Rivoksar 15 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RİVOKSAR 15 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİFEtkin madde:

Rivaroksaban 15 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir) 97,5 mg Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet.

Kırmızı renkli, yuvarlak, bikonveks, bir yüzü ''R3''baskılı diğer yüzü düz film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

RİVOKSAR, nonvalvüler atriyal fibrilasyonu olan; konjestif kalp yetmezliği,hipertansiyon,yaş >75,

diabetes mellitus,

önceden geçirilmiş inme ya da geçici iskemik atak

gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

RİVOKSAR yetişkin hastalarda, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi ile akut DVT sonrası rekürren DVT ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir.

RİVOKSAR, yetişkin hastalarda Pulmoner Embolizm (PE) tedavisi ile rekürren PE ve DVT'nin önlenmesinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Önerilen doz günde 1 kez 20 mg'dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur. Tedaviye, inme ve sistemik embolizmden korumanın kanama riskinden ağır bastığı sürece uzunsüre devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Bir doz unutulursa, hasta RİVOKSAR'ı hemen almalı ve ertesi gün, önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımıikiye katlanmamalıdır.

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rekürren DVTve PE 'nin önlenmesinde

Akut DVT ve PE başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk üç hafta

günde iki kezgünde tek doz

RİVOKSAR 20 mg'dır.

Majör geçici risk faktörlerinin (örn. kısa süre önce majör ameliyat veya travma) tetiklediği DV'si veya PE'si olan hastalarda kısa süreli tedavi (en az 3 ay) düşünülmelidir. Majör geçicirisk faktörleri ile ilgili olmayan tetiklenmiş DVT veya PE'si, tetiklenmemiş DVT'si veya PE'siveya rekürren DVT veya PE öyküsü olan hastalarda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

Rekürren DVT ve PE'ye yönelik uzatılmış tedavide (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından), önerilen doz günde bir kez 10 mg'dır. Komplike komorbiditeleriolan veya günde bir kez RİVOKSAR 10 mg ile uzatılmış tedavide rekürren DVT veya PEgeliştirmiş hastalar gibi rekürren DVT veya PE riski yüksek olarak değerlendirilen hastalarda,günde bir kez RİVOKSAR 20 mg düşünülmelidir.

Tedavinin süresi ve doz seçimi, kanama riskine karşı tedavinin getireceği faydanın dikkatle değerlendirilmesinden sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Zaman periyodu Doz planı Toplam günlük doz Rekürren DVT ve PE'nin tedavisi veönlenmesi İlk 21 gün Günde iki kez 15 mg 30 mg 22. gün ve sonrası Günde bir kez 20 mg 20 mg Rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi En az 6 aylık DVT veya PE tedavisinintamamlanmasınınardından Günde bir kez 10 mg veya günde birkez 20 mg 10 mg veya 20 mg

Uygulama şekli:

RİVOKSAR oral yoldan kullanım içindir.

Tabletler yemeklerle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Bütün haldeki tabletleri yutamayan hastalar için, RİVOKSAR tablet kullanımdan hemen önce ezilip su veya elma püresiyle karıştırılarak oral yoldan alınabilir. Ezilmiş RİVOKSAR 15 mgveya 20 mg film kaplı tabletlerin uygulanmasından sonra, dozun hemen ardından yemekyenilmelidir.

Ezilmiş RİVOKSAR tablet, sondanın mideye doğru şekilde yerleştirildiği doğrulandıktan sonra, gastrik tüp yoluyla da verilebilir. Ezilmiş tablet, gastrik tüp aracılığıyla az miktarda suiçinde uygulanmalı ve ardından tüp su ile yıkanmalıdır. Ezilmiş RİVOKSAR 15 mg veya 20mg film kaplı tabletlerin uygulanmasından sonra, dozun hemen ardından enteral beslenmeyapılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Günde iki kez 15 mg tedavi fazında (1-21. günler) bir doz unutulursa:

Hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg tablet birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde iki kez 15 mgtablet ile devam etmelidir.

Günde bir kez tedavi fazında bir doz unutulursa,

Hasta RİVOKSAR'ı hemen almalı ve ertesi gün önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır.

Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) RİVOKSAR 'a değiştirilmesi

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisidurdurulmalı ve INR (Uluslararası normalizasyon oranı) < 3,0 olduğunda RİVOKSARtedavisine başlanmalıdır.

DVT, PE ve rekürrensin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı ve IN^ < 2,5 olduğunda RİVOKSAR tedavisi başlatılmalıdır.

Hastalar VKA tedavisinden RİVOKSAR'a değiştirilirken, RİVOKSAR alınmasının ardından IN^ değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, RİVOKSAR'ın antikoagülan aktivitesiniölçmek için geçerli bir ölçüm değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Tedavinin RİVOKSAR 'a vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi

RİVOKSAR tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığımevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterli antikoagülasyonsağlanmalıdır. RİVOKSAR'ın INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkatedilmelidir.

RİVOKSAR'dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2,0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değişim periyodunun ilk iki günü için VKA'nın standart başlangıç dozukullanılmalı ve onu INR testi rehberliğinde VKA dozu takip etmelidir. Hastalar hemRİVOKSAR ve hem de VKA kullanırken INR RİVOKSAR'ın bir sonraki dozundan önce testedilmeli ancak önceki dozdan sonra 24 saatten önce test edilmemelidir. RİVOKSAR'ın

kesilmesinin ardından son dozdan 24 saat sonra INR testi güvenilir biçimde yapılabilir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.2).

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan RİVOKSAR 'a değiştirilmesi

Halihazırda parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda, parenteral antikoagülan kesilir ve RİVOKSAR tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük molekül ağırlıklıheparin) bir sonraki planlanan dozundan 0 ila 2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteralilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.

Tedavinin RİVOKSAR 'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi

İlk parenteral antikoagülan dozu bir sonraki RİVOKSAR dozunun alınacağı zamanda uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi: 15-29 mL/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarının anlamlı derecede arttığına işaretetmektedir. Bu nedenle, RİVOKSAR bu hasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır.Kreatinin klirensi <15 mL/dak olan hastalarda RİVOKSAR kullanımı önerilmemektedir (bkz.bölüm 4.4 ve bölüm 5.2).

Orta derecede (kreatinin klirensi: 30-49 mL/dak) ve ciddi (kreatinin klirensi: 15-29 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar uygulanmalıdır:

• Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizminönlenmesinde önerilen günlük doznde bir kez 15 mg'dır (bkz. bölüm 5.2).

• DVT tedavisi, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için: Hastalar ilk 3hafta günde iki kez 15 mg ile tedavi edilmelidir. Sonrasında, önerilen doz günde 1 kez20 mg olduğundan hasta ile ilgili değerlendirilen kanama riski rekürren DVT ve PEriskinden fazlaysa günde tek doz 20 mg'den günde tek doz 15 mg'ye olacak şekildedoz azaltılması düşünülmelidir. 15 mg dozun kullanımına yönelik öneri farmakokinetikmodellemesine dayanmakta olup bu klinik ortamda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.4bölüm 5.1 ve 5.2). Önerilen doz günde bir kez 10 mg olduğunda, önerilen doz için dozayarlaması gerekli değildir.

Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi: 50 - 80 mL/dak) olan hastalara RİVOKSAR uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

RİVOKSAR, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Vücut ağırlığı: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Cinsiyet: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

RİVOKSAR'ın güvenlilik ve etkililiği 0 ile 18 yaş arası çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde RİVOKSAR kullanımıönerilmemektedir.

Diğer:

Kardiyoversiyon geçiren hastalar:

Kardiyoversiyona ihtiyaç duyabilecek hastalarda RİVOKSAR tedavisi başlatılabilir veya sürdürülebilir. Daha önce antikoagülan ile tedavi görmemiş hastalarda transözefajiyalekokardiyogram (TEE) destekli kardioversiyon için, yeterli antikoagülasyonu sağlamak üzereRİVOKSAR tedavisi kardiyoversiyondan en az 4 saat önce başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.1 vebölüm 5.2).

Tüm hastalar için, kardiyoversiyondan önce hastanın RİVOKSAR'ı reçete edildiği gibi aldığına dair teyit alınmalıdır. Tedavinin başlatılması ve süresine ilişkin kararlardakardiyoversiyon geçiren hastalarda antikoagülan tedavisi için yerleşik kılavuz önerileri dikkatealınmalıdır.

Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Oral antikoagülan gereken ve stent yerleşimli PKG uygulanan non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda en fazla 12 ay süreyle bir P2Y12 inhibitörüne ek olaraknde bir kez15 mg rivaroksaban azaltılmış dozu (veya orta derecede böbrek yetmezliği [kreatinin klirensi:30 - 49 mL/dak.] olan hastalar için günde bir kez 10 mg rivaroksaban) ile ilgili sınırlı deneyimmevcuttur (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

RİVOKSAR aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda,

• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malignneoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yeni geçirilmişbeyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olan intrakraniyalkanama, bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar,vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebral vasküler anomalilergibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyon veya durumlar,

• Açık bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlardafraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoagülan tedavidegeçiş yapılan özel koşullar (bkz. bölüm 4.2) hariç olmak üzere, herhangi bir diğerantikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin,dalteparin vb.), heparin .türevleri , (fondaparinuks vb.) oral antikoagülanlar (varfarin,

^1Bubelgevenil eleKtroniK imza ile imzalanmıştır.^

apiksaban, dabigatran, eteksilat edoksaban vb.)] eşzamanlı tedavi (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”)

• Child Pugh B ve C'li siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdananlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. bölüm 5.2),

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir.

Kanama riski:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, RİVOKSAR alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmesi gerekmektedir. Kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatlekullanılması tavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana gelirse RİVOKSAR uygulamasıkesilmelidir (bkz. bölüm 4.9).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKAtedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Buyüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, uygun olarak değerlendirilecek şekildehemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve belirginkanamanın klinik açıdan anlamını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Aşağıda ayrıntılı olarak belirtilen, pek çok hasta alt grubu artmış kanama riski altındadır. Bu yüzden, yüksek kanama riski altındaki hastalarda ikili antiplatelet tedavisi ile kombine olarakRİVOKSAR kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesi açısından faydaya karşıdengelenmelidir. Buna ilaveten, bu hastalar tedavi başlatıldıktan sonra kanamakomplikasyonları ve anemi belirti ve semptomları açısından dikkatlice izlenmelidir (bkz.bölüm 4.8).

Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama odağı aranmalıdır.

Rivaroksaban ile tedavi, rutin maruziyet takibi gerektirmez. Bununla birlikte, doz aşımı ve acil cerrahi gereksinim gibi istisnai klinik durumlarda kararları almaya yardım edebileceği istisnaidurumlarda, kalibre edilmiş kantitatif bir anti-faktör Xa testi ile ölçülen rivaroksaban seviyeleriile sağlanan rivaroksaban maruziyeti bilgisi faydalı olabilir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 mL/dak.) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede (ortalama 1.6 kat)yükselebilir. RİVOKSAR, kreatinin klirensi: 15-29 mL/dak. olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Kreatinin klirensi <15 mL/dak. olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir(bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 5.2).

Rivaroksaban'ın plazma konsantrasyonlarını artıran diğer ilaçları eş zamanlı olarak alan böbrek yetmezliği olan hastalarda RİVOKSAR dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

Azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile eşzamanlı sistematik tedavi gören hastalardaRİVOKSAR önerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4'ün, hem de P glikoproteinin(p-gp)'in güçlü inhibitörleridir.

Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarak önemli derecede arttırabilir (ortalama 2,6 kat); bu da kanama riskinde artışa yol açabilir (bkz. bölüm 4.5).

Hastalar, non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'lar), asetilsalisilik asit (ASA), trombosit agregasyon inhibitörleri veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) veyaserotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) gibi hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratif gastrointestinal hastalık riskiolan hastalarda uygun bir proflaktik tedavi düşünülebilir (bkz. bölüm 4.5).

Diğer kanama riski faktörleri:

Rivaroksaban, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Aktif ülser olmaksızın potansiyel olarak kanama komplikasyonuna yol açabilecek diğergastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özefajit, gastrit vegastroözefageal reflü hastalığı)

• Vasküler retinopati

• Bronşiektazi ya da pulmoner kanaması öyküsü

Kanser hastaları:

Malign hastalığı olan hastalar aynı zamanda yüksek kanama ve tromboz riskiyle de karşı karşıya olabilir. Antitrombotik tedavinin bireysel faydası, tümörün yeri, antineoplastik tedavive hastalığın evresine bağlı olarak aktif kanserli hastalarda kanama riskine göredeğerlendirilmelidir. Gastrointestinal veya genitoüriner kanalda bulunan tümörler rivaroksabantedavisi sırasında kanama riskinde artışla ilişkilendirilmiştir.

Yüksek kanama riski bulunan malign neoplazmı olan hastalarda rivaroksaban kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Prostetik kalp kapağı olan hastalar:

Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) geçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapakçığı olan hastalardarivaroksabanın güvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır; dolayısıylarivaroksabanın bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koagülasyon sağladığını destekleyen verimevcut değildir. Bu hastalar için RİVOKSAR ile tedavi önerilmemektedir.

Antifosfolipid antikor sendromlu hastalar

Antifosfolipid antikor sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlü

pozitif (lupus antikoagülanı, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamin antagonisti tedavisine kıyasla, daha yüksekoranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar: Klinik veriler, birincil hedefi, perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüleratriyal fibrilasyonlu hastalarda güvenliliği değerlendirmek olan girişimsel bir çalışmadan eldeedilmektedir. Bu popülasyondaki etkililik verileri sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2 bölüm 5.1).İnme/geçici iskemik atak (TIA) öyküsüolan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi gereken hastalar:

RİVOKSAR'ın hemodinamik açıdan stabil olmayan veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi uygulanması söz konusu olan pulmoner embolizm tanılı hastalardaki güvenlilikve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, RİVOKSAR bu gibi klinik durumlarda fraksiyoneolmayan (standart) heparine alternatif olarak önerilmemektedir.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:

Tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik ajanlarla tedavi gören hastalarda, nöraksiyal anestezi (spinal/epidural anestezi) ya da spinal/epidural ponksiyonuygulandığında, uzun dönemli veya kalıcı paralizi ile sonuçlanabilecek epidural ya da spinalhematom gelişme riski ile karşı karşıya gelir.

Bu olaylara ilişkin risk, ameliyat sonrası kalıcı epidural kateterlerin kullanımı sırasında ya da hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıyla artabilir. Bu risk, travmatik ya datekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir.

Hastaların nörolojik bozukluğa dair belirti ve bulgular yönünden (örn. bacaklarda hissizlik ya da güçsüzlük, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sık izlenmesi gerekmektedir.Eğer nörolojik bozukluk tespit edilirse, acil tanı ve tedavi gerekir. Antikoagüle olmuşhastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda nöraksiyal müdahaledenönce, doktorun riske karşı olası faydayı değerlendirmesi gerekir. Bu durumlarda rivaroksaban15 mg'ın kullanımı ile ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır.

Nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyon eş zamanlı rivaroksaban kullanımı ile ilişkili potansiyel kanama riskini azaltmak için rivaroksabanın farmakokinetik profili gözönünde bulundurulmalıdır. Epidural kateter yerleştirme veya çıkarma veya lomber ponksiyonişlemi en iyi şekilde, rivaroksabanın antikoagülan etkisi düşük iken uygulanabilir. Bununlabirlikte, her hastada yeterli oranda düşük antikoagülan etkiye ulaşma süresi kesin olarakbilinmemektedir.

Epidural kateterin çıkarılması için ve genel FK özelliklere dayalı olarak, son rivaroksaban uygulamasından sonra yarılanma ömrünün en az 2 katı oranda bir süre, yani genç hastalarda enaz 18 saat, yaşlı hastalarda ise 26 saat geçmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Bir sonraki rivaroksaban dozu, kateterin çıkarılmasının üzerinden en az 6 saat geçtikten sonra uygulanmalıdır.

Travmatik ponksiyon meydana geldiği takdirde, rivaroksaban uygulaması 24 saat ertelenmelidir.

İnvazif prosedürler ve cerrahi müdahale öncesinde ve sonrasında doz önerileri:

İnvazif bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, RİVOKSAR 15 mg mümkün ise ve hekimin klinik kararına göre girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.

Prosedür geciktirilemeyecek ise, müdahalenin aciliyetine karşı artan kanama riski değerlendirilmelidir.

RİVOKSAR, klinik durumun izin vermesi ve tedavi eden doktorun belirlediği şekilde yeterli hemostaz gerçekleştirilmesi koşuluyla, invazif prosedür veya cerrahi müdahaleden sonramümkün olan en kısa sürede yeniden başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

İlerleyen yaşta hemorajik risk artabilir (bkz. bölüm 5.2).

Dermatolojik reaksiyonlar:

Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası izlem sırasında Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi derireaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar bu reaksiyonlar ile ilgili en yüksek riskitedavi sürecinin başlarında taşımaktadır, reaksiyon başlangıcı vakaların büyük bölümündetedavinin ilk haftalarında meydana gelmektedir. Rivaroksaban, ciddi deri döküntüsü (örn.yayılan, şiddetli ve/veya vezikül oluşturan) veya mukozal lezyonlarla ilişkili başka birhipersensitivite bulgusu ilk ortaya çıktığında kesilmelidir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:

RİVOKSAR laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri:

Rivaroksabanın ketokonazol (günde bir kez 400 mg) veya ritonavir ile (günde iki kez 600 mg) eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yol açabilecekanlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA (eğri altı alan)'sında 2,6 kat / 2,5 katartışa ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır. Bu nedenle,rivaroksabanın eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibiazol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) ile sistemik tedavi görenhastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp'nin güçlüinhibitörleridir (bkz. bölüm 4.4).

CYP3A4 veya P-gp gibi rivaroksaban eliminasyon yolaklarından sadece birini kuvvetli bir şekilde inhibe eden aktif maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha az orandaarttırması beklenmektedir. Örneğin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gpinhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksaban

Bubelgevenli elektronİK imza ile imzalanmıştır.

EAA'sında 1,5 kat ve Cmaks'ında 1,4 kat artışa yol açar. Klaritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyanhastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir. (Böbrek yetmezliği olan hastalar için bkz. bölüm4.4).

CYP3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA'sı ve Cmaks'ında 1,3 kat artışa neden olur. Eritromisin ile etkileşimin çoğuhastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyanhastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir.

Hafif böbrek yetmezliği olanlarda, eritromisin (günde üç kez 500 mg), normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 1,8 kat artışa veCmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda eritromisin,normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2 katartışa ve Cmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisin böbrek yetmezliğinin etkisine ek biretki yaratmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörü olarak değerlendirilen flukonazol (günde bir kez 400 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 ve Cmaks değerinde 1,3 kat artışa yol açar. Flukonazolile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksekrisk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir (Böbrek yetmezliği olan hastalar için,bkz. bölüm 4.4).

Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sınırlı olduğu göz önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçınılmalıdır.

Antikoagülanlar:

Enoksaparin (40 mg tek doz) ile rivaroksabanın (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xa aktivitesine ilaveetki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilememiştir. Artankanama riski nedeniyle, diğer antikoagülanlarla eş zamanlı tedavi gören hastalarda dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.).

NSAİİ/trombosit agregasyon inhibitörleri:

Rivaroksaban (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirginfarmakodinamik cevap veren bireyler olabilir.

Rivaroksaban 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler gözlemlenmemiştir.

Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) rivaroksaban 15 mg ile farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanama zamanındatrombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IIIa reseptör seviyesi ile korelasyongöstermeyen bir artış gözlenmiştir.

Hastalar NSAİİ'lar (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit agregasyon inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi görüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarak kanamariskini arttırmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

SSRI'lar/SNRI'lar:

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI'ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların kanama riskinin yükselmeolasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik programında eş zamanlı kullanıldığında, tümtedavi gruplarında majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanama oranlarının sayısalolarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

Varfarin:

Hastaların vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2,0 - 3,0) rivaroksabana (20 mg) ya da rivaroksabandan (20 mg) varfarine (INR 2,0 - 3,0) geçirilmesi PTZ/INR (Neoplastin) testindebeklenenden fazla artışa (12'ye varan münferit INR değerleri gözlenebilir) yol açmıştır, bunakarşılık aPTT, faktör Xa (FXa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindekietkiler aditif olmuştur.

İlaç değişim periyodu sırasında, rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, anti-faktör Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) veHepTest® kullanılabilir; bu testler varfarinden etkilenmemektedir. Varfarinin kesilmesindensonra 4. günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP)yalnızca rivaroksabanetkisini yansıtır.

İlaç değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümüyapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarin verivaroksaban arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri:

Rivaroksabanın güçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA'sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel birazalmaya neden olmuştur. Rivaroksabanın diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin,karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu (Hypericum perforatum))ile eş zamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Bunedenle, hasta tromboz belirti ve bulguları açısından yakından izlenmediği süreceçlüCYP3A4 indükleyicileriyle eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır.

Diğer eş zamanlı tedaviler:

Rivaroksaban, ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompası inhibitörü), arasındaeşzamanlı uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik ya da farmakodinamiketkileşim gözlenmemiştir. Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYP izoformlarını inhibe etmezve indüklemez.

Laboratuvar parametreleri:

Rivaroksaban'ın etki mekanizmasına uygun olarak beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (ör. PTZ, aPTT, Hep Test®) etkilenmektedir (bkz. bölüm 5.1).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda rivaroksabanın güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Olası üreme toksisitesi, doğalolarak meydana gelen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki verilernedeniyle Rivaroksaban gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3)

Laktasyon dönemi

Rivaroksabanın insan sütüyle atılıp atılmadığı, emziren kadınlarda etkililik ve güvenliliği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, rivaroksabanın süte atıldığınıgöstermektedir. Rivaroksaban emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da Rivaroksaban tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına / tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve Rivaroksaban tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere insanlarda özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etkigözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rivaroksabanın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde önemsiz bir etkisi vardır. Senkop (sıklık: yaygın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yaygın) gibi advers reaksiyonlar bildirilmiştir(bkz. bölüm 4.8). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makinekullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Rivaroksabanın güvenliliği, 13 faz III çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 1).

Toplamda, 19 faz III çalışma,da 69.608 yetişkin hasta ve 2 faz II ve 2 faz III çalışmasında 488

^ 'T -y n5ııbelge,güvenn eleKironiK imzaıleımzaTanmışıır.*'

Tablo 1: Faz III çalışmalarında çalışılan hasta sayısı, toplam günlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon Hasta sayısı* Toplam günlük doz Maksimum tedavi süresi Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkinhastalarda venöztromboembolizmin (VTE)önlenmesi. 6.097 10 mg 39 gün Uzun süreli yatan medikal hastalığı bulunan hastalardavenöz tromboembolizminönlenmesi 3.997 10 mg 39 gün Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE)tedavisi ve nüksün önlenmesi 6.790 1 - 21. gün: 30 mg 22. gün vedevamında: 20 mgEn az 6 ay sonra:10 mg veya 20 mg 21 ay Non-valvülar atrial fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi 7.750 20 mg 41 ay Akut koroner sendrom (AKS) sonrasında hastalardaaterotrombotik olaylarınönlenmesi 10.225 ASA veya ASA + klopidogrel veyatiklopidin ilebirlikteuygulanmaküzere sırasıyla5 mg veya 10 mg 31 ay KAH/PAH'lı hastalarda aterotrombotik olaylarınönlenmesi 18.244 ASA ile birlikte uygulanmak üzere5 mg veya tekbaşına 10 mg 47 ay *En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar

Rivaroksaban alan hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyon kanamadır (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 2. En yaygın olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5) vegastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8).

Endikasyon	Herhangi bir kanama	Anemi
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalardavenöz tromboembolizmin (VTE)önlenmesi	Hastaların %6,8'i	Hastaların %5,9'u
Uzun süreli yatan medikal hastalığı bulunan hastalarda venöztromboembolizmin önlenmesi	Hastaların %12,6'sı	Hastaların %2,1'i
DVT, PE tedavisi ve rekürrensin önlenmesi	Hastaların %23'ü	Hastaların %1,6'sı
Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi	100 hasta-yılı başına 28	100 hasta-yılı başına 2,5
AKS'den sonra hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	100 hasta-yılı başına 22	100 hasta-yılı başına 1,4
KAH/PAH'lı hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	100 hasta-yılı başına 6,7	100 hasta-yılı başına 0,15**

* Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün kanama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır.

** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici yaklaşım uygulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur.

Yetişkin hastalarda faz III klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası kullanımda ve pediyatrik hastalarda yapılan 2 faz II ve 2 faz III çalışmasında bildirilen tüm adversreaksiyonlar *

Rivaroksaban kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göresıralanmıştır. Sıklıklar çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100) seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), ve bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil)^A , trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyoödem ve alerjik ödem Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, hematom

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis, hemoptizi Çok Seyrek: Eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Jinjival kanama, gastrointestinal sistem kanaması (rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyon^A, diyare, kusma^AYaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artışı

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, bilirubin artışı, kan alkalen fosfataz artışı^A , GGT artışı^A Seyrek: Sarılık, konjuge bilirubin artışı (eş zamanlı ALT artışı ile veya ALT artışı olmadan),kolestaz, hepatit (hepatoselüler yaralanma dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama Yaygın olmayan: Ürtiker

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı^A Yaygın olmayan: HemartrozSeyrek: Kas içine kanama

Bilinmiyor: Kanamaya sekonder kompartman sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji^B dahil), renal bozukluk^A (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olacak kadar kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş^A, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil)

Seyrek: Lokalize ödem^A

Araştırmalar

Yaygın olmayan: LDH artışı^A, lipaz artışı^A, amilaz artışı^A

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar

Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yara kanaması da dahil), kontüzyon,

yara yeri sızıntısı^A

Seyrek: Vasküler psödoanevrizma^C

^A : Elektif kalça veya diz protezi replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda VTE'nin önlenmesinde gözlenmiştir.

^B : <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesinde gözlenmiştir.

^C: AKS sonrası (perkütan koroner girişimin ardından) hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.

* Advers olay toplanmasında önceden tanımlanan seçici bir yaklaşım uygulanmıştır. Advers reaksiyonların insidansı artmadığı ve yeni advers reaksiyon saptanmadığı için, burada belirtilenfrekans hesaplamasına COMPASS çalışması verileri dahil edilmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, rivaroksaban kullanımı posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda gelişebilecek açık ya da gizli kanamariskinde artışla ilişkili olabilir. Bulgular, belirti ve şiddet (olası bir ölümcül sonlanım dahil),kanamanın ve/veya aneminin yeri, derecesi ya da boyutuna göre değişecektir (bkz. bölüm 4.9).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan menstrüel kanama dahil genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKAtedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Buyüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, hemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri,gizli kanamayı tespit etmek ve uygun olduğu kararı verildiği üzere açık kanamanın klinikaçıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli olabilir. Kanama riski belirli hastagruplarında örn. kontrol edilmeyen şiddetli arteriyel hipertansiyon ve/veya hemostazı etkileyeneş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. bölüm 4.4). Menstrüel kanama şiddetlenebilir ve/veyauzayabilir.

Hemorajik komplikasyonlar güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda, aneminin bir sonucuolarak göğüs ağrısı veya angina pektoris gibi kardiyak iskemi semptomları gözlenmiştir.

Rivaroksaban ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle renal yetmezlik gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülankullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

1.960 mg'a kadar kullanımda doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hasta kanama komplikasyonlarına veya diğer yan etkilere karşı dikkatlice gözlemlenmelidir (bkz.“Kanama tedavisi” bölümü).Sınırlı emilimi nedeniyle 50 mg ve üzerindeki supraterapötikdozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediği tavan etkisi olmasıbeklenmektedir.

Rivaroksabanın farmakodinamik etkisini antagonize eden spesifik bir geri dönüştürücü ajan (andeksanet alfa) bulunmaktadır (detaylı bilgi için bkz. bu preparata ait Kısa Ürün Bilgisi).Rivaroksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımı düşünülebilir.

Kanamanın yönetimi:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki rivaroksaban uygulaması geciktirilmeli ya da tedavi uygun şekilde sonlandırılmalıdır.Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5 - 13 saattir (bkz. bölüm 5.2). Kanamanın yönetimikanamanın yerine ve şiddetine göre uyarlanmalıdır. Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn.şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolü işlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvıreplasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri (anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kanhücresi veya taze donmuş plazma) ya da trombosit gibi uygun semptomatik tedaviuygulanmalıdır.

Yukarıdaki önlemler ile kanama kontrol edilemez ise, ya rivaroksabanın farmakodinamik etkilerini antagonize eden spesifik bir faktör Xa inhbitörü geri dönüştürücü ajan (andeksanetalfa) ya da protrombin kompleks konsantresi (PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi(A^CC) veya rekombinant faktör VIIa (r- FVIIa) gibi spesifik prokoagülan geri dönüştürücüajan kullanımı düşünülmelidir. Ancak, rivaroksaban kullanan kişilerde bu ürünlerinkullanımına ilişkin mevcut klinik deneyim çok sınırlıdır.

Öneri, sınırlı klinik olmayan verilere de dayanmaktadır. Rekombinant Faktör VIIa'nın yeniden

doz ayarlaması düşünülebilir ve kanamanın iyileşmesine dayalı olarak titre edilebilir. Yerel bulunabilirliğe bağlı olarak, majör kanama durumunda bir hematoloji uzmanı ile konsültasyondüşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmemektedir. Rivaroksaban alan hastalarda traneksamik asitle deneyim sınırlı olup,aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban alan kişilerde,sistemik hemostatik desmopresinin kullanımıyla ilgili olarak fayda açısından bilimsel gerekçeveya deneyim bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniylerivaroksabanın diyaliz edilebilmesi beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF01

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa (Fxa) inhibitörüdür.

Faktör Xa'nın inhibisyonu, hem trombin oluşumunu hem de tromboz gelişimini inhibe ederek kan koagülasyon kaskadının intrinsik ve ekstrinsik yolağını kesmektedir. Rivaroksabantrombini (aktive faktör II) inhibe etmez ve trombositler üzerinde hiçbir etki gösterilememiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin kullanılır ise, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri 0,98'eeşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğer reaktiflerfarklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadece kumarinler içinkalibre ve valide edildiğinden ve herhangi bir diğer antikoagülan için kullanılamadığından,PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır.

DVT ve PE tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde 2 kez 15 mg ya da günde tek doz 20 mg tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etkizamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 17-32 saniye ve 15-30 saniye arasındadeğişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 8-16 saat sonra) günde iki kezalınan 15 mg için 5/95 yüzdeleri 14 ile 24 saniye aralığında ve günde bir kez alınan 20 mg için(tablet alımından 18-30 saat sonra) 13 ile 20 saniye aralığında olmuştur.

Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan ve inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde tek doz 20 mg tablet ya da orta derecede böbrek

yetmezliğinde günde tek doz 15 mg alımından 1-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 14-40 saniye ve 10-50 saniye arasında değişmektedir. Endüşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 16 - 36 saat sonra) 5/95 persantil günde bir kez20 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığında ve orta şiddette böbrek yetmezliğiolan günde bir kez 15 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığındadır.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde (n=22) rivaroksabanın farmakodinamik özelliklerinin geri çevrilmesine ilişkin bir klinik farmakoloji çalışmasında, 3 faktörlü bir PCC (II, IX ve XFaktörleri) ve 4 faktörlü bir PCC (II, VII, IX ve X Faktörleri) olmak üzere iki farklı PCC tipinintek dozlarının (50 IU/kg) etkileri değerlendirilmiştir. 3 faktörlü PCC, ortalama Neoplastin PTdeğerlerini 30 dakika içinde yaklaşık 1 saniye azaltırken, 4 faktörlü PCC ile yaklaşık 3,5saniyelik düşüşler gözlenmiştir. Buna karşın, 3 faktörlü PCC, 4 faktörlü PCC'ye kıyasla,endojen trombin oluşumunda değişiklikleri geri çevirme üzerinde daha büyük ve daha hızlı birgenel etki sergilenmiştir (bkz. bölüm 4.9).

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest de doza bağımlı şekilde uzamaktadır ancak rivaroksabanın farmakodinamiketkisini değerlendirmek için

önerilmemektedirler. Klinik rutinde rivaroksaban ile tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin izlenmesine gerek yoktur. Ancak, klinik olarak endike olduğundarivaroksaban seviyeleri kalibre edilmiş kantitatif anti-faktör Xa testleriyle ölçülebilir (bkz.bölüm 5.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Non-valvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Rivaroksaban klinik programı non-valvüler atrial fibrilasyon (AF) hastalarında inme vesistemik embolizmin önlenmesinde rivaroksaban etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır. Çiftkör pivot ROCKET AF çalışmasında 14264 hasta ya rivaroksaban 20 mg oral günde tek doz(orta derecede renal yetmezliği olan kreatinin klirensi: 30-49 mL/dk hastalarında 15 mg oralgünde tek doz) ya da INR hedefi 2,5 (terapötik aralık 2 -3) olacak şekilde varfarin tedavisinerandomize edilmiştir. Tedavideki medyan zaman 19 ay olup toplam tedavi süresi 41 aya kadarsürmüştür.

Hastaların %34,9'u asetil salisilik asit tedavisi ve %11,4'ü amiodaron dahil sınıf III antiaritmik kullanmaktaydı.

Birincil kompozit sonlanım noktası olan inme ve SSS (santral sinir sistemi) ile ilgili olmayan sistemik embolizm için rivaroksaban, varfarin ile benzer etkili olmuştur. Tedavi uygulanmaktaolan protokole göre popülasyonda inme veya sistemik embolizm, rivaroksaban kullanan 188hastada (yılda %1,71) ve varfarin kullanan 241 hastada gerçekleşmiştir (yılda %2,16)(benzerlik için HR 0,79; %95 GA, 0,66 - 0,96; P<0,001). ITT'ye göre analiz edilen tümrandomize hastalar arasında birincil olaylar rivaroksaban kullanımında 269 (yılda %2,12) vevarfarin (yılda %2,42) kullanımında 306 olarak gerçekleşmiştir (HR 0,88; %95 GA, 0,74 - 1,03;benzerlik için P<0,001; üstünlük için P=0,117). ITT analizinde hiyerarşik sırada test edildiği

ş^{ekilde ikincil son noktaları}n3§onuçl9rın^TâfeAft«³'^dgzgöstgsilfflişti^r.

Belge Do

Varfarin grubundaki hastalar arasında, INR değerleri zamanın ortalama %55'inde terapötik aralık (2,0 ila 3,0) içindedir (medyan, %58; çeyrekler arası aralık 43 ila 71). Rivaroksabanınetkisi, eşit boyutlarda olan çeyreklerde merkez TTR (2,0 - 3,0 Hedef INR Aralığındaki Zaman)düzeyinde farklılık göstermemiştir (etkileşim için P=0,74). Merkeze göre en yüksek çeyreklikiçinde, varfarine karşı rivaroksaban ile Tehlike Oranı (HR) 0,74 olmuştur (%95 GA, 0,49 - 1,12).Başlıca güvenlilik sonuçlarının insidans oranı (majör ve non-majör klinik olarak anlamlıkanama olayları) her iki tedavi grubu için de benzer olmuştur (bkz. Tablo 4).

Tablo 3: Faz III ROCKET AF etkililik sonuçları

Çalışma popülasyonu Non-valvular atriyal fibrilasyon hastalarında ITT etkililik analizleri Rivaroksaban 2,5'lik hedef INR'ye titre Tehlike 20 mg günde bir kez (orta edilen varfarin. oranı Tedavi dozu şiddette böbrek yetmezliği (terapötik aralık 2,0 ila (%95 olan hastalarda 15 mg günde 3,0) CI p-değeri, bir kez) Olay oranı üstünlük Olay oranı (100 hasta /-yıl) (100 hasta /-yıl) testi İnme ve SSS olmayan 269 306 0,88 sistemik embolizm (2,12) (2,42) (0,74 - 1,03) 0,117 İnme, SSS olmayan 572 609 0,94 sistemik embolizm ve vasküler ölüm (4,51) (%4,81) (0,84- 1,05) 0,265 İnme, SSS 659 709 0,93 olmayan sistemik embolizm vaskülerölüm ve miyokard infarktüsü (5,24) (5,65) (0,83 - 1,03) 0,158 253 281 0,90 İnme (1,99) (2,22) (0,76 - 1,07) 0,221 SSS olmayan sistemik embolizm 20 27 0,74 (0,16) (0,21) (0,42 - 1,32) 0,308 130 142 0,91 Miyokard infarktüsü (1,02) (1,11) (0,72-1,16) 0,464

Faz III ROCKET AF çalışmasına ek olarak, merkezi sonuç kararı ile tromboembolik olayları ve majör kanamayı içeren prospektif, tek kollu, ruhsatlandırma sonrası, girişimsel olmayan,

Bdg.a£'fcıSiikgtlii> ıi»ho^Çâ!ış«»^sİQ^(XASTfi^SfSü*'^ütü'İÜf^tü.i:;'^Nfı-«alis^liir,t;^4f|b4laşyo?iu.

6.704 hasta, klinik uygulamada inmenin ve santral sinir sistemi (SSS) dışı sistemik embolizmin ^

önlenmesi için kaydolmuştur. Ortalama CHADS2 ve HAS-BLED skorları ROCKET AF'de sırasıyla 3,5 ve 2,8 iken, XANTUS'ta ortalama CHADS2 skoru 1,9 ve HAS-BLED skoru 2olmuştur. Majör kanama, 100 hasta yılında 2,1 oranında meydana gelmiştir. Ölümcül kanama100 hasta yılında 0,2 ve intrakraniyal kanama 100 hasta yılında 0,4 olarak bildirilmiştir. İnmeveya SSS dışı sistemik embolizm 100 hasta yılında 0,8 olarak kaydedilmiştir. Klinikuygulamadaki bu gözlemler bu endikasyondaki kanıtlanmış güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Dört ülkede 162.000'den fazla hastada, ruhsatlandırma sonrası, girişimsel olmayan bir çalışmada, valvüler olmayan atriyal fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik emboliönlenmesi için Rivaroksaban reçete edilmiştir. İskemik inme için olay oranı, 100 hasta yılıbaşına 0,70 (%95 GA 0,44 - 1,13) idi. 100 hasta yılı başına hastaneye yatışla sonuçlanankanama, intrakranial kanama için 0,43 (%95 GA 0,31 -0,59), gastrointestinal kanama için 1,04(%95 GA 0,65 -1,66), 0,41 (%95 GA 0,31 -0,53), ürogenital kanama ve diğer kanamalar için0,40 (%95 GA 0,25 -0,65) oranında meydana geldi.

Kardiyoversiyon geçiren hastalar:

Kardiyovasküler olayların önlenmesi için, rivaroksabanı dozu ayarlanmış VKA ile karşılaştırmak üzere (2:1 şeklinde randomize) kardiyoversiyon planlanan non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 1,504 hasta (daha önce oral antikoagülan kullanmamış ve önceden tedavi alan) ilekörleştirilmiş sonlanım noktası değerlendirmeli prospektif randomize, açık etiketli, çokmerkezli, keşif amaçlı (exploratory) çalışma (X-VERT) yapılmıştır. TEE kılavuzlu (tedaviden1 - 5 gün önce) veya konvansiyonel kardiyoversiyon (tedaviden en az üç hafta önce) stratejilerikullanılmıştır. Primer etkililik sonucu (tüm inme, geçici iskemik atak, SSS olmayan sistemikembolizm, miyokard enfarktüsü (MI) ve kardiyovasküler ölüm), rivaroksaban grubunda 5(%0,5) hastada (n = 978) ve VKA grubunda 5 (%1) hastada (n = 492; RR 0,50; %95 GA 0,151,73; modifiye ITT popülasyonu) meydana gelmiştir. Temel güvenlilik sonucu (majör kanama),rivaroksaban (n = 988) ve VKA (n = 499) gruplarında sırasıyla 6 (%0,6) ve 4 (%0,8) hastadameydana gelmiştir (RR 0,76; %95 GA 0,21-2,67; güvenlilik popülasyonu). Bu keşif amaçlı(exploratory) çalışma kardiyoversiyon ortamında rivaroksaban ve VKA tedavi grupları arasındabenzer etkililik ve güvenlilik göstermiştir.

Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar: İki rivaroksaban rejimi ve bir VKA rejiminin güvenliliğini karşılaştırmak üzere primeraterosklerotik hastalık için stent yerleştirilen PKG uygulanmış non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 2124 hasta ile randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışma (PIONEER AF-PKG) yapılmıştır. Hastalar, genel olarak 12 aylık bir tedavi için 1:1:1 şeklinde randomizeedilmiştir. İnme veya TIA öyküsü olan hastalar hariç tutulmuştur.

Grup 1 günde bir kez rivaroksaban 15 mg (kreatinin klirensi: 30 - 49 mL/dk. olan hastalarda günde bir kez 10 mg) ile birlikte P2Y12 inhibitörü almıştır. Grup 2; 1, 6 veya 12 ay boyuncagünde iki kere rivaroksaban 2,5 mg artı DAPT (ikili antiplatelet tedavisi, yani klopidogrel 75mg [veya alternatif P2Y12 inhibitörü] artı düşük dozda asetilsalisilik asit [ASA]) ve ardındangünde bir kere rivaroksaban 15 mg (veya kreatinin klirensi: 30 - 49 mL/dk. olan gönüllülerde10 mg) artı düşük dozda ASA almıştır. Grup 3; 1, 6 veya 12 ay boyunca dozu ayarlanmış VKAartı DAPT'ın ardından dozu ayarlanmış VKA artı düşük dozda ASA almıştır.

öu belgevenli elektroniK imza ıfe imzalanmıştır. '

Birincil güvenlilik son noktası olan klinik olarak anlamlı kanama olayları, grup 1, grup 2 ve |

grup 3'te sırasıyla 109 (%15,7), 117 (%16,6) ve 167 (%24) gönüllüde meydana gelmiştir (sırasıyla HR 0,59; %95 GA 0,47-0,76; p<0,001 ve HR 0,63; %95 GA 0,50-0,80; p<0,001).Sekonder sonlanım noktası (kardiyovasküler olaylar birleşimi KV ölüm, MI veya inme), grup1, grup 2 ve grup 3'te sırasıyla 41 (%5,9), 36 (%5,1) ve 36 (%5,2) gönüllüde meydana gelmiştir.Rivaroksaban rejimlerinden her biri, stent yerleştirilen PKG geçirmiş non-valvüler atriyalfibrilasyon hastalarında VKA rejimine kıyasla, klinik olarak anlamlı kanama olaylarındaanlamlı bir azalma sergilemiştir.

PIONEER AF-PKG'nin primer hedefivenliliği değerlendirmektir. Bu popülasyondaki etkililik verileri (tromboembolik olaylar dahil) sınırlıdır.

DVTve PE tedavisi ve rekürren DVTve PE'nin önlenmesi

Rivaroksabanın klinik programı rivaroksabanın akut DVT ve PE başlangıç ve sürdürme tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır. 12800'denfazla hasta dört randomize, kontrollü faz III klinik çalışmaya (Einstein DVT, Einstein PE veEinstein Extension ve Einstein Choice) katılmıştır ve ek olarak Einstein DVT ve Einstein PEçalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analizi yapılmıştır. Tümçalışmaların toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır.

Einstein DVT çalışmasında 3449 akut DVT hastası, DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır (semptomatik PE gösteren hastalar bu çalışmanın dışındatutulmuştur). Tedavi süresi araştırıcının klinik yargısına göre 3, 6 veya 12 aya kadar sürmüştür.Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg rivaroksaban günde iki kezuygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban kullanılmıştır.

EINSTEIN PE çalışmasında 4832 akut PE hastası, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararına bağlı olarak 3,6 veya 12 ayadek sürmüştür.

Başlangıç akut PE tedavisinde günde iki kez 15 mg rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban verilmiştir.

EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında, en az 5 gün boyunca enoksaparin tedavisi ile K vitamini antagonist tedavisi kombinasyonundan oluşan karşılaştırma tedavi rejimi PT/INRterapötik aralı

ğşı

r. Tedavi PT/INR değerlerinin terapötik aralıkta(2,0 - 3,0) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitamin antagonisti ilesürdürülmüştür.

Einstein Extension çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1.197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda,araştırıcının klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür. Rivaroksaban20 mg günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

Einstein DVT, PE ve Extension da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Prime'F'et'kifiök^isÖnucu^i^eküPfenıDVT ve ölümcül ya da ölümcül

olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomafık rekürren VTE olmuştur. Sekonder

etkililik sonucu rekürren DVT, ölümcül olmayan PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin birleşimi olarak tanımlanmıştır.

Einstein Choice çalışmasında, 6-12 aylık antikoagülan tedavisini tamamlamış doğrulanmış semptomatik DVT ve/veya PE'li 3396 hasta üzerinde, ölümcül PE veya ölümcül olmayansemptomatik rekürren DVT veya PE'nin önlenmesi için çalışılmıştır. Devam eden terapötikdozlu antikoagülan için endike hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır. Tedavi süresi, bireyselrandomizasyon tarihine bağlı olarak 12 ay kadardır (medyan: 351 gün). Günde bir kezrivaroksaban 20 mg ve günde bir kez rivaroksaban 10 mgnde bir kez 100 mg asetilsalisilikasit ile karşılaştırılmıştır. Primer etkililik sonucu, rekürren DVT veya ölümcül ya da ölümcülolmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur.

Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 5) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu gösterilmiştir (p < 0,0001 (eşdeğerlik testi); tehlike oranı:0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinik faydanın (primeretkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,67 tehlike oranıyla birlikte ((%95 CI= 0,47-0,95),nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğu bildirilmiştir. INR değerleri, ortalama189 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin %60,3'dür ve 3 -, 6- ve 12 aylık amaçlanan tedavisüresi gruplarında sırasıyla sürenin %55,4, %60,1 ve %62,8 ile terapötik aralık içinde kalmıştır.

Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlülerde ortalama merkez TTR seviyesi ile rekürren VTE (etkileşim (P=0,932) insidansı arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkeze göre en yükseküçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69 olmuştur (%95 GA, 0,35- 1,35).

Birincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranlarının (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları) yanı sıra, ikincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranları da (majör kanama olayları) her iki tedavi grubu için benzer olmuştur. Tablo 5: Faz III Einstein DVT çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Populasyonu Semptomatik akut derin ven trombozu olan 3449 hasta Tedavi Dozu ve Süresi Rivaroksaban^ 3, 6 ya da 12 ayN=1731 Enoksaparin/ VKAb 3, 6 ya da 12 ayN=1718 Semptomatik rekürren VTE* 36 (%2,1) 51 (%3,0) Semptomatik rekürren PE 20 (%1,2) 18 (%1,0) Semptomatik rekürren DVT 14 (%0,8) 28 (%1,6) Semptomatik PE ve DVT 1 (%0,1) 0 (%0) Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölüm 4 (%0,2) 6 (%0,3) Majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama 139 (% 8,1) 138 (%8,1) Majör kanama<oıayi SHY3Q3NRQ3NRMoı ^enlı elektronik imza ile imzalanmıştır. yMOFyaklU Belge Takip Adresi:https:// (%0,8) vww.turkiye.gov.tr/s2ş°ik-titck-ebys _(%L2)_

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin*p:<0,0001 (önceden belirlenmiş 2 HR'ye eşit etkinlik), p=0,076 (üstünlük) HR:0,68 (0,44-1,04)

Einstein PE çalışmasında (bkz. Tablo 6) rivaroksabanın primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA ile eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir (p = 0,0026 (eşit etkinlik testi); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)).

Önceden belirlenmiş net klinik fayda (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,849 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,633 - 1,139), nominal p değeri p= 0,275). INR değerleri ortalama 215 günlükortalama tedavi süresi için sürenin ortalama %63 ile terapötik aralık dahilindedir ve 3, 6 ve 12 aylıkamaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin %57, %62 ve %65'i olmuştur. Enoksaparin/VKAgrubunda, eşit boyutlu üçte birlik dilimlerde ortalama merkez TTR (2,0 - 3,0'lık Hedef INR AralığındaSüre) seviyesi ve rekürren VTE insidansı arasında açık bir ilişki bulunmamıştır (etkileşim için p=0,082).Merkeze göre en yüksek üçte birlik dilim içinde, varfarin karşısında rivaroksaban ile HR 0,642 olmuştur(%95 GA: 0,277 - 1,484).

Primer güvenlilik sonucu için insidans oranları (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları), rivaroksaban tedavi grubunda (%10,3 (249/2412)) enoksaparin/VKA tedavi grubuna (%11,4(274/2405)) göre biraz daha düşük olmuştur. Sekonder güvenlilik sonucu için insidans (majör kanamaolayları), rivaroksaban grubunda (%1,1 (26/2412)), 0,493 HR ile (%95 GA: 0,308 - 0,789)enoksaparin/VKA grubuna (%2,2 (52/2405)) göre biraz daha düşük olmuştur.

Tablo 6: Faz III EINSTEIN PE çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Akut semptomatik pulmoner embolizmi olan 4832 hasta Tedavi dozu ve süresi Rivaroksabana Enoksaparin/ VKAb 3,6 ve 12 ay 3,6 ya da 12 ay N=2419 N=2413 Semptomatik rekürren VTE* 50 44 (%2,1) (%1,8) Semptomatik rekürren 23 20 PE* (%1,0) (%0,8) Semptomatik rekürren 18 17 DVT (%0,7) (%0,7) Semptomatik PE ve DVT 0 2 (<%0,1) Ölümcül PE/PE 11 7 dışlanamayan ölüm (%0,5) (%0,3) Majör veya klinik olarak 249 274 anlamlı non-majör kanama (%10,3) (%11,4) Majör kanama olayı 26 52 (%1,1) (%2,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin

*p:<0,0026 (önceden belirtilmiş 2'lik HR'ye eşit etkinlik), p=1,123 (0,749 - 1,684)

Einstein DVT ve EINSTEIN PE çalışma sonuçlarının önceden belirlenmiş havuzlanan analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 7).

Tablo 7: Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış analizinde etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Akut semptomatik derin ven trombozu ya da pulmoner embolizmi olan 8281 hasta Tedavi dozu ve süresi Rivaroksabana Enoksaparin/ VKAb 3,6 ve 12 ay 3,6 ya da 12 ay N=4150 N=4131 Semptomatik rekürren VTE* 86 95 (%2,1) (%2,3) Semptomatik rekürren PE 43 38 (%1,0) (%0,9) Semptomatik rekürren 32 45 DVT (%0,8) (%1,1) Semptomatik PE ve DVT 1 2 (<%0,1) (<%0,1) Ölümcül PE/PE 15 13 dışlanamayan ölüm (%0,4) (%0,3) Majör veya klinik olarak 388 412 anlamlı non-majör kanama (%9,4) (%10,0) Majör kanama olayı 40 72 (%1,0) (%1,7)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin* p < 0,0001 (önceden belirlenen 1,75 HR'ye eşit etkinlik); HR: 0,886 (0,661 -1,186)

Havuzlanan analizin önceden belirlenen net klinik faydası (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,771 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,614 - 0,967), nominal p değeri p= 0,0244).

Einstein Extension çalışmasında (bkz. Tablo 8) rivaroksaban, primer ve sekonder etkililik sonuçları açısından plasebodan üstün olmuştur. Primer güvenlilik sonucu (majör kanama olayları) sonucu,plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilen hastalar için önemli olmayan sayısalolarak yüksek insidans oranı gözlenmiştir. Sekonder güvenlilik sonucu (maj ör veya klinik olarak anlamlınon-majör kanama olayları), plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilenhastalar için daha yüksek oranlar göstermiştir.

Semptomatik rekürren VTE* 8 (%1,3) 42 (%7,1) Semptomatik rekürren PE 2 13 (%0,3) (%2,2) Semptomatik rekürren 5 31 DVT (%0,8) (%5,2) Ölümcül PE/PE 1 1 dışlanamayan ölüm (%1,3) (%7,1) Majör kanama olayları 4 0 (%0,7) (%0,0) Klinik olarak anlamlı non- 32 7 majör kanama (%5,4) (%1,2)

a) Günde bir kez 20 mg rivaroksaban * p <0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

Einstein Choice çalışmasında (bkz. Tablo 9), rivaroksaban 20 mg ve 10 mg'ın ikisi de, primer etkililik sonucu açısından 100 mg asetilsalisilik asitten üstün olmuştur. Primer güvenlilik sonucu (önemli kanamaolayları), 100 mg asetilsalisilik asit ile karşılaştırıldığındande bir kez rivaroksaban 20 mg ve 10 mgile tedavi edilen hastalar için benzer olmuştur.

Tablo 9: Faz III Einstein Choice çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Rekürren venöz tromboembolizmin önlenmesi ve sürekli tedavisi için 3396 hasta Tedavi dozu Günde bir kez Günde bir kez Günde bir kez rivaroksaban rivaroksaban ASA 20 mg 10 mg 100 mg N=1107 N=1127 N=1131 Tedavi süresi medyanı [çeyrekler 349 [189-362] 353 [190-362] 350 [186-362] arası aralık] gün gün gün Semptomatik rekürren VTE 17 13 50 (%1,5)* (%1,2)** (%4,4) Semptomatik rekürren PE 6 6 19 (%0,5) (%0,5) (%1,7) Semptomatik rekürren DVT 9 8 30 (%0,8) (%0,7) (%2,7) Ölümcül PE/PE dışlanamayan 2 0 2 ölüm PE/ölüm (%0,2) (%0,0) (%0,2) Semptomatik rekürren VTE, MI, 19 18 56 inme veya SSS olmayan sistemik embolizm (%1,7) (%1,6) (%5,0) Majör kanama olayları 6 5 3 (%0,5) (%0,4) (%0,3) Klinik olarak anlamlı non-majör 30 22 20 kanama (2,7) (2,0) (1,8) Semptomatik rekürren VTE veya 23 17 53 majör kanama (net klinik fayda) (%2,1)+ (%1,5)++ (%4,7)

Beige*°p<b,öf'(üstüfffügfgüftdPe2bif'kez^§A°100'mg'a fa'r|ıBfffride^iFPkez"?ivâ'poks (0,20-0,59) ^^=0,34

** p<0,01 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez rivaroksaban 10 mg; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez rivaroksaban 20 mg; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal)

++ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez rivaroksaban 10 mg; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominal)

Faz III EINSTEIN programına ek olarak, rekürren VTE, majör kanama ve ölümü içeren merkezi sonuç kararı ile prospektif, girişimsel olmayan, açık etiketli kohort çalışması (XALIA) yürütülmüştür. AkutDVT'li 5142 hasta, klinik uygulamada bakım standardı antikoagülasyon tedavisine kıyaslarivaroksabanın uzun süreli güvenliliğinin araştırılması için kaydolmuştur. Rivaroksabanın majörkanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerden mortalite oranları sırasıyla %0,7, %1,4 ve %0,5'tir. Yaş,kanser ve böbrek yetmezliği dahil hasta başlangıç özelliklerinde farklılıklar mevcuttur. Ölçülmüşbaşlangıç farklılıklarına göre ayarlama yapmak için önceden belirlenmiş eğilim puanı katmanlı analizkullanılmıştır, ancak buna rağmen geri kalan etki karışımı sonuçları etkileyebilir. Majör kanama,rekürren VTE ve tüm sebeplerden mortalite için rivaroksaban ile bakım standardının karşılaştırıldığıayarlanmış HR sırasıyla 0,77 (%95 GA 0,40 - 1,50), 0,91 (%95 GA 0,54 - 1,54) ve 0,51 (%95 GA 0,24- 1,07) olmuştur. Klinik uygulamadaki bu sonuçlar bu endikasyondaki belirlenmiş güvenlilik profili iletutarlıdır.

Dört ülkeden kanser öyküsü olmayan 40.000'den fazla hastada ruhsatlandırma sonrası, girişimsel olmayan bir çalışmada, DVT ve PE'nin tedavisi veya önlenmesi için RİVOKSAR reçete edilmiştir.Hastaneye yatışa yol açan semptomatik/klinik olarak belirgin VTE/tromboembolik olaylar için 100 hastayılı başına olay oranları Birleşik Krallık'ta 0,64 (%95 GA 0,40 -0,97) ile Almanya için 2,30 (%95 GA2,11 -2,51) arasında değişmektedir. 100 hasta yılı başına hastaneye yatışla sonuçlanan kanama olayıoranları intrakraniyal kanama için 0,89 (%95 GA 0,67 - 1.17), gastrointestinal kanama için 0,44 (%95GA 0,26 -0,74), ürogenital kanama için 0.44 (95% GA 0.26 -0.74) ve diğer kanamalar için 0,41 (%95GA 0,31 -0,54) arasında değişmektedir.

Yüksek risk taşıyan üçlü pozitif antifosfolipid antikor sendromlu hastalar

Araştırmacı tarafından desteklenen randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada körlenmiş sonlanım noktası karar verme yaklaşımı kullanılarak tromboz öyküsü ile antifosfolipid antikor sendromutanısı olan ve tromboembolik olaylar bakımından yüksek risk taşıyan (lupus antikoagülanı,antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları şeklindeki 3 fosfolipid testi pozitifolan) hastalarda rivaroksaban ve varfarin karşılaştırılmıştır. Bu çalışma, rivaroksaban kolundakihastalarda fazla sayıda olay görülmesi sebebiyle, çalışmaya 120 hasta alındıktan sonra erken dönemdesonlandırılmıştır. Ortalama takip süresi 569 gündür. 59 hasta rivaroksaban 20 mg (kreatinin klirensi <50 mL/dak olan hastalar için 15 mg), 61 hasta ise varfarin (INR 2,0-3,0) almak üzere randomizeedilmiştir. Rivaroksaban tedavisine randomize edilen hastaların %12'sinde tromboembolik olaylargörülmüştür (4 iskemik inme ve 3 miyokard enfarktüsü). Varfarin tedavisine randomize edilen hastalardaolay bildirilmemiştir. Rivaroksaban grubundaki 4 hastada (%7) ve varfarin grubundaki 2 hastada (%3)majör kanama gelişmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür.

Bu belge

BeigeRivafoksabanı^ĞraRgmil'imi ıneredeys^ta&dıPve orat'^y'&yarârtanftof2,5mgve10ımgid6tei4çin açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80- %100). Yemeklerle alınması, 10 m^|

28/33

doz için, rivaroksabanın Cmaks ve EAA (eğri altı alan) değerlerini etkilemez.

Emilim miktarının azalması nedeniyle 20 mg tablet için oral biyoyararlanım açlık koşulunda %66 olarak saptanmıştır. RİVOKSAR 20 mg tablet gıdalarla birlikte alındığında açlık koşullarıaltında alınan tabletle kıyaslandığında ortalama EAA değerinin %39 arttığı gözlenmiştir ve buda neredeyse tam emilim ve yüksek oral biyoyararlanımı göstermektedir. RİVOKSAR 15 mgve 20 mg gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Rivaroksaban farmakokinetiği bireyler arası %30-40 değişkenlik (%CV) ile orta derecededir.

Rivaroksabanın emilimi ilaç serbest bırakılmasının gastrointestinal kanalın hangi bölgesinde gerçekleştiğine bağlıdır. Rivaroksaban granülü ince bağırsak proksimalinde serbestbırakıldığında EAA ve Cmaks bakımından tablete kıyasla emilimde %29 ve %56 azalma olduğubildirilmiştir. İlaç salınımı ince bağırsak distalinde veya çıkan kolonda gerçekleştiğindemaruziyet daha da azalmaktadır. Rivaroksabanın midenin distaline uygulanmasındankaçınılmalıdır, bu durum emilimin ve buna bağlı olarak ilaç maruziyetinin azalmasına nedenolabilir.

20 mg rivaroksabanın biyoyararlanımı (EAA ve Cmaks), tam bir tablet haline kıyasla, ezilmiş bir tabletin elma püresine karıştırılarak oral yoldan uygulanması veya suda süspansiyon halinegetirilerek sıvı bir öğünün ardından gastrik sonda ile uygulanması için benzerdir.Rivaroksabanın öngörülebilen, dozla orantılı farmakokinetik profili dikkate alındığında, buçalışmada elde edilen biyoyararlanım bulgularının daha düşük rivaroksaban dozları için degeçerli olma ihtimali bulunmaktadır.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık

% 92 - %

95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 50 litre ile orta düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3'ü metabolik degradasyona uğrar.

Eliminasyon:

Degradasyona uğrayan kısmın yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3'ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renal ekskresyonauğrar ve idrarda değişmemiş aktif etken madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP'den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinon parçasının oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majörbiyotransformasyon alanlarıdır.

İn vitro

araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P-glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 L/saat'lik sistemik klirensi ile rivaroksaban düşük klirensli

Beige^o^rğiiaaça^oiara^kıınıllşn^dfiı^labⁱı^lffQ^1mgdy^ozunai^ntravenöl|^yİg^ll^mâsÂnp^danw^sossiye^elgⁱmina^agsy-oSkyearı

ömrü yaklaşık 4,5 saattir. Oral uygulamanın ardından eliminasyon sınırlı absorpsiyon hız limiti',;

hale gelir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu genç bireylerde 5-9 saatlik, yaşlılarda 1113 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetik özellikleri, aç karnına alınan günde bir defa yaklaşık 15 mg'a kadar neredeyse doğrusaldır. Tokluk koşulunda rivaroksaban 10 mg, 15 mg ve 20 mg tablet dozoransallığı göstermiştir. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, düşük biyoyararlanım ileçözünmeyle sınırlı absorpsiyon ve yüksek dozla azalan absorpsiyon oranı sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar, temel olarak belirgin olarak azaltmış total ve renal klirense bağlı olarak yaklaşık 1.5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazmakonsantrasyonları sergilerler. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur.

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg veya >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25'ten daha az). Doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuk ve 18 yaşından küçük adölesanlarda güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır.

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan siroz hastaları (Child Pugh A), rivaroksaban farmakokinetiğinde neredeyse sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırılacak kadar minör değişiklikler gösterir(Rivaroksaban EAA'sında ortalamada 1,2 kat artış). Orta derece karaciğer yetmezliği olan sirozhastalarında (Child Pugh B), rivaroksaban ortalama EAA'sı sağlıklı gönüllülerlekarşılaştırıldığında anlamlı olarak 2,3 kat artmıştır. Serbest ilacın EAA 2,6 kat artmıştır. Buhastalarda ayrıca orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalara benzer şekilde, rivaroksabanınböbrek eliminasyonu azalmıştır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veribulunmamaktadır.

Orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu 2,6 kat artmıştır; PT uzaması benzer şekilde 2,1 kat artmıştır. Ortaderecede karaciğer yetmezliği olan hastalar rivaroksabana daha duyarlıdır; bu durum

^konsantrasy°^{n ve PT arasınd}%^daha, d^ikbjrıI^D/FKiiⁱş^kjâısfiaş^kP^{nusu olmu}ş^tur.

RİVOKSAR, koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C'li sirozlr^

30/33

hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla korele olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (kreatinin klirensi: 50-80 mL/dk), orta (kreatinin klirensi: 30-49 mL/dk) ya da ciddi (kreatinin klirensi: 15-29 mL/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazmakonsantrasyonları (EAA) sırasıyla 1,4, 1,5 ve 1,6 kat artmıştır. Farmakodinamik etkilerdekarşılık gelen artışlar daha belirgindir.

Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1,5, 1,9 ve 2 kat artmıştır; PTuzaması benzer şekilde sırasıyla 1,3, 2,2 ve 2,4 kat artmıştır.

Kreatinin klirensi <15 mL/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Plazma proteinlerine bağlanma oranının yüksek olması nedeniyle rivaroksabanın diyaliz ile uzaklaştırılması beklenmemektedir.

Kreatinin klirensi <15 mL/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Rivaroksaban kreatinin klirensi: 15-29 mL/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatlikullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Hastalarda farmakokinetik veriler

Akut DVT'nin tedavisi için günde bir kez 20 mg rivaroksaban alan hastalarda, dozdan 2 - 4 saat ve yaklaşık 24 saat sonra (doz aralığı sırasında kabaca maksimum ve minimumkonsantrasyonları temsil eden) geometrik ortalama konsantrasyon (%90 tahmin aralığı) sırasıyla215 (22 - 535) ve 32 (6 - 239) mcg/L olmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Rivaroksaban plazma konsantrasyonu ile birkaç FD son noktası (Faktör Xa inhibisyonu, PT, aPTT, Heptest) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki, geniş bir doz aralığı(günde iki defa 5-30 mg) uygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Rivaroksaban ve FaktörXa aktivitesi arasındaki ilişki en iyi Emaks modeliyle açıklanmıştır. PT için doğrusal kesişimmodeli genel olarak verileri daha iyi açıklamıştır. Kullanılan farklı PT reaktiflerine bağlı olarakeğim önemli oranda farklılık göstermiştir. Neoplastin PT kullanıldığında, başlangıç PT değeriyaklaşık 13 saniyedir ve eğim yaklaşık 3 - 4 saniye/(100 mcg/L)'dir. Faz II ve III'te FK/FDanalizlerinin sonuçları, sağlıklı gönüllülerde elde edilen verilerle tutarlı olmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite, karsinojenik potansiyel ve jüvenil toksisitenin konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik olmayan veriler insanlar için özelbir tehlike olmadığını ortaya boymaktadırdektronik İmza ile imzalanmıştır.

Belge Do

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlemlenen etkiler, temelde rivaroksabanın abartılı farmakodinamik aktivitesinden kaynaklanmıştır. Sıçanlarda, yüksek IgG ve IgA plazmadüzeyleri klinik olarak anlamlı maruziyet düzeylerinde görülmüştür.

Sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Hayvan çalışmaları, rivaroksabanın farmakolojik etki şekliyle ilgili üreme toksisitesi göstermiştir (örn.hemorajik komplikasyonlar). Klinik olarak anlamlı plazma konsantrasyonlarında, embriyo-fetaltoksisite (implamantasyon sonrası kayıp, gerilemiş/ilerlemiş kemikleşme, karaciğerde çokluaçık renkli noktalar) ve yaygın malformasyonların artan insidansının yanı sıra plasentadadeğişiklikler gözlenmiştir. Sıçanlarda prenatal ve postnatal çalışmalarda, annelere toksik olandozlarda yavru canlılığında azalma gözlenmiştir.

Rivaroksaban, doğum sonrası 4. günden başlayarak 3 aylık tedavi süresine kadar juvenil sıçanlarda test edilmiştir ve periinsüler kanamada doza bağlı olmayan bir artış göstermiştir.Hedef organa özgü toksisite kanıtı görülmemiştir

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

- Mikrokristalin selüloz (Tip 102)

- Laktoz granül (laktoz monohidrat SD) (sığır sütünden elde edilir)

- Kroskarmelloz sodyum

- Hidroksipropil metil selüloz (E5) (hipromelloz)

- Magnezyum stearat

- Poloksamer 188 (mikronize)

- Opadry 04F250008 red *

*HPMC 2910/hipromelloz Makrogol / PEGTitanyum dioksitKırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC-Alüminyum folpoeblistflr eambalajuza ile imzalanmıştır. 28 ve 30 tabletlik kutularda

32/33

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İstanbulTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2019/196

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.04.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ