Belge Do

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sunitinib ile BRCP inhibitörleri arasında etkileşim ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sunitinib ile diğer BCRP inhibitörleri arasında etkileşim olasılığı gözardı edilemez (Bkz. Bölüm 5.2).

Sunitinib plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 indükleyicilerinin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinibin CYP3A4 indükleyicisi, rifampisin ile eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin Cmaks ve EAA0-oodeğerlerini sırasıyla %23 ve %46 azaltmıştır.

SUNO®'nun potent CYP3A4 indükleyicileri (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya sarı kantaron olarak da bilinen Hypericumperforatum/St. John's Wortj ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarınıazaltabilir. Bu nedenle, indükleyicilerle birlikte uygulamasından kaçınılmalıdır veyaCYP3A4 indükleyici potansiyeli olmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eşzamanlı ilaç seçimi düşünülmelidir. Bunun mümkün olmadığı durumlarda, tolereedilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, SUNO® dozunun 12,5 mg'lık artışlarla arttırılmasıgerekebilir (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'a ya da pNET için günde 62,5 mg'akadar) (Bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar SUNO® tedavisi sırasında gebe kalmama konusunda uyarılmalıdır. Tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulanmalıve gebe kalmaktan kaçınılmalıdır.

Gebelik dönemi

Sunitinib malatın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SUNO® , potansiyel yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazlaolmadığı sürece, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, fetal malformasyonlar dahil olmak üzere üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).Gebelik döneminde SUNO® kullanılırsa veya hasta SUNO® tedavisi sırasında gebekalırsa; hasta, ilacın fetüs üzerindeki potansiyel zararlı etkisi konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sunitinib ve/veya metabolitleri sıçan sütüne geçmektedir. Sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İlaçların geneldeinsan sütüne geçmesi ve emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyelinedeniyle SUNO® tedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik dışı bulgulara dayalı olarak, erkek ve dişi fertilitesi SUNO® tedavisinden etkilenebilir. (Bkz. Bölüm 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SUNO® araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde minor etkilere sahiptir. Hastalar SUNO® ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Sunitinib ile ilişkilendirilen ve bazıları ölümcül olan en önemli ciddi advers etkiler böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, gastrointestinal perforasyon vehemorajidir (örn. solunum yolları, gastointestinal, tümör, idrar yolları ve beyinhemorajileri). Herhangi bir derecedeki en yaygın advers etkiler (RHK, GİST ve pNETçalışmalarındaki hastalarda görülen) iştahta azalma, tat alma bozuklukları,hipertansiyon, bitkinlik, gastrointestinal bozukluklar (örn. diyare, bulantı, stomatit,dispepsi ve kusma), ciltte renk farklılaşması ve palmar-plantar eritrodizestezisendromudur. Bu semptomlar tedavi devam ederken hafifleyebilir. Hipotirodizm tedaviesnasında ortaya çıkabilir. Hematolojik rahatsızlıklar (örn. nötropeni, trombositopeni veanemi) çok yaygın advers etkilerdendir.

Bölüm 4.4 ve 4.8'de belirtilen advers etkiler dışında sunitinib tedavisi ile ilgili olması olası olan ölümcül olaylar çoklu organ yetmezliği, disemine intravasküler koagülasyon,peritoneal hemoraji, adrenal yetmezlik, pnömotoraks, şok ve ani ölümdür.

7115 kişilik bir veri setinden GİST, mRHK ve pN^T hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar, sistem, organ, sınıf ve sıklık derecesine göre aşağıda listelenmiştir. Klinikçalışmalarda belirlenen pazarlama sonrası yan etkiler de yer almaktadır.

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok Yaygın: Burun kanaması, dispne, öksürük

Yaygın: Pulmoner emboli*, plevral efüzyon*, hemoptizi, orofarengeal

ağrıⁿ, nazal konjesyon, burunda kuruluk, efor dispnesi

Yaygın olmayan: Pulmoner hemoraji*, solunum yetmezliği*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok Yaygın: Stomatit⁰, abdominal ağn^p, kusma, diyare, dispepsi,

mide bulantısı, kabızlık

Yaygın: Gastro-özofageal reflü hastalığı, disfaji, gastrointestinal

hemoraji*, özofajit*, abdominal distansiyon, abdominal rahatsızlık, rektal hemoraji, diş eti kanaması, ağız ülseri,proktalji, keilitis, hemoroid, glossodini, oral ağrı, gaz, ağızkuruluğu, ağızda rahatsızlık hissi, geğirme

Yaygın olmayan: Gastrointestinal perfo rasyon^q* pankreatit, anal fistül, kolit^r

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği*, , kolesistit^s* karaciğer fonksiyon

anormallikleri

Seyrek: Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Ciltte renk değişikliği^t, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, döküntü^u, saç renginde değişim, cilt kuruluğuCiltte soyulma, deri reaksiyonu^v, egzema, su toplaması,eritem, saç dökülmesi, akne, prurit, cilt hiperpigmentasyonu,deride lezyon, hiperkeratoz, dermatit, tırnak bozuklukları^wEritema multiforme*, Stevens-Johnson sendromu*, gangrenlipiyodermi, toksik epidermal nekroz^*

Kas-iskelet hastalıkları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok Yaygın: Ekstremitelerde ağrı, eklemlerde ağrı, sırt ağrısı

Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji, kas spazmı

Yaygın olmayan: Çenede osteonekroz, fistül*

Seyrek: Rabdomiyoliz*, miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kromatüri, böbrek yetmezliği^*, a,kut böbrek yetmezliği

proteinüri

Yaygın olmayan: İdrar yolunda hemoraji

Seyrek: Nefrotik sendrom

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok Yaygın: Mukozal inflamasyon, bitkinlik^x, ödem^y, ateş

Yaygın

:

Yaygın olmayan: Yara iyileşmesinde gecikme

Araştırmalar

Yaygın: Kilo kaybı, beyaz kan hücresi sayısında azalma, lipaz artışı,

trombosit sayısında azalma, hemoglobin azalması, amilaz artışı^z, aspartat amino transferazda artış, alanin aminotransferaz artışı, kanda kreatinin artışı, kan basıncı artışı,kanda ürik asit artışı

*Ölümcül olayları içermektedir Aşağıdaki terimler birleştirilmiştir:^aNasofaranjit ve oral herpes

^bBronşit, alt solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni ve solunum yolu enfeksiyonu ^c Apseler, eklemli organlarda apseler, anal apseler, diş eti apseleri, karaciğer apsesi,pankreatik apseler, perineal apseler, perirektal apseler, rektal apseler, subkutan apselerve diş apseleri^d

Özofaringal kandidiyaz, oral kandidiyaz ^eSelülit, deri enfeksiyonları^fSepsis ve septik şok

^gAbdominal apseler, abdominal sepsis, divertikülit, osteomiyelit

^hTrombotik mikroanjiyopati, trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik

sendrom

ⁱİştahta azalma, anoreksi

^jDisguzi, agüzi, tat alma duyusunda bozulma

^kAkut koroner sendrom, anjina pektoris, stabil olmayan anjina, koroner arterde tıkanma, miyokardiyal iskemi

^l Ejeksiyon fraksiyonunda azalma/anormallik

^mAkut miyokardiyal enfarktüs, miyokardiyal enfarktüs, sessiz miyokardiyal enfarktüs ⁿOrofaringeal ve faringolaringeal ağrı^oStomatit ve aftöz stomatit

^pAbdominal ağrı, alt abdominal ağrı ve üst abdominal ağrı ^qGastrointestinal perforasyon ve intestinal perforasyon^Kolit ve kolit iskemik^sKolesistit ve akalkülöz kolesistit

^tDeride sararma, deride renk değişikliği ve pigmentasyon bozuklukları

^uPsöriyaziform dermatit, eksfoliyatif döküntü, döküntü, eritrematöz döküntü, foliküler

döküntü, generalize döküntü, maküler döküntü, makülo papüler döküntü, papüler

döküntü, pruritik döküntü

^vDeri reaksiyonları ve deri bozuklukları,

^wTırnak bozuklukları ve renk değişiklikleri

^xBitkinlik, asteni

^yYüz ödemi, ödem ve periferal ödem ^zAmilaz ve amilaz artışıSeçilmiş advers etkilerin tanımları:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bazı olgularda, nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği kimileri ölümcül olan ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Bazen fatal olabilen, perineumunki de dahil olmak üzerenekrotizan fasiit gözlenmiştitee(Bkzıii@ölüm4n4)iie imzalanmıştır.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış mutlak nötrofil sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %10 ve %1,7'sinde, faz III mRHK çalışmasındakihastaların %16 ve %1,6'sında ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların %13 ve%2,4'ünde bildirilmiştir. Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış trombosit sayısı, fazIII GİST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %3,7 ve %0,4'ünde, faz III mRHKçalışmasındaki hastaların %8,2 ve %1,1'inde ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların%3,7 ve %1,2'sinde bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında, plasebo alan hastaların %17'sine karşılık, sunitinib alan hastaların %18'inde kanama bulguları oluşmuştur. Daha önceden tedavi almamış mRHKhastalarında, interferon-a (IFN-a) alan hastaların %11'ine karşılık, sunitinib alanhastaların %39'u kanama bulguları göstermiştir. IFN-a grubundaki hastaların 5'ine(%1,7) karşı, sunitinib kullananlardan 17 (%4,5) hasta Grade 3 kanama bulgusugöstermiştir. Sitokin-refrakter mRHK için sunitinib alan hastaların %26'sında kanamagözlenmiştir. Faz III pNET çalışmasında plasebo kullanan hastaların %9,85'ine kıyaslasunitinib kullanan hastaların %21,7'sinde burun kanaması dışında kanama olaylarıgözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Klinik araştırmalarda GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde tümör hemorajisi meydana gelmiştir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Endokrin hastalıkları

Daha önceden tedavi almamış hastalarla yapılan bir mRHK çalışmasında, sunitinib kullanan hastaların 61'inde (%16) ve IFN-a kolunda 3 hastada (<%1) ve sitokine-refrakter hastalarla yapılan iki mRHK çalışmasında hastaların 7'sinde (%4) advers etkiolarak hipotiroidizm rapor edilmiştir.

Ayrıca, sitokin-refrakter mRHK hastaların 4 (%2) tanesinde TSH yükselmeleri rapor edilmiştir. Sonuç olarak, mRHK popülasyonunun %7'sinde, tedaviyle ortaya çıkanhipotiroidizmin klinik ve laboratuvar kanıtı vardır. Gelişen hipotiroidizm sunitinibkullanan GİST'i olan hastaların %6,2'sinde görülürken bu oran plasebo kullananhastalarda %1'dir. Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 6 hastada (%7,2) ve plaseboalan bir hastada (%1,2) hipotiroidizm bildirilmiştir.

Meme kanseri olan hastalardaki prospektif olarak yürütülen iki çalışmada tiroid fonksiyonu izlendi; sunitinibin meme kanserinde kullanımı onaylanmamıştır. Birçalışmada, sunitinib alan 15 (%13,6) hastada ve standard bakım gören 3 (%2,9) hastadahipotiroidizm raporlanmıştır. Kan TSH'sinde artış, sunitinib alan 1 (%0,9) hastadabildirilmiş ve standart bakım gören kimsede rastlanmamıştır. Hipertiroidizm, sunitinibile tedavi edilen herhangi bir hastada raporlanmamıştır ve standard bakım gören 1hastada (%1,0) raporlanmıştır. Bir diğer çalışmada; hipotiroidizm, sunitinib alan toplam31 (%13) hastada ve kapesitabin alan 2 (%0,8) hastada bildirilmiştr. Kan TSH artışı,sunitinib alan 12 (%5,0) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastadagörülmemiştir. Hipertiroidizm, sunitinib alan 4 (%1,7) hastada bildirildi ve kapesitabin

alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. Kan TSH düşüşü, sunitinib alan 3 (%1,3) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. T4 artışı, sunitinib alan2 (%0,8) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan 1 (%0,4) hastada bildirilmiştir. T3artışı, sunitinib alan 1 (%0,8) hastada ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir.Bildirilen tüm tiroid-ilişkili olaylar Grade 1 ve 2 'de olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

mRHK ve GİST hastaları ile karşılaştırıldığında pNET hastalarında daha fazla sıklıkta hipoglisemi olayları rapor edilmiştir. Yine de klinik çalışmalarda gözlemlenen bu yanetkilerin çoğunun çalışma tedavisi ile ilgili olduğu düşünülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sistemi bozuklukları

Sunitinib'in klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerinde, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati'nin nöbet ve radyolojik kanıtı bulunan hastalarda, kimisiölümcül olan az sayıda (%<1) bildirim olmuştur. Beyin metastazına ait radyolojik kanıtıolan veya olmayan hastalarda nöbet gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak bozukluklar

Sunitinib ile tedavi gören GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde, sitokine refrakter mRHK hastalarının %4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2'sinde, sol ventrikülejeksiyon fraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının altında ve %20'den dahafazla azalmalar olmuştur. SVEF'deki bu düşüşler düzenli bir progresyon göstermeyip,sıklıkla tedavinin devamında iyileşmeyle sonuçlanmıştır. Daha önceden tedavi almamışmRHK çalışmasında, sunitinib ve IFN-a'daki hastaların sırasıyla, %27'si ve %15'i,normalin alt sınırının altında bir SVEF değeri göstermiştir. Sunitinib alan iki hastada(<%1) konjestif kalp yetmezliği (KKY) teşhis edilmiştir.

GİST hastalarının %1,2'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1'inde 'kalp yetmezliği', 'konjestif kalp yetmezliği veya 'sol ventrikül yetmezliği' gibi advers olaylarbildirilmiştir. Pivotal faz III GİST çalışmasında (n=312) tedaviye bağlı ölümcül kardiyakreaksiyonlar çalışmanın her iki kolunda (sunitinib ve plasebo) %1 oranında görülmüştür.Sitokine refrakter mRHK hastalarında yapılan faz II çalışmada hastalardan %0,9'undatedaviye bağlı ölümcül miyokard enfarktüsü görülürken daha önceden tedavi almamışmRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada IFN-a alan hastaların %0,6'sında ölümcülkardiyak olaylar görülmüş olup sunitinib alan hastalarda bu oran %0'dır. Faz III pNETçalışmasında, sunitinib alan bir (%1) hastada tedavi ile ilişkili fatal kalp yetmezliğimeydana gelmiştir.

Vasküler hastalıklar

Hipertansiyon: Hipertansiyon klinik çalışmalarda çok yaygın olarak bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2,7'sinde sunitinib dozu azaltılmış veya geçici olarakertelenmiştir. Bu hastaların hiçbirinde sunitinib ile tedaviye son verilmemiştir. Bu hastapopülasyonunun yaklaşık %4,7'sinde ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110mmHg diyastolik) meydana gelmiştir. Hipertansiyon, daha önceden tedavi görmemişmRHK için IFN-a alan hastaların %3,6'sına karşılık, sunitinib alan hastaların yaklaşık%33,9'unda rapor edilmiştir. Ciddi hipertansiyon, önceden tedavi edilmemiş sunitinibhastalarının %12'sinde ve IFN-a alan hastaların %1'inden azında oluşmuştur. Faz IIIpNET çalışmasında hipertansiyon plasebo alan hastaların %4,9'unda raporlanmışkensunitinib alanlar hastalarda bu ,.oran .%26,5'.dir, pNET olan hastalarda şiddetli

hipertansiyon, sunitinib alanların %10'unda ve plasebo alanların %3'ünde meydana gelmiştir.

Venöz tromboembolik olaylar: GİST ve mRHK dahil olmak üzere yapılan klinik çalışmalarda sunitinib alan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1'inde tedaviye bağlı venöztromboembolik olaylar raporlanmıştır.

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan herhangi bir hastada venöz tromboembolik olay tespit edilmemesine karşın sunitinib alan yedi hastada (%3) venöz tromboembolikolay tespit edilmiştir: bu yedi hastanın beşinde, Grade 3 derin ven trombozu (DVT) veikisinde Grade 1 ya da 2 derin ven trombozu (DVT) gelişmiştir. Bu yedi GİST hastasınındördünde, ilk DVT incelemesini takiben tedavi kesilmiştir.

Tedavi görmemiş mRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada sunitinib alan on üç hastada (%3) ve iki sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki dört hastada (%2) venöztrombolik olay raporlanmıştır. Bu hastaların dokuzunda pulmoner emboli mevcut olup,birinde Grade 2, diğer sekiz tanesinde ise Grade 4 derecesindedir. Bu hastalardan 8'indebirinde Grade 1, ikisinde Grade 2, dördünde Grade 3 ve birinde Grade 4 derecesindeolmak üzere DVT bulunmaktadır. Sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki pulmonerembolisi mevcut olan bir hastada doz kesilmesine gerek duyulmuştur.

IFN-a alan tedavi görmemiş mRHK hastalarının altısında (%2), venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir; bir hastada (<%1) Grade 3 DVT ve beş hastanın (%1) hepsindeGrade 4 olan pulmoner emboli görülmüştür.

Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 1 hastada (%1,2) ve plasebo alan 5 hastada (%6,1) venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Plasebo kullanan 2 hastada biri Grade2 biri Grade 3 olmak üzere DVT bulunmaktadır.

GİST, mRHK ve pNET çalışmalarının hiç birinde ölümcül bir olgu bildirilmemiştir. Ölüm ile sonuçlanan olgular pazarlama sonrası görülmüştür.

Faz III çalışmalarında sunitinib alan GİST hastalarının yaklaşık %3,1'inde ve mRHK hastalarının yaklaşık %1,2'sinde pulmoner emboli olguları gözlenmiştir. Faz IIIçalışmalarında sunitinib alan pNET hastalarında pulmoner emboli görülmemiştir.Pazarlama sonrası çalışmalarda ölümle sonuçlanan seyrek olgular gözlenmiştir.

Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hastalar sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir.

Faz III çalışmalarında sunitinib alan hastalardan, GİST hastalarının yaklaşık %17,8'inde, mRHK hastalarının yaklaşık %26,7'sinde ve pNET hastalarının %12'sinde pulmonerolaylar (dispne, plevral efüzyon, pulmoner emboli veya pulmoner ödem gibi)bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda sunitinib alan GİST ve mRHK hastaları dahil solid tümörlü hastaların yaklaşık %22,2'sinde pulmoner olaylar gözlemlenmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

GİST veya mRHK tedav^ibiçinjsuniıtinkbalaftha§talârdaınadiren (%1'inden az) pankreatit

görülmüştür. Faz III pNET çalışmasında tedavi ile ilişkili pankreatit bildirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan hastaların %0,98'inde ölümcül gastrointestinal kanama görülmüştür.

Hepato-biliyer bozukluklar

Karaciğer fonksiyon testi anormalliklerini, hepatit veya karaciğer yetmezliğini içerebilen hepatik disfonksiyon bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

İlacın bırakılmasıyla geri dönüşlü olan piyoderma gangrenosum (ağrılı deri ülseri) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları

Bazıları akut böbrek yetmezliği ile birlikte olan miyopati ve/veya rabdomiyoliz olguları rapor edilmiştir. Kas toksisitesinin belirtileri veya semptomları görülen hastalarınbakımları standart tıbbi uygulamalar doğrultusunda yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Bazı olgularda ölümle sonuçlanan, bazen tümör nekrozu ve regresyonu ile bazen ilişkili olan fistül oluşumu rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bisfosfonat tedavisi almışlardırve/veya invazif dental işlemler gerektiren dental hastalık hikayesine sahiptirler ve budurumlar çene osteonekrozu için belirlenmiş risk faktörleridir (Bkz. Bölüm 4.4).

Araştırmalar

Klinik olmayan çalışmalardan

(in vitro ve in vivo )

Solid tümörlü 450 hastanın %1,1'inde 60 msn'den fazla sürede başlangıca kıyasla değişimler ve %0,5'inde ise QTc aralığında 500 msn'yi aşan artışlar meydana gelmiştir;bu parametrelerin her ikisi de potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir.Yaklaşık olarak terapötik konsantrasyonun iki katında sunitinibin QTkF (Frederikakonsantrasyonu) aralığını uzattığı gösterilmiştir.

QT aralığı uzaması, ilerlemiş maligniteli 20-87 yaşları arasında 24 hastanın katıldığı bir deney ile araştırılmıştır. Bu çalışmanın terapötik konsantrasyonlarda (3. gün) baselinecorrection metodu kullanılarak ve terapötik dozdan daha fazla (9. gün) dozda her ikibaşlangıç düzeltme metodu kullanılarak elde edilen sonuçları sunitinibin QT aralığı(%90 GA, üst limit >15 msn ile ortalama plasebo ayarlı değişiklik >10 msn olaraktanımlanmıştır) üzerinde etkisi olduğunu göstermiştir. Hiçbir hastanın QT aralığı >500msn değildir. 3. günde dozdan 24 saat sonra (yani 50 mg'lik önerilen başlangıç dozundansonra beklenen terapötik plazma konsantrasyonunda) baseline correction metodukullanılarak QTcF aralığı üzerinde bir etki gözlenmiş olmasına rağmen bu bulgununklinik olarak önemi belirsizdir.

Terapötik doza ya da terapötik maruz kalmadan daha büyük doza karşılık gelen zamanlarda kapsamlı bir seri EKG değerlendirmesi yapıldığında değerlendirilebilir veyatedavisi amaçlanan hasta (ITT) grubundan hiçbirinde görülen QT aralığında uzama“ciddi” (yani yan etkiler için ortak terminoloji kriteri (CTCAE) versiyon 3.0'a göreGrade 3'e eşit veya büyük) değildir.

Tedavi edici plazma konsantrasyonlarında, başlangıca göre maksimum ortalama QTcF değişikliği 9 msn (%90 GA: 15,1 msn) olmuştur. Tedavi edici konsantrasyonlarınyaklaşık olarak iki katında, başlangıca göre maksimum QTcF ortalama değişikliği 15,4msn (%90 GA: 22,4 msn) olmuştur. Bir pozitif kontrol olarak kullanılan moksifloksasin(400 mg), başlangıca göre 5,6 msn'lik bir maksimum ortalama QTcF değişikliğigöstermiştir. Herhangi bir hastada Grade 2'den (CTCAE v.3.0) daha büyük QTc aralığıgözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

mRHK'da uzun dönem güvenlilik

mRHK hastalarında sunitinibin uzun dönem güvenliliği; ilk basamak; bevasizumab-refrakter ve sitokin-refrakter tedavi rejimlerinde 5739 hastaya ait verilere dayanarak (bu hastaların 807'si (%14) >2 yıldan 6 yıla kadar tedavi görmüştür) tamamlanmış 9 klinikçalışmaya dahil olan hastalar analiz edilmiştir. Uzun dönem sunitinib tedavisi alan 807hastada; 6 yıllık periyod boyunca yeni vaka olarak ortaya çıkabilen ve zaman içinde artanhipotiroidi hariç olmak üzere; tedavi ile ilişkili advers olayların (TİAO) çoğu öncelikleilk 6 ay-1 yılda oluşmuş ve sonrasında stabil seyretmiş ya da zamanla sıklıkta azalmagöstermiştir. Sunitinib ile uzatılmış tedavi yeni TİAO tipleri ile ilişkili görünmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Sunitinib'in güvenlilik profili, aşağıda açıklandığı gibi bir faz I doz arttırma çalışmasından, bir faz II açık etiketli çalışmadan, bir faz 1/2 tek kollu çalışmadan veyayınlardan elde edilmiştir.

Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısıyla katılan35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5' i genç erişkin hastalardan (18-21yaş) oluşan, oral sunitinibe ilişkin bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir.Çalışmaya katılan herkeste yan etkiler gözlemlenmiştir; kardiyak toksisite de dahil bu yanetkilerin çoğu ciddidir (toksisite grade >3). En yaygın görülen yan etkiler, gastrointestinal(GI) toksisite, nötropeni, halsizlik ve ALT yükselmesidir. Kardiyak yan etki riski dahaönceden antrasiklinlere veya kardiyak irradyasyona maruz kalmış pediyatrik hastalardakalmamışlara oranla daha yüksek olmuştur. Daha önceden antrasiklinlere veya kardiyakirradyasyona maruz kalmasından bağımsız olarak bu pediyatrik hastalarda maksimumtolere edilen doz (MTD) tanımlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Reküran/progresif/refrakter ileri dereceli gliomu (HGG) veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz IIaçık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Her iki grupta da Grade 5 advers reaksiyongörülmemiştir. En yaygın (>% 10) tedaviye bağlı advers reaksiyonlar nötrofil sayısınınazalması (6 [%20,7] hasta) ve intrakraniyal hemoraji (3 [%10,3] hasta) olmuştur.

İleri anrezektabl GİST'i olan 6 pediyatrik hastada (13-16 yaş) Faz 1/2 tek kollu bir çalışma yapılmıştır. En sık görülen advers ilaç reaksiyonları, diyare, mide bulantısı, beyaz kan

18

hücresi sayısında azalma, nötropeni ve baş ağrısı olmuştur ve her biri 3 (%50) hastada primer olarak Grade 1 veya 2 seviyesinde görülmüştür. 6 hastadan 4'ünde (%66,7) Grade3-4 tedaviye bağlı advers reaksiyon (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopeninher biri 1 hastada ve 1 hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Bu çalışmada ciddi adversreaksiyonlar (SAEler) veya Grade 5 advers reaksiyonlar bildirilmemiştir. Hem klinikçalışmada hem de yayınlarda, güvenlilik profili yetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ileuyumlu olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

SUNO® kullanımında doz aşımının tedavisi için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel destekleyici ölçümler gerekmektedir. Endike ise, emilmemiş ilacıneliminasyonu emesis ve gastrik lavaj ile yapılabilir. Doz aşımı olguları bildirilmiştir; bazıolgular sunitinibin bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu olan advers olaylarla ilişkilidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antinoeplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EX01

Sunitinib; tümör gelişiminde, neoanjiyogenezde ve kanserin metastatik progresyonunda rol oynayan bir çok tirozin kinaz reseptörünü (TKR) inhibe eder. Sunitinib trombositkaynaklı büyüme faktörü reseptörleri (PDGFRa ve PDGFRP), VEGF reseptörleri(VEGFR1, VEGFR2 ve VEGFR3), kök hücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozinkinaz-3 (FLT3), koloni uyarıcı faktör reseptörü (CSF- 1R) ve glial hücre kaynaklınörotrofik faktör reseptörünün (RET) inhibitörü olarak tanımlanmıştır. Başlıcametaboliti olan desetil sunitinibin, biyokimyasal ve hücresel testlerde sunitinibe benzeretkide olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Sunitinibin klinik güvenlilik ve etkililiği imatinibe toleransı olmayan veya imatinib rezistan olan (imatinib tedavisi süresince veya sonrasında hastalık progresyonu görülen)malign gastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde ve metastatik renalhücre karsinomlu (mRHK) hastaların tedavisinde ve anrezektabl pNET olan hastalarıntedavisinde araştırılmıştır.

Etkililik; GİST'de tümör progresyonuna kadar geçen süreyi (TTP) ve sağkalımdaki artışı, tedavi uygulanmamış mRHK için progresyonsuz sağkalımı ve sitokine dirençlimRHK için objektif yanıt oranlarını, pNET için de progresyonsuz sağkalımı temelalmıştır.

Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST)

İmatinibe (medyan maksimum günlük doz 800 mg) dirençli ve intoleransı olmasından dolayı GİST tedavisinde başarısız olunan hastalarda açık etiketli, doz ayarlama çalışmasıgerçekleştirilmiştir. Çalışmaya ilacı farklı doz ve doz şeması uygulanan sürelerdeuygulayan 97 adet hasta dahil edilmiştir; bunlardan 55'i ilacı önerilen tedavi süresi olan4 hafta kullanıp, 2 hafta ara vermek suretiyle (''4/2 şeması'') 50 mg olarak almıştır. Buçalışmada medyan TTP 34,0 haftadır ( %95 GA = 22,0 hafta-46,0 hafta).

İmatinibi tolere edemeyen veya imatinib (medyan maksimum günlük doz 800 mg) ile tedavi esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu görülen GİST'i olan hastalardarandomize, çift-kör ve plasebo-kontrollü bir faz III çalışma gerçekleştirilmiştir. Buçalışmada 312 hasta, hastalık progresyonu veya çalışmadan başka bir sebeple çekilmeolmadığı sürece 50 mg sunitinib veya plaseboyu ağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasınagöre alacak şekilde randomize (2:1) edilmiştir (hastaların 207'si sunitinib, 105'i plaseboalmıştır). Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası, randomizasyondan objektiftümör progresyona kadar geçen süre olarak tanımlanan TTP idi.

Önceden belirlenen ara dönem analizinde, sunitinib için medyan TTP (progresyona kadar geçen süre) araştırmacı değerlendirmesinde 28,9 hafta (%95 GA=21,3-34,1 hafta)ve bağımsız değerlendirmeye göre 27,3 hafta (%95 GA=16,0- 32,1) olup, plasebokolundaki araştırmacı değerlendirmesine göre 5,1 haftalık (%95 GA=4,4-10,1), bağımsızdeğerlendirmedeki 6,4 haftalık (%95 GA=4,4-10,0) TTP'den istatistiksel anlamlı olarakdaha uzun olmuştur. Genel sağkalım (OS)'deki fark istatistiksel olarak sunitiniblehinedir [HR: 0,491 (%95 GA:0,290-0,831)]. Ölüm riski sunitinib koluylakarşılaştırıldığında plasebo kolunda 2 kat fazladır.

Etkililik ve güvenlilik interim analiz sonuçları sonrası çalışma körlemeden çıkarılmış ve plasebo kolundaki hastalara açık etiketli sunitinib tedavisi önerilmiştir.

Başta plasebo alan 99 hastada dahil çalışmanın açık etiketli tedavi fazında toplam 255 hasta sunitinib almıştır.

Çalışmanın açık etiket fazındaki primer ve sekonder sonlanım noktası analizleri zamanında elde edilen interim analiz sonuçlarını doğrulamıştır (Bkz. Tablo 1).

ITT popülasyonundaki medyan OS sunitinib ve plasebo kollarında sırasıyla 72,7 hafta ve

64,9 haftadır (HR 0,876, %95 GA: 0,679-1,129, p = 0,306). Bu analizde plasebo kolu dahaönceden açık etiketli sunitinib tedavisi almış ve plaseboya randomize edilmiş hastalarıiçermektedir.

Tedavi edilmemiş renal hücreli karsinomu (mRHK)

Tedavi-edilmemiş mRHK'li hastalarda tek ajan olarak sunitinib ve IFN-a'yı karşılaştıran bir faz III randomize çalışma yapılmıştır. Yedi yüz elli (750) hasta ya sunitinib iletekrarlayan 6 haftalık siklüsler halinde 4 hafta 50 mg günlük oral doz takiben 2 haftadinlenme ( 4/2 doz şeması) veya i l k hafta 3 milyon ünite (MU) ikinci hafta 6 MU veüçüncü hafta 9 MU ve bundan sonra her hafta ardışık olmayan günlerde subkütan olarakIFN-a almak üzere randomize edilmiştir (1: 1).

Sunitinib tedavisinin medyan süresi 11,1 ay (0,4-46,1 aralığında), IFN-a tedavisinin medyan süresi ise 4,1 aydır (0,1-45,6 aralığında). Tedavi ile alakalı ciddi yan etkilersunitinib ve IFN-a alan hastalarda sırasıyla %23,7 ve %6,9 olarak raporlanmıştır. Bununyanında yan etkilerden dolayı tedavinin yarım bırakılma oranı sunitinib için %20 iken IFN-a için %23'dür. Doz kesilmesi sunitinib kullanan 202 hastada (%54) görülmüşken IFN-akullanan hastalarda bu sayı 141'dir (%39). Doz azaltılması ise sunitinib ve IFN-a kullananhastaların sırasıyla 194 (%52) ve 98 (%27)'inde görülmüştür. Hastalar progresyongörülene kadar ya da tedaviden çıkarılana kadar tedavi edilmişlerdir.

Primer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Planlı bir ara analiz, sunitinib için IFN-a'nın üstünde istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir. Buçalışmada medyan PFS sırasıyla 47,3 ve 22,0; HR 0,415'tir. (%95 GA: 0,320-0,539,p<0,001). Diğer sonlanım noktaları objektif yanıt oranı (ORR), OS ve güvenliliktir. Primersonlanım noktası elde edildikten sonra çekirdek radyolojik değerlendirmeye devamedilmemiştir. Final analizde araştmcınm değerlendirmesi ile ORR sunitinib kolu için %46(%95 GA: 41-51) IFN-a kolu için %12 (%95 GA: 9-16) olarak belirlenmiştir (p<0,001).

IFN-a ile karşılaştırıldığında sunitinib tedavisi daha uzun sağkalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir. Medyan OS sunitinib kolu için 114,6 hafta (%95 GA: 100,1-142,9) veIFN-a kolu için 94,9 hafta (%95 GA: 77,7-117,0) olmuştur [HR= 0,821 (%95 GA: 0,6731,001); log-rank testi ile p=0,0510.]

ITT popülasyonunda gözlemlenen ve çekirdek radyolojik laboratuvar değerlendirmesine ile belirlenen genel PFS ve OS tablo 2'de özetlenmiştir:

Tablo 2 - Daha önce tedavi edilmemiş mRHK etkililik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)

Sitokin-refrakter metastatik renal hücreli karsinom

Sunitinib ile bir faz 2 çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma interleukin-2 ya da IFN-a ile birlikte önceki sitokin tedavisine refrakter hastaları kapsamaktadır. 63 hasta 50 mg oralsunitinib (6 haftalık tamamlanmış siklüs-4 hafta boyunca günde bir kere ve takiben 2 haftadinlenme periyodu (4/2 doz şeması)) ile başlamıştır. Primer sonlanım noktası ORR'dir.RECIST (solid tümörlerde yanıt değerlendirme kriteri) kriterlerine göre belirlenmiştir.

Bu çalışmada objektif yanıt oranı % 36,5'dır (%95 GA: %24,7-%49,6). Progresyona kadar geçen süre (TTP) 37,7 haftadır (%95 GA: 24,0-46,4 hafta).

Açık etiketli, tek kollu, çok merkezli, doğrulayıcı bir çalışmada sunitinibin etkililik ve güvenliliği bir önceki sitokin tedavisine refrakter mRHK hastalarında değerlendirilmiştir.106 hasta 4/2 şemasına göre en az 1 doz 50 mg sunitinib almıştır.

Bu çalışmanın primer sonlanım noktası ORR'dir. Sekonder sonlanım noktası TTP, yanıt süresi (DoR) ve OS'yi içermektedir. Bu çalışmada ORR %35,8 (%95 GA: %26,8- %47,5).Medyan DoR'ye ve OS'ye henüz ulaşılamamıştır.

Pankreatik nöroendokrin tümörler (pNET)

Destekleyici faz 2, açık etiketli, çok merkezli çalışma, rezektabl olmayan pNET'li hastalarda günde tek ajan olarak sunitinibin etkililiğini ve güvenliliğini, 4/2 şemasında [4haftalık tedavi, 2 haftalık dinlenme periyodu, günde bir kere 50 mg] değerlendirdi. 66hastanın pankreatik adacık hücreli tümör kohortunda birincil sonlanım noktası yanıt oranı%17 idi.

Unrezektabl pNET olan hastalarda tek başına sunitinib ile ilgili faz III, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör plasebo kontrollü bir pivot çalışma yapılmıştır.

Hastalar, RECIST'e dayalı olarak, önceki 12 ay içinde belgelenmiş progresyona ihtiyaç duydu ve planlanmış bir istirahat dönemi (n = 86) veya plasebo (n = 85) olmadan, gündebir kez 37,5 mg sunitinib almak üzere randomize edildi (1: 1).

Primer objektif, plasebo alan hastalara karşı sunitinib alan hastalarda PFS'yi karşılaştırmaktı. Diğer sonlanım noktaları arasında OS, ORR, Hasta Tarafından BildirilenSonuçlar ve güvenlik yer almaktadır.

Demografik veriler, sunitinib ve plasebo grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %49'unda plasebo hastalarının %52'sindefonksiyonel olmayan tümörler vardı ve her iki kolun %92'sinde karaciğer metastazı vardı.

Çalışmada somatostatin analoglarının kullanımına izin verildi.

Sunitinib hastalarının toplam %66'sı buna karşın plasebo hastalarının %72'si daha önce sistemik tedavi aldı. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %24'ü plasebo hastalarının ise%22'si somatostatin analogları almıştır.

Plaseboya kıyasla sunitinib için araştırmacılar tarafından değerlendirilen PFS'de klinik olarak anlamlı bir avantaj gözlenmiştir. Medyan PFS, sunitinib kolunda 11,4 ay ve plasebokolunda 5,5 ay olmuştur [risk oranı (nispi risk) : 0,418 (%95 GA 0,263- 0,662), p = 0,0001].

Hastalığın progresyonunu belirlemek için RECIST'in araştırmacı tümör ölçümleri uygulanmasına dayanan türetilmiş tümör yanıt değerlendirmeleri yapıldığında benzersonuçlar gözlemlenmiştir (Tablo 3). Değerlendirilen temel özelliklerin tüm alt gruplarında,önceki alınan sistemik tedavilerin sayısına göre bir analizi de içerecek şekilde sunitiniblehine bir risk oranı gözlenmiştir. Sunitinib kolunda 29 hasta ve plasebo kolunda 24 hastaönceden sistemik tedavi almadı; bu hastalardan PFS için risk oranı 0,365 (%95 GA: 0,1560,857), p = 0,0156 idi. Benzer şekilde, sunitinib kolundaki 57 hastada (28'i önceden birsistemik terapi ve 29'u önceden 2 veya daha fazla sistemik terapi almış) ve plasebokolundaki 61 hastada (25'i önceden bir sistemik terapi ve 36'sı önceden 2 veya daha fazlasistemik terapi almış), PFS için risk oranı 0,456 (%95 GA: 0,264-0,787), p = 0,0036 idi.

Progresyon kararının, araştırmacı tarafından bildirilen tümör ölçümlerine dayandığı, PFS olayı olarak muamele edilen çalışma sonlandırma haricindeki nedenlerle sansürlenmiş tümhastalarda PFS duyarlılık analizi yapıldı. Bu analiz, sunitinibin tedavi etkisinin konservatifbir tahminini sağlamış ve 0,507 değerinde bir risk oranı (%95 GA: 0,350- 0,733), p =0,000193 ortaya koyarak birincil analizi desteklemiştir.

pNET ile ilgili pivot çalışma, bağımsız bir “ İlaç İzleme Komitesi”'nin önerisi üzerine erken sonlandırılmıştır ve birincil sonlanım noktası, her ikisi de tedavi etkisinin tahminlerinietkilemiş olan araştırmacı değerlendirmesine dayandırılmıştır.

PFS'nin araştırmacı temelli değerlendirmesinde yanlılığı bertaraf edebilmek için kör bağımsız merkez incelemesi yapıldı; bu inceleme araştırmacı değerlendirmesinidesteklemiştir. Tablo 3'te gösterilmiştir.

Tablo 3 - Faz III çalışmasından elde edilen pNET etkinliği sonuçları

Sunitinib 86 Plasebo 85 52 42 34 20 20 9 15 42 2 22

Kısaltmalar: GA=Güven Aralığı; N=Hasta Sayısı; PFS=Progresyonsuz Sağkalım; pNET=Pankreatik Nöroendokrin Tümör

OS verileri, çalışma sonunda olgunlaşmamıştır. Sunitinib kolu için [20,6 ay (%95 GA 20,6, NR) verileri, plasebo kolu için NR (%95 GA 15,5, NR) verileri ilekarşılaştırıldığında risk oranı: 0,409 (%95 GA: 0,187-0,894), p-değeri = 0,0204]'dır.Sunitinib kolunda 9 ve plasebo kolunda 21 ölüm meydana gelmiştir.

Hastalık progresyonu sırasında hastalar körleştirilmemiştir ve plasebo alan hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sunulmuştur. Çalışmanın erkendönemde sonlanması nedeniyle, kalan hastalar körleştirilmemiştir ve bu hastalara, ayrıbir uzantı çalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sağlanmıştır. Plasebo kolundaki 85hastadan (%69,4) 59'u, hastalığın ilerlemesi veya çalışma sonlanmasındaki körlemekalktıktan sonra açık etiketli sunitinibe geçti. Uzatma çalışmasında 5 yıllık izlemsonrasında gözlemlenen OS, 0,730 (%95 GA 0,504-1,057) risk oranını gösterdi.

Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketinden (EORTC QLQC-30) alınan sonuçlar; toplamda genel sağlık ile ilişkili yaşam kalitesininve beş fonksiyon alanının (fiziksel, rol, bilişsel, duygusal ve sosyal), sınırlı adverssemptomatik etkilerle, plaseboya karşı sunitinib tedavisi alan hastalarda korunduğunugöstermiştir.

Progresif, ileri/metastatik, iyi diferansiye edilmiş, rezeke edilemeyen pNET'li hastalarda sunitinibin etkililiğini ve güvenilirliğini değerlendiren faz IV çok uluslu, çok merkezli,tek kollu, açık etiketli bir çalışma gerçekleştirildi.

Yüz altı hasta (hiçbir tedavi almamış kohortunda 61 hasta ve sonraki basamak kohortunda 45 hasta) günde bir kez 37,5 mg oral yoldan sunitinib ile kesintisiz günlükdozlama programı ile tedavi gördü.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım hem genel popülasyonda (%95 GA: 10,9-16,7) hem de hiçbir tedavi almamış kohortta (%95 GA: 7,4-16,8) 13,2ay idi.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz.

Bölüm 4.2).

Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısı olan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan,oral sunitinibe ilişkin, bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın birincikısmında doz kısıtlayıcı kardiyotoksisite gözlenmiş ve bu nedenle önceden potansiyelkardiyotoksik tedaviler (antrasiklinler dahil) veya kardiyak radyasyon uygulanan hastalardışlanacak şekilde düzeltme yapılmıştır. Daha önce kanser tedavisi alan fakat kardiyaktoksisite açısından risk faktörleri bulunmayan hastaların yer aldığı çalışmanın ikincikısmında, 4/2 şemasında günlük 15 mg/m² dozunda (MTD) sunitinib genellikle tolereedilebilir ve klinik açıdan kontrol altına alınabilir olmuştur. Olguların hiçbirinde tam yanıtveya kısmi yanıt elde edilmemiştir.

6 hastada (%17) stabil hastalık gözlenmiştir. GİST'i olan bir hasta, 15 mg/m² doz düzeyinde dahil edilmiş ve yarara ilişkin kanıt gözlenmemiştir. Gözlenen advers ilaçreaksiyonları genel olarak erişkinlerde görülenlere benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

HGG veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik hastadan (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Çalışma, hastalık kontrolünün olmaması nedeniyle planlı bir ara dönem analizi sırasındakapatılmıştır. Medyan PFS, HGG grubunda 2,3 ay ve epandimoma grubunda 2,7 ayolmuştur. Medyan genel OS, HGG grubunda 5,1 ay ve epandimoma grubunda 12,3 ayolmuştur. En yaygın (>% 10) tedaviye bağlı advers olayların, her iki grupta kombineolarak nötrofil sayısının azalması (6 hasta [%20,7]) ve intrakraniyal hemoraji (3 hasta[%10,3]) olduğu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Günde 15 mg/m² ila 30 mg/m² arasında değişen dozlarda 4/2 şemasına göre sunitinib alan, yaşları 13-16 arasında değişen GİST'i olan 6 pediyatrik hastada oral sunitinibin birfaz 1/2 çalışmasından elde edilen kanıtlar ve mevcut yayınlanmış veriler (GİST'i olan 20pediyatrik veya genç erişkin hasta) sunitinib tedavisinin, 26 hastadan 18'inde (%69,2)hem imatinib yetersizliğinden veya intoleransından sonra (21 hastadan 16'sında stabilhastalık) hem de novo/cerrahi ameliyat sonrasında (5 hastadan 2'sinde stabil hastalık)hastalık stabilizasyonu sağladığı gözlenmiştir. Faz 1/2 çalışmasında, 6 hastanın 3'ündestabil hastalık ve 3 'ünde hastalık ilerlemesi gözlenmiştir (sırasıyla 1 hastaya neo adjuvanve 1 hastaya adjuvan imatinib verilmiştir). Aynı çalışmada, 6 hastanın 4'ünde (%66,7)Grade 3-4 tedaviye bağlı advers olaylar (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni vetrombositopeninin her biri 1 hastada ve 1 hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Ek

olarak, yayınlar, 5 hastada gözlenen şu Grade 3 advers ilaç reaksiyonları bildirmiştir: Yorgunluk (2), gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları (diyare dahil) (2), hematolojikadvers ilaç reaksiyonları (anemi dahil) (2), kolesistit (1), hipertiroidizm (1) ve mukozit(1).

GİST'i olan pediyatrik hastalarda (6-17 yaş grubu) sunitinibin farmakokinetik (PK) ve kilit güvenlilik ile etkililik sonlanım noktalarının ekstrapolasyonu amacıyla, birpopülasyon PK ve farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) analizi gerçekleştirilmiştir.Bu analizde GİST veya solid tümörleri olan erişkinlerden ve solid tümörleri olanpediyatrik hastalardan toplanan veriler temel alınmıştır. Modelleme analizleridoğrultusunda, küçük yaş ve düşük vücut ölçümlerinin plazma ilaç maruziyetinegüvenlilik ve etkililik yanıtlarını olumsuz etkilemediği belirlenmiştir. Sunitinibyarar/riskinin, küçük yaş veya düşük vücut ölçümlerinden olumsuz etkilenmediği vebaşlıca plazma ilaç maruziyetine bağlı olduğu görülmüştür.

Avrupa İlaç Ajansı, böbrek veya renal pelvis karsinomunun (nefroblastom, nefroblastomatoz, berrak hücreli sarkom, mezoblastik nefrom, renal medüller karsinomve böbrek rabdoid tümörü hariç olmak üzere) tedavisinde çocuk nüfusun tüm altgruplarında sunitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğündenferagat etti (çocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakın).

Avrupa İlaç Ajansı, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerin (nöroblastom, nöroganglioblastoma, feokromasitom hariç) tedavisinde çocuk nüfusunun tüm altgruplarında sunitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğündenferagat etti (bkz. çocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sunitinibin farmakokinetiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid tümörlü 266 hastada değerlendirilmiştir. Her iki grupta da farmakokinetik benzerdir.

25-100 mg'lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve Cmaks dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4katına çıkarken, primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar. Sunitinib ve primer aktifmetabolitin kararlı durum konsantrasyonlarına 10-14 gün içinde ulaşılır. 14. gün itibariylesunitinib ve aktif metabolitinin kombine plazma konsantrasyonları 62,9-101 ng/ml olup,bu konsantrasyonlar klinik verilerde öngörülen

in vitroin vi^vo

Emilim:

Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben 6-12 saat (Tmaks) içinde maksimum konsantrasyona (Cmaks) ulaşır. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına herhangi bir

^ ^Bubelge, güvenli eleKtromk imza ile ımzalanmrştırr

etkisi yoktur.

Dağılım:

Sunitinib ve primer aktif metabolitinin

in vitro

Metabolik etkileşimler

Test edilen tüm sitokrom P450 izoformları (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ve CYP4A9/11) için hesaplanan

invitro

Biyotransformasyon:

Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan CY^3A4 tarafından metabolize edilir. Primer aktif metaboliti desetil sunitinibtir ve bu metabolit tekrardan CY^3A4 tarafındanmetabolize edilir. Sunitinibin potent CY^3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri ile birliktekullanımı ile sunitinibin plazma düzeyi değişebileceğinden, birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Eliminasyon:

Atılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir. Renal eliminasyon metabolitler ile birlikte uygulanan dozun %16'sıdır. Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada,idrarda ve feçeste görülen ilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %91,5, %86,4 ve%73,8 oranında görülmektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüş, ancakgenellikle plazmada görülmemişlerdir. Total oral klerens (CL/F) 34-62 litre/saatolmuştur. Sağlıklı gönüllülere tek doz oral uygulamanın ardından sunitinibin terminalyarılanma ömrü yaklaşık olarak 40-60 saat iken, primer aktif desetil metabolitininki 80110 saat olmuştur.

BCRP inhibitörü olan ilaçlarla birlikte kullanım

In vitro

Karaciğer yetmezliği:

Sunitinib ve aktif metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalardasunitinibin tek bir dozuna sistemik maruz kalım, normal karaciğer fonksiyonu olandeneklerle karşılaştırıldığında benzer olmuştur. Sunitinib, ciddi (Child- Pugh Sınıf C)karaciğer yetersizliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Çalışmalara ALT veya AST değerleri >2,5xULN (normalin en üst sınırı) veya karaciğer metastazı > 5,0 x ULN olan hastalar dahil edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, kreatinin klerensi 42-347 ml/dak olan hastalarda, sunitinibin klerensinin değişmediğini göstermektedir. Tek doz sunitinib uygulamasındansonra, ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dak) olan kişilerle normal renalfonksiyona (kreatinin klerensi >80ml/dak) sahip kişilerde sistemik maruziyet aynıolmuştur. Son evre böbrek yetmezliği hastalarında sunitinib ve primer metabolitininhemodiyalizle eliminasyonu yapılamasa da, normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilerlekarşılaştırıldığında sistemik maruziyet sunitinib için %47, primer metaboliti için %31daha az olmuştur.

Kilo ve performans durumu:

Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığı veya performans durumunda, başlangıç doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir.

Cinsiyet:

Eldeki veriler kadınlarda görünür sunitinib klerensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha az olduğunu göstermektedir; ancak bu fark başlangıç dozunun değiştirilmesinigerektirmemektedir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. bölüm 4.2). GİST ve solid tümörleri olan erişkin hastaları ve solid tümörleri olan pediyatrik hastalarıiçeren toplu veritabanına ilişkin popülasyon PK analizleri tamamlanmıştır. Yaş ve vücutölçümlerinin (toplam vücut ağırlığı veya vücut yüzey alanı) yanı sıra diğer eşdeğişkenlerin sunitinib ve metabolitlerinin önemli PK parametreleri üzerindeki etkisinideğerlendirmek üzere adımsal eş değişken modelleme analizleri yapılmıştır. Test edilenyaş ve vücut ölçümü ile ilişkili eş değişkenlerden yaş, sunitinibin görünen klerensiüzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir (pediyatrik hasta ne kadar küçükse,görünen klerens o kadar düşüktür). Benzer şekilde, vücut yüzey alanı, aktif metabolitingörünen klerensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir (vücut yüzey alanıne kadar düşükse, görünen klerens o kadar düşüktür).

Ayrıca, 3 pediyatrik çalışmadan toplu veri setine ilişkin birleştirilmiş popülasyon PK analizine göre (2 pediyatrik solid tümör çalışması ve 1 pediyatrik GİST çalışması: 6-11 yaşve 12-17 yaş) başlangıç vücut yüzey alanı (BSA), sunitinibin ve aktif metabolitiningörünen klirensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir. Bu analizedayanarak, BSA değerlertedt,k0vevk}87e»²ıarasınidanQlaHiipediyatrik hastalarda günlük

yaklaşık 20 mg/m²'lik bir doz, sunitinib ve aktif metabolitine plazma maruziyetinin (EAA'mn %75 ila %125'i arasında), GİST'i olan yetişkinlere, 4/2 şemasına göre (EAA1233 ng.hr/mL) günlük 50 mg sunitinib uygulaması ile gözlenen plazma maruziyetinebenzer olması beklenir. Pediyatrik çalışmalarda, 15 mg/m² olan başlangıç sunitinib dozu(faz I doz-artış çalışmasında tanımlanan MTD'ye göre, Bkz. Bölüm 5.1), GİST'i olanpediyatrik hastalarda 22,5 mg/m²'ye ve ardından bireysel hasta güvenliliği/tolereedilebilirliğine bağlı olarak 30 mg/m²'ye (toplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde)yükselmiştir. Ayrıca, GİST'i olan pediyatrik hastalarda yayınlanmış literatürlere göre, 16,6mg/m² ila 36 mg/m² arasında değişmekte olan hesaplanmış başlangıç dozu, toplam günlük50 mg dozu aşmayacak şekilde 40,4 mg/m²'ye kadar yükselmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında primer hedef organ etkileri gastrointestinal sistem (maymunlarda emezis ve diyare),adrenal bez (sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu takiben ve maymunlarda kortikalkonjesyon ve/veya hemoraji), hemolenfopoetik sistem (kemik iliği hiposelülaritesi vetimusta lenfoid dokunun azalması, dalak ve lenf nodülü), ekzokrin pankreas (tek hücrenekrozuyla asinar hücre degranülasyonu), tükrük bezi (asinar hipertrofi), eklem (büyümeplağı kalınlaşması), uterus (atrofi), overler (azalmış foliküler gelişim) görülmüştür. Tümbu bulgular klinik olarak anlamlı bir sunitinibin plazma maruziyeti seviyesindegörülmüştür. QT aralığında uzama, böbrekte mezangiyal matriks, gastrointestinalsistemde ve oral mukozada hemoraji ve testislerde (tübüler atrofi) ve anterior pitüiterhücreleri hipertrofisi diğer çalışmalarda görülen ilave etkiler arasındadır. Uterustaki(endometriyal atrofi) ve kemik büyüme plağındaki (fizeal kalınlaşma veya kıkırdakdisplazisi) değişimler sunitinibin farmakolojik etkisiyle ilişkilendirilmiştir. Bu bulgularınçoğu tedavi kesildiğinde 2-6 hafta içinde geri dönüşümlü olmuştur.

Genotoksisite

Sunitinibin genotoksik potansiyeli

in vitroin vivoin vitroin vitroin vivo

Karsinojenite

1 aylık oral gavaj doz-aralığı belirleme çalışmasında (0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gün dozlarında) devamlı günlük dozlama yapılan rasH2 transgenik farelerde test edilen enyüksek dozda (200 mg/kg/gün) dudenumun Brunner bezinin karsinoması ve hiperplazisigözlenmiştir.

RasH2 transgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenite çalışması (0, 8, 25, 75 (50'ye azaltılan) mg/kg/gün) yapılmıştır. Günlük 25 mg/kg'lık vedaha fazla dozlarda 1-veya 6- aylık süreleri (günlük önerilen dozu kullanan hastalarınEAA'sının 7,3 katı veya daha fazlası) takiben gastroduodenal karsinomalar, arka planhemajiyosarkom insidansında artış, ve/veya gastrik mukozal hiperplazi gözlenmiştir.

2 yıllık bir sıçan karsinojenite çalışmasında (0, 0,33, 1, veya 3 mg/kg/gün), sunitinibin 7 günlük uygulamasız periyodların takip ettiği 28 günlük sikluslarla uygulanması; erkeksıçanlara 3 mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD (önerilen günlük doz)uygulanan hastalarda EAA'nın 7,8 katı veya daha fazla) takiben adrenal medulladafeokromositom ve hiperplazi insidansında artışla sonuçlanmıştır. Dişilerde >1mg/kg/gün ve erkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben duodenumda Brunner bezkarsinomu oluşmuştur ve erkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben glandüler midedemüköz hücre hiperplazisi belirgindir (EAA, RDD uygulanan hastaların sırasıyla >0,9, 7,8ve 7,8 katı). Sunitinib uygulaması ile yapılan fare ve sıçan karsinojenite çalışmalarında(rasH2 transgenik) gözlenen beoplastik bulguların insanlara etkisi belirlenmemiştir.

Üreme ve Gelişim Toksisitesi

Üreme toksisite çalışmalarında dişi ya da erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış tekrar-doztoksisite çalışmalarında, klinik açıdan anlamlı sistemik maruz kalım düzeylerinde,foliküler atrezi, korpora lutea dejenerasyonu, uterusta endometrial değişiklikler ve uterusve over ağırlıklarında azalma şeklinde dişi fertilitesi üzerindeki etkiler gözlenmiştir.Erkek fertilitesi üzerinde insanın sistemik olarak maruz kaldığının 25 katı plazma temasseviyelerinde, testislerde tübüler atrofi, epididimiste sperm azalması ve prostat ve seminalveziküllerde kolloid deplesyon şeklinde etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda, embriyo-fetal mortalite, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı maruziyette; yaşayan fetüslerin sayısında azalma, rezorbsiyonların (erken ve toplam)sayısında artış, implantasyon sonrası kayıplarda artış, 28 gebeden 8'inde yavru sayısıkaybı olarak belirlendi. Tavşanlarda, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 3 katıplazma maruz kalım düzeylerinde; rezorbsiyon sayısındaki artışa bağlı olarak uterusağırlığında ve canlı fetüs sayısında azalma, implementasyon sonrası kayıplarda artış ve 6gebeden 4'ünde yavru sayısı kaybı gözlendi.

Sıçanlarda organogenezis sırasında >5 mg/kg/gün sunitinib ile tedavi, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı plazma maruz kalım düzeylerinde ortaya çıkar veözellikle torasik/lumbar vertebrada osifikasyonda gecikmeyle karakterize fetal iskeletmalformasyonları insidansında artışı içeren gelişimsel etkilerle sonuçlanır. Tavşanlarda,gelişim etkileri, klinikte gözlenene yaklaşık olarak eşit plazma seviyelerindeki artmışyarık dudak insidansı ve insanın sistemik olarak maruz kaldığının 2,7 katı plazmamaruziyet düzeyinde artmış yarık dudak ve yarık damak insidansını kapsar.

Sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/gün), hamile sıçanlarda pre ve postnatal gelişim çalışmasında değerlendirilmiştir. 1 mg/kg/gün'den büyük dozlarda gebelik ve laktasyondöneminde maternal kilo alımı azalmıştır ancak 3 mg/kg/gün doza kadar (tahminimaruziyet RDD uygulanan hastalarda EAA'nın 2,3 katı veya daha fazla) herhangi birmaternal üreme toksisitesi gözlenmemiştir. 3 mg/kg/gün dozda emzirmeden kesilmeöncesi ve sonrası yavruların ağırlıklarında azalma gözlenmiştir. 1 mg/kg/gün dozdagelişim toksisitesi gözlenmemiştir (yaklaşık maruziyet RDD uygulanan hastalardaEAA'nın 0,9 katı veya daha fazla).

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Povidone K30 LP,

Mikrokristalin selüloz,

Kroskarmelloz sodyum (E468)

Magnezyum stearat (E572)

Kapsül kılıfı (Baskılı, Turuncu, Boyut #4, Sert Jelatin Kapsül):

Titanyum Dioksit (E171)

Kırmızı Demir Oksit (E172)

Sarı Demir Oksit (E172iii)

Jelatin (E441)

Beyaz Baskı Mürekkebi:

Şellak (E904)

Etanol

Titanyum Dioksit (E171)

Propilen glikol (E1520)

Ürün, sığır kaynaklı jelatin hammaddesi içermektedir.

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kapsüller oPA/Al/PE/Al blister ambalajlarda, bir kutuda 28 sert jelatin kapsül içerecek şekilde kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Büyükdere Cad. Ali Kaya Sok. No: 5 Levent, Şişli, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/220

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ