Mabthera 1400 Mg/11,7 Ml Sc Enjeksiyon İçin Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

'V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlar ıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MABTHERA 1400 mg/11,7 ml S.C. Enjeksiyon İçin Çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 11,7 mL'lik çözelti içinde 1400 mg rituximab içerir.

Çözeltinin her 1 mL'sinde 120 mg rituximab bulunur.

Rituximab insan IgG1 sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immunoglobulin sunan, genetik mühendisliği ile üretilen kimerikfare/insan monoklonal antikorudur. Antikor, memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücresüspansiyon kültüründe üretilir ve viral aktivasyon ve çıkarma prosedürlerini içerecekşekilde afinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştırılır.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Subkütan enjeksiyon için çözelti içeren flakon.

Çözelti berrak ila opelesan renksiz ila sarımsı bir sıvıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL)

MABTHERA'nın,

- Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı hastalarda kemoterapiile kombinasyon halinde

- İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisiolarak

- CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomada CHOP (siklofosfamid, doksorubisin,vinkristin, prednizolon) kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

MABTHERA subkütan formülasyon yalnızca, deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında ve tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğubir ortamda uygulanmalıdır.

Erişkin hastalarda kullanılan MABTHERA subkütan formülasyon için önerilen dozaj, hastanın vücut yüzey alanından bağımsız olarak 1400 mg sabit dozda subkütanenjeksiyondur.

Önerilen rejim:

Tüm hastalar ilk MABTHERA dozunu, MABTHERA intravenöz formülasyon kullanarak daima intravenöz infüzyon yoluyla almalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

MABTHERA subkütan formülasyonuna geçmeden önce MABTHERA intravenöz infüzyon dozunun tamamını alamayan hastalar, bir tam intravenöz doz uygulanıncaya kadar devameden uygulamaları MABTHERA intravenöz formülasyonla almaya devam etmelidir.Dolayısıyla MABTHERA subkütan formülasyona, yalnızca tedavinin ikinci veya sonrakikürlerinde geçilebilir.

Hastaya, reçete edildiği gibi doğru formülasyonun (intravenöz veya subkütan formülasyon) ve dozun verildiğinden emin olmak için tıbbi ürün etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.

MABTHERA subkütan formülasyon, intravenöz uygulamaya yönelik değildir ve yalnızca subkütan enjeksiyon yoluyla verilmelidir. 1400 mg dozu yalnızca NHL'de subkütankullanıma yöneliktir.Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Foliküler Hodgkin dışı lenfomaKombinasyon tedavisi

Foliküler lenfoma olan, daha önce tedavi uygulanmamış veya nüks etmiş/refrakter hastaların indüksiyon tedavisi için kemoterapi ile kombinasyon halinde MABTHERA'nınönerilen dozu: 375 mg/m² vücut yüzey alanı şeklinde MABTHERA intravenöz formülasyonile ilk kür ve ardından sonraki kürlerde, kür başına 1400 mg sabit dozda enjekte edilen,toplamda 8 küre kadar MABTHERA subkütan formülasyon şeklindedir.

Eğer uygulanabilirse, MABTHERA, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin verilmesinden sonra her bir kemoterapi kürünün ilk gününde uygulanmalıdır.

İdame tedavi

Önceden tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma

Daha önce tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma olan, indüksiyon tedavisine yanıt vermiş hastalar için idame tedavi olarak kullanılan MABTHERA subkütan formülasyonununönerilen dozu: Hastalık progresyonuna kadar veya maksimum iki yıl boyunca, 2 ayda bir(indüksiyon tedavisinin son dozundan 2 ay sonra başlayarak) bir kez 1400 mg'dir (toplamda12 uygulama).

Nüks eden/refrakter foliküler lenfoma

Nüks eden/refrakter foliküler lenfoma olan, indüksiyon tedavisine yanıt vermiş hastalar için idame tedavi olarak kullanılan MABTHERA subkütan formülasyonunun önerilen dozu:Hastalık progresyonuna kadar veya maksimum iki yıl boyunca, 3 ayda bir (indüksiyontedavisinin son dozundan 3 ay sonra başlayarak) bir kez 1400 mg'dir (toplamda 8uygulama).

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma

MABTHERA, CHOP kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen MABTHERA dozu: 1. siklus mABtHERA i.v. formülasyon: 375 mg/m² vücut yüzey alanı,devam eden sikluslarda MABTHERA subkütan formülasyon her siklus için 1400 mg'lıkfiks dozunun enjeksiyonu ile devam edilir. Toplamda: 8 siklus.

MABTHERA, her kemoterapi siklusunun 1. Gününde CHOP rejiminin glukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktan sonra verilir.

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfomada diğer kemoterapilerle kombinasyon halinde MABTHERA'nın güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

MABTHERA dozunda herhangi bir azaltım önerilmemektedir. MABTHERA, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltımlarıyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).Uygulama şekli:

Her MABTHERA uygulamasından önce, bir antipiretik ve bir antihistaminik ilaçtan, örn. parasetamol ve difenhidramin, oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.

MABTHERA'nın, glukokortikoid içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmediği durumlarda, glukokortikoidlerle premedikasyon dikkate alınmalıdır.

Subkütan enjeksiyonlar:

MABTHERA 1400 mg subkütan formülasyon yalnızca, yaklaşık 5 dakika boyunca subkütan enjeksiyon olarak uygulanmalıdır. Hipodermik enjeksiyon iğnesi, iğnenin tıkanmaolasılığını önlemek için enjektöre yalnızca uygulamadan hemen önce takılmalıdır.

Enjeksiyonlar karın duvarı içine yapılmalıdır. Her enjeksiyon farklı bir bölgeye uygulanmalı ve derinin kızarık, bereli, hassas, sert olduğu bölgelere veya benlerin ya da skarların olduğubölgelere asla uygulanmamalıdır.

Vücudun farklı bölgelerine enjeksiyon yapılmasına ilişkin bir data mevcut değildir. Bu sebeple enjeksiyonlar karın duvarı bölgesine uygulanmalıdır.

MABTHERA subkütan formülasyonla tedavi seyri boyunca, subkütan uygulamaya yönelik diğer ilaçlar tercihen farklı bölgelere uygulanmalıdır.

Bir enjeksiyonun uygulaması sırasında ara verilmesi durumunda, bu enjeksiyon yeniden aynı bölgede başlatılabilir veya uygunsa, başka bir bölge kullanılabilir.

İntravenöz infüzyon uygulaması:

Doz talimatları ve uygulama şekli konusunda ilave bilgiler için bu formülasyonun (MABTHERA 100 mg ve 500 mg infüzyonluk çözelti konsantresi) spesifik Kısa ÜrünBilgisine bakınız.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir. Pediyatrik popülasyon :

MABTHERA'mn subkütan formülasyonunun 18 yaş altındaki çocuklar üzerinde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Veri bulunmamaktadır.Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya mürin proteinlerine, hiyalüronidaza veya bölüm 6.1'delistelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık olması,

• Aktif, ciddi enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4),

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalar.4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bölüm 4.4.'de verilen bilgiler MABTHERA subkütan formülasyonunun onaylı endikasyonu olanHodgkin-dışı lenfomanın tedavisinde (1400 mg dozu)kullanımına aittir.Diğer endikasyonlar için, lütfen MABTHERA intravenöz formülasyonunun kısa ürünbilgilerine bakınız.

Haftada bir subkütan uygulamanın güvenliliği belirlenmediğinden, kemoterapiye dirençli olan veya kemoterapi ardından ikinci veya daha fazla kez nükseden evre III -IV folikülerlenfoma hastalarında monoterapi şeklinde MABTHERA subkütan formülasyonununkullanımı önerilmemektedir.

Hekim, özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastaların farkında olmadıklarısemptomları fark edebilmeleri için, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar da tedavikonusunda bilgilendirilmelidirler.

Eğer bir hastada PML gelişirse, dozlama kalıcı şekilde durdurulmalıdır.

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesi ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erken saptanmasınınve MABTHERA tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlardaiyileşme sağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

İnfüzyon/Uygulama ile ilişkili reaksiyonlar

MABTHERA, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla/uygulamayla ilgili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Sitokinsalıverilme sendromu, klinik açıdan akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ayırtedilemeyebilir.

Sitokin salıverme sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik reaksiyonlar ile aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyonlar aşağıda açıklanmaktadır. Bu reaksiyonlarözel olarak MABTHERA'nın uygulanma şekliyle ilişkili değildir ve her iki formülasyonlada gözlenebilir.

MABTHERA intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ölümcül sonuçlanan şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bildirilmiş, bu reaksiyonlar ilkMABTHERA IV infüzyonuna başlandıktan sonra 30 dakika ila 2 saat içinde başlamıştır. Bureaksiyonlarda tipik şekilde pulmoner olaylar gözlenmiş ve ateş, üşüme, rigor, hipotansiyon,ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomlara ek olarak bazı vakalarda hızlı tümör lizisini vetümör lizis sendromunun özelliklerini içermiştir (bkz. Bölüm 4.8).

MABTHERA intravenöz formülasyon uygulamasıyla ilişkilişiddetli sitokin salıverilme sendromu;ateş, titreme, kasılma, ürtiker ve anjiyoödeme ek olarak sıklıkla bronkospazmve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu sendromtümör lizissendromununhiperürisemi, hiperkalemi, hipokalemi, hiperfosfatemi, akut böbrekyetmezliği, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkili olabilir ve akutsolunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine, göğüsröntgeninde görünebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylar eşlikedebilir. Sendrom, genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saatiçinde kendini gösterir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümörinfiltrasyonu bulunan hastalar daha kötü sonuç verme riski altında olabilirler ve bu hastalardaha dikkatli tedavi edilmelidirler. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastalarıninfüzyonu derhal kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2) ve bu hastalara agresif semptomatik tedaviuygulanmalıdır. Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşmeolabileceğinden, bu hastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadarveya dışlanana kadar yakından izlenmelidir. Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadankalkması ardından hastalara uygulanan tedavi, nadiren şiddetli sitokin salıverilmesendromunun tekrarlamasıyla sonuçlanmıştır.

Özellikle şiddetli sitokin salıverilme sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, yüksek tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (>25 x 10⁹/L) olanhastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonun başından sonuna kadarçok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk infüzyon sırasında düşük bir infüzyonhızının kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala >25 x 10⁹/L olmasıdurumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesi göz önündebulundurulmalıdır.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromunun tersine, gerçekaşırı duyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içindeoluşur. MABTHERA uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanımiçin, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn. epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksininklinik belirtileri, sitokin salıverilme sendromunun klinik belirtilerine (yukarıdatanımlanmıştır) benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokinsalıverilmesine bağlı reaksiyonlardan daha az sıklıkta bildirilmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri döndürülebilir trombositopeni olmuştur.

MABTHERA uygulaması sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, MABTHERA verilmeden önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamışolmasına dikkat edilmelidir.

İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri, MABTHERA intravenöz formülasyonla tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipot ansiyon vebronkospazmın eşlik ettiği sitokin salıverilme sendromu dahil, bkz. Bölüm 4.8). Busemptomlar genellikle MABTHERA infüzyonunun kesilmesiyle ve bir anti-piretik, birantihistaminik ve bazı durumlarda oksijen, intravenöz serum fizyolojik veyabronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasıyla geri döndürülebilirolmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alan sitokin salıverilme sendromunabakınız.

Uygulamayla ilişkili reaksiyonlar, klinik çalışmalarda MABTHERA subkütan formülasyonu uygulanan hastaların yaklaşık %50'sinde gözlenmiştir. Subkütan enjeksiyonardından 24 saat içinde meydana gelen reaksiyonlar başlıca eritema pruritus, döküntü veağrı, şişme ve kızarıklık gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarından oluşmuş ve genelliklehafif veya orta şiddette (derece 1 veya 2) ve geçici olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda MABTHERA subkütan kullanan hastalarda lokal kütanöz reaksiyonlar çok yaygın görülmüştür. Semptomlar; ağrı, şişme, sertlik, kanama, eritem, kaşıntı vedöküntüyü içermiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Bazı lokal kütanöz reaksiyonlar, MABTHERAsubkütan uygulamasından 24 saatten fazla zaman sonra oluşur. MABTHERA subkütanformülasyonunun uygulanmasından sonra görülen lokal kütanöz reaksiyonların büyükçoğunluğu hafif ila orta düzeyde olmuştur ve herhangi özel bir tedavi olmadan çözülmüştür.

MABTHERA subkütan enjeksiyona başlamadan önce, tüm hastalar her zaman ilk olarak MABTHERA intravenöz formülasyonu kullanarak bir tam doz MABTHERA intravenözinfüzyonu almalıdır. Uygulamaya bağlı reaksiyonlarının yaşanma riski genellikle 1. siklustaen yüksektir. Tedaviye MABTHERA intravenöz infüzyon ile başlamak, intravenözinfüzyonu yavaşlatma ya da durdurma yoluyla uygulama reaksiyonlarmm daha iyi elealınmasını sağlar.

MABTHERA intravenöz infüzyon dozunun tamamını alamayan hastalar, sonraki kürleri intravenöz MABTHERA dozlarıyla almaya devam etmelidir.

MABTHERA intravenöz infüzyon dozunun tamamını alabilen hastalarda, sonraki kürler MABTHERA subkütan formülasyon kullanılarak subkütan yolla verilebilir (bkz. Bölüm2.2).

İntravenöz formülasyonda olduğu gibi, MABTHERA subkütan formülasyon tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda ve deneyimli birsağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında uygulanmalıdır. Her MABTHERAsubkütan formülasyon dozundan önce her zaman, bir analjezik/antipiretikten ve birantihistaminik ilaçtan oluşan premedikasyon uygulanmalıdır. Glukokortikoidlerlepremedikasyon da dikkate alınmalıdır.

Hastalar MABTHERA subkütan uygulamasını takiben en az 15 dakika boyunca gözlemlenmelidir. Yüksek aşırı duyarlılık riski altında olan hastaları daha uzun süregözlemlemek gerekebilir.

Geliştirme programı sırasında subkütan uygulamadan sonra şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarını veya sitokin salıverilme sendromunu düşündüren olayların gözlenmemişolmasına karşın, hastalara semptomların oluşması halinde derhal tedavi uygulayan hekimleiletişime geçmeleri söylenmelidir.

Kardiyak hastalıklar

MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan MABTHERA miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı <1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L olan hastalar MABTHERA iletedavi edilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimlersınırlıdır. MABTHERA, otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada vemiyelotoksisite indüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer riskgruplarında kullanılmıştır.

MABTHERA tedavisi sırasında düzenli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil, kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

MABTHERA tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8). MABTHERA aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçıenfeksiyonlar, bkz. Bölüm 4.3) bulunan hastalara uygulanmamalıdır.

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalardakullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.8).

MABTHERA intravenöz formülasyon tedavisi alan bazı hastalarda şiddetli hepatit, hepatik yetmezlik ve fulminan hepatit gelişmiş ve bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Bu vakalarınbüyük çoğunluğu ayrıca sitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. MABTHERA tedavisinebaşlamadan önce tüm hastalar (sadece Hepatit B Virüs (HBV) enfeksiyon riski olanlar değil)hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) ve hepatit B kor antikor (anti-HBc) ölçümleri yapılarakHBV enfeksiyonu açısından gözlenmelidir.

Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar MabThera ile tedavi edilmemelidir. Hepatit B serolojisi (HBsAg veya HBcAb) pozitif olan hastalar, tedaviye başlamadan önce karaciğerhastalığı uzmanlarına danışmalı ve hepatit B reaktivasyonunu önlemek için yerel tıbbistandartlar izlenerek izlenmeli ve yönetilmelidir.

NHL'de MABTHERA intravenöz formülasyonun pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek PML vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların büyük çoğunluğurituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun birparçası olarak almışlardır.

Aşılama / İmmünizasyon

NHL hastalarında, MABTHERA tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıylaaşılama yapılması önerilmemektedir. MABTHERA ile tedavi edilen hastalar canlı olmayanaşılarla aşılanabilirler. Ancak canlı olmayan aşılarla yanıt oranları düşebilir. Randomizeolmayan bir çalışmada monoterapi olarak MABTHERA intravenöz formülasyon alan relaps,düşük evreli NHL hastaları ile sağlıklı, tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında,tetanoz hatırlatıcı antijenine (%16'ya karşılık %81) ve Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH)neoantijenine (antikor titrelerinde >2 katı artışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşılık %69)düşük oranda yanıt gerçekleşmiştir.

Bir grup antijene karşı (Streptokokus pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri MABTHERA tedavisi sonrasında en az 6ay süreyle korunmuştur.

Deri reaksiyonları

Bazıları ölümcül sonuçlar içeren, toksik epidermal nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu tür olayların, MABTHERA ile ilişkili olduğu şüphesi varsa, tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliği

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MABTHERA ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.

MABTHERA ile birlikte uygulamanın, fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür. Ek olarak, fludarabin ve siklofosfamidin,MABTHERA'nın farmakokinetiğine görünen bir etkisi olmamıştır.

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) veya anti ilaç antikor (AİA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjikreaksiyonlar veya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

MABTHERA ile herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:

MABTHERA ile pediyatrik popülasyonda herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

B hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabın uzun retansiyon süresi nedeniyle, üreme çağındaki kadınlar MABTHERA tedavisi sırasında ve bu tedaviyi takip eden 12 ay boyuncaetkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.Gebelik dönemi

IgG immünoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir.

MABTHERA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Anne vasıtasıyla MABTHERA'ya maruz kalan insan yenidoğanındaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli vekontrollü veri elde edilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituximaba maruz kalmışolan bazı yenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda benzer etkiler gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).Bu sebeplerle MABTHERA, potansiyel faydalar riskten fazla olmadığı sürece gebekadınlarda uygulanmamalıdır.Laktasyon dönemi

Rituximabm anne sütüne geçip geçmediğine dair sınırlı veriler sütte çok düşük rituximab konstrasyonlarmm (göreceli bebek dozu %0,4'ten az) olduğunu göstermektedir. Anne sütüile beslenen bebeklerin takip edildiği az sayıda vaka, 2 yıla kadar normal büyüme vegelişmeyi tamamlamıştır. Ancak bu veriler sınırlı olduğundan ve emzirilen bebeklerin uzunvadeli sonuçları bilinmediğinden MABTHERA tedavisi sırasında ve bu tedaviden 6 aysonrasına kadar emzirme önerilmez.Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmaları, rituximab veya rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20)'ın üreme organları üzerine zararlı etkileri olduğunu göstermemiştir.4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MABTHERA'nın araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler,MABTHERA'nın araç ve makine kullanımı üzerine hiç etkisinin olmadığını ya da ihmaledilebilir etkisinin olduğunu öngörmektedir.4.8 İstenmeyen etkiler

Geliştirme programı sırasında, MABTHERA subkütan formülasyonun güvenlilik profili, lokal kütanöz reaksiyonları dışında intravenöz formülasyonun profiliyle benzer olmuştur.

MABTHERA subkütan formülasyon alan hastalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları dahil olmak üzere lokal kütanöz reaksiyonlar çok yaygındır. Faz 3 SABRINA çalışmasında(BO22334), subkütan MABTHERA alan hastaların %20'sinde lokal kütanöz reaksiyonlarbildirilmiştir. Subkütan MABTHERA kolundaki en yaygın lokal kütan reaksiyonlarenjeksiyon eritemi (%13), enjeksiyon ağrısı (%7) ve enjeksiyon bölgesi ödemidir (%4).Subkütan uygulamadan sonra görülen olaylar hafif veya orta seviyeli olmuştur, yalnızca birhastada MABTHERA'nın subkütan olarak ilk kez uygulanmasının (2. Kür) ardından evre 3yoğunlukta lokal kütanöz reaksiyon (enjeksiyon bölgesinde döküntü) bildirilmiştir.Subkütan MABTHERA kolunda tüm derecelerdeki lokal kütanöz reaksiyonlar en yaygınolarak ilk subkütan kür (2. Kür) sırasında ve sonra 2. Kür sırasında görülmüştür ve sonrakienjeksiyonlarda insidans azalmıştır.

MABTHERA subkütan formülasyon kullanımında bildirilen advers reaksiyonlar

MABTHERA subkütan formülasyonu ile ilişkili akut uygulama ile ilişkili reaksiyonların riski, indüksiyon ve idame sırasında (SABRINA BO22334) ve yalnızca idame sırasında(SparkThera BP22333) foliküler lenfoma olan hastaları içeren açık etiketli iki çalışmadadeğerlendirilmiştir.

SABRINA'da, MABTHERA subkütan formülasyonun uygulanması ardından iki hastada (%2) uygulamayla ilişkili şiddetli reaksiyonlar (evre >3) bildirilmiştirBu olaylar evre 3 enjeksiyon bölgesi döküntüsü ve ağız kurumasıdır. SparkThera'da,uygulamayla ilişkili şiddetli reaksiyon bildirilmemiştir.

MABTHERA intravenöz formülasyon kullanımında bildirilen advers reaksiyonlarHodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide MABTHERA'nın genel güvenlilikprofili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelenverilere dayanmaktadır. Bu hastalar MABTHERA monoterapisiyle (indüksiyon tedavisişeklinde veya indüksiyon tedavisini takiben idame tedavi şeklinde) veya kemoterapi ilekombinasyonuyla tedavi edilmiştir.

MABTHERA alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştırve sekiz kür MABTHERA'dan sonra %1'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55'inde meydana gelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenenciddiadvers ilaç reaksiyonları:

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromudahil), bkz. Bölüm 4.4

• Enfeksiyonlar, bkz. Bölüm 4.4

• Kardiyovasküler olaylar, bkz. Bölüm 4.4olmuştur.

Bildirilen diğer ciddi AİR'ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML'yi içermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde MABTHERA ile bildirilen AİR'lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalanciddiyet sırasında gösterilmiştir. Görülme sıklığı çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila<1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek(<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor) olarak belirtilmiştir.Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahmin edilemeyenAİR'ler, “bilinmiyor” şeklinde listelenmektedir.

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları		parestezi, hipostezi, ajitasyon, insomnia, vazodilatasy on, baş dönmesi, anksiyete	disguzi		periferik nöropati,fasiyal sinirfelci5	kraniyal nöropati, diğer duyuların kaybı5
Göz hastalıkları		lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit			şiddetli görme kaybı5
Kulak ve iç kulak hastalıkları		kulak çınlaması,kulak ağrısı				işitme kaybı5
Kardiyak hastalıklar		+miyokardmiyokard enfarktüsü4 ve 6, aritmi,, aritmi, +atriyalatriyal fibrilasyon, taşikardi, +kardiyakkardiyak bozukluk	+sol ventrikül yetmezliği,+supraventrikülersupraventriküler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiyamiyokardiya l iskemi, bradikardi	şiddetli kardiyak olaylar4 ve 6	kalp yetmezliği4 ve 6
Vasküler hastalıklar		hipertansiyo n, ortostatikhipotansiyon 5 hipotansiyon			vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositokla stik vaskülit
Solunum, göğüs bozukluklar ı ve mediastinal hastalıklar		bronkospaz m4, solunum, solunum hastalığı, göğüs ağrısı,dispne,öksürükteartış, rinit	astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi	interstisy el akciğer hastalığı7	solunum yetmezliği4	akciğer infiltrasyon u

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Gastrointest inal hastalıklar	bulantı	kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyo n, dispepsi, anoreksi, boğaz iritasyonu	karın genişlemesi		gastrointest inal perforasyon 7
Deri ve deri altı dokuhastalıkları	kaşıntı, döküntü, +alopesi	ürtiker, terleme, gece terlemeleri, +deri hastalığı			şiddetli bullöz deri reaksiyonla rı, Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell senromu)7
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokuve kemikhastalıkları		hipertoni, miya^ji, artralji, sırtağrısı,boyunağrısı, ağrı
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları					böbrek yetmezliği4
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesineilişkinhastalıklar	ateş, titreme,asteni, başağrısı	tümör ağrısı, kızarma, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu, +yorgunluk, +nöbet titremesi, +çoklu organ yetmezliği4	infüzyon yeri ağrısı
Laboratuva r bulguları	azalmış IgG düzeyleri

Hematotoksisite, nötropenik infeksiyon, üriner sistem infeksiyonu, duyusal bozukluk, pireksi yan etkileri; klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir.Bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla MABTHERA kollarında benzer ya da daha düşükoranda rapor edilmişlerdir.

MABTHERA ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunluklailk infüzyon sırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunluklaateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem,bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit,kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizissendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12'sinde infüzyonla ilişkili şiddetlireaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir. Bazı vakalarda bildirilendiğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akutreversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya şiddetlikardiyak olaylar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon) gibi öncedenvar olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organ yetmezliğinin, tümör lizissendromunun, sitokin salıverilme sendromunun, böbrek yetmezliğinin ve solunumyetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. İnfüzyon ileilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azalmış ve MABTHERA(içeren) tedavisinin sekizinci kürüyle %1'den daha aza inmiştir.

Seçilen advers reaksiyonlar ile ilgili açıklamalar

Enfeksiyonlar

MABTHERA hastaların %70 ila %80'inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur.

Randomize çalışmaların MABTHERA içeren kolunda Herpes zoster'in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. MABTHERAmonoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır.

Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında, MABTHERA ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllıktedavi periyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisitebulunmamaktadır. Ek olarak MABTHERA tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni,reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastalarınbüyük çoğunluğu MABTHERA'yı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücretransplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara;herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalo virüs, Varisella zoster virüs veHerpes simpleks virüs), JC virüs ( PML) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinikçalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilenPML vakaları bildirilmiştir. Sitotoksik kemoterapi ile birlikte MABTHERA alangönüllülerin çoğunda hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Önceden Kaposisarkomu olan ve rituximab kullanan hastalarda Kaposi sarkomu'nda ilerleme gözlenmiştir.Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucu meydana gelmiştir vehastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır.

Hematolojik advers reaksiyonlar

4 hafta boyunca MABTHERA monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlargenelde hafif ve geri dönüşümlüdür. Hastaların %4,2'sinde ciddi nötropeni (evre3/4), %1,1'inde anemi ve %1,7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. MABTHERA ileyapılan 2 yıla kadar süren idame tedavisi sırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında dahayüksek bir insidansta lökopeni (%2'ye karşı %5, evre 3/4) ve nötropeni (%4'e karşı %10,evre 3/4) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktür (<%1, evre 3/4) ve tedavi kollarıarasında farklı değildir. MABTHERA'nın kemoterapi ile birlikte kullanıldığı çalışmalardatek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında evre 3/4 lökopeni (%79 CHOP'a karşı %88 R-CHOP, nötropeni (%14 CVP (siklofosfamid, vinkristin, prednizolon)'ye karşı %24 R-CVP, %88 CHOP'a karşı %97 R-CHOP) genelde daha yüksek sıklıklarda bildirilmiştir.Ancak MABTHERA ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidanstagörülen nötropeni, tek başına kemoterapi ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında dahayüksek enfeksiyon ve enfestasyon insidansı ile ilişkili değildir. Anemi insidansı içinbildirilmiş herhangi bir farklılık yoktur. MABTHERA'nın son infüzyonundan sonra dörthaftadan uzun süren bazı geç nötropeni vakaları bildirilmiştir.

Waldenström makroglobulinemisi hastaları ile yürütülen MABTHERA çalışmalarında, tedavinin başlangıcından sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarile ilişkili olabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Geçici IgM artışı genellikle 4 ay içinde enaz başlangıç düzeyine geri dönmüştür.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

MABTHERA monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18,8'inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyonsırasında evre 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjinapektoris bildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, evre 3/4 kardiyak bozukluk insidansıMABTHERA ile tedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir.Gözlem grubunda görülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında, MABTHERA ile tedavi edilenhastaların %3'ünde ciddi advers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikülyetersizliği, miyokardiyal iskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kemoterapiile birlikte MABTHERA'mn değerlendirildiği çalışmalarda evre 3 ve 4 kardiyak aritmiinsidansı, çoğunlukla taşikardi ve atriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküleraritmiler CHOP grubuna kıyasla (3 hasta, % 1,5) R-CHOP grubunda daha yüksektir (14hasta, % 6,9). Bu aritmilerin tümü ya bir MABTHERA infüzyonu ile ilişkili olarak meydanagelmiş ya da ateş, enfeksiyon, akut miyokard enfarktüsü veya önceden var olan solunum vekardiyovasküler hastalık gibi predispozan koşullarla bağlantılıdır. R-CHOP ve CHOP grubuarasında kalp yetmezliği, miyokardiyal hastalık ve koroner arter hastalığı belirtilerinikapsayan diğer evre 3 ve 4 kardiyak olayların insidansında hiçbir farklılık gözlenmemiştir.

Solunum sistemi

Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir.Nörolojik olaylar

Tedavi periyodu sırasında (R-CHOP içeren en fazla 8 kürden oluşan indüksiyon tedavisi aşaması), R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dört hastada (%2)ilk tedavi kürü sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylar görülmüştür. Diğertromboembolik olayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbir farklılık olmamıştır.Buna karşın CHOP grubunda üç hastanın (%1,5) hepsinde takip döneminde meydana gelenserebrovasküler olaylar olmuştur.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) / reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veyailişkisiz görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır.PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. Raporlananvakalarda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosüpresif tedavi ve/veyakemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

NHL tedavisi için MABTHERA alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda MABTHERA, kemoterapiile beraber uygulanmıştır.

IgG düzeyleri

Nükseden/refrakter foliküler lenfomada MABTHERA idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada, medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de MABTHERAgrubunda indüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/L)altındadır. Gözlem grubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN'nin üzerine kadarartmıştır ancak MABTHERA grubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN'nin altında olanhastaların oranı gözlem grubunda azalırken (2 yıl sonra %36), 2 yıllık tedavi süresinceMABTHERA grubunda yaklaşık %60 olmuştur.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok nadiren, bazıları ölümle sonuçlanan Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Steven-Johnson sendromu vakaları bildirilmiştir.

Hasta alt popülasyonları - MABTHERA monoterapisiGeriyatrik popülasyon (>65 yaş):

Tüm evrelerde AİR ve evre 3/4 AİR görülme insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Geniş hacimli (bulky) hastalık:

Geniş hacimli hastalığı olan kişilerde, evre 3/4 AİR görülme insidansı, geniş hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%15,4'e karşı %25,6). Herhangi bir evrede AİRgörülme insidansı bu iki grupta benzerdir.

Tedavinin tekrarlanması

MABTHERA kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi, ilk maruziyetten sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir evrede AİR veevre 3/4 AİR)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda yapılan klinik çalışmalarda, intravenöz MABTHERA formülasyonunun onaylanmış dozundan yüksek dozlarla deneyimler kısıtlıdır. Bugüne kadarMABTHERA'nın insanlarda test edilen en yüksek intravenöz dozu 5000 mg'dir (2250mg/m²) ve kronik lenfositik lösemi olan hastalardaki bir doz arttırma çalışmasında testedilmiştir. İlave güvenlilik belirtileri tespit edilmemiştir.

MABTHERA subkütan formülasyon çalışması SABRINA'da (BO22334) üç hastaya 2780 mg maksimum rituximab dozundaki subkütan formülasyon kazara intravenöz yollauygulanmıştır ve istenmeyen bir etki görülmemiştir. Doz aşımı olan veya ilaç kullanmahatası olan hastalar yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab doz aşımına ilişkin beş vaka bildirilmiştir. Üç vaka advers olay rapor etmemiştir. Bildirilen iki advers olay, 1,8 g rituximab dozuyla grip benzerisemptomlar ve 2 g rituximab dozuyla ölümcül solunum yetmezliği olmuştur.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar

ATC kodu: L01FA01Etki mekanizması

MABTHERA subkütan formülasyon, subkütan olarak uygulandığında eş zamanlı uygulanan ilaçların dağılımını ve emilimini arttırmak için kullanılan bir enzim olanrekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20) içerir.

Rituximab, pre-B ve olgun B lenfositlerinde bulunan bir non-glikozile fosfoprotein olan transmembran antijen CD20'ye spesifik olarak bağlanır. Tüm B hücreli Hodgkin-dışılenfomaların >%95'inde bu antijene rastlanır.

CD20 hem normal, hem de malign B hücrelerde bulunur fakat hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokularda bulunmaz.Antikora bağlandıktan sonra bu antijen hücre içine alınmaz veya hücre membranındançevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikorabağlanmak için yarışmaz.

Rituximabın Fab alanı, B lenfositler üzerindeki CD20 antijenine bağlanır ve Fc alanı, B hücre lizisini düzenlemek için immün efektör fonksiyonlar yürütebilir. Efektör aracılı hücrelizisinin olası mekanizması; C1q bağlanmasından kaynaklanan komplemana bağımlısitotoksisite (CDC) ve granülositlerin, makrofajların ve NK hücrelerin yüzeylerindeki birveya daha fazla Fcy reseptörü yoluyla düzenlenen antikora bağımlı hücresel sitotoksisitedir(ADCC). B lenfositleri üzerindeki CD20 antijenine bağlanan rituximabın apoptozaracılığıyla hücre ölümünü indüklediği gösterilmiştir.

Periferdeki B hücre sayısı ilk MABTHERA dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesitedavinin 6. ayı içinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile, genellikle tedavitamamlandıktan sonraki 12 ay içinde de normal düzeylere döner (indüksiyon tedavisisonrası 23 aya kadar medyan iyileşme zamanı). Romatoid artrit hastalarında, 14 gün araylaayrılmış 1000 mg'lik iki MABTHERA infüzyonunun ardından periferik kandaki Bhücrelerin ani deplesyonu gözlenmiştir. Periferik kan B hücre sayısı 24. haftadan itibarenartmaya başlar ve MABTHERA'nın monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyonhalinde uygulanmasından bağımsız şekilde, sayının geri kazanıldığına ilişkin kanıthastaların büyük bölümünde 40 hafta itibariyle gözlenmiştir.

Hodgkin dışı lenfomada MABTHERA subkütan formülasyon ile ilgili klinik deneyimler

Hodgkin dışı lenfomada MABTHERA subkütan formülasyon ile klinik deneyimler, foliküler lenfoma (FL) olan hastalarda yapılan bir faz III klinik çalışmadan (SABRINABO22334) ve FL olan hastalarda yapılan bir faz Ib doz belirleme/doz doğrulamaçalışmasından (SparkThera BP22333) sağlanan verilere dayanmaktadır. ÇalışmaBP22333'ün bulguları bölüm 5.2'de sunulmaktadır.

Çalışma BO22334 (SABRINA)

Daha önce tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma olan hastalarda, CHOP veya CVP ile kombinasyon halinde MABTHERA intravenöz formülasyona karşı CHOP veya CVP ilekombinasyon halinde MABTHERA subkütan formülasyonun etkinliği ve güvenliliği ilebirlikte, farmakokinetik profilinin eşit etkinliğini araştırmak üzere iki aşamalı faz III,uluslararası, çok merkezli, randomize, kontrollü, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır.

İlk aşamanın amacı; 3 haftada bir indüksiyon tedavisinin parçası olarak verildiğinde MABTHERA intravenöz formülasyona kıyasla benzer MABTHERA subkütanformülasyon serum Cçukur düzeyleri sağlayan rituximab subkütan dozunu belirlemekolmuştur (bkz. Bölüm 5.2 ).

Aşama 1'e daha önce tedavi edilmemiş, CD20 pozitif, evre 1, 2 veya 3a Foliküler Lenfoma (FL) hastaları (n=127) kaydedilmiştir.

2. Aşamanın amacı 1. aşamada belirlenmiş 1400 mg subkütan doz kullanılarak intravenöz rituximaba kıyasla subkütan rituximaba ait ek etkililik ve güvenlilik verilerinin eldeedilmesidir. Daha önce tedavi edilmemiş, CD20 pozitif Derece 1, 2 veya 3a FolikülerLenfoma hastaları (n=283) 2. aşamaya kaydedilmiştir.

Genel çalışma tasarımı iki aşamada da aynıdır ve hastalar aşağıdaki iki tedavi grubuna randomize edilmiştir:

• MABTHERA subkütan formülasyon (n=205): 3 haftada bir 8 küre kadar uygulananCHOP veya CVP kemoterapisiyle kombinasyon halinde, ilk kürde MABTHERAintravenöz formülasyon artı 7 kür MABTHERA subkütan formülasyon.MABTHERA intravenöz formülasyon 375 mg/m² vücut yüzey alanı şeklinde standartdozda kullanılmıştır.

MABTHERA subkütan formülasyon 1400 mg sabit dozda verilmiştir.

En azından kısmi yanıt (PR) elde eden hastalar, 24 ay boyunca 8 haftada bir, bir kez olmak üzere MABTHERA subkütan formülasyon idame tedaviye geçmiştir.

• MABTHERA intravenöz formülasyon (n=205): 3 haftada bir 8 küre kadar uygulananCHOP veya CVP kemoterapisiyle kombinasyon halinde, 8 kür MABTHERAintravenöz formülasyon.

MABTHERA intravenöz formülasyon 375 mg/m² standart dozunda kullanılmıştır.

En az PR elde eden hastalar, 24 ay boyunca 8 haftada bir, bir kez olmak üzere MABTHERA intravenöz formülasyon idame tedaviye geçmiştir.

SABRINA 1. ve 2. aşamalardaki 410 hastanın birleştirilmiş analizine ait etkililik sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.Tablo 2. SABRINA (BO22334) Etkililik Sonuçları (Tedavi Amacına Yönelik

		Birleştirilmiş 1. ve 2. Aşama N = 410
		Rituximab intravenöz formülasyon (N=205)	Rituximab subkütan formülasyon(N=205)
ORRa	Nokta tahmini	%84,9 (n=174)	%84,4 (n=173)
	%95 GA	[%79,2 ,%89,5]	[%78,7 ,%89,1]

CRR	Nokta tahmini	%31,7 (n=65)	%32,2 (n=66)
	%95 GA	[%25,4 ,%38,6]	[%25,9 ,%39,1]
PFSb	PFS olayı ile oran	34,6% (n = 71 )	31,7% ( n = 65)
	Risk Oranı (%95 GA)	0,9 [0,64%, 1,26%]

ORR - Genel Yanıt Oranı CRR - Tam Yanıt Oranı

PFS - Progresyonsuz Sağkalım (olayla orantılı, hastalık progresyonu/relaps veya herhangi bir sebepten ölüm)^a indüksiyon sonunda

^b final analiz esnasında (medyan takip süresi 58 ay)

Keşfedici analizler BSA, kemoterapi ve cinsiyet alt gruplarındaki yanıt oranlarının ITT popülasyondan belirgin şekilde farklı olmadığını göstermiştir.

İmmünojenisite

MABTHERA subkütan formülasyonun geliştirme programından sağlanan veriler, subkütan uygulama ardından anti-rituximab antikorların oluşumunun intravenöz uygulama sonrasıgözlenene benzer olduğunu göstermektedir. SABRINA çalışmasında (BO22334), tedavininindüklediği/artırdığı anti-rituximab antikorların insidansı düşüktür ve intravenöz vesubkütan gruplarda benzerdir (sırasıyla %1,9'a kıyasla %2). Tedavinin indüklediği/artırdığıanti-rHuPH20 antikorların insidansı intravenöz grubunda %8 ve subkütan grubunda %15'tirve anti-rHuPH20 antikorlar açısından pozitif sonuç gösteren hastaların hiçbiri nötralizeedici antikorlar açısından pozitif sonuç göstermemiştir.

Anti-rHuPH20 antikorları olan hastaların genel oranının, her iki kohortta takip süresince genel olarak sabit kaldığı belirlenmiştir. MABTHERA subkütan formülasyon ile tedavininardından anti-rituximab antikorların veya anti-rHuPH20 antikorların gelişmesinin klinikilişkisi bilinmemektedir.

Anti-rituximab ve anti-rHuPH20 antikorların varlığının güvenlilik ve etkililik üzerinde belirgin bir etkisi görülmemiştir.

Non-Hodgkin lenfomada MABTHERA infüzyonluk çözelti konsantresi ile klinik deneyimler

Foliküler lenfomaKemoterapi ile kombinasyon halinde başlangıç tedavisi

Açık etiketli bir randomize çalışmada, daha önce tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma olan toplam 322 hasta 8 döngü boyunca 3 haftada bir CVP kemoterapisi (750 mg/m²siklofosfamid, 1. gün maksimum 2 mg'ye kadar 1,4 mg/m² vinkristin ve 1-5. günlerde 40mg/m²/gün prednizolon) veya CVP ile kombinasyon halinde 375 mg/m² MABTHERA (R-CVP) almak üzere randomize edilmiştir. MABTHERA, her tedavi döngüsünün birincigününde uygulanmıştır. Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi almış ve etkililikaçısından analiz edilmiştir. Hastalar medyan 53 ay takip edilmiştir. R-CVP, primer sonlanımnoktası olan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre anlamlı yararsağlamıştır (27 aya karşı 6,6 ay, p<0,0001, log sıra testi). Tümör yanıtı (CR, CRu, PR) olanhastaların oranı CVP grubuna (%57,2) kıyasla R-CVP grubunda (%80,9) anlamlı şekildeyüksek olmuştur (p<0,0001 Ki Kare testi). R-CVP ile tedavi, hastalık progresyonu veyaölüme kadar geçen süreyi CVP'ye kıyasla sırasıyla 33,6 ay ve 14,7. ay olmak üzere anlamlışekilde uzatmıştır (p<0,0001, log sıra testi). Medyan yanıt süresi R-CVP grubunda 37,7 ayve CVP grubunda 13,5 ay olmuştur (p<0,0001, log sıra testi).

Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki fark anlamlı bir klinik farklılık (p=0,029, merkeze göre tabakalandırılmış log sıra testi) göstermiştir: 53 ayda sağkalımoranları R-CVP grubundaki hastalar için %80,9 ve CVP grubundaki hastalar için %71,1olmuştur.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/İnterferon-a) kombinasyon halinde MABTHERA kullanılan diğer üç randomize çalışmanın bulguları da yanıt oranları,zamana bağımlı parametreler yanısıra genel sağkalım açısından anlamlı iyileşmelerolduğunu göstermiştir. Dört çalışmanın tamamına ait önemli bulgular Tablo 3'teözetlenmektedir.Tablo 3. Foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleri ile MABTHERA'nın yararını değerlendiren dört faz III randomize çalışmanın önemli

Çalışma Tedavi, N Medyan FU, ay ORR, % CR, % Medyan TTF/PFS/EFS ay OS oranları, % M39021 CVP, 159 R-CVP,162 53 57 81 10 41 Medyan TTP: 14,733,6 p<0,0001 53 ay 71,180,9p=0,029 GLSG'00 CHOP, 205 R-CHOP, 223 18 90 96 17 20 Medyan TTF: 2,6 yılElde edilmemiştir p < 0,001 18 ay 9095 p = 0,016 OSHO-39 MCP, 96 R-MCP,105 47 75 92 25 50 Medyan PFS: 28,8Elde edilmemiştir p < 0,0001 48 ay 7487 p = 0,0096 FL2000 CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175 42 85 94 49 76 Medyan EFS: 36Elde edilmemiştir p < 0,0001 42 ay 8491 p = 0,029

EFS - Olaysız Sağkalım

TTP - Progresyon veya ölüme kadar geçen süre PFS - Progresyonsuz SağkalımTTF - Tedavi Başarısızlığına Kadar Geçen SüreOS oranları - Analizler sırasında sağkalım oranlarıİdame tedavisi

Daha önce tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış ilerlemiş foliküler lenfoma olan 1193 hastaya, araştırmacının tercihine göreR-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) veya R-FCM (n=44) ile indüksiyon tedavisiuygulanmıştır. Toplam 1078 hasta indüksiyon tedavisine yanıt vermiş, bu hastalardan1018'i MABTHERA idame tedavisine (n=505) veya gözleme (n=513) randomize edilmiştir.İki tedavi grubu, başlangıçtaki özellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir.MABTHERA idame tedavisi, hastalık progresyonuna kadar veya maksimum iki yıl boyunca2 ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda tek MABTHERA infüzyonundanoluşmuştur.

Önceden belirlenmiş bir primer analiz sırasında, randomizasyondan itibaren 25 aylık medyan gözlem süresi ardından MABTHERA idame tedavisi, daha önce tedaviuygulanmamış foliküler lenfoma olan hastalarda gözlem yapılmasına kıyasla, araştırmacıtarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) primer sonlanım noktası açısındanklinik önemli ve istatistiksel anlamlı iyileşme sağlamıştır (Tablo 4).

Primer analizde MABTHERA ile idame tedaviden elde edilen anlamlı yarar ayrıca olaysız sağkalım (EFS), sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre (TNLT), sonrakikemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve genel yanıt oranı (ORR) şeklindeki sekondersonlanım noktalarında da görülmüştür (Tablo 4).

Çalışmadaki hastaların uzatılmış takip verileri (9 yıllık medyan takip süresi), MABTHERA'nın idame tedavisinde uzun süreli faydasını PFS, EFS, TNLT ve TNCTbakımından doğrulamıştır (Tablo 4).Tablo 4. MABTHERA idame tedavisine karşı protokolle belirtilmiş primer

analizde ve 9 yıllık medyan takibi (sonuç analizi) sonrasında etkililik sonuçlarına genel bakış

	Primer analiz (medyan takip: 25 ay)	Sonuç analizi (medyan takip: 9 yıl)
	Gözlem MABTHERA N=513 N=505	Gözlem MABTHERA N=513 N=505
Primer etkililik Progresyonsuz sağkalım (medyan)log- sıra p değeririsk oranı (%95 GA)risk azalması	NR NR <0,0001 0,5 (0,39; 0,64)%50	4,06 yıl 10,49 yıl <0,0001 0,61 (0,52; 0,73) %39
Sekender etkililik Genel sağkalım (medyan)	NR NR	NR NR

log- sıra p değeri risk oranı (%95 GA)risk azalması	0,7246 0,89 (0,45; 1,74) %11	0,7948 1,04 (0,77; 1,40) %-6
Olaysız geçen sağkalım (medyan)log- sıra p değeririsk oranı (%95 GA)risk azalması	38 ay NR <0,0001 0,54 (0,43; 0,69) %46	4,04 yıl 9,25 yıl <0,0001 0,64 (0,54; 0,76) %36
TNLT (medyan) log- sıra p değeririsk oranı (%95 GA)risk azalması	NR NR 0,0003 0,61 (0,46; 0,8) %39	6,11 yıl NR <0,0001 0,66 (0,55; 0,78) %34
TNCT (medyan) log- sıra p değeririsk oranı (%95 GA)risk azalması	NR NR 0,0011 0,6 (0,44; 0,82) %40	9,32 yıl NR 0,0004 0,71 (0,59; 0,86) %39
Genel yanıt oranı* chi-kare test p değeriolasılık oranı (%95 GA)	%55 %74 <0,0001 2,33 (1,73; 3,15)	%61 %79 <0,0001 2,43 (1,84; 3,22)
Tam yanıt (CR/Cru) oranı* chi-kare test p değeriolasılık oranı (%95 GA)	%48 %67 <0,0001 2,21 (1,65; 2,94)	%53 %67 <0,00012,43 (1,8; 3,03)

*İdame/gözlemin sonunda; 73 aylık medyan takibine dayanan son analiz sonuçları. FU:Takip; NR: klinik veri kesimi zamanında ulaşılamamıştır, TNCT: bir sonrakikemoterapiye kadar geçen süre; TNLT: bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçensüre;

MABTHERA idame tedavisi, önceden tanımlanmış tüm test edilen alt gruplarda tutarlı yarar sağlamıştır: cinsiyet (erkek, kadın), yaş (<60, >60), FLIPI skoru (<1, 2 veya >3),indüksiyon tedavisi (R-CHOP, R-CVP veya R-FCM) ve indüksiyon tedavisine verilenyanıtın niteliğinden (CR/CRu veya PR) bağımsızdır. İdame tedavinin yararına ilişkineksplatuar analizler, yaşlı hastalarda (>70 yaş) etkinin daha az belirgin olduğunugöstermiştir ancak örneklem boyutları küçüktür.

Relapslı / Refrakter foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada relapslı/refrakter foliküler lenfoma olan 465 hasta CHOP (n=231) veya MABTHERA artı CHOP (R-CHOP;n=234) ile indüksiyon tedavisi almak üzere birinci basamağa randomize edilmiştir. İkitedavi grubu, başlangıçtaki özellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir.İndüksiyon tedavisi ardından tam veya kısmi remisyon elde eden toplam 334 hasta,MABTHERA idame tedavisi (n=167) veya gözlem (n=167) şeklinde ikinci basamağarandomize edilmiştir. MABTHERA idame tedavisi, hastalık progresyonuna kadar veyamaksimum iki yıl boyunca 3 ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda tekMABTHERA infüzyonundan oluşmuştur.

Son etkililik analizi, çalışmanın her iki kısmına randomize edilen tüm hastaları içermiştir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastalar için 31 aylık medyan gözlem süresinden sonra

R-CHOP, CHOP'ye kıyasla relapslı/refrakter foliküler lenfoma olan hastalarda sonucu anlamlı şekilde iyileştirmiştir (bkz. Tablo 5).

Tablo 5. Indüksiyon fazı: R-CHOP'ye karşı CHOP için etkililik bulgularının genelözeti (31 aylık medyan gözlem süresi)

CHOP R-CHOP p-değeri Risk Azalması1) Primer Etkililik ORR2) %74 %87 0,0003 Na CR2) %16 %29 0,0005 Na PR2) %58 %58 0,9449 Na

¹⁾ Değerler tehlike oranlarıyla hesaplanmıştır

²⁾ Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. “Yanıt” için “primer” istatistikseltest, CR vs PR vs yanıt olmamasına ilişkin eğilim testidir (p<0,0001)

Kısaltmalar: NA, mevcut değil; ORR: genel yanıt oranı; CR: tam yanıt; PR: kısmi yanıt

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalarda medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 ay olmuştur. MABTHERA ile idame tedavi, tek başınagözleme kıyasla primer sonlanım noktası PFS (idame randomizasyonundan relapsa, hastalıkprogresyonuna veya ölüme kadar geçen süre) açısından klinik önemli ve istatistiksel anlamlıiyileşme sağlamıştır (p<0,0001 log-sıra testi). Medyan PFS MABTHERA idame kolunda42,2 aya karşı gözlem kolunda 14,3 ay olmuştur. Cox regresyon analizi kullanıldığında,progresif hastalık veya ölüm oluşma riski gözleme kıyasla MABTHERA idametedavisiyle %61 azalmıştır (%95 GA; %45-%72). Kaplan-Meier ile hesaplanan 12 aydakiprogresyonsuz oranlar MABTHERA idame grubunda %78 ve gözlem grubunda %57olmuştur. Genel sağkalım konusunda yapılan bir analiz, gözleme kıyasla MABTHERAidamesinin anlamlı yarar gösterdiğini doğrulamıştır (p=0,0039 log-sıra testi). MABTHERAidame tedavisi ölüm riskini %56 azaltmıştır (%95 GA; %22-%75).

Tablo 6. İdame fazı: Gözleme karşı MABTHERA etkililik bulgularının genel özeti

Etkililik Parametresi Olaya Kadar Geçen Medyan Süre (Ay) Risk için Kaplan-Meier Tahmini Azalması Gözlem MABTHERA Log-Sıra (N = 167) (N=167) p değeri Progresyonsuz Sağkalım (PFS) 14,3 42,2 <0,0001 %61 Genel Sağkalım NR NR 0,0039 %56 Yeni lenfoma tedavisine kadar geçen süre 20,1 38,8 <0,0001 %50 Hastalıksız sağkahma 16,5 53,7 0,0003 %67 Alt Grup Analizi PFS CHOP 11,6 37,5 <0,0001 %71 R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 %46 CR 14,3 52,8 0,0008 %64 PR 14,3 37,8 <0,0001 %54 OS CHOP NR NR 0,0348 %55 R-CHOP NR NR 0,0482 %56

s[R: elde edilmemiş; a: yalnızca CR elde eden hastalar için geçerli

MABTHERA idame tedavisinin yararı, indüksiyon rejiminden (CHOP veya R-CHOP) veya indüksiyon tedavisine verilen yanıtın niteliğinden (CR veya PR) bağımsız şekilde, analizedilen tüm alt gruplarda doğrulanmıştır (Tablo 6). MABTHERA idame tedavisi, CHOPindüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda (medyan PFS 37,5 ay vs 11,6 ay, p<0,0001)yanısıra R-CHOP indüksiyonuna yanıt verenlerde (medyan PFS 51,9 ay vs 22,1 ay,p=0,0071), medyan PFS'yi anlamlı şekilde uzatmıştır. Alt grupların küçük olmasına karşınMABTHERA idame tedavisi hem CHOP'ye yanıt veren, hem de R-CHOP'ye yanıt verenhastalarda genel sağkalım açısından anlamlı yarar sağlamıştır ancak bu gözlemindoğrulanması için daha uzun takip yapılmalıdır.

Difüz büyük B hücreli non-Hodgkin lenfoma

Randomize, açık etiketli bir çalışmada difüz büyük B hücreli lenfoma olan daha önce tedavi uygulanmamış toplam 399 yaşlı (60 ila 80 yaş) hasta, sekiz döngü boyunca 3 haftada birstandart CHOP kemoterapisi (750 mg/m² siklofosfamid, 50 mg/m² doksorubisin, 1. günmaksimum 2 mg olmak üzere 1,4 mg/m² vinkristin ve 1-5. günler 40 mg/m²/günprednizolon) veya 375 mg/m² MABTHERA artı CHOP (R-CHOP) almıştır. MABTHERA,tedavi döngüsünün birinci günü uygulanmıştır.

Son etkililik analizinde tüm randomize hastalar (197 CHOP, 202 R-CHOP) yer almıştır ve medyan takip süresi yaklaşık 31 ay olmuştur. İki tedavi grubu, başlangıçtaki özellikler vehastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. Son analiz, R-CHOP tedavisinin olaysızsağkalım süresi (primer etkililik parametresi; olaylar ölüm, lenfoma relapsı veyaprogresyonu ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisine başlanmasıdır) açısından klinik önemlive istatistiksel anlamlı iyileşmeyle ilişkili olduğunu doğrulamıştır (p=0,0001). Olaysızsağkalımın medyan süresine ilişkin Kaplan-Meier tahminleri, R-CHOP kolunda 35 aya karşıCHOP kolunda 13 ay olmuş, bu değerler %41 risk azalması olduğunu göstermiştir. 24 ayda,genel sağkalıma ilişkin tahminler R-CHOP kolunda %68,2'ye karşı CHOP kolunda %57,4olmuştur. Genel sağkalım süresi konusunda 60 aylık medyan takip süresiyle yapılan sonrakibir analizde CHOP tedavisine göre R-CHOP tedavisinin yararı doğrulanmış (p=0,0071),risk azalması %32 bulunmuştur.

Sekonder parametrelerin (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi) analizi, CHOP'ye kıyasla R-CHOP'nin tedavi etkisini doğrulamıştır. 8.döngüden sonra tam yanıt oranı R-CHOP grubunda %76,2 ve CHOP grubunda %62,4olmuştur (p=0,0028). Hastalık progresyonu riskinde %46 ve relaps riskinde %51 azalmaolmuştur.

Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, P2 mikroglobulin, LDH, albümin, B semptomları, bulk hastalık, ekstranodal bölgeler, kemikiliği tutulumu) olaysız sağkalım ve genel sağkalım için risk oranları (CHOP'ye kıyasla R-CHOP) sırasıyla 0,95 ve 0,83'ten düşük olmuştur. R-CHOP, yaşa ayarlanmış IPI açısındanhem yüksek, hem de düşük riskli hastalarda sonuçlarda iyileşmeler ile ilişkili olmuştur.

Klinik laboratuvar bulguları

HAMA açısından değerlendirilen 67 hastada yanıt belirlenmemiştir. ADA açısından değerlendirilen 356 hastanın %1,1'i (4 hasta) pozitif olmuştur.5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Subkütan 375 mg/m², 625 mg/m² ve 800 mg/m² MABTHERA tek doz uygulaması ardından rituximabın farmakokinetik özellikleri, FL hastalarında intravenöz 375 mg/m²MABTHERA ile karşılaştırılmıştır. Subkütan uygulama ardından, rituximabın emilimiyavaştır ve maksimum konsantrasyonlar uygulamadan yaklaşık 3 gün sonra elde edilir.popPK analizi temelinde, mutlak biyoyararlanım %71 olarak tahmin edilmiştir. Rituximabmaruziyeti, 375 mg/m² ila 800 mg/m² subkütan doz aralığında dozla orantısal olarakartmıştır. Klirens, dağılım hacmi ve eliminasyon yarılanma ömrü gibi farmakokinetikparametreler her iki formülasyonda benzer olmuştur.

Çalışma BP22333 (SparkThera)

İdame tedavinin parçası olarak, foliküler lenfoma (FL) olan hastalarda MABTHERA subkütan formülasyonun farmakokinetiğini, güvenliliğini ve tolerabilitesini incelemeküzere yapılan iki aşamalı faz Ib çalışmadır.

Aşama 2'de 1400 mg sabit dozda MABTHERA subkütan formülasyon, indüksiyonda MABTHERA intravenöz formülasyona önceden yanıt vermiş FL hastalarına en az bir kür

MABTHERA intravenöz formülasyon ardından, idame tedavi sırasında subkütan enjeksiyon olarak uygulanmıştır.

MABTHERA subkütan formülasyon ve MABTHERA intravenöz formülasyon için öngörülen medyan Cmaks verileri Tablo 7'de özetlenmiştir.

Tablo 7. BP22333 Çalışması (SparkThera): Emilim - MABTHERA IV'ye kıyasla MABTHERA SC'nin farmakokinetikparametreleri

MABTHERA subkütan MABTHERA intravenöz Öngörülen medyan Cmaks(q2m) gg/mL 201 209 Öngörülen medyan Cmaks(q3m) gg/mL 189 184

Medyan Tmaks, MABTHERA subkütan formülasyonda yaklaşık 3 gün olmuş, buna karşı intravenöz formülasyon için infüzyon sırasında veya infüzyonun sonlanmasına yakınoluşmuştur.

Çalışma BO22334 (SABRINA)

Daha önce tedavi uygulanmamış FL hastalarında, kemoterapiyle kombinasyon halinde ilk kür MABTHERA intravenöz formülasyonun ardından 3 haftalık aralıklarla indüksiyonboyunca 6 kür için subkütan yolla 1400 mg sabit dozda MABTHERA subkütan formülasyonuygulanmıştır. 7. kürde serum rituximab Cmaks değeri iki tedavi kolu arasında benzer olmuş,intravenöz (İV) ve subkütan (SC) formülasyonlar için geometrik ortalama (%CV) değerlerisırasıyla 250,63 (19,01) gg/mL ve 236,82 (29,41) gg/mL ve elde edilen geometrik ortalamaoran (Cmaks,sc/Cmaks,İV) 0,941 (%90 GA: 0,872, 1,015) bulunmuştur.

Dağılım/Eliminasyon:

BPP22333 ve BO22334 çalışmalarından geometrik ortalama Cçukur ve geometrik ortalama EAAt değerleri Tablo 8'de özetlenmiştir.

TabloS. Dağılım/Eliminasyon - MABTHERA intravenöze kıyasla MABTHERA

BP22333 Çalışması (SparkThera) Geometrik ortalama Cçukur(q2m) pg/mL Geometrik ortalama Cçukur(q3m) pg/mL Geometrik ortalama EAATdöngü 2 (q2m) pg.gün/mL Geometrik ortalama EAATdöngü 2 (q3m) pg.gün/mL MABTHERA subkütan formülasyon 32,2 12,1 5430 5320 MABTHERA intravenöz formülasyon 25,9 10,9 4012 3947 BO22334 Çalışması (SABRINA) Geometrik ortalama 8. döngüde doz öncesi Cçukur değerleri pg/mL Geometrik ortalama 7. döngüde EAA değerleripg.gün/mL MABTHERA subkütan formülasyon 134,6 3778 MABTHERA intravenöz formülasyon 83,1 2734

Tek ajan olarak veya kemoterapiyle kombinasyon halinde MABTHERA tek veya çoklu infüzyonlan, subkütan ve/veya intravenöz MABTHERA alan 403 foliküler lenfomahastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, spesifik olmayan klerens(CL1), B hücrelerin veya tümör yükünün katılımda bulunduğu ilk spesifik klerens (CL2) vesantral kompartman dağılım hacmi (V1) sırasıyla 0,194 L/gün, 0,535 L/gün ve 4,37 L/günolmuştur. MABTHERA subkütan formülasyonun tahmini medyan terminal eliminasyonyarılanma ömrü 29,7 gün olmuştur (aralık 9,9-91,2 gün).

Analiz veri kümesi, çalışma BP22333'ten (277 hastadan 3736 numune) ve BO22334'ten (126 hastadan 2267 numune) subkütan ve/veya intravenöz MABTHERA uygulanmış 403hastaya ait toplam 6003 ölçülebilir numune içermektedir. 29 (% 0,48) doz sonrası gözlem(hepsi BP22333 çalışmasından) tayin limitinin altında çıkmıştır. Başlangıç B hücre sayısıdışında eksik bir kovaryant değer bulunmamaktadır. Başlangıç tümör yükü ile ilgili verileryalnızca çalışma BO22334'teki hastalar için mevcuttur.

Özel popülasyonlar

Klinik çalışma BO22334'te, düşük, orta ve yüksek vücut yüzey alanı (BSA) (düşük BSA < 1,7 m²; 1,7 m² < orta BSA < 1,9 m²; yüksek BSA > 1,9 m²) olan hastalarda sırasıyla 2,29,1,31 ve 1,41 Cçukur oranı ile birlikte rituximab subkütan formülasyon 1400 mg q3w verituximab intravenöz formülasyon 375 mg/m2 q3w arasında, 7. kürde raporlanan, vücutboyutu ve maruziyet oranları arasında bir etki gözlenmiştir. Karşılık gelen EAAt oranları1,66, 1,17 ve 1,32'dir.

Rituximab farmakokinetiğinin yaş ve cinsiyete klinik olarak anlamlı bir bağımlılığı bulunmamaktadır.

Anti-ilaç antikorları yalnızca 13 hastada saptanmıştır ve klerenste herhangi bir klinik önemli artışa neden olmamıştır.5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rituximabın B hücreler üzerindeki CD20'ye yüksek düzeyde spesifik olduğu gösterilmiştir. Sinomolgüs maymunlarında yapılan toksisite çalışmaları, periferik kandaki ve lenfoiddokudaki B hücrelerin beklenen farmakolojik deplesyonu dışında bir etki göstermemiştir.

Sinomolgüs maymunlarında 100 mg/kg'ye kadar dozlarda (gestasyonun 20-50.günlerinde tedavi) gelişim toksisitesi çalışmaları yapılmıştır ve rituximab nedeniyle fetüs üzerindetoksisite kanıtı göstermemiştir. Bununla birlikte, fetüslerin lenfoid organlarındaki Bhücrelerin doza bağımlı farmakolojik deplesyonu olduğu, postnatal devam ettiği veetkilenmiş yenidoğanlarda IgG seviyesinde bir azalmanın eşlik ettiği gözlenmiştir. Buhayvanlarda B hücre sayıları doğumdan sonra 6 ay içinde normale dönmüş veimmünizasyona reaksiyonu kısıtlandırmamıştır.

Mutajenisiteyi incelemek üzere standart testler yapılmamıştır çünkü bu tip testler bu molekül ile alakalı değildir. Rituximabın karsinojenik potansiyelini belirlemek amacıylauzun dönem hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Rituximab veya rHuPH20'nin fertiliteüzerine etkilerinin belirlenmesi üzerine spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Genel olarak,sinomolgüs maymunlarıyla yürütülen toksisite çalışmalarında, erkek veya kadın üremeorganlarında zararlı etki görülmemiştir. Ek olarak, rHuPH20'nin sperm ka litesi üzerineetkisinin olmadığı görülmüştür.

Farelerdeki embriyofetal gelişim çalışmalarında, insan terapötik maruziyetini aşmaya yeterli düzeyde sistemik maruziyetlerde rHuPH20'nin fetüs ağırlığında veimplantasyonlarda azalmalara yol açtığı görülmüştür. rHuPH20'ye sistemik maruziyetebağlı dismorfogenez (yani teratogenez) kanıtı bulunmamaktadır.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20)

L-histidin

L-histidin hidroklorür monohidrat alfa,alfa-trehaloz dihidratL-metiyoninPolisorbat 80Enjeksiyonluk su6.2 Geçimsizlikler

MABTHERA subkütan formülasyon ile polipropilen veya polikarbonat enjektör gereçleri veya paslanmaz çelik transfer ve enjeksiyon iğneleri ve polietilen Luer konitıpalar arasındageçimsizlik gözlenmemiştir.6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon:

36 ay.

İlk açıldıktan sonra:

Flakondan enjektöre aktarıldıktan sonra, MABTHERA subkütan formülasyon çözeltisi fiziksel ve kimyasal olarak 2°C-8°C'de 48 saat boyunca ve ardından, diffüz gün ışığında30°C'de 8 saat boyunca stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan bu ürünün hemen kullanılması gerekir. Hemen kullanılmazsa, hazırlama işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında gerçekleştirilmelidir.Kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindeki koşullar kullanıcınınsorumluluğundadır.6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C'de) saklayınız. Dondurmayınız. Güneş ışığından korumak için flakonu dış ambalajında saklayınız.

Flakon ilk açıldıktan sonraki saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum üst kapağı ve plastik döndür-aç diski olan bütil kauçuk tıpalı renksiz 15 mL'lik Tip I cam flakon.

Bir flakon, 11,7 mL çözeltide 1400 mg rituximab içerir (1400 mg/11,7 mL).

1 flakon içeren ambalajlarda.6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

MABTHERA steril, koruyucu maddeler içermeyen, , tek dozluk flakonlarda bulunur. Flakonların üzerine, doz, uygulama yolu ve endikasyonun belirtildiği, soyularak çıkanetiketler yapıştırılmıştır. Bu etiketler flakondan çıkartılarak kullanmadan önce enjektöreyapıştırılmalıdır. Enjektörlerin ve diğer tıbbi kesici aletlerin kullanımı ve imhası konusundaaşağıdaki noktalara sıkı şekilde uyulmalıdır:

• İğneler ve enjektörler asla tekrar kullanılmamalıdır

• Kullanılan tüm iğneler ve enjektörler kesici kabına (delinmeye dayanıklı çöp kutusu)atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imha edilmelidir.