Bazen fatal olabilen, perineumunki de dahil olmak üzerenekrotizan fasiit gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Grade 3 ve 4 şiddetiadeki, ^lgulardıaniazalmişnzmutlak, nötrofil sayısı, faz III GİST

13

çalışmasındaki hastaların sırasıyla %10 ve %1,7'sinde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %16 ve %1,6'smda ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların %13 ve %2,4'ündebildirilmiştir. Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış trombosit sayısı, faz III GİSTçalışmasındaki hastaların sırasıyla %3,7 ve %0,4'ünde, faz III mRHK çalışmasındakihastaların %8,2 ve %1,1'inde ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların %3,7 ve %1,2'sindebildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında, plasebo alan hastaların %17'sine karşılık, sunitinib alan hastaların %18'inde kanama bulguları oluşmuştur. Daha önceden tedavi almamış mRHKhastalarında, interferon-a (IFN-a) alan hastaların %11'ine karşılık, sunitinib alan hastaların%39'u kanama bulguları göstermiştir. IFN-a grubundaki hastaların 5'ine (%1,7) karşı,sunitinib kullananlardan 17 (%4,5) hasta Grade 3 kanama bulgusu göstermiştir. Sitokin-refrakter mRHK için sunitinib alan hastaların %26'sında kanama gözlenmiştir. Faz

II

IpNET çalışmasında plasebo kullanan hastaların %9,85'ine kıyasla sunitinib kullananhastaların %21,7'sinde burun kanaması dışında kanama olayları gözlenmiştir (Bkz. Bölüm4.4).

Klinik araştırmalarda GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde tümör hemorajisi meydana gelmiştir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Endokrin hastalıkları

Daha önceden tedavi almamış hastalarla yapılan bir mRHK çalışmasında, sunitinib kullanan hastaların 61'inde (%16) ve IFN-a kolunda 3 hastada (<%1) ve sitokine- refrakter hastalarlayapılan iki mRHK çalışmasında hastaların 7'sinde (%4) advers etki olarak hipotiroidizmrapor edilmiştir.

Ayrıca, sitokin-refrakter mRHK hastaların 4 (%2) tanesinde TSH yükselmeleri rapor edilmiştir. Sonuç olarak, mRHK popülasyonunun %7'sinde, tedaviyle ortaya çıkanhipotiroidizmin klinik ve laboratuvar kanıtı vardır. Gelişen hipotiroidizm sunitinib kullananGİST'i olan hastaların %6,2'sinde görülürken bu oran plasebo kullanan hastalarda %1'dir.Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 6 hastada (%7,2) ve plasebo alan bir hastada(%1,2) hipotiroidizm bildirilmiştir.

Meme kanseri olan hastalardaki prospektif olarak yürütülen iki çalışmada tiroid fonksiyonu izlendi; sunitinibin meme kanserinde kullanımı onaylanmamıştır. Bir çalışmada, sunitinibalan 15 (%13,6) hastada ve standard bakım gören 3 (%2,9) hastada hipotiroidizmraporlanmıştır. Kan TSH'sinde artış, sunitinib alan 1 (%0,9) hastada bildirilmiş ve standartbakım gören kimsede rastlanmamıştır. Hipertiroidizm, sunitinib ile tedavi edilen herhangibir hastada raporlanmamıştır ve standard bakım gören 1 hastada (%1,0) raporlanmıştır. Birdiğer çalışmada; hipotiroidizm, sunitinib alan toplam 31 (%13) hastada ve kapesitabin alan2 (%0,8) hastada bildirilmiştr. Kan TSH artışı, sunitinib alan 12 (%5,0) hastada bildirilmiştirve kapesitabin alan hiçbir hastada görülmemiştir. Hipertiroidizm, sunitinib alan 4 (%1,7)hastada bildirildi ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. Kan TSH düşüşü,sunitinib alan 3 (%1,3) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastadabildirilmemiştir. T4 artışı, sunitinib alan 2 (%0,8) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan1 (%0,4) hastada bildirilmiştir. T3 artışı, sunitinib alan 1 (%0,8) hastada ve kapesitabin alanhiçbir hastada bildiril^miştir'.'''Bilöi^4en '"tüm ''tiiöid-öişkili olaylar Grade 1 ve 2 'de

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

mRHK ve GİST hastaları ile karşılaştırıldığında pNET hastalarında daha fazla sıklıkta hipoglisemi olayları rapor edilmiştir. Yine de klinik çalışmalarda gözlemlenen bu yanetkilerin çoğunun çalışma tedavisi ile ilgili olduğu düşünülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sistemi bozuklukları

Sunitinib'in klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerinde, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati'nin nöbet ve radyolojik kanıtı bulunan hastalarda, kimisi ölümcülolan az sayıda (%<1) bildirim olmuştur. Beyin metastazına ait radyolojik kanıtı olan veyaolmayan hastalarda nöbet gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak bozukluklar

Sunitinib ile tedavi gören GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde, sitokine refrakter mRHK hastalarının %4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2'sinde, sol ventrikülejeksiyon fraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının altında ve %20'den daha fazlaazalmalar olmuştur. SVEF'deki bu düşüşler düzenli bir progresyon göstermeyip, sıklıklatedavinin devamında iyileşmeyle sonuçlanmıştır. Daha önceden tedavi almamış mRHKçalışmasında, sunitinib ve IFN-a'daki hastaların sırasıyla, %27'si ve %15'i, normalin altsınırının altında bir SVEF değeri göstermiştir. Sunitinib alan iki hastada (<%1) konjestifkalp yetmezliği (KKY) teşhis edilmiştir.

GİST hastalarının %1,2'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1'inde 'kalp yetmezliği', 'konjestif kalp yetmezliği veya 'sol ventrikül yetmezliği' gibi advers olaylarbildirilmiştir. Pivotal faz III GİST çalışmasında (n=312) tedaviye bağlı ölümcül kardiyakreaksiyonlar çalışmanın her iki kolunda (sunitinib ve plasebo) %1 oranında görülmüştür.Sitokine refrakter mRHK hastalarında yapılan faz II çalışmada hastalardan %0,9'undatedaviye bağlı ölümcül miyokard enfarktüsü görülürken daha önceden tedavi almamışmRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada IFN-a alan hastaların %0,6'sında ölümcülkardiyak olaylar görülmüş olup sunitinib alan hastalarda bu oran %0'dır. Faz III pNETçalışmasında, sunitinib alan bir (%1) hastada tedavi ile ilişkili fatal kalp yetmezliği meydanagelmiştir.

Vasküler hastalıklar

Hipertansiyon: Hipertansiyon klinik çalışmalarda çok yaygın olarak bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2,7'sinde sunitinib dozu azaltılmış veya geçici olarakertelenmiştir. Bu hastaların hiçbirinde sunitinib ile tedaviye son verilmemiştir. Bu hastapopülasyonunun yaklaşık %4,7'sinde ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110mmHg diyastolik) meydana gelmiştir. Hipertansiyon, daha önceden tedavi görmemişmRHK için IFN-a alan hastaların %3,6'sına karşılık, sunitinib alan hastaların yaklaşık%33,9'unda rapor edilmiştir. Ciddi hipertansiyon, önceden tedavi edilmemiş sunitinibhastalarının %12'sinde ve IFN-a alan hastaların %1'inden azında oluşmuştur. Faz III pNETçalışmasında hipertansiyon plasebo alan hastaların %4,9'unda raporlanmışken sunitinibalanlar hastalarda bu oran %26,5'dir. pNET olan hastalarda şiddetli hipertansiyon, sunitinibalanların %10'unda ve plasebo alanların %3'ünde meydana gelmiştir.

Venöz tromboembolik olaylar: GİST ve mRHK dahil olmak üzere yapılan klinik

çalışmalarda sunitinib alan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1'inde tedaviye bağlı venöz

tromboembolik olaylar rapdflaaffipştt'rkt™“k imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan herhangi bir hastada venöz tromboembolik olay tespit edilmemesine karşın sunitinib alan yedi hastada (%3) venöz tromboembolik olaytespit edilmiştir: bu yedi hastanın beşinde, Grade 3 derin ven trombozu (DVT) ve ikisindeGrade 1 ya da 2 derin ven trombozu (DVT) gelişmiştir. Bu yedi GİST hastasının dördünde,ilk DVT incelemesini takiben tedavi kesilmiştir. Tedavi görmemiş mRHK hastalarındayapılan faz III çalışmada sunitinib alan on üç hastada (%3) ve iki sitokine refrakter mRHKçalışmasındaki dört hastada (%2) venöz trombolik olay raporlanmıştır. Bu hastalarındokuzunda pulmoner emboli mevcut olup, birinde Grade 2, diğer sekiz tanesinde ise Grade4 derecesindedir. Bu hastalardan 8'inde birinde Grade 1, ikisinde Grade 2, dördünde Grade

3 ve birinde Grade 4 derecesinde olmak üzere DVT bulunmaktadır. Sitokine refraktermRHK çalışmasındaki pulmoner embolisi mevcut olan bir hastada doz kesilmesine gerekduyulmuştur.

IFN-a alan tedavi görmemiş mRHK hastalarının altısında (%2), venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir; bir hastada (<%1) Grade 3 DVT ve beş hastanın (%1) hepsinde Grade

4 olan pulmoner emboli görülmüştür.

Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 1 hastada (%1,2) ve plasebo alan 5 hastada (%6,1) venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Plasebo kullanan 2 hastada biri Grade 2 biriGrade 3 olmak üzere DVT bulunmaktadır.

GİST, mRHK ve pNET çalışmalarının hiç birinde ölümcül bir olgu bildirilmemiştir. Ölüm ile sonuçlanan olgular pazarlama sonrası görülmüştür.

Faz III çalışmalarında sunitinib alan GİST hastalarının yaklaşık %3,1'inde ve mRHK hastalarının yaklaşık %1,2'sinde pulmoner emboli olguları gözlenmiştir. Faz IIIçalışmalarında sunitinib alan pNET hastalarında pulmoner emboli görülmemiştir.Pazarlama sonrası çalışmalarda ölümle sonuçlanan seyrek olgular gözlenmiştir.

Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hastalar sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir.

Faz III çalışmalarında sunitinib alan hastalardan, GİST hastalarının yaklaşık %17,8'inde, mRHK hastalarının yaklaşık %26,7'sinde ve pNET hastalarının %12'sinde pulmonerolaylar (dispne, plevral efüzyon, pulmoner emboli veya pulmoner ödem gibi) bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda sunitinib alan GİST ve mRHK hastaları dahil solid tümörlü hastaların yaklaşık %22,2'sinde pulmoner olaylar gözlemlenmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

GİST veya mRHK tedavisi için sunitinib alan hastalarda nadiren (%1'inden az) pankreatit görülmüştür. Faz III pNET çalışmasında tedavi ile ilişkili pankreatit bildirilmemiştir (Bkz.Bölüm 4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan hastaların %0,98'inde ölümcül gastrointestinal kanama görülmüştür.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

İlacın bırakılmasıyla geri dönüşlü olan piyoderma gangrenosum (ağrılı deri bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları

Bazıları akut böbrek yetmezliği ile birlikte olan miyopati ve/veya rabdomiyoliz olguları rapor edilmiştir. Kas toksisitesinin belirtileri veya semptomları görülen hastaların bakımlarıstandart tıbbi uygulamalar doğrultusunda yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Bazı olgularda ölümle sonuçlanan, bazen tümör nekrozu ve regresyonu ile bazen ilişkili olan fistül oluşumu rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bisfosfonat tedavisi almışlardırve/veya invazif dental işlemler gerektiren dental hastalık hikayesine sahiptirler ve budurumlar çene osteonekrozu için belirlenmiş risk faktörleridir (Bkz. Bölüm 4.4).

Araştırmalar

Klinik olmayan çalışmalardan

(in vitro ve in vi-yo )

elde edilen veriler, önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda sunitinibin kalp aksiyon potansiyelinin repolarizasyonsürecini inhibe ettiğini yani QT uzamasına neden olduğunu ortaya koymaktadır.

Solid tümörlü 450 hastanın %1,1'inde 60 msn'den fazla sürede başlangıca kıyasla değişimler ve %0,5'inde ise QTc aralığında 500 msn'yi aşan artışlar meydana gelmiştir; buparametrelerin her ikisi de potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir. Yaklaşıkolarak terapötik konsantrasyonun iki katında sunitinibin QTkF (Frederika konsantrasyonu)aralığını uzattığı gösterilmiştir.

QT aralığı uzaması, ilerlemiş maligniteli 20-87 yaşları arasında 24 hastanın katıldığı bir deney ile araştırılmıştır. Bu çalışmanın terapötik konsantrasyonlarda (3. gün) baselinecorrection metodu kullanılarak ve terapötik dozdan daha fazla (9. gün) dozda her ikibaşlangıç düzeltme metodu kullanılarak elde edilen sonuçları sunitinibin QT aralığı (%90GA, üst limit >15 msn ile ortalama plasebo ayarlı değişiklik >10 msn olarak tanımlanmıştır)üzerinde etkisi olduğunu göstermiştir. Hiçbir hastanın QT aralığı >500 msn değildir. 3.günde dozdan 24 saat sonra (yani 50 mg'lik önerilen başlangıç dozundan sonra beklenenterapötik plazma konsantrasyonunda) baseline correction metodu kullanılarak QTcF aralığıüzerinde bir etki gözlenmiş olmasına rağmen bu bulgunun klinik olarak önemi belirsizdir.

Terapötik doza ya da terapötik maruz kalmadan daha büyük doza karşılık gelen zamanlarda kapsamlı bir seri EKG değerlendirmesi yapıldığında değerlendirilebilir veya tedavisiamaçlanan hasta (ITT) grubundan hiçbirinde görülen QT aralığında uzama “ciddi” (yaniyan etkiler için ortak terminoloji kriteri (CTCAE) versiyon 3.0'a göre Grade 3'e eşit veyabüyük) değildir.

Tedavi edici plazma konsantrasyonlarında, başlangıca göre maksimum ortalama QTcF değişikliği 9 msn (%90 GA: 15,1 msn) olmuştur. Tedavi edici konsantrasyonların yaklaşıkolarak iki katında, başlangıca göre maksimum QTcF ortalama değişikliği 15,4 msn (%90GA: 22,4 msn) olmuştüT. •'B^r

Belge Do

başlangıca göre 5,6 msn'lik bir maksimum ortalama QTcF değişikliği göstermiştir. Herhangi bir hastada Grade 2'den (CTCAE v.3.0) daha büyük QTc aralığı gözlenmemiştir(Bkz. Bölüm 4.4).

mRHK'da uzun dönem güvenlilik

mRHK hastalarında sunitinibin uzun dönem güvenliliği; ilk basamak; bevasizumab-refrakter ve sitokin-refrakter tedavi rejimlerinde 5739 hastaya ait verilere dayanarak (bu hastaların 807'si (%14) >2 yıldan 6 yıla kadar tedavi görmüştür) tamamlanmış 9 klinikçalışmaya dahil olan hastalar analiz edilmiştir. Uzun dönem sunitinib tedavisi alan 807hastada; 6 yıllık periyod boyunca yeni vaka olarak ortaya çıkabilen ve zaman içinde artanhipotiroidi hariç olmak üzere; tedavi ile ilişkili advers olayların (TİAO) çoğu öncelikle ilk6 ay-1 yılda oluşmuş ve sonrasında stabil seyretmiş ya da zamanla sıklıkta azalmagöstermiştir. Sunitinib ile uzatılmış tedavi yeni TİAO tipleri ile ilişkili görünmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Sunitinib'in güvenlilik profili, aşağıda açıklandığı gibi bir faz I doz arttırma çalışmasından, bir faz II açık etiketli çalışmadan, bir faz 1/2 tek kollu çalışmadan ve yayınlardan eldeedilmiştir.

Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısıyla katılan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5' i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş)oluşan, oral sunitinibe ilişkin bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmayakatılan herkeste yan etkiler gözlemlenmiştir; kardiyak toksisite de dahil bu yan etkilerinçoğu ciddidir (toksisite grade >3). En yaygın görülen yan etkiler, gastrointestinal (GI)toksisite, nötropeni, halsizlik ve ALT yükselmesidir. Kardiyak yan etki riski daha öncedenantrasiklinlere veya kardiyak irradyasyona maruz kalmış pediyatrik hastalarda kalmamışlaraoranla daha yüksek olmuştur. Daha önceden antrasiklinlere veya kardiyak irradyasyonamaruz kalmasından bağımsız olarak bu pediyatrik hastalarda maksimum tolere edilen doz(MTD) tanımlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Reküran/progresif/refrakter ileri dereceli gliomu (HGG) veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açıketiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Her iki grupta da Grade 5 advers reaksiyongörülmemiştir. En yaygın (>% 10) tedaviye bağlı advers reaksiyonlar nötrofil sayısınınazalması (6 [%20,7] hasta) ve intrakraniyal hemoraji (3 [%10,3] hasta) olmuştur.

İleri anrezektabl GİST'i olan 6 pediyatrik hastada (13-16 yaş) Faz 1/2 tek kollu bir çalışma yapılmıştır. En sık görülen advers ilaç reaksiyonları, diyare, mide bulantısı, beyaz kanhücresi sayısında azalma, nötropeni ve baş ağrısı olmuştur ve her biri 3 (%50) hastadaprimer olarak Grade 1 veya 2 seviyesinde görülmüştür. 6 hastadan 4'ünde (%66,7) Grade3-4 tedaviye bağlı advers reaksiyon (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopeninher biri 1 hastada ve 1 hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Bu çalışmada ciddi adversreaksiyonlar (SAEler) veya Grade 5 advers reaksiyonlar bildirilmemiştir. Hem klinikçalışmada hem de yayınlarda, güvenlilik profili yetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ileuyumlu olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

18

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarmm raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08;faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

SUNO® kullanımında doz aşımının tedavisi için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel destekleyici ölçümler gerekmektedir. Endike ise, emilmemiş ilacıneliminasyonu emesis ve gastrik lavaj ile yapılabilir. Doz aşımı olguları bildirilmiştir; bazıolgular sunitinibin bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu olan advers olaylarla ilişkilidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antinoeplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EX01

Sunitinib; tümör gelişiminde, neoanjiyogenezde ve kanserin metastatik progresyonunda rol oynayan bir çok tirozin kinaz reseptörünü (TKR) inhibe eder. Sunitinib trombosit kaynaklıbüyüme faktörü reseptörleri (PDGFRa ve PDGFRP), VEGF reseptörleri (VEGFR1,VEGFR2 ve VEGFR3), kök hücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozin kinaz-3 (FLT3),koloni uyarıcı faktör reseptörü (CSF- 1R) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktörreseptörünün (RET) inhibitörü olarak tanımlanmıştır. Başlıca metaboliti olan desetilsunitinibin, biyokimyasal ve hücresel testlerde sunitinibe benzer etkide olduğugösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Sunitinibin klinik güvenlilik ve etkililiği imatinibe toleransı olmayan veya imatinib rezistan olan (imatinib tedavisi süresince veya sonrasında hastalık progresyonu görülen) maligngastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde ve metastatik renal hücrekarsinomlu (mRHK) hastaların tedavisinde ve anrezektabl pNET olan hastaların tedavisindearaştırılmıştır.

Etkililik; GİST'de tümör progresyonuna kadar geçen süreyi (TTP) ve sağkalımdaki artışı, tedavi uygulanmamış mRHK için progresyonsuz sağkalımı ve sitokine dirençli mRHK içinobjektif yanıt oranlarını, pNET için de progresyonsuz sağkalımı temel almıştır.

Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST)

İmatinibe (medyan maksimum günlük doz 800 mg) dirençli ve intoleransı olmasından dolayı GİST tedavisinde başarısız olunan hastalarda açık etiketli, doz ayarlama çalışmasıgerçekleştirilmiştir. Çalışmaya ilacı farklı doz ve doz şeması uygulanan sürelerde uygulayan97 adet hasta dahil edilmiştir; bunlardan 55'i ilacı önerilen tedavi süresi olan 4 haftakullanıp, 2 hafta ara vermek suretiyle (''4/2 şeması'') 50 mg olarak almıştır. Bu çalışmadamedyan TTP 34,0 haftadır ( %95 GA = 22,0 hafta-46,0 hafta).

İmatinibi tolere edemeyen veya imatinib (medyan maksimum günlük doz 800 mg) ile tedavi esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu görülen GİST'i olan hastalarda randomize,çift-kör ve plasebo-kontrollü bir faz III çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada 312 hasta,

hastalık progresyonu veya çalışmadan başka bir sebeple çekilme olmadığı sürece 50 mg sunitinib veya plaseboyu ağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasına göre alacak şekilderandomize (2:1) edilmiştir (hastaların 207'si sunitinib, 105'i plasebo almıştır). Çalışmanınprimer etkililik sonlanım noktası, randomizasyondan objektif tümör progresyona kadargeçen süre olarak tanımlanan TTP idi.

Önceden belirlenen ara dönem analizinde, SUNO® için medyan TTP (progresyona kadar geçen süre) araştırmacı değerlendirmesinde 28,9 hafta (%95 GA=21,3-34,1 hafta) vebağımsız değerlendirmeye göre 27,3 hafta (%95 GA=16,0- 32,1) olup, plasebo kolundakiaraştırmacı değerlendirmesine göre 5,1 haftalık (%95GA=4,4-10,1), bağımsız

değerlendirmedeki 6,4 haftalık (%95 GA=4,4-10,0) TTP'den istatistiksel anlamlı olarak daha uzun olmuştur. Genel sağkalım (OS)'deki fark istatistiksel olarak sunitinib lehinedir[HR: 0,491 (%95 GA:0,290-0,831)]. Ölüm riski sunitinib koluyla karşılaştırıldığındaplasebo kolunda 2 kat fazladır.

Etkililik ve güvenlilik interim analiz sonuçları sonrası çalışma körlemeden çıkarılmış ve plasebo kolundaki hastalara açık etiketli sunitinib tedavisi önerilmiştir.

Başta plasebo alan 99 hastada dahil çalışmanın açık etiketli tedavi fazında toplam 255 hasta sunitinib almıştır.

Çalışmanın açık etiket fazındaki primer ve sekonder sonlanım noktası analizleri zamanında elde edilen interim analiz sonuçlarını doğrulamıştır (Bkz. Tablo 1).

Tablo 1GlSl	" etkilik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)
	Çift-kör tedavia
	Medyan (%95 GA)		Risk Oranı		Plasebo / Çapraz geçişgrubutedavib
Sonlanım noktası	Sunitinib	Plasebo	(%95 GA)	p
Primer
TTP (hafta)
Ara	27,3 (16,0-32,1)	6,4 (4,4-10,0)	0,329 (0,233-0,466)	<0,001	-
Final	26,6 (16,0-32,1)	6,4 (4,4-10,0 )	0,339 (0,244-0,472)	<0,001	10,4 (4,3-2,0)
Sekonder
PFS (hafta) c
Ara	24,1 (11,1-28,3)	6,0 (4,4-9,9)	0,333 (0,238-0,467)	<0,001	-
Final	22,9 (10,9-28,0)	6,0 (4,4-9,7)	0,347 (0,253-0,475)	<0,001	-
ORR (%)d
Ara	6,8 (3,7-11,1)	0 (-)	NA	0,006	-
Final	6,6 (3,8-10,5)	0 (-)	NA	0,004	10,1 (5,0-17,8)

OS (hafta)e Ara - - 0,491 (0,290-0,831) 0,007 - Final 72,7 (61,3-83,0) 64,9 (45,7-96,0) 0,876 (0,679-1,129) 0,306 -

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; ITT = tedavisi amaçlanan hasta; NA = uygulanamaz; ORR = objektif yanıt oranları; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; TTP = tümör progresyonuna kadar geçen süre.a ITT popülasyonunun çift-kör tedavi sonuçları ve uygun olduğu şekilde merkezi radyologların incelemesikullanmıştır. b Çalışma körlemeden çıkarıldıktan sonra plasebodan sunitinibe geçen 99 hastanın etkilili sonuçları. Başlangıç noktası, çaprazlama olduğunda sıfırlanmış ve etkililik analizleri araştırmacının değerlendirmesi baz alınarak yapılmıştır. c Ara PFS sayıları orijinal verilerin tekrar hesaplanması sonucu güncellenmiştir. d Objektif yanıt oranları (ORR) %95 GA ile, onaylanmış yanıt veren hasta yüzdesi olarak verilmiştire Medyan verilere henüz olgunlaşmadığından ulaşılamamıştır.

ITT popülasyonundaki medyan OS sunitinib ve plasebo kollarında sırasıyla 72,7 hafta ve

64,9 haftadır (HR 0,876, %95 GA: 0,679-1,129, p = 0,306). Bu analizde plasebo kolu dahaönceden açık etiketli sunitinib tedavisi almış ve plaseboya randomize edilmiş hastalarıiçermektedir.

Tedavi edilmemiş renal hücreli karsinomu (mRHK)

Tedavi-edilmemiş mRHK'li hastalarda tek ajan olarak sunitinib ve IFN-a'yı karşılaştıran bir faz III randomize çalışma yapılmıştır. Yedi yüz elli (750) hasta ya sunitinib ile tekrarlayan 6haftalık siklüsler halinde 4 hafta 50 mg günlük oral doz takiben 2 hafta dinlenme ( 4/2 dozşeması) veya i l k hafta 3 milyon ünite (MU) ikinci hafta 6 MU ve üçüncü hafta 9 MU vebundan sonra her hafta ardışık olmayan günlerde subkütan olarak IFN-a almak üzererandomize edilmiştir (1:1).

Sunitinib tedavisinin medyan süresi 11,1 ay (0,4-46,1 aralığında), IFN-a tedavisinin medyan süresi ise 4,1 aydır (0,1-45,6 aralığında). Tedavi ile alakalı ciddi yan etkiler sunitinib ve IFN-a alan hastalarda sırasıyla %23,7 ve %6,9 olarak raporlanmıştır. Bunun yanında yanetkilerden dolayı tedavinin yarım bırakılma oranı sunitinib için %20 iken IFN-a için%23'dür. Doz kesilmesi sunitinib kullanan 202 hastada (%54) görülmüşken IFN-a kullananhastalarda bu sayı 141'dir (%39). Doz azaltılması ise sunitinib ve IFN-a kullanan hastalarınsırasıyla 194 (%52) ve 98 (%27)'inde görülmüştür. Hastalar progresyon görülene kadar yada tedaviden çıkarılana kadar tedavi edilmişlerdir.

Primer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Planlı bir ara analiz, sunitinib için IFN-a'nın üstünde istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir. Buçalışmada medyan PFS sırasıyla 47,3 ve 22,0; HR 0,415'tir. (%95 GA: 0,320-0,539,p<0,001). Diğer sonlanım noktaları objektif yanıt oranı (ORR), OS ve güvenliliktir. Primersonlanım noktası elde edildikten sonra çekirdek radyolojik değerlendirmeye devamedilmemiştir. Final analizde araştırıcınm değerlendirmesi ile ORR sunitinib kolu için %46(%95 GA: 41-51) IFN-a kolu için %12 (%95 GA: 9-16) olarak belirlenmiştir (p<0,001).

IFN-a ile karşılaştırıldığında sunitinib tedavisi daha uzun sağkalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir. Medyan OS sunitinib kolu için 114,6 hafta (%95 GA: 100,1-142,9) veIFN-a kolu için 94,9 hafta (%95 GA: 77,7-117,0) olmuştur [HR= 0,821 (%95 GA: 0,6731,001); log-rank testi ile p=0,0510.]

ITT popülasyonunda gözlemlenen ve çekirdek radyolojik laboratuvar değerlendirmesine ile belirlenen genel PFS ve OS tablo 2'de özetlenmiştir:

Tablo 2 - Daha önce tedavi edilmemiş mRHK etkililik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)

PFS özeti Sunitinib IFN-a (N = 375) (N = 375) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 214 (57,1) 199 (53,1) PFS (hafta) Çeyrek (%95 GA) %25 22,7 (18,0-34,0) 10,0 (7,3-10,3) %50 48,3 (46,4-58,3) 22,1 (17,1-24,0) %75 84,3 (72,9-95,1) 58,1 (45,6-82,1) Tabakalandırılmamış analiz Risk oranı (sunitinib vs IFN-a) 0,5268 Risk oranı için %95 GA (0,4316-0,6430) p-değeria <0,0001 OS özeti Sunitinib IFN-a (N = 375) (N = 375) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) OS (hafta) Çeyrek (%95 GA) %25 56,6 (48,7-68,4) 41,7 (32,6-51,6) %50 114,6 (100,1-142,9) 94,9 (77,7-117,0) %75 NA (NA-NA) NA (NA-NA) Tabakalandırılmamış analiz Risk oranı (sunitinib vs IFN-a) 0,8209 Risk oranı için %95 GA (0,6730-1,0013) p-değeria 0,0510

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; IFN-a = interferon-alfa; ITT = tedavisi amaçlanan hasta; N = hasta sayısı; NA = uygulanamaz; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalıma 2 taraflı log-rank testinden.

Sitokin-refrakter metastatik renal hücreli karsinom

Sunitinib ile bir faz 2 çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma interleukin-2 ya da IFN-a ile birlikte önceki sitokin tedavisine refrakter hastaları kapsamaktadır. 63 hasta 50 mg oralsunitinib (6 haftalık tamamlanmış siklüs-4 hafta boyunca günde bir kere ve takiben 2 haftadinlenme periyodu (4/2 doz şeması)) ile başlamıştır. Primer sonlanım noktası ORR'dir.RECIST (solid tümörlerde yanıt değerlendirme kriteri) kriterlerine göre belirlenmiştir.

Bu çalışmada objektif yanıt oranı % 36,5'dır (%95 GA: %24,7-%49,6). Progresyona kadar geçen süre (TTP) 37,7 haftadır (%95 GA: 24,0-46,4 hafta).

Açık etiketli, tek kollu, çok merkezli, doğrulayıcı bir çalışmada sunitinibin etkililik ve güvenliliği bir önceki sitokin tedavisine refrakter mRHK hastalarında değerlendirilmiştir.106 hasta 4/2 şemasına göre en az 1 doz 50 mg sunitinib almıştır. Bu çalışmanın primersonlanım noktası ORR'dir. Sekonder sonlanım noktası TTP, yanıt süresi (DoR) ve OS'yiiçermektedir. Bu çalışmada ORR %35,8 (%95 GA: %26,8- %47,5). Medyan DoR'ye veOS'ye henüz ulaşılamamıştır.

B;

Pankreatik nöroendokrin tümörler (pNET)

Destekleyici faz 2, açık etiketli, çok merkezli çalışma, rezektabl olmayan pNET'li hastalarda günde tek ajan olarak sunitinibin etkililiğini ve güvenliliğini, 4/2 şemasında [4 haftalık tedavi,2 haftalık dinlenme periyodu, günde bir kere 50 mg] değerlendirdi. 66 hastanın pankreatikadacık hücreli tümör kohortunda birincil sonlanım noktası yanıt oranı%17 idi.

Unrezektabl pNET olan hastalarda tek başına sunitinib ile ilgili faz III, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör plasebo kontrollü bir pivot çalışma yapılmıştır.

Hastalar, RECIST'e dayalı olarak, önceki 12 ay içinde belgelenmiş progresyona ihtiyaç duydu ve planlanmış bir istirahat dönemi (n = 86) veya plasebo (n = 85) olmadan, günde birkez 37,5 mg sunitinib almak üzere randomize edildi (1: 1).

Primer objektif, plasebo alan hastalara karşı sunitinib alan hastalarda PFS'yi karşılaştırmaktı. Diğer sonlanım noktaları arasında OS, ORR, Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar vegüvenlik yer almaktadır.

Demografik veriler, sunitinib ve plasebo grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %49'unda plasebo hastalarının %52'sinde fonksiyonelolmayan tümörler vardı ve her iki kolun %92'sinde karaciğer metastazı vardı.

Çalışmada somatostatin analoglarının kullanımına izin verildi.

Sunitinib hastalarının toplam %66'sı buna karşın plasebo hastalarının %72'si daha önce sistemik tedavi aldı. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %24'ü plasebo hastalarının ise%22'si somatostatin analogları almıştır.

Plaseboya kıyasla sunitinib için araştırmacılar tarafından değerlendirilen PFS'de klinik olarak anlamlı bir avantaj gözlenmiştir. Medyan PFS, sunitinib kolunda 11,4 ay ve plasebokolunda 5,5 ay olmuştur [risk oranı (nispi risk) : 0,418 (%95 GA 0,263- 0,662), p = 0,0001].

Hastalığın progresyonunu belirlemek için RECIST'in araştırmacı tümör ölçümleri uygulanmasına dayanan türetilmiş tümör yanıt değerlendirmeleri yapıldığında benzersonuçlar gözlemlenmiştir (Tablo 3). Değerlendirilen temel özelliklerin tüm alt gruplarında,önceki alınan sistemik tedavilerin sayısına göre bir analizi de içerecek şekilde sunitinib lehinebir risk oranı gözlenmiştir. Sunitinib kolunda 29 hasta ve plasebo kolunda 24 hasta öncedensistemik tedavi almadı; bu hastalardan PFS için risk oranı 0,365 (%95 GA: 0,156-0,857), p= 0,0156 idi. Benzer şekilde, sunitinib kolundaki 57 hastada (28'i önceden bir sistemik terapive 29'u önceden 2 veya daha fazla sistemik terapi almış) ve plasebo kolundaki 61 hastada(25'i önceden bir sistemik terapi ve 36'sı önceden 2 veya daha fazla sistemik terapi almış),PFS için risk oranı 0,456 (%95 GA: 0,264-0,787), p = 0,0036 idi.

Progresyon kararının, araştırmacı tarafından bildirilen tümör ölçümlerine dayandığı, PFS olayı olarak muamele edilen çalışma sonlandırma haricindeki nedenlerle sansürlenmiş tümhastalarda PFS duyarlılık analizi yapıldı. Bu analiz, sunitinibin tedavi etkisinin konservatifbir tahminini sağlamış ve 0,507 değerinde bir risk oranı (%95 GA: 0,350- 0,733), p =0,000193 ortaya koyarak birincil analizi desteklemiştir.

sonlandırılmıştır ve birincil sonlanım noktası, her ikisi de tedavi etkisinin tahminlerini etkilemiş olan araştırmacı değerlendirmesine dayandırılmıştır.

PFS'nin araştırmacı temelli değerlendirmesinde yanlılığı bertaraf edebilmek için kör bağımsız merkez incelemesi yapıldı; bu inceleme araştırmacı değerlendirmesinidesteklemiştir. Tablo 3'te gösterilmiştir.

Tablo 3 - Faz TTT çalışmasından elde edilen pNET etkinliği sonuçları

Etkililik parametresi Sunitinib® (n = 86) Plasebo (n = 85) HR (%95 GA) p-değeri Araştırmacı değerlendirmesine göre progresyonsuz sağkalım [medyan,aylar (%95 GA)] 11,4 (7,4-19,8) 5,5 (3,6-7,4) 0,418 (0,263-0,662) 0,0001a Araştırıcı tümör değerlendirmelerine RECIST uygulanmasına dayanantüretilmiş tümör yanıtı değerlendirmesiile progresyonsuz sağkalım [medyan,aylar (%95 GA)] 12,6 (7,4-16,9) 5,4 (3,5-6,0) 0,401 (0,252-0,640) 0,000066a Tümör değerlendirmelerinin kör bağımsız merkez gözden geçirilmesiyleprogresyonsuz sağkalım [medyan, aylar(%95 GA)], 12,6 (11,1-20,6) 5,8 (3,8-7,2) 0,315 (0,181-0,546) 0,000015 a Genel sağkalım [5 yıl takip] [medyan, aylar (%95 GA)] 38,6 (25,6-56,4) 29,1 (16,4-36,8) 0,730 (0,504-1,057) 0,0940 a Objektif yanıt oranı [%, (%95 GA)] 9,3 (3,2-15,4) 0 NA 0,0066b

GA=Güven Aralığı, HR=Risk Oranı, NA=Uygulanamaz, pNET=Pankreatik Nöroendokrin Tümör a İki taraflı, tabakalanmamış log rank testib Fisher's Exact testi

Kısaltmalar: GA=Güven Aralığı; N=Hasta Sayısı; PFS=Progresyonsuz Sağkalım; pNET=Pankreatik Nöroendokrin Tümör

OS verileri, çalışma sonunda olgunlaşmamıştır. Sunitinib kolu için [20,6 ay (%95 GA 20,6,NR) verileri, plasebo kolu için NR (%95 GA 15,5, NR) verileri ile karşılaştırıldığında riskoranı: 0,409 (%95 GA: 0,187-0,894), p-değeri = 0,0204]'dır. Sunitinib kolunda 9 ve plasebokolunda 21 ölüm meydana gelmiştir.

Hastalık progresyonu sırasında hastalar körleştirilmemiştir ve plasebo alan hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sunulmuştur. Çalışmanın erkendönemde sonlanması nedeniyle, kalan hastalar körleştirilmemiştir ve bu hastalara, ayrı biruzantı çalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sağlanmıştır. Plasebo kolundaki 85hastadan (%69,4) 59'u, hastalığın ilerlemesi veya çalışma sonlanmasındaki körlemekalktıktan sonra açık etiketli sunitinibe geçti. Uzatma çalışmasında 5 yıllık izlem sonrasındagözlemlenen OS, 0,730 (%95 GA 0,504-1,057) risk oranını gösterdi.

Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketinden (EORTC QLQC-30) alınan sonuçlar; toplamda genel sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinin ve beşfonksiyon alanının (fiziksel, rol, bilişsel, duygusal ve sosyal), sınırlı advers semptomatiketkilerle, plaseboya karşı sunitinib tedavisi alan hastalarda korunduğunu göstermiştir.

Progresif, ileri/metastatik, iyi diferansiye edilmiş, rezeke edilemeyen pNET'li hastalarda sunitinibin etkililiğini ve güvenilirliğini değerlendiren faz IV çok uluslu, çok merkezli, tekkollu, açık etiketli bir çalışma gerçekleştirildi.

Yüz altı hasta (hiçbir tedavi almamış kohortunda 61 hasta ve sonraki basamak kohortunda 45 hasta) günde bir kez 37,&ım&oral yoldan süniıtinthıilftkftsintisiz günlük dozlama programı

ile tedavi gördü.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım hem genel popülasyonda (%95 GA: 10,9-16,7) hem de hiçbir tedavi almamış kohortta (%95 GA: 7,4-16,8) 13,2 ayidi.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısı olan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan,oral sunitinibe ilişkin, bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın birincikısmında doz kısıtlayıcı kardiyotoksisite gözlenmiş ve bu nedenle önceden potansiyelkardiyotoksik tedaviler (antrasiklinler dahil) veya kardiyak radyasyon uygulanan hastalardışlanacak şekilde düzeltme yapılmıştır. Daha önce kanser tedavisi alan fakat kardiyaktoksisite açısından risk faktörleri bulunmayan hastaların yer aldığı çalışmanın ikincikısmında, 4/2 şemasında günlük 15 mg/m² dozunda (MTD) sunitinib genellikle tolereedilebilir ve klinik açıdan kontrol altına alınabilir olmuştur. Olguların hiçbirinde tam yanıtveya kısmi yanıt elde edilmemiştir.

6 hastada (%17) stabil hastalık gözlenmiştir. GİST'i olan bir hasta, 15 mg/m² doz düzeyindedahil edilmiş ve yarara ilişkin kanıt gözlenmemiştir. Gözlenen advers ilaç reaksiyonlarıgenel olarak erişkinlerde görülenlere benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

HGG veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik hastadan (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Çalışma, hastalık kontrolünün olmaması nedeniyle planlı bir ara dönem analizi sırasındakapatılmıştır. Medyan PFS, HGG grubunda 2,3 ay ve epandimoma grubunda 2,7 ayolmuştur. Medyan genel OS, HGG grubunda 5,1 ay ve epandimoma grubunda 12,3 ayolmuştur. En yaygın (>% 10) tedaviye bağlı advers olayların, her iki grupta kombine olaraknötrofil sayısının azalması (6 hasta [%20,7]) ve intrakraniyal hemoraji (3 hasta [%10,3])olduğu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Günde 15 mg/m² ila 30 mg/m² arasında değişen dozlarda 4/2 şemasına göre sunitinib alan, yaşları 13-16 arasında değişen GİST'i olan 6 pediyatrik hastada oral sunitinibin bir faz 1/2çalışmasından elde edilen kanıtlar ve mevcut yayınlanmış veriler (GİST'i olan 20 pediyatrikveya genç erişkin hasta) sunitinib tedavisinin, 26 hastadan 18'inde (%69,2) hem imatinibyetersizliğinden veya intoleransından sonra (21 hastadan 16'sında stabil hastalık) hem denovo/cerrahi ameliyat sonrasında (5 hastadan 2'sinde stabil hastalık) hastalık stabilizasyonusağladığı gözlenmiştir. Faz 1/2 çalışmasında, 6 hastanın 3'ünde stabil hastalık ve 3'ündehastalık ilerlemesi gözlenmiştir (sırasıyla 1 hastaya neo adjuvan ve 1 hastaya adjuvanimatinib verilmiştir). Aynı çalışmada, 6 hastanın 4'ünde (%66,7) Grade 3-4 tedaviye bağlıadvers olaylar (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopeninin her biri 1 hastadave 1 hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Ek olarak, yayınlar, 5 hastada gözlenen şuGrade 3 advers ilaç reaksiyonları bildirmiştir: Yorgunluk (2), gastrointestinal advers ilaçreaksiyonları (diyare dahil) (2), hematolojik advers ilaç reaksiyonları (anemi dahil) (2),kolesistit (1), hipertiroidizm (1) ve mukozit (1).

GİST'i olan pediyatrik hasta|ardaı(ı6e1ı7r(yaşiıgfübu)zsunit^^ibin farmakokinetik (PK) ve kilit

26

güvenlilik ile etkililik sonlanım noktalarının ekstrapolasyonu amacıyla, bir popülasyon PK ve farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) analizi gerçekleştirilmiştir. Bu analizde GİSTveya solid tümörleri olan erişkinlerden ve solid tümörleri olan pediyatrik hastalardantoplanan veriler temel alınmıştır. Modelleme analizleri doğrultusunda, küçük yaş ve düşükvücut ölçümlerinin plazma ilaç maruziyetine güvenlilik ve etkililik yanıtlarını olumsuzetkilemediği belirlenmiştir. Sunitinib yarar/riskinin, küçük yaş veya düşük vücutölçümlerinden olumsuz etkilenmediği ve başlıca plazma ilaç maruziyetine bağlı olduğugörülmüştür.

Avrupa İlaç Ajansı, böbrek veya renal pelvis karsinomunun (nefroblastom, nefroblastomatoz, berrak hücreli sarkom, mezoblastik nefrom, renal medüller karsinom veböbrek rabdoid tümörü hariç olmak üzere) tedavisinde çocuk nüfusun tüm alt gruplarındasunitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti(çocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakın).

Avrupa İlaç Ajansı, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerin (nöroblastom, nöroganglioblastoma, feokromasitom hariç) tedavisinde çocuk nüfusunun tüm altgruplarında sunitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragatetti (bkz. çocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sunitinibin farmakokinetiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid tümörlü 266 hastada değerlendirilmiştir. Her iki grupta da farmakokinetik benzerdir.

25-100 mg'lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve C maks dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4katına çıkarken, primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar. Sunitinib ve primer aktifmetabolitin kararlı durum konsantrasyonlarına 10-14 gün içinde ulaşılır. 14. gün itibariylesunitinib ve aktif metabolitinin kombine plazma konsantrasyonları 62,9-101 ng/ml olup, bukonsantrasyonlar klinik verilerde öngörülen

in vitroin vivo

olarak tümör stazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır. Primeraktif metabolit toplam maruziyetin %23-%37'sini oluşturmaktadır. Tekrarlayan günlükuygulamalarda veya test edilen doz rejimlerinin tekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primeraktif metabolitinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler olmamıştır.

Emilim:

Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben 6-12 saat (Tmaks) içinde maksimum konsantrasyona (C maks) ulaşır. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına herhangi bir etkisiyoktur.

Dağılım:

Sunitinib ve primer aktif metabolitinin

in vitro

çalışmalarda konsantrasyondan bağımsız olarak plazma proteinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve %90 olmuştur. Sunitinib içindağılım hacmi (Vd), dokulara dağılımı gösterecek şekilde, büyüktür (2230 litre).

Metabolik etkileşimler ..................

-*- Bu belge

Test edilen tüm sitokrom P450 izoformları (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ve CYP4A9/11) için hesaplanan

invitro

Ki değerleri; sunitinib ve primer aktif metabolitinin, bu enzimlerle metabolize olandiğer etkin maddelerin metabolizmasını indükleme ihtimalinin az olacağını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan CY^3A4 tarafından metabolize edilir. Primer aktif metaboliti desetil sunitinibtir ve bu metabolit tekrardan CYP3A4 tarafındanmetabolize edilir. Sunitinibin potent CY^3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri ile birliktekullanımı ile sunitinibin plazma düzeyi değişebileceğinden, birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Eliminasyon:

Atılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir. Renal eliminasyon metabolitler ile birlikte uygulanan dozun %16'sıdır. Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada, idrardave feçeste görülen ilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %91,5, %86,4 ve%73,8 oranında görülmektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüş, ancakgenellikle plazmada görülmemişlerdir. Total oral klerens (CL/F) 34-62 litre/saat olmuştur.Sağlıklı gönüllülere tek doz oral uygulamanın ardından sunitinibin terminal yarılanma ömrüyaklaşık olarak 40-60 saat iken, primer aktif desetil metabolitininki 80- 110 saat olmuştur.

BCRP inhibitörü olan ilaçlarla birlikte kullanım

In vitro

ortamda sunitinib, efluks taşıyıcı BCRP'nın substratıdır. A6181038 çalışmasında bir BCRP inhibitörü olan gefitinibin, sunitinib veya toplam ilacın (sunitinib + metabolit) Cmaksve EAA değerleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.5). Buçalışma mRHK'lı hastalarda sunitinibin gefitinib ile birlikte kullanıldığında güvenlilik/tolereedilebilirliği, maksimum tolere edilen dozu ve antitümör aktivitesinin araştırıldığı çokmerkezli, açık etiketli, faz 1/2 bir çalışmadır. Gefitinib (günlük 250 mg) ve sunitinib (4 haftakullanım sonrası 2 hafta ara verecek şekilde günlük 37,5 mg [Kohort 1, n=4] veya 50 mg[Kohort 2, n=7]) birlikte uygulandığındaki famakokinetikleri sekonder çalışma objektifiolarak değerlendirilmiştir. Sunitinib farmakokinetik parametrelerindeki değişiklikler klinikolarak anlamlı bulunmamış ve bir ilaç-ilaç etkileşimi olduğunu göstermemiştir; ancakgöreceli düşük hasta sayısı (N=7+4) ve farmakokinetik parametrelerdeki hastalar arasıvaryasyonun orta-yüksek seviyede olması gözönüne alındığında, bu çalışmanınfarmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi sonuçlarını değerlendirirken dikkatli olunmasıgerekmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Sunitinib ve aktif metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sunitinibin tek bir dozuna sistemik maruz kalım, normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerlekarşılaştırıldığında benzer olmuştur. Sunitinib, ciddi (Child- Pugh Sınıf C) karaciğeryetersizliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Çalışmalara ALT veya AST değerleri >2,5xULN (normalin en üst sınırı) veya karaciğer metastazı > 5,0 x ULN olan hastalar dahil edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, kreatinin klerensi 42-347 ml/dak olan hastalarda, sunitinibin klerensinin değişmediğini göstermektedir. Tek doz sunitinib uygulamasındansonra, ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dak) olan kişilerle normal renalfonksiyona (kreatinin klerensi >80ml/dak) sahip kişilerde sistemik maruziyet aynı olmuştur.Son evre böbrek yetmezliği hastalarında sunitinib ve primer metabolitinin hemodiyalizleeliminasyonu yapılamasa da, normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilerle karşılaştırıldığındasistemik maruziyet sunitinib için %47, primer metaboliti için %31 daha az olmuştur.

Kilo ve performans durumu:

Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığı veya performans durumunda, başlangıç doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir.

Cinsiyet:

Eldeki veriler kadınlarda görünür sunitinib klerensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha az olduğunu göstermektedir; ancak bu fark başlangıç dozunun değiştirilmesinigerektirmemektedir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. bölüm 4.2). GİST ve solid tümörleri olan erişkin hastaları ve solid tümörleri olan pediyatrik hastalarıiçeren toplu veritabanına ilişkin popülasyon PK analizleri tamamlanmıştır. Yaş ve vücutölçümlerinin (toplam vücut ağırlığı veya vücut yüzey alanı) yanı sıra diğer eş değişkenlerinsunitinib ve metabolitlerinin önemli PK parametreleri üzerindeki etkisini değerlendirmeküzere adımsal eş değişken modelleme analizleri yapılmıştır. Test edilen yaş ve vücut ölçümüile ilişkili eş değişkenlerden yaş, sunitinibin görünen klerensi üzerinde anlamlı bir eş değişkenolarak belirlenmiştir (pediyatrik hasta ne kadar küçükse, görünen klerens o kadar düşüktür).Benzer şekilde, vücut yüzey alanı, aktif metabolitin görünen klerensi üzerinde anlamlı bir eşdeğişken olarak belirlenmiştir (vücut yüzey alanı ne kadar düşükse, görünen klerens o kadardüşüktür).

Ayrıca, 3 pediyatrik çalışmadan toplu veri setine ilişkin birleştirilmiş popülasyon PK analizine göre (2 pediyatrik solid tümör çalışması ve 1 pediyatrik GİST çalışması: 6-11 yaşve 12-17 yaş) başlangıç vücut yüzey alanı (BSA), sunitinibin ve aktif metabolitinin görünenklirensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir. Bu analize dayanarak, BSAdeğerleri 1,10 ve 1,87 m² arasında olan pediyatrik hastalarda günlük yaklaşık 20 mg/m²'likbir doz, sunitinib ve aktif metabolitine plazma maruziyetinin (EAA'nın %75 ila %125'iarasında), GİST'i olan yetişkinlere, 4/2 şemasına göre (EAA 1233 ng.hr/mL) günlük 50 mgsunitinib uygulaması ile gözlenen plazma maruziyetine benzer olması beklenir. Pediyatrikçalışmalarda, 15 mg/m² olan başlangıç sunitinib dozu (faz I doz-artış çalışmasındatanımlanan MTD'ye göre, Bkz. Bölüm 5.1), GİST'i olan pediyatrik hastalarda 22,5 mg/m²'yeve ardından bireysel hasta güvenliliği/tolere edilebilirliğine bağlı olarak 30 mg/m²'ye (toplamgünlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde) yükselmiştir. Ayrıca, GİST'i olan pediyatrikhastalarda yayınlanmış literatürlere göre, 16,6 mg/m² ila 36 mg/m² arasında değişmekte olanhesaplanmış başlangıç dozu, toplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde 40,4 mg/m²'yekadar yükselmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında primer hedef organ etkileri gastrointestinal sistem (maymunlarda emezis ve diyare), adrenalbez (sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu takiben ve maymunlarda kortikal konjesyon ve/veyahemoraji), hemolenfopoetik sistem (kemik iliği hiposelülaritesi ve timusta lenfoid dokununazalması, dalak ve lenf nodülü), ekzokrin pankreas (tek hücre nekrozuyla asinar hücredegranülasyonu), tükrük bezi (asinar hipertrofi), eklem (büyüme plağı kalınlaşması), uterus(atrofi), overler (azalmış foliküler gelişim) görülmüştür. Tüm bu bulgular klinik olarakanlamlı bir sunitinibin plazma maruziyeti seviyesinde görülmüştür. QT aralığında uzama,böbrekte mezangiyal matriks, gastrointestinal sistemde ve oral mukozada hemoraji vetestislerde (tübüler atrofi) ve anterior pitüiter hücreleri hipertrofisi diğer çalışmalarda görülenilave etkiler arasındadır. Uterustaki (endometriyal atrofi) ve kemik büyüme plağındaki (fizealkalınlaşma veya kıkırdak displazisi) değişimler sunitinibin farmakolojik etkisiyleilişkilendirilmiştir. Bu bulguların çoğu tedavi kesildiğinde 2-6 hafta içinde geri dönüşümlüolmuştur.

Genotoksisite

Sunitinibin genotoksik potansiyeli

in vitroin vivoin vitroin vitroin vivo

olarak klastojenik değildi. Esas aktifmetabolit genotoksisite açısından değerlendirilmemiştir.

Karsinojenite

1 aylık oral gavaj doz-aralığı belirleme çalışmasında (0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gündozlarında) devamlı günlük dozlama yapılan rasH2 transgenik farelerde test edilen en yüksekdozda (200 mg/kg/gün) dudenumun Brunner bezinin karsinoması ve hiperplazisigözlenmiştir.

RasH2 transgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenite çalışması (0, 8, 25, 75 (50'ye azaltılan) mg/kg/gün) yapılmıştır. Günlük 25 mg/kg'lık ve daha fazladozlarda 1-veya 6- aylık süreleri (günlük önerilen dozu kullanan hastaların EAA'sının 7,3katı veya daha fazlası) takiben gastroduodenal karsinomalar, arka plan hemajiyosarkominsidansında artış, ve/veya gastrik mukozal hiperplazi gözlenmiştir.

2 yıllık bir sıçan karsinojenite çalışmasında (0, 0,33, 1, veya 3 mg/kg/gün), sunitinibin

7 günlük uygulamasız periyodların takip ettiği 28 günlük sikluslarla uygulanması; erkeksıçanlara 3 mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD (önerilen günlük doz) uygulananhastalarda EAA'nın 7,8 katı veya daha fazla) takiben adrenal medullada feokromositom vehiperplazi insidansında artışla sonuçlanmıştır. Dişilerde >1 mg/kg/gün ve erkeklerde 3mg/kg/gün uygulamayı takiben duodenumda Brunner bez karsinomu oluşmuştur veerkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben glandüler midede müköz hücre hiperplazisibelirgindir (EAA, RDD uygulanan hastaların sırasıyla >0,9, 7,8 ve 7,8 katı). Sunitinibuygulaması ile yapılan fare ve sıçan karsinojenite çalışmalarında (rasH2 transgenik) gözlenenbeoplastik bulguların insanlara etkisi belirlenmemiştir.

Üreme ve Gelişim Toksisitesi

Üreme toksisite çalışmalarında dişi ya da erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki özlemlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış tekrar-doz

toksisite çalışmalarında, klinik açıdan anlamlı sistemik maruz kalım düzeylerinde, foliküler atrezi, korpora lutea dejenerasyonu, uterusta endometrial değişiklikler ve uterus ve overağırlıklarında azalma şeklinde dişi fertilitesi üzerindeki etkiler gözlenmiştir. Erkek fertilitesiüzerinde insanın sistemik olarak maruz kaldığının 25 katı plazma temas seviyelerinde,testislerde tübüler atrofi, epididimiste sperm azalması ve prostat ve seminal veziküllerdekolloid deplesyon şeklinde etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda, embriyo-fetal mortalite, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı maruziyette; yaşayan fetüslerin sayısında azalma, rezorbsiyonların (erken ve toplam)sayısında artış, implantasyon sonrası kayıplarda artış, 28 gebeden 8'inde yavru sayısı kaybıolarak belirlendi. Tavşanlarda, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 3 katı plazma maruzkalım düzeylerinde; rezorbsiyon sayısındaki artışa bağlı olarak uterus ağırlığında ve canlıfetüs sayısında azalma, implementasyon sonrası kayıplarda artış ve 6 gebeden 4'ünde yavrusayısı kaybı gözlendi.

Sıçanlarda organogenezis sırasında >5 mg/kg/gün sunitinib ile tedavi, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı plazma maruz kalım düzeylerinde ortaya çıkar ve özellikletorasik/lumbar vertebrada osifikasyonda gecikmeyle karakterize fetaliskelet

malformasyonları insidansında artışı içeren gelişimsel etkilerle sonuçlanır. Tavşanlarda, gelişim etkileri, klinikte gözlenene yaklaşık olarak eşit plazma seviyelerindeki artmış yarıkdudak insidansı ve insanın sistemik olarak maruz kaldığının 2,7 katı plazma maruziyetdüzeyinde artmış yarık dudak ve yarık damak insidansını kapsar.

Sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/gün), hamile sıçanlarda pre ve postnatal gelişim çalışmasında değerlendirilmiştir. 1 mg/kg/gün'den büyük dozlarda gebelik ve laktasyon dönemindematernal kilo alımı azalmıştır ancak 3 mg/kg/gün doza kadar (tahmini maruziyet RDDuygulanan hastalarda EAA'nın 2,3 katı veya daha fazla) herhangi bir maternal üremetoksisitesi gözlenmemiştir. 3 mg/kg/gün dozda emzirmeden kesilme öncesi ve sonrasıyavruların ağırlıklarında azalma gözlenmiştir. 1 mg/kg/gün dozda gelişim toksisitesigözlenmemiştir (yaklaşık maruziyet RDD uygulanan hastalarda EAA'nın 0,9 katı veya dahafazla).

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Povidone K30 LP Mikrokristalin selülozKroskarmelloz sodyum(E468)

Magnezyum stearat (E572)

Kapsül kılıfı (Baskılı, Karamel/turuncu, Boyut #3, Sert Jelatin Kapsül):

Titanyum Dioksit (E171)

Kırmızı Demir Oksit (E172ii)

Sarı Demir Oksit (E172iii)

Siyah demir oksit (E172i)

Jelatin (E441)

Beyaz Baskı Mürekkebi:

Şellak (E904)

Etanol

Titanyum Dioksit (E171)

Propilen glikol (E1520)

Ürün, sığır kaynaklı jelatin hammaddesi içermektedir.

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kapsüller oPA/Al/PE/Al blister ambalajlarda, bir kutuda 28 sert jelatin kapsül içerecek şekilde kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Büyükdere Cad. Ali Kaya Sok. No: 5 Levent, Şişli, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/230

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:14.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ