Zirabev 100mg/4ml İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI^^Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADIZİRABEV 100mg/4mL infüzyonluk çözelti Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Konsantrenin her 1 mL'si 25 mg bevacizumab içerir. Her 4 mL'lik flakon 100 mg bevacizumab içerir.Bevacizumab, Çin Hamsteri over hücresinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir rekombinant hümanize monoklonal antikordur ve bir biyobenzerdir. Yardımcı maddeler:Her 4 ml'lik flakon 3 mg sodyum içerir.Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMKonsantre infüzyon çözeltisi içeren flakon Sıvı konsantre berrak ile hafifçe opalesan ve renksiz ile soluk kahverengi arasındadır. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarMetastatik Kolorektal Kanser (mKRK) ZİRABEV (bevacizumab), 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak metastatik kolon ve metastatik rektum kanserinin birinci basamak tedavisindekullanılır. Daha önceki basamaklarda bevacizumabın kullanılmadığı durumlarda 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak ikinci vesonraki basamaklarda kullanılır. ZİRABEV, daha önce adjuvant amaçlı kemoterapi almamış olan metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda, birinci basamak tedavi olarak okzaliplatin ile kapesitabin veya 5-fluorourasil/folinik asit ile kombine olarak kullanılır. Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma ZİRABEV, histolojik olarak Glioblastoma Multiforme (GBM) tanısı almış ve birinci seri temozolomid sonrası nüks gelişmiş veya progresyon göstermiş hastalarda kemoterapi ileberaber progresyona kadar kullanımında endikedir. Progresyon sonrası kullanılamaz. Serviks kanseri ZİRABEV'in, lokal tedavilere uygun olmayan persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan erişkin hastaların birinci basamak tedavisinde paklitaksel ve cisplatin veyapaklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir. ZİRABEV, rekürren/persistan ya da metastatik serviks kanser tedavisinde daha önce radyo duyarlaştırıcı haricinde sistemik kemoterapi tedavisi almış ve progresyon göstermiş hastalardaendike değildir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Flakonu çalkalamayınız.ZİRABEV uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6). Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK) İntravenöz enfüzyon olarak uygulanan ZİRABEV için önerilen doz aşağıda verilmiştir:
Birinci basamak tedavi:
İkinci basamak tedavi:
2 haftada bir verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı veya 3 haftada bir verilen 7,5 mg/kg vücut ağırlığı 2 haftada bir verilen 10 mg/kg vücut ağırlığı veya 3 haftada bir verilen 15 mg/kg vücut ağırlığı. ZİRABEV tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edilmesi önerilir. Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma Önerilen ZİRABEV dozu intravenöz infüzyon halinde 2 haftada bir verilmek üzere kg başına 10 mg veya intravenöz infüzyon halinde 3 haftada bir verilmek üzere kg başına 15 mg'dır.ZİRABEV tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir. Serviks Kanseri ZİRABEV, aşağıdaki kemoterapi rejimlerinden biriyle kombinasyon halinde uygulanır: paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve topotekan. ZİRABEV için önerilen doz, 3 haftada bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 15 mg/kg vücut ağırlığıdır. Altta yatan hastalığın progresyonuna kadar veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmesi önerilir (bkz. Bölüm 5.1). Uygulama şekli:Başlangıç ZİRABEV dozu intravenöz infüzyon halinde 90 dakikanın üzerinde bir zaman periyodunda verilmelidir. İlk infüzyon iyi tolere edildiği takdirde ikinci infüzyon 60 dakikanınüzerinde bir süre boyunca uygulanabilir. 60 dakikalık infüzyon da iyi tolere edildiği takdirdesonraki bütün infüzyonlar 30 dakikanın üzerinde bir süre boyunca verilebilirler. ZİRABEV intravenöz puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır. Advers reaksiyonlar için ZİRABEV doz azaltımı önerilmemektedir. Eğer gerekirse, Bölüm 4.4'de anlatıldığı şekilde ZİRABEV tedavisi kalıcı veya geçici olarak kesilmelidir. hacın kullanılması veya uygulanmasından önce alınması gereken önlemlerZİRABEV'in uygulamadan önce seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız. ZİRABEV infüzyonları glukoz çözeltileri ile birlikte uygulanmamalı veya karıştırılmamalıdır.ZİRABEV bölüm 6.6'da belirtilen tıbbi ürünler haricindeki tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Bevacizumabın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği:Bevacizumabın karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyon:Bevacizumabın 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Halihazırda mevcut olan veriler Bölüm 4.8 ve 5.2'de yer almaktadır ancak pozoloji konusunda bir öneriyapılamamaktadır. Bevacizumabın kolon, rektum, meme, akciğer, over, fallop tüpleri, periton, serviks, böbrek ve beyin tümörlerinde pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon:65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir. 4.3. Kontrendikasyonlar• ZİRABEV'in içerdiği herhangi bir maddeye karşı (bkz. Bölüm 6.1) aşırı duyarlılığı olankişilerde, • Çin hamster over hücresi ürünlerine veya diğer rekombinant insan veya hümanizeedilmiş antikorlara aşırı duyarlılığı olan kişilerde, • Gebelikte (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriBiyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi ZİRABEV için de potansiyel immunojenisite riski söz konusudur. Gastrointestinal (GI) perforasyonlar ve fistüller (bkz. Bölüm 4.8) Hastalar ZİRABEV ile tedavi edildiklerinde gastrointestinal perforasyon ve safra kesesi perforasyonu gelişme riski artabilir. Metastatik kolon veya metastatik rektum kanserlihastalarda, intra-abdominal enflamasyon süreci gastrointestinal perforasyonlar için bir riskfaktörü olabilir. Bu nedenle, bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Daha önceradyasyon tedavisi almış olmak, ZİRABEV tedavisi gören persistan, rekürren veya metastatikserviks kanseri olan hastalarda GI perforasyon için bir risk faktörüdür ve GI perforasyonlu tümhastalar, önceden radyasyon öyküsü olan hastalardır. Gastrointestinal perforasyon gelişenhastalarda ZİRABEV kalıcı olarak kesilmelidir. GOG-0240 çalışmasında gastrointestinal-vajinal fistül Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için ZİRABEV tedavisi uygulanan hastalarda vajina ile gastrointestinal (GI) kanalın herhangi bir bölümü arasında fistül (GI-vajinal fistül) oluşma riskinde artış olabilir. Daha önce radyasyon tedavisi almış olmak, GI-vajinal fistül gelişimi için majör bir risk faktörüdür ve GI-vajinal fistülü olan tüm hastalar,önceden radyasyon öyküsü olan hastalardır. Daha önce radyasyon uygulanan alanda kanserintekrarlanması, GI-vajinal fistüllerin gelişimi için diğer bir önemli risk faktörüdür. Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. Bölüm 4.8) ZİRABEV ile tedavi edilen hastalarda fistül gelişme riski artabilir. Trakeoözofageal (TE) fistül veya 4. derece herhangi bir fistülü olan hastalarda, ZİRABEV kalıcı olarak kesilmelidir [ABDUlusal Kanser Enstitüsü, Advers Olaylar İçin Genel Terminoloji Kriterleri, versiyon 3 (NCI-CTCAE v.3)]. Diğer tipte fistülleri olan hastalarda, bevacizumabın kullanımına devam edilmesiile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır. Gastroinestinal sistemde görülmeyen internal fistülvakalarında, ZİRABEV'in kesilmesi düşünülmelidir. Yara iyileşmesi (bkz. Bölüm 4.8) ZİRABEV yara iyileşme sürecini olumsuz etkileyebilir. Bazı vakalarda ölümcül olabilen, anastomotik komplikasyonları içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir.Büyük cerrahi operasyonlardan sonraki 28 gün içinde veya ameliyat yarası tamameniyileşinceye kadar ZİRABEV tedavisi başlatılmamalıdır. ZİRABEV tedavisi sırasında yaraiyileşmesinde komplikasyonlar yaşayan hastalarda, yara tamamen iyileşinceye kadarZİRABEV uygulaması durdurulmalıdır. Elektif cerrahi müdahaleler için ZİRABEVuygulaması durdurulmalıdır. Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren nekrotizan fasiit nadir olarak bildirilmiştir. Bu durum genellikle yara iyileşmesi komplikasyonlarına, gastrointestinalperforasyona ve fistül oluşumuna sekonderdir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda ZIRABEVtedavisi kesilmeli ve acilen uygun tedavi başlatılmalıdır. Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.8) Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Klinik güvenlilik verileri hipertansiyon insidansının doza bağımlı olabileceği izleniminivermektedir. ZİRA^EV tedavisine başlamadan önce, önceden var olan hipertansiyonun kontrolaltına alınması gerekir. Bevacizumab tedavisinin başlangıç aşamasında hipertansiyonu olanhastalar üzerinde bevacizumabın etkisi hakkında bir bilgi yoktur. ZİRA^EV tedavisi sırasındakan basıncının izlenmesi tavsiye edilir. Çoğu durumda hipertansiyon, etkilenen hastanın kişisel durumuna uygun, standart antihipertansif tedaviyle yeterli biçimde kontrol edilmiştir. Sisplatin bazlı kemoterapi ile tedaviedilen hastalarda hipertansiyonu yönetmek için diüretiklerin kullanımı tavsiye edilmemektedir.Tıbbi olarak anlamlı hipertansiyon yeterli biçimde kontrol edilemediği veya hasta hipertansifkriz ya da hipertansif ensefalopati geliştirdiği takdirde ZİRA^EV'in tamamen kesilmesigerekir. Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. Bölüm 4.8) Bevacizumab tedavisi görmüş ve PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. PRES diğer belirtilerle birlikte aşağıda belirtilen belirti vesemptomların bulunduğu nadir bir nörolojik bozukluktur: hipertansiyon ile bağlantılı olan veyaolmayan, nöbet, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük.PRES teşhisinin, beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) ilekonfirmasyonu gerekir. PRES gelişen hastalarda, ZIRABEV tedavisinin kesilmesi vehipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi tavsiyeedilmektedir. PRES geçiren hastalarda tekrar ZİRA^EV tedavisi başlatılmasının güvenliliğibilinmemektedir. Proteinüri (bkz. Bölüm 4.8) Hipertansiyon hikayesi olan hastalar, ZİRA^EV ile tedavi edildiklerinde proteinüri gelişme riski artabilir. Proteinürinin tüm derecelerinin [ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Advers OlaylarIçin Genel Terminoloji Kriterleri, versiyon 3.0] doza bağlı olabileceğini düşündüren kanıtbulunmaktadır. Proteinürinin ZİRA^EV tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasındadipstick idrar analizi yöntemiyle izlenmesi tavsiye edilir. Bevacizumab kullanan hastaların %1,4'ünde 4. derece proteinüri (nefrotik sendrom) görülmüştür. Nefrotik sendrom gelişenhastalarda, ZİRA^EV tedavisi tamamen kesilmelidir (NCI-CTCA^ v.3). Arteriyel tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.8) Klinik çalışmalarda yalnız kemoterapi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab verilen hastalarda serebrovasküler olay, geçici iskemik atak vemiyokard infarktüsünü içeren arteriyel tromboembolizm reaksiyonlarının görülme sıklığı dahayüksek olmuştur. ZİRABEV'i kemoterapi ile birlikte kullanan ve arteriyel tromboembolizm veya diyabet hikayesi olan ya da 65 yaş üzerindeki hastaların, ZİRABEV tedavisi sırasında arteriyeltromboembolik reaksiyon geliştirme riski yüksektir. Bu hastaları ZİRABEV ile tedavi ederkendikkatli olunmalıdır. Arteriyel tromboembolik reaksiyonlar gelişen hastalarda ZİRABEV tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Venöz tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.8) Hastalar, ZİRABEV tedavisindeyken pulmoner embolizm gibi venöz tromboembolik reaksiyon geliştirme riski altında olabilirler. Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için, paklitaksel ve siplatin ile kombinasyon halinde ZİRABEV tedavisi uygulanan hastalarda venöz tromboembolik olayların riskinde artışolabilir. Yaşamı tehdit eden (4. derece), pulmoner embolizm de dahil venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda ZİRABEV tamamen kesilmelidir. <3. derece tromboembolik reaksiyonyaşayan hastaların yakından takip edilmesi gerekir (NCI-CTCAE v.3). Kanama ZİRABEV ile tedavi edilen hastalarda özellikle tümörle ilişkili kanamalar olmak üzere kanama riski artar. ZİRABEV tedavisi sırasında 3. veya 4. derece kanama görülen hastalarda ZİRABEVkalıcı olarak kesilmelidir (NCI-CTCAE v.3) (bkz. Bölüm 4.8). Görüntüleme prosedürlerine veya belirti ve semptomlara dayanarak, tedavi edilmemiş santral sinir sistemi (SSS) metastazları bulunan hastalar, rutin olarak, bevacizumab ile yürütülen klinikçalışmalara dahil edilmemiştir. Bu sebeple, bu tip hastalarda SSS kanaması riski randomizeklinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar SSSkanaması açısından izlenmeli ve intrakraniyal kanama durumunda ZİRABEV tedavisikesilmelidir. ZİRABEV tedavisine başlamadan önce konjenital kanama diyatezi, edinilmiş pıhtılaşma bozukluğu bulunan veya tromboemboli tedavisi için tam doz antikoagülan kullanan hastalardabevacizumabın güvenlilik profili hakkında, bu hastaların klinik çalışmalara dahil edilmemişolmaları nedeniyle bir bilgi yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda ZİRABEV tedavisinibaşlatmadan önce dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, bevacizumab tedavisi alırken venöztromboz geliştiren hastalar, eşzamanlı olarak tam doz varfarin ve bevacizumab ile tedaviedildiklerinde 3. derece veya üzerinde yüksek oranda kanama sergilememiştir (NCI-CTCAEv.3). Pulmoner kanama/kan tükürme ZİRABEV ile tedavi edilen küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları, ciddi ve bazı vakalarda ölümcül olabilen pulmoner kanama/kan tükürme (bkz. Bölüm 4.8/ Kanama) riski altındabulunabilirler. Yakın zamanda pulmoner kanama/kan tükürme (>2,5 mL kırmızı kan) geçirenhastaların ZİRABEV ile tedavi edilmemeleri gerekir. Anevrizmalar ve arter diseksiyonları VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. ZİRABEV'ebaşlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda burisk dikkatle değerlendirilmelidir. Konjestif kalp yetmezliği (KKY) (bkz. Bölüm 4.8) Klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliğine uyan reaksiyonlar rapor edilmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik düşüşlerden, tedavi edilmeyi ya da hastaneyeyatırmayı gerektiren semptomatik KKY'ye kadar çeşitli düzeyde semptomlar rapor edilmiştir.Önceden var olan koroner arter hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği gibi klinik olarakanlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastaları ZİRABEV ile tedavi ederken dikkatliolunmalıdır. KKY yaşayan hastaların çoğu metastatik meme kanseri hastası olup daha önce antrasiklinlerle tedavi veya sol akciğer duvarına uygulanan radyoterapi görmüş ya da KKY için başka riskfaktörleri mevcut olan hastalardır. AVF3694g çalışmasında antrasiklin tedavisi gören ve daha önce antrasiklin kullanmamış hastalarda, sadece antrasiklinlerle tedavi gören gruba kıyasla, antrasiklin + bevacizumabgrubunda, tüm derecelerde KKY insidansında artış görülmemiştir. KKY, 3. derece veya dahayüksek reaksiyonlar, kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab alan hastalarda tek başınakemoterapi alan hastalardan daha sık görülmüştür. Bu durum, eş zamanlı antrasiklin tedavisigörmeyen diğer metastatik meme kanseri çalışmalarındaki hastalarda elde edilen sonuçlar iletutarlıdır (NCI-CTCAE v.3) (bkz. Bölüm 4.8). Nötropeni ve enfeksiyonlar (bkz Bölüm 4.8) Bazı miyelotoksik kemoterapi rejimleri ile bevacizumab tedavisi gören hastalarda tek başına kemoterapiye göre daha yüksek oranda şiddetli nötropeni, febril nötropeni veya şiddetlinötropeniyle veya şiddetli nötropeni olmaksızın enfeksiyon (bazı fataliteler de dahil)gözlenmiştir. Bu durum genellikle, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve metastatik memekanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde ve persistan, rekürren veya metastatik servikskanserinin paklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halindeki tedavisinde görülmüştür. Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktik şok dahil)/infüzyon reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.8) Hastalar, infüzyon/aşm duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik şok dahil) gelişimi açısından risk altında olabilirler. Herhangi bir hümanize monoklonal antikor infüzyonu uygulamasındaolduğu gibi, bevacizumab uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra hastanın durumuyakından gözlenmelidir. Eğer bir reaksiyon oluşursa, infüzyon durdurulmalı ve uygun medikaltedaviler verilmelidir. Sistematik bir ön ilaç tedavisi gerekli görülmemektedir. Çene osteonekrozu (bkz. Bölüm 4.8) Bevacizumab ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak intravenöz bifosfonat tedavisi almışlardırve bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. ZİRABEV ve intravenözbifosfonatlar aynı anda ve art arda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. İnvaziv dental prosedürler de tanımlanmış risk faktörüdür. ZİRABEV ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler düşünülmelidir. Önceden veya halihazırdaintravenöz bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır. Intravitral kullanım Zirabev intravitreal kullanım için uygun değildir. Göz bozuklukları Kanser hastalarında intravenöz uygulama için onaylanmış bevacizumab flakonlarından hazırlanan onaylı olmayan intravitreal şekilde uygulama sonrasında bireysel vakalar ve ciddioküler advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar enfeksiyöz endoftalmit, sterilendoftalmi, üveit ve vitrit gibi intraoküler enflamasyon, retinal yırtılma, retinal pigment epiteliyırtığı, intraoküler basınçta artış, vitröz kanama veya retinal kanama gibi intraoküler kanamave konjunktival kanamayı içermektedir. Bu reaksiyonların bazıları, kalıcı körlük de dahil olmaküzere çeşitli derecelerde görme kaybıyla sonuçlanmıştır. Intravitreal kullanımı takiben görülen sistemik etkiler Intravitreal anti-VEGF (Vaskülar endotelyal büyüme faktörü) tedavisi sonrasında dolaşımdaki VEGF konsantrasyonunda azalma gözlenmiştir. VEGF inhibitörlerinin intravitrealenjeksiyonunu takiben oküler olmayan kanama ve arteriyel tromboembolik reaksiyonlar dadahil sistemik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Over yetmezliği/Fertilite ZİRABEV kadın fertilitesini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.6 ve 4.8). Bu sebeple, ZİRABEV tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ile fertilite korumastratejileri görüşülmelidir. Yardımcı maddeler ZİRABEV sodyum (hidroksit) içermektedir. ZİRABEV'in her bir flakonu 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği kabul edilebilir”. Sodyuma bağlıherhangi bir uyarı gerekmemektedir. Bu tıbbi ürün, Dünya Sağlık Örgütü'nün bir yetişkin için önerilen maksimum günlük 2 g sodyum alımının %0,15'ine eşdeğer; 4 ml'lik flakon başına 3 mg sodyum içerir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriAntineoplastik ajanların bevacizumab farmakokinetiği üzerine etkisi Bir popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçlarına göre, birlikte uygulanan kemoterapinin bevacizumab farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimigözlenmemiştir. Monoterapi olarak bevacizumab ile tedavi edilen hastalar, bevacizumab ilekombine olarak interferon alfa-2a veya diğer kemoterapötikler (IFL, 5-FU/LV,karboplatin/paklitaksel, kapesitabin, doksorubisin veya sisplatin/gemsitabin) uygulananhastalarla karşılaştırıldığında, bevacizumab klerensinde hem istatistiksel olarak anlamlı, hemde klinik olarak ilgili fark bulunmamaktadır. Bevacizumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi Birlikte uygulanan interferon alfa 2a, erlotinib (ve aktif metaboliti OSI-420) veya irinotekan (ve aktif metaboliti SN38), kapesitabin, oksaliplatin (serbest ve total platinin ölçümüne görebelirlenen) ve sisplatin gibi kemoterapilerin farmakokinetiği üzerinde bevacizumabın anlamlıhiçbir etkisi ortaya çıkmamıştır. Bevacizumabın gemsitabin farmakokinetiği üzerindeki etkileri üzerine sonuç çıkarılamamıştır. Bevacizumab ve sunitinib malatın kombinasyonu İki metastatik renal hücreli kanser klinik çalışmasında, bevacizumab (iki haftada bir 10 mg/kg) ve sunitinib malat (günde 50 mg) kombinasyonu ile tedavi edilen 19 hastanın 7'sindemikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) rapor edilmiştir. MAHA eritrosit fragmantasyonu, anemi ve trombositopeni görülebilen bir hemolitik bozukluktur. İlave olarak, hastaların bazılarında hipertansiyon (hipertansif kriz içeren),yükselmiş kreatinin ve nörolojik semptomlar gözlenmiştir. Tüm bu bulgular, bevacizumab vesunitinib malat tedavisinin kesilmesi üzerine geri dönüşümlüdür (bkz. Bölüm 4.4;Hipertansiyon, Preteinüri, PRES). Platin veya taksan bazlı tedavilerle kombinasyon (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8) Şiddetli nötropeni, ateşli nötropeni veya şiddetli nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyonlar (bazı ölümler dahil), esas olarak, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve metastatikmeme kanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde görülmüştür. Radyoterapi Bevacizumab ve radyoterapinin eş zamanlı uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği diğer endikasyonlar için belirlenmemiştir. Bevacizumab kemoterapi rejimleriyle kombine olarak EGFR monoklonal antikorlar Etkileşim çalışması yürütülmemiştir. EGFR monoklonal antikorları mKRK tedavisi için bevacizumab içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmemelidir. Randomize faz IIIçalışmaları PACCE ve CAIRO-2'den elde edilen sonuçlar, mKRK hastalarında anti-EGFRantikorları panitumumab ve setuksimabın bevacizumab ile birlikte kemoterapinin kombinasyonhalinde kullanılmasının, yalnızca bevacizumab ile kemoterapinin kullanımı ilekarşılaştırıldığında PFS ve/veya OS'de azalma ve toksisite artışı ile ilişkili olduğunugöstermektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerÖzel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)Doğurganlık çağındaki kadınlar ZİRABEV tedavisi süresince ve tedavinin bitişinden sonra 6 ay boyunca uygun kontraseptif önlemler almalıdır. Gebelik dönemiZİRABEV'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri olabilir. Bevacizumabın gebe kadınlarda kullanılması ile ilgili klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, malformasyonları da içeren üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) . IgG'lerin plasentayı geçtiği bilinmektedir bu sebeple ZİRABEV'in fetusta anjiyogeneziinhibe etmesi beklenir. Bu nedenle gebelikte kullanıldığında ciddi doğum defektlerine sebepolabilir. Pazarlama sonrası dönemde, yalnızca bevacizumab ya da embriyotoksik olduğu bilinen kemoterapötiklerle kombinasyon halinde bevacizumab ile tedavi edilen kadınlarda fötalanomaliler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ZİRABEV, gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3) . Laktasyon dönemiBevacizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anneye ait IgG süte geçtiğinden ve ZİRABEV bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebileceğinden (bkz.Bölüm 5.3), kadınlara ZİRABEV tedavisi sırasında emzirmeyi bırakmaları ve son ZİRABEVdozunu takiben en az 6 ay boyunca bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilmelidir. Üreme yeteneği/FertiliteHayvanlarda yapılan tekrarlayan doz toksisitesi çalışmaları, bevacizumabın kadınlarda fertiliteyi olumsuz etkileyebileceğine işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Kolon kanserihastalarının adjuvan tedavisinde yapılan bir faz III çalışmanın premenapozal kadınları kapsayanbir alt çalışma grubunda kontrol kolu ile karşılaştırıldığında bevacizumab kolunda daha yükseksıklıkta yeni over yetmezliği vakası görülmüştür. Bevacizumab tedavisinin sonlandırılmasındansonra hastaların çoğunluğunda over fonksiyonları düzelmiştir. Bevacizumab tedavisininfertilite üzerine uzun süreli etkileri bilinmemektedir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerBevacizumab tedavisinin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hiç veya ihmal edilebilir düzeyde etkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte bevacizumab tedavisi ile uyku hali ve senkopbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8, Tablo 1). Eğer hastalar görme yetilerini veyakonsantrasyonlarını, tepki verme kabiliyetlerini etkileyen semptomlar yaşıyorlarsa, semptomlargeçinceye dek araç ve makine kullanmamaları yönünde bilgi verilmelidir. 4.8. İstenmeyen etkilerBevacizumabın genel güvenlilik profili, klinik deneylerde ağırlıklı olarak bevacizumab ve kemoterapi kombinasyonuyla tedavi edilen ve çeşitli malignitelere maruz 5700'ün üzerindekihastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. En ciddi advers reaksiyonlar: • Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. Bölüm 4.4). • Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında daha yaygın olarak karşılaşılan pulmonerhemoraj/hemoptizi de dahil olmak üzere hemoraj (bkz. Bölüm 4.4). • Arteriyel tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.4). Bevacizumab uygulanan hastalar üzerinde sürdürülen klinik deneyler sırasında en yaygın olarak karşılaşılan advers reaksiyonlar hipertansiyon, yorgunluk veya halsizlik, ishal ve karınağrısı olarak tespit edilmiştir. Klinik güvenlilik veri analizleri, bevacizumab tedavisinde ortaya çıkan hipertansiyon ve proteinürinin doza bağımlı olma olasılığını düşündürmektedir. Bu bölümde listelenen advers reaksiyonlar sıklık açısından aşağıdaki kategorilere ayrılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın değil (>1/1,000 ila <1/100); seyrek(>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahminedilemiyor). Bevacizumabın birçok endikasyonda kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen advers reaksiyonlar tablo 1 ve 2'de listelenmiştir. Bevacizumabla aşağıdakiler aracılığıyla nedensel bir ilişkisinin bulunduğu tespit edilen tüm advers reaksiyonlar ve sıklıkları tablo 1'de sunulmuştur: • klinik çalışmaların tedavi kolları arasında gözlemlenen karşılaştırmalı insidanslar (kontrolkoluyla karşılaştırıldığında NCI-CTCAE 1-5. derece reaksiyonları için en az %10 veyaNCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları için %2 fark), • ruhsat sonrası güvenlilik çalışmaları, • spontan bildirimler, • epidemiyolojik çalışmalar/girişimsel olmayan veya gözlemsel çalışmalar veya • bireysel olgu sunumları aracılığıyla yapılan değerlendirme. Tablo 2'de şiddetli advers reaksiyonların sıklığına yer verilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar, NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları üzerinde sürdürülen klinik çalışmalardaki kontrol koluyla karşılaştırıldığında en az %2 fark bulunan advers olaylar olarak tanımlanmıştır. Tablo 2 ayrıcaruhsat sahibi tarafından klinik açıdan önemli ya da şiddetli olarak değerlendirilen adversreaksiyonları da içermektedir. Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar gerektiğinde hem Tablo 1, hem de Tablo 2'de sunulmuştur. Söz konusu pazarlama sonrası reaksiyonlarla ilgili detaylı bilgilere Tablo 3'te yerverilmektedir. Advers reaksiyonlar, aşağıdaki tablolarda yer alan uygun sıklık kategorisine herhangi bir endikasyonda görülen en yüksek insidans doğrultusunda dahil edilmiştir. Her bir sıklık kategorisi içerisinde yer alan advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Advers reaksiyonların bazıları kemoterapiyle yaygın olarak görülen reaksiyonlardır ancak bevacizumab, kemoterapötik ajanlarla kombine edildiğinde bu reaksiyonları alevlendirebilir.Örnekler arasında pegile lipozomal doksorubisin veya kapesitabin ile palmar-plantareritrodisestezi sendromu, paklitaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati vepaklitaksel ile tırnak bozuklukları veya alopesi ve erlotinib ile tırnak iltihabı yer almaktadır.
a Daha fazla bilgi için bkz. Tablo 3, “Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar.”b Sözcükler, tek bir durumu veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten ziyade bir olaylar grubunu temsil etmektedir. Söz konusu tıbbi terimler grubu, altta yatan aynı patofizyolojiyle(örn. serebrovasküler kazaları, miyokard infarktüsünü, geçici iskemik atakları ve diğer arteriyel tromboembolikreaksiyonları içeren arteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.c 295 hasta üzerinde sürdürülen NSABP C-08 alt çalışmasının alt grup analizine dayanmaktadırd Daha fazla bilgi için aşağıdaki "Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler" başlıklı bölüme başvurunuz e Rekto-vajinal fistül, GI-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdürf Sadece pediyatrik popülasyonda gözlemlenmiştirTablo2:Şiddetli Advers Reaksiyonlar ve Sıklıkları
a Sözcükler, tek bir durumu veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten ziyade bir olaylar grubunu temsil etmektedir. Söz konusu tıbbi terimler grubu, altta yatan aynıpatofizyolojiyle (örn. serebrovasküler kazaları, miyokard infarktüsünü, geçici iskemik atakları ve diğer arteriyeltromboembolik reaksiyonları içeren arteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.b Daha fazla bilgi için aşağıdaki " Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler" başlıklı bölümebaşvurunuz.c Daha fazla bilgi için Tablo 3, 'Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar' kısmına bakınız. d Rekto-vajinal fistül, GI-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdürBelirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler:Gastrointestinal (GI) Perforasyon ve Fistül (bkz. Bölüm 4.4) Bevacizumab, ciddi gastrointestinal perforasyon vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonlar non-skuamoz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi alan hastalarda %1'den düşük, metastatik meme kanseri için tedavi alanhastalarda %1,3'e kadar görülme oranıyla, metastatik renal hücre kanserli, yeni teşhis koyulmuşglioblastomlu veya over kanserli hastalarda %2'ye kadar, metastatik kolorektal kanserlihastalarda ise (gastrointestinal fistüller ve apseler dahil) %2,7'ye kadar görülme oranıyla raporedilmiştir. Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması) bevacizumab uygulanan hastaların %3,2'sinde (tümü pelvik radyasyonhikayesine sahip olan) GI perforasyonları (tüm derecelerden) bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, tedavisiz düzelen ve direkt abdominal röntgende görünen serbest gazdan, abdominal apse ve ölümle sonuçlanan intestinal perforasyona kadar, farklı tip ve şiddette ortayaçıkmıştır. Bazı vakalarda, gastrik ülser hastalığı, tümör nekrozu, divertikülit veyakemoterapiyle ilişkili kolitten kaynaklanan altta yatan intraabdominal enflamasyon vardır. Ölümle sonuçlanma, gastrointestinal perforasyonlara bağlı ciddi vakaların yaklaşık olarak üçte birinde raporlanmıştır, bu da tüm bevacizumab hastalarının %0,2- %1'ine tekabül etmektedir. Bevacizumab klinik çalışmalarında, metastatik kolon kanseri ve over kanseri olan hastalarda gastrointestinal fistüllerin (tüm derecelerden) görülme insidansınm %2'ye kadar çıkabildiğigörülürken, diğer kanser tiplerindeki hastalarda yaygınlığın daha az olduğu görülmüştür. GI - Vajinal Fistüller (GOG-0240 Çalışması) Persistan, rekürren ve metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada, tümü pelvik radyasyon hikayesine sahip olan hastalarda GI-vajinal fistül görülme insidansı bevacizumab iletedavi edilen hastalarda %8,3 iken, kontrol grubunda %0,9 olarak ölçülmüştür.bevacizumab+kemoterapiyle tedavi edilen hastalardan radyasyon öyküsü olanlarda GI-vajinalfistül rekürren sıklığı (%16,7), radyasyon öyküsü olmayan ve/veya tekrarlayan radyasyonöyküsü olmayanlara göre (%3,6) daha fazla olarak ölçülmüştür. Sadece kemoterapi alan kontrolgrubunda ise karşılık gelen sıklıklar sırasıyla %1,1 ve %0,8'dir. GI-vajinal fistül gelişimi olanhastalar aynı zamanda bağırsak tıkanıklıkları yaşayabilir ve yönlendirici ostomiler için cerrahimüdahale gerekebilir. Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. Bölüm 4.4) Bevacizumab kullanımı, ölümle sonuçlanan reaksiyonlar dahil ciddi fistül vakalarıyla ilişkilendirilmiştir. Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (GOG-240), bevacizumab hastalarının %1,8'inde ve kontrol grubu hastaların %1,4'ünde gastrointestinal olmayan, vajinal, veziküler veya kadın genital sistemi fistülleri geliştiği raporedilmiştir. Ayrıca, çeşitli endikasyonlarda, gastrointestinal yoldan başka vücut alanlarını (örn. bronkoplevral, biliyer) kapsayan fistüllere ait yaygın olmayan (>%0,1 ile <%1) raporlargözlenmiştir. Fistüller pazarlama sonrası deneyimlerde de bildirilmiştir. Reaksiyonlar, tedavi sırasında bevacizumaba başlanmasından sonra bir hafta ile 1 yıldan uzun süre arasında değişen çeşitli zaman noktalarında rapor edilmiştir; çoğu reaksiyon tedavinin ilk6 ayı içinde meydana gelmiştir. Yara İyileşmesi (bkz. Bölüm 4.4) Bevacizumab yara iyileşmesini olumsuz etkileyebileceğinden, bevacizumab tedavisine başlamadan önceki 28 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalar Faz III çalışmalarakatılımın dışında tutulmuştur. mKRK klinik çalışmaları arasında, bevacizumab tedavisine başlamadan önceki 28-60 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalarda ameliyat sonrası kanama veya yara iyileşmekomplikasyonlarında yüksek risk gözlenmemiştir. Hasta büyük cerrahi müdahale geçirdiğindebevacizumab tedavisi almaktaysa, büyük cerrahi müdahale sonrası 60 gün içinde meydanagelen ameliyat sonrası, kanama veya yara iyileşme komplikasyonları gözlenmiştir. Görülmeoranı %10 (4/40) ile %20 (3/15) arasında değişmiştir. Bazı vakalarda ölümle sonuçlanan, anastomotik komplikasyonları da içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir. Lokal olarak tekrarlayan ve metastatik meme kanseri çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların %0,9'una karşılık bevacizumab alan hastaların %1,1'inde, 3-5. derece yaraiyileşmesi komplikasyonları gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3). Over kanseri klinik çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların %0,1'ine karşılık bevacizumab kolundaki hastaların en çok %1,8'inde 3-5. derece yara iyileşmesi komplikasyonlarıgözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3). Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.4) Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %42,1'e kadar yükselen bir hipertansiyon insidansı (tüm dereceler) gözlenmiş, bu oran karşılaştırma kolunda en çok %14 olmuştur. Yapılan klinikçalışmalarda NCI-CTC 3 ve 4. derece hipertansiyonun genel görülme oranı bevacizumab iletedavi edilen hastalarda %0,4 - %17,9 aralığında yer almıştır. Bevacizumab ile tedavi edilenhastaların %1 kadarında 4. derece hipertansiyon (hipertansif kriz) ortaya çıkmış, bu oran aynıkemoterapiyi tek başına alan hastalarda en çok %0,2 olmuştur. JO25567 çalışmasında tek başına erlotinib ile tedavi edilen hastaların %14,3'üne kıyasla, EGFR aktive edici mutasyonları bulunan non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserinin birincibasamak tedavisi olarak erlotinib ile birlikte bevacizumab alan hastaların %77,3'ünde, tümdereceli hipertansiyon gözlemlenmiştir. Derece 3 hipertansiyon görülme oranı, erlotinib ilebirlikte bevacizumab tedavisi gören hastalarda %60, tek başına erlotinib ile tedavi edilenhastalarda ise %11,7 olmuştur. Derece 4 veya 5 hipertansiyon olayları görülmemiştir. Hipertansiyon, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretikler ve kalsiyum kanal blokerleri gibi oral anti-hipertansiflerle genel olarak yeterince kontrol edilmiştir. Nadirenbevacizumab tedavisinin kesilmesi veya hastaneye yatırmayla sonuçlanmıştır. Çok nadir hipertansif ensefalopati rapor edilmiş, bunların bir kısmı ölümcül olmuştur. Bevacizumab ile ilişkili hipertansiyon riski, hastaların başlangıç özellikleri, altta yatan hastalıkları veya konkomitan tedaviyle korele olmamıştır. Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. Bölüm 4.4) Bevacizumab ile tedavi edilmiş ve nadir bir nörolojik bozukluk olan PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. Belirtiler aşağıdakileriiçerebilir: hipertansiyon ile bağlantılı olan veya olmayan nöbet, baş ağrısı, mental durumdeğişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük. PRES'in klinik belirtileri genellikle non-spesifiktir, bu nedenle PRES teşhisi için beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonansgörüntülemesi (MRI) gerekir. PRES gelişen hastalarda, ZİRABEV tedavisinin kesilmesine ek olarak, hipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere (eğer kontrol altına alınamayan, ciddi hipertansiyon ise)semptomların erken tanısıyla birlikte spesifik semptomların hızlı bir şekilde tedavi edilmesiönerilmektedir. Tedavinin kesilmesinin ardından, bazı hastalarda nörolojik sekeller gözlense desemptomlar genellikle birkaç gün içinde geçer veya iyileşir. PRES geçiren hastalarda tekrarbevacizumab tedavisi başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir. Klinik çalışmalarda, 8 PRES vakası rapor edilmiştir. 8 vakadan 2'si MRI ile radyolojik olarak teyit edilmemiştir. Proteinüri (bkz. Bölüm 4.4) Klinik çalışmalarda, bevacizumab alan hastaların %0,7 - %54,7'si aralığında proteinüri rapor edilmiştir. Proteinürinin şiddeti, büyük çoğunluğu 1. derece proteinüri olmak üzere, klinik olarak asemptomatik, geçici, eser miktarda proteinüri ile nefrotik sendrom aralığında yer almıştır(NCI-CTCAE v.3). 3. derece proteinüri, tedavi edilen hastaların <%10,9'unda rapor edilmiştir.4. derece proteinüri (nefrotik sendrom), tedavi edilen hastaların en çok %1,4'ünde raporedilmiştir. ZİRABEV tedavisine başlamadan önce proteinüri testi yapılması önerilir. Çoğu klinik çalışmada > 2 g/24 saatlik idrar protein düzeyleri < 2 g/24 saat olacak şekilde düzelene kadarbevacizumabın durdurulmasına neden olmuştur. Kanama (bkz. Bölüm 4.4) Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, NCI-CTCAE v.3 3.-5. derece kanama reaksiyonlarının genel görülme oranı bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %0,4 - %6,9aralığında yer almış, kemoterapi kontrol grubundaki hastalarda ise bu oran %0 - %4,5 olmuştur. Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (GOG-0240), 3.-5. derece kanama reaksiyonlarının bevacizumab ile kombine olarak paklitaksel ve topotekan kullanılan hastalarda %8,3'e kadar görülürken, paklitaksel ve topotekan kullanılanhastalarda %4,6'ya kadar görüldüğü rapor edilmiştir. Bevacizumab klinik çalışmalarında gözlenen kanama reaksiyonları daha çok tümörle ilişkili kanamalar (aşağıda verilmiştir) ve minör mükokütanöz kanamalar olmuştur (örn. epistaksis). Tümörle ilişkili kanama (bkz. Bölüm 4.4) Özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında yapılan çalışmalarda majör veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme gözlemlenmiştir. Olası risk faktörleri, skuamöz hücrehistolojisi, antiromatik/antienflamatuar ilaçlar, antikoagülan tedavisi, radyoterapi görmüşolmak, bevacizumab tedavisi, ateroskleroz öyküsü, merkezi tümör lokasyonu ve tedavi öncesiveya sırasında tümör kavitasyonunu içermektedir. Kanama ile belirgin bir istatistikselkorelasyon gösteren değişkenler, bevacizumab tedavisi ve skuamöz hücre histolojisidir. Bilinenskuamöz hücre histolojisi veya karışık hücre tipinde predominant skuamöz hücre histolojisibulunan KHDAK hastaları müteakip Faz III çalışmaların dışında bırakılırken, bilinmeyentümör histolojisi bulunan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Predominant skuamöz histolojinin dışarıda bırakıldığı KHDAK hastalarında, tüm derecelerdeki reaksiyonlar, kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda görülen %5'e karşılık, bevacizumabınkemoterapi ile kombine tedavisinde %9,3'e varan sıklıkta görülmüştür. 3-5. derecereaksiyonlar, yalnızca kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda <%1 oranında görülmelerinekarşılık, bevacizumab artı kemoterapi tedavisinde %2,3'e varan oranlarda gözlemlenmiştir(NCI-CTCAE v.3). Majör veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme aniden oluşabilir ve ciddi pulmoner kanamaların üçte ikisine yakını ölümle sonuçlanmıştır Rektal kanama ve melena gibi gastrointestinal kanamalar kolorektal kanser hastalarında rapor edilmiş ve tümörle ilişkili kanamalar olarak değerlendirilmiştir. Tümörle ilişkili kanamalar diğer tümör tiplerinde ve yerleşimlerinde de nadiren görülmüş, bunlar arasında SSS metastazı olan hastalarda SSS kanaması vakaları yer almıştır (bkz. bölüm4.4). Bevacizumab tedavisi alan önceden tedavi görmemiş SSS metastazlı hastalarda, SSS kanaması insidansı prospektif olarak randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Farklı tümörtiplerine sahip hastalarda yapılmış ve tamamlanmış olan 13 randomize klinik çalışmaya aitverilerin açıklayıcı retrospektif analizinde, SSS kanaması, bevacizumab ile tedavi edilen beyinmetastazlı 91 hastanın 3'ünde (%3,3) (hepsi 4. derece) görülürken, bevacizumaba maruzkalmayanlarda 96 hastanın 1'inde (%1) (5. derece) görülmüştür. Tedavi edilmiş beyin metastazıolan hastalarda (yaklaşık 800 hasta) yapılan ardışık iki klinik çalışmada interim güvenlilikanalizleri sırasında bevacizumab ile tedavi edilmiş 83 hastada (%1,2) bir adet 2. derece SSSkanama vakası raporlanmıştır (NCI-CTCAE v.3). Tüm bevacizumab klinik çalışmaları arasında, bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %50'ye varan oranda mükokütanöz kanamalar görülmüştür. Bunlar çoğunlukla NCI-CTCAE v.3 1.derece epistaksisler olmuş, 5 dakikadan kısa süren ve tıbbi müdahale gerektirmeden düzelen buolaylar bevacizumab tedavi rejiminde herhangi bir değişiklik de gerektirmemiştir. Klinikgüvenlilik verileri minör mükokütanöz kanamaların (örn. epistaksis) doza bağımlı olabileceğiizlenimini vermektedir. Başka yerleşimlerde de, dişeti kanaması veya vajinal kanama gibi daha az yaygın küçük mükokütanöz kanama reaksiyonları görülmüştür. Tromboemboli (bkz. Bölüm 4.4) Arteriyel tromboemboli: Farklı endikasyonlarda bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda, serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsü, geçici iskemik ataklar ve diğer arteriyeltromboembolik reaksiyonlar gibi arteriyel tromboembolik reaksiyonların görülme oranınınarttığı gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, genel görülme oranı bevacizumab içeren kollarda %3,8'e kadar olmuş, kemoterapi kontrol kollarında bu oran en çok % 2,1 olmuştur. Kemoterapiyle kombinasyonhalinde bevacizumab alan hastaların %0,8'inde ölüm rapor edilmiş, bu oran tek başınakemoterapi alanlarda %0,5 olmuştur. Serebrovasküler olaylar (geçici iskemik ataklar dahil)kontrol grubundaki hastalarda en çok %0,5 iken, bevacizumab ile tedavi edilen hastaların%2,7'sinde rapor edilmiştir. Miyokard infarktüsü, gözlenen kontrol grubundaki hastalardaki%0,7'ye karşın bevacizumab ile tedavi edilenlerin %1,4'ünde rapor edilmiştir. Bevacizumabı 5-fluorourasil/folinik asit ile kombinasyon halinde değerlendiren AVF2192g klinik çalışmasına, metastatik kolorektal kanserli olup irinotekan ile tedavi adayı olmayanhastalar dahil edilmiştir. Bu çalışmada, arteriyel tromboembolik reaksiyonlar kemoterapikontrol grubundaki %5,8'e (6/104) karşın bevacizumab alan hastaların %11'inde (11/100)gözlenmiştir. Venöz tromboemboli Klinik çalışmalarda venöz tromboembolik reaksiyon insidansı, tek başına kemoterapi alan kontrol grubuna kıyasla bevacizumab ile kemoterapi kombinasyonu alan hastalarda benzergörülmüştür. Venöz tromboembolik reaksiyonlar arasında derin ven trombozu, pulmonerembolizm ve tromboflebit bulunmaktadır. Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboembolik reaksiyonların genel görülme oranı kemoterapi kontrol kollarındaki %3,2 - %15,6 aralığına karşınbevacizumab içeren kollarda %2,8 - 17,3 aralığında yer almıştır. Derece 3-5 (NCI-CTCAE v.3) venöz tromboembolik reaksiyonlar kemoterapi ve bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda %7,8'e varan oranda raporlanmasına karşın sadece kemoterapi alanhastalarda %4,9'a varan oranda raporlanmıştır (persistan rekürren, veya metastatik servikskanseri dışındaki endikasyonlar arasında). Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması), bevacizumab ile kombine halde paklitaksel ve sisplatin uygulananhastalarda %15,6'ya karşılık, tek başına paklitaksel ve sisplatin uygulanan hastaların %7'sindederece 3-5 venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda nüksetme riski kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde bevacizumab aldıklarında tek başına kemoterapiye göre daha yüksekolabilir. Konjestif kalp yetmezliği (KKY) Bevacizumab ile yapılan klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği (KKY), metastatik meme kanserli hastalarda ağırlıklı olmak üzere o tarihe kadar çalışılan tüm kanserendikasyonlarında gözlenmiştir. Metastatik meme kanserli hastalarda yapılan dört adet faz IIIklinik çalışmada (AVF2n9g, E2100, BO17708 ve AVF3694g), 3. derece veya üzerinde KKY,kemoterapi ile kombine bevacizumab tedavisi gören hastaların en çok %3,5'inde görülürken buoran kontrol kollarındaki hastaların en çok %0,9'unda rapor edilmiştir. AVF3694gçalışmasında bevacizumab ile birlikte antrasiklin kullanan hastalarda, 3. Derece (NCI-CTCAEv.3) veya üzerinde KKY insidansları metastatik meme kanserinde yapılan diğer çalışmalarınbevacizumab ve kontrol kollarındaki insidanslar ile aynıdır: antrasiklin+bevacizumab kolunda%2,9 ve antrasiklin+plasebo kolunda %0'dır. Buna ek olarak, AVF3694g çalışmasında, tümderecelerdeki KKY insidansları, antrasiklin+bevacizumab (%6,2) ve antrasiklin+plasebo (%6)kollarında benzerdir. Metastatik meme kanseri çalışmaları sırasında KKY gelişen hastaların çoğu, uygun tıbbi tedavinin ardından semptomlarda ve/veya sol ventriküler fonksiyonda iyileşme göstermiştir. Bevacizumab üzerine klinik çalışmaların çoğuna, önceden NYHA Evre II-IV KKY'si olan hastalar dahil edilmemiştir, bu nedenle bu popülasyonda KKY riskiyle ilgili bir bilgi yoktur. Önceden antrasiklin maruziyeti ve/veya önceden göğüs duvarına radyasyon, KKY geliştirme açısından olası risk faktörleri olabilir. Bir klinik çalışmada, 300 mg/m2'den yüksek kümülatif doksorubisin dozu ile birlikte bevacizumab kullanan difüz büyük B hücreli lenfoma hastalarında, KKY insidansında artışgözlenmiştir. Bu faz III klinik çalışma, rituksimab/ siklofosfamid/ doksorubisin/ vinkristin/prednison (R-CHOP) artı bevacizumab ile bevacizumab olmaksızın R-CHOP tedavilerinikarşılaştırmaktadır. Her iki kolda, KKY insidansları daha önce doksorubisin tedavisi ilegözlenenin üzerinde olmakla birlikte, bu oran R-CHOP artı bevacizumab kolunda dahayüksektir. Bu sonuçlar, uygun kardiyak değerlendirmelerle elde edilmiş yakın klinikgözlemlerin, bevacizumab ile kombine olarak 300 mg/m2'den daha fazla kumulatifdoksorubisine maruz kalan hastalarda göz önüne alınması gerektiğini önerir. Hipersensitivite reaksiyonları (Anafilaktik şok dahil)/infüzyon reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.4 ve Pazarlama sonrası deneyim) Bazı klinik çalışmalarda, kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab alan hastalarda anafilaktik ve anafilaktoid-türdeki reaksiyonlar, sadece kemoterapi alan hastalardan daha sıkraporlanmıştır. Bevacizumab klinik çalışmalarında bu reaksiyonların insidansı yaygındır(bevacizumab ile tedavi edilen hastaların %5'ine kadar). Enfeksiyonlar Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması), bevacizumab ile kombine halde paklitaksel ve topotekan uygulananhastalarda %24'e karşılık, tek başına paklitaksel ve topotekan uygulanan hastaların %13'ündederece 3-5 enfeksiyonlar bildirilmiştir. Over Yetmezliği/Fertilite (bkz. 4.4 ve 4.6) Kolon kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde bevacizumabın kullanıldığı NSABP C-08 faz III çalışmasında, 3 ay veya daha uzun süren amenore, FSH seviyesinin >30 mlU/mL olması veserum P-HCG gebelik testinin negatif olması olarak tanımlanan yeni over yetmezliği vakainsidansı 295 adet premenopozal kadın hastada değerlendirilmiştir. Yeni over yetmezliğivakası, mFOLFOX-6 + bevacizumab alan hastalarda % 39 iken, mFOLFOX-6 grubunda % 2,6olarak raporlanmıştır. Bevacizumab tedavisinin sonlandırılmasından sonra, kadınların%86,2'sinde over fonksiyonları düzelmiştir. Bevacizumab tedavisinin fertilite üzerine uzunsüreli etkileri bilinmemektedir. Laboratuvar Anormallikleri Düşük nötrofil sayımı, düşük lökosit sayımı ve idrarda protein varlığı bevacizumab tedavisiyle ilişkilendirilebilir. Klinik çalışmalarda, kontrol grubundaki hastalara kıyasla bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda yüksek görülme oranıyla (>%2) aşağıdaki 3. ve 4. derece (NCI-CTCAE v.3)laboratuvar anormallikleri görülmüştür: Hiperglisemi, düşük hemoglobin, hipokalemi,hiponatremi, düşük lökosit sayımı, uzamış protrombin zamanı, uluslararası normalize edilmişoran (INR). Klinik çalışmalarda, bevacizumab kullanımıyla bağlantılı olarak serum kreatinin düzeylerinde proteinüriyle birlikte/birlikte olmayan kısa süreli artışlar (taban limitin 1,5-1,9 katı arasında seyreden) gözlemlenmiştir. Serum kreatinin düzeylerinde gözlemlenen artış, hastalardabevacizumab tedavisine bağlı ortaya çıkan renal bozukluğun klinik göstergesi olarakilişkilendirilmemiştir. Pazarlama sonrası deneyim
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:Randomize klinik çalışmalarda, bevacizumab ile tedavi edilen > 65 yaş hastalarda, serebrovasküler olaylar, geçici iskemik ataklar ve miyokard infarktüsü gibi arteriyeltromboembolik reaksiyonlar geliştirme riskinin arttığı düşünülmüştür. 65 yaş üzeri hastalardadaha yüksek sıklıkta görülen diğer reaksiyonlar; 3-4. derece lökopeni ve trombositopeni (NCI-CTCAE v.3), tüm derecelerde nötropeni, diyare, bulantı, baş ağrısı ve bitkinliktir. Bir klinikçalışmada, > 3. derece hipertansiyon insidansı, genç yaştaki gruba (<65 yaş) kıyasla >65 yaşhastalarda iki kat daha fazla olmuştur. Ayrıca platine dirençli rekürren over kanseri görülenhastalarla yapılan bir çalışmada alopesi, mukozal enflamasyon, periferik duyusal nöropati,proteinüri ve hipertansiyon bildirilmiş ve bunlar bevacizumab uygulanan 65 yaşın altındakihastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş veya üzerinde bevacizumab uygulanan hastalar içinkemoterapi+bevacizumab kolunda en az %5 daha yüksek oranda meydana gelmiştir. Bevacizumab ile tedavi edilen 65 yaş üzeri hastalarda gastrointestinal perforasyon, yara iyileşme komplikasyonları, proteinüri, konjestif kalp yetmezliği ve kanama gibi diğerreaksiyonların görülme oranında, bevacizumab ile tedavi edilen <65 yaşındakilere kıyaslahiçbir artış gözlenmemiştir. Pediatrik popülasyon:Bevacizumabın 18 yaş altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Bevasizumabın, eş zamanlı ve adjuvan temozolomid ile postoperatif radyoterapiye (RT) eklendiği, yeni tanı konmuş supratentorial, infratentorial, serebellar veya pedinküler yüksekdereceli gliomalı pediatrik hastalarda yapılan BO25041 kodlu çalışmada güvenlik profili,bevasizumab ile tedavi edilen erişkinlerde diğer tümör tiplerinde gözlemlenenlerlekarşılaştırılabilir olarak gözlemlenmiştir. Metastatik rabdomiyosarkomanın ve rabdomiyosarkoma dışı yumuşak doku sarkomasında standart bevacizumab tedavisinin uygulandığı BO20924 kodlu çalışmada, bevacizumabınçocuklardaki güvenlilik profili, yetişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir olarak gözlemlenmiştir. Bevacizumab 18 yaşın altındaki hastalarda kullanım için onaylı değildir. Yayınlanmış literatür raporlarında, bevacizumab ile tedavi edilmiş 18 yaş altındaki hastalarda mandibular olmayanosteonekroz vakaları gözlemlendiği bildirilmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisiİnsanlarda test edilmiş olan en yüksek dozun (iki haftada bir 20 mg/kg vücut ağırlığı, intravenöz) birkaç hastada görülen şiddetli migren ile ilgisi olmuştur. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immünomodulatör ajanlar, antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, monoklonal antikor ATC kodu: L01FG01 Bu ürün bir biyobenzerdir. Etki mekanizmasıBevacizumab, vaskülojenezin ve anjiogenezin temel etkeni olan insan vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) olarak bağlanır ve VEGF'nin, endotelyal hücreleri yüzeyindeki Flt-1(VEGFR-1) ve KDR (VEGFR-2) reseptörlerine bağlanmasını inhibe eder. VEGF'nin biyolojik aktivitesinin nötralize edilmesi tümör damarlanmalarını geri döndürür, kalan tümör damarlarını normalleştirir ve yeni tümör damarlanmalarının oluşumunu önler.Böylece, dolaylı olarak tümör büyümesi engellenir. Farmakodinamik etkilerBevacizumab veya bevacizumabın parenteral murin antikorlarının immün sistemi baskılanmış fare ksenotransplant kanser modellerine uygulanması, kolon, meme, pankreas ve prostatkanserleri dahil olmak üzere insan kanserlerinde yaygın bir anti-tümör aktiviteyi meydanagetirmiştir. Metastatik hastalığın ilerlemesi inhibe edilmiş ve mikrovasküler geçirgenlikazaltılmıştır. Klinik etkililik çalışmaları Metastatik kolorektal kanser (mKRK) Önerilen bevacizumab (5 mg/kg vücut ağırlığı, iki haftada bir) dozunun güvenliliği ve etkililiği metastatik kolon veya rektum karsinomları üzerinde yapılan üç randomize, aktif-kontrollüklinik çalışmada, fluoropirimidin bazlı birinci basamak tedavisi ile kombine olarakincelenmiştir. Bevacizumab iki kemoterapi rejimi ile kombine edilmiştir: • AVF2107g: Her bir 6 haftalık siklusun toplam dört haftası için haftada bir irinotekan/bolus5-fluorourasil/folinik asit (IFL) programı (Saltz rejimi) • AVF0780g: Her bir 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için bolus 5- fluorourasil/ folinikasit (5-FU/FA) programı (Roswell Park rejimi) • AVF2192g: Birinci basamak irinotekan tedavisi için uygun olmayan hastalarda, her bir 8haftalık siklusun toplam 6 haftası için bolus 5-fluorourasil/ folinik asit (5-FU/FA) programı(Roswell Park rejimi) mKRK hastalarında bevacizumab ile üç ek çalışma yürütülmüştür: Birinci basamak (NO16966), daha önce bevacizumab kullanılmamış ikinci basamak (E3200) ve bevacizumabile birinci basamak tedavisi sırasında progresyon görülmüş ikinci basamak (ML18147). Buçalışmalarda bevacizumab, FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapesitabin/oksaliplatin) ve floropirimidin/irinotekan ve floropirimidin/oksaliplatin ile kombinasyonhalinde aşağıdaki dozlarda uygulanmıştır: • NO16966: Oral kapesitabin ve intravenöz oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde3 haftada bir 7,5 mg/kg bevacizumab veya lökoverin artı 5-fluorourasil bolus ve ardındanintravenöz oksaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 2haftada bir 5 mg/kg bevacizumab. • E3200: Daha önce bevacizumab almamış hastalarda lökoverin ve 5-fluorourasil bolus veardından intravenöz oksaliplatin 5- fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyonhalinde 2 haftada bir 10 mg/kg bevacizumab. • ML181147: Bevacizumab ile birinci basamak tedavisi sırasında progresyon görülmüşhastalarda, floropirimidin/irinotekan veya floropirimidin/oksaliplatinle kombinasyonhalinde 2 haftada bir 5 mg/kg veya 3 haftada bir 7,5 mg/kg bevacizumab. İrinotekan veyaoksaliplatin içeren tedavi rejimi birinci basamaktaki oksaliplatin veya irinotekankullanımına göre değiştirilmiştir. AVF2107gMetastatik kolon veya rektum kanserlerinin birinci basamak tedavisinde bevacizumab-IFL kombinasyonunun değerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü bir faz III çalışmadır.813 hasta, IFL+plasebo (Kol 1) veya IFL+bevacizumab (5 mg/kg, her iki haftada bir, Kol 2)alanlar olmak üzere randomize edilmiştir. 110 hastanın yer aldığı 3'üncü bir gruba bolus 5-FU/FA+bevacizumab (Kol 3) verilmiştir. Önceden belirlenmiş olan bevacizumabın IFL rejimiile birlikteki güvenliliği saptanıp, kabul edilebilir bulunduğunda Kol 3'e hasta alımıdurdurulmuştur. Tüm tedavilere hastalık progresyonuna kadar devam edilmiştir. Genel yaşortalaması 59,4 olup, ECOG performans değeri hastaların %56,6'sında 0, %43'ünde 1,%0,4'ünde 2'dir. Hastaların %15,5'i daha önce radyoterapi almış ve %28,4'ü daha önce kemoterapi almıştır. Çalışmanın öncelikli etkililik parametresi genel sağkalım olmuştur. Bevacizumabın IFL'ye eklenmesi genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranında istatistiksel açıdananlamlı bir artışla sonuçlanmıştır (ayrıntılar için bkz. Tablo 4). Bevacizumabın klinik faydası,sağkalım ile ölçüldüğü gibi, yaş, cinsiyet, performans durumu, primer tümörün yeri, tutulanorgan sayısı ve metastatik hastalığın süresi ile tanımlananlar dahil, önceden belirtilen tüm hastaalt gruplarında görülmüştür. Bevacizumabın IFL kemoterapisi ile kombinasyon halindeki etkililik sonuçları Tablo 4'te sunulmaktadır.
Kol 3'ün sonlandırılmasından önce bu kola (5-FU/FA + bevacizumab) randomize edilen 110 hasta arasında, medyan genel sağkalım 18,3 ay ve medyan progresyonsuz sağkalım 8,8 ayolmuştur. AVF2192gBirinci basamak irinotekan tedavisi için uygun aday olmayan hastalarda, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde 5-FU/FA ile bevacizumab kombinasyonunundeğerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü, bir faz II çalışmadır. 105 hasta 5-FU/FA+plasebo koluna ve 104 hasta 5-FU/FA+bevacizumab (her iki haftada bir 5 mg/kg)koluna randomize edilmiştir. Tüm tedavilere altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devamedilmiştir. 5-FU/FA'ya her iki haftada bir 5 mg/kg bevacizumab ilave edilmesi, yalnızca 5-FU/FA kemoterapisine kıyasla daha yüksek objektif yanıt oranı, belirgin olarak daha uzunprogresyonsuz sağkalım ve daha uzun sağkalım eğilimi ile sonuçlanmıştır. AVF0780gMetastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde bevacizumabı 5-FU/FA ile kombinasyon halinde değerlendiren randomize, aktif kontrollü, açık etiketli AVF0780g faz IIklinik çalışmasında medyan yaş 64 olmuştur. Hastaların %19'u önceden kemoterapi ve %14'üise önceden radyoterapi tedavisi görmüştür. 71 hasta bolus 5-FU/FA veya 5-FU/FA +bevacizumab (iki haftada bir, 5 mg/kg) alacak şekilde randomize edilmiştir. 33 hastadan oluşanbir üçüncü kol bolus 5-FU/FA + bevacizumab (iki haftada bir, 10 mg/kg) almıştır. Hastalar,hastalık progresyonuna dek tedavi edilmiştir. Çalışmanın primer sonlanım noktaları objektifyanıt oranı ve progresyonsuz sağkalım olmuştur. 5-FU/FA'ya iki haftada bir bevacizumab 5mg/kg'nin eklenmesi, yalnız 5-FU/FA kemoterapisi ile karşılaştırıldığında, daha yüksekobjektif yanıt oranlarına, daha uzun progresyonsuz sağkalıma ve daha uzun sağkalım yönündebir eğilime neden olmuştur (bkz. Tablo 5). Bu etkililik verileri AVF2107g çalışmasından eldeedilen veriler ile tutarlılık göstermiştir. Bevacizumabı 5-FU/FA kemoterapisi ile kombinasyon halinde değerlendiren AVF0780g ve AVF2192g çalışmalarına ait etkililik verileri Tablo 5'te özetlenmektedir.
GA: Güven aralığı UD: Ulaşılamadıa İki haftada bir 5 mg/kgb İki haftada bir 10 mg/kgc Kontrol grubuna göre NO16966Bu, 3 haftada bir planına göre uygulanan, oral kapesitabin ve i.v. oksaliplatinle (XELOX) kombinasyon halinde bevacizumab 7,5 mg/kg veya 2 haftada bir planına göre uygulanan, 5-fluorourasil boluslu lökoverin ve ardından iv okzaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde bevacizumab 5 mg/kg'nin incelendiği randomize, çift kör(bevacizumab için) bir faz III klinik çalışmadır. Çalışma iki bölümden oluşmuştur: Hastalarıniki farklı tedavi grubuna (XELOX ve FOLFOX-4) randomize edildiği başlangıçtaki birkörleştirilmemiş 2 kollu bölüm (I. bölüm) ve hastaların dört tedavi grubuna (XELOX+plasebo,FOLFOX-4+plasebo, XELOX+bevacizumab, FOLFOX-4+bevacizumab) randomize edildiği,sonraki 2 x 2 faktöriyelli 4 kollu bölüm (II. bölüm). II. bölümde, tedavi ataması bevacizumabaçısından çift kör olmuştur. Çalışmanın II. bölümündeki 4 çalışma kolunun her birine yaklaşık 350 hasta randomize edilmiştir.
Çalışmanın primer etkililik parametresi progresyonsuz sağkalım süresi olmuştur. Bu çalışmada, iki primer amaç bulunmaktadır: XELOX'un FOLFOX-4'ten aşağı olmadığını göstermek veFOLFOX-4 veya XELOX kemoterapisiyle kombinasyon halinde bevacizumabın tek başınakemoterapiden üstün olduğunu göstermek. Her iki eş primer amaç da karşılanmıştır:'Tedavi sırasındaki' yanıt değerlendirmelerine dayanan ikincil progresyonsuz sağkalımanalizleri, bevacizumabla tedavi edilen hastalara yönelik anlamlı oranda üstün ve toplu analizdegözlenen istatistiksel açıdan anlamlı faydayla tutarlı klinik faydayı doğrulamıştır (Tablo 7'degösterilen alt grup analizleri).
FOLFOX tedavi alt grubunda, medyan progresyonsuz sağkalım plasebo grubunda 8,6 ay ve bevacizumab tedavi grubunda 9,4 ay olmuştur (risk oranı: 0,89, %97,5 GA: [0,73; 1,08], p-değeri: 0,1871. XELOX tedavi grubunda buna denk gelen değerler 7,4'e karşı 9,3 ay, risk oranı:0,77, %97,5 GA: [0,63; 0,94], p-değeri: 0,0026 şeklindedir). FOLFOX tedavi altgrubunda, medyan genel sağkalım plasebo grubunda 20,3 ay ve bevacizumab tedavi grubunda 21,2 ay olmuştur (risk oranı: 0,94, %97,5 GA: [0,75; 1,16], p-değeri: 0,4937. XELOX tedavi grubunda buna denk gelen değerler 19,2'ye karşı 21,4 ay, riskoranı: 0,84, %97,5 GA: [0,68; 1,04], p-değeri: 0,0698 şeklindedir). ECOG E3200Bu, önceden tedavi edilen ileri evre kolorektal kanser hastalarında (ikinci basamak) 2 haftada bir planına göre uygulanan, 5-fluorourasil-lökoverin bolus ve ardından iv oksaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 10 mg/kg bevacizumabınincelendiği randomize, etkin madde kontrollü, açık etiketli bir faz III çalışmasıdır. Kemoterapikollarındaki FOLFOX-4 rejiminde, NO16966 Çalışmasına yönelik Tablo 6'da gösterilenlerleaynı dozlar ve plan kullanılmıştır. Çalışmanın primer etkililik parametresi, randomizasyondan herhangi bir nedenden ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan genel sağkalımdır. Sekiz yüz yirmi dokuz hasta randomize edilmiştir (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab +_FOLFOX-4 ve 244 bevacizumabmonoterapisi). Bevacizumabın FOLFOX-4'e eklenmesi sağkalımın istatistiksel açıdan anlamlıuzamasıyla sonuçlanmıştır. Progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranında istatistikselaçıdan anlamlı iyileşmeler de gözlenmiştir (bkz. Tablo 8).
FOLFOX-4 ile tedavi edilen hastalara kıyasla bevacizumab monoterapisi alan hastalarda genel sağkalım süresinde anlamlı fark gözlenmemiştir. FOLFOX-4 koluna kıyasla bevacizumabmonoterapisi kolunda progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranı daha düşüktür. ML181147Bu çalışma birinci basamakta bevacizumab içeren tedavi alan ve daha sonra hastalığında ilerleme görülen metastatik kolorektal kanser (mKRK) hastalarında bevacizumabın 2 haftadabir 5 mg/kg veya 3 haftada bir 7,5 mg/kg dozda floropirimidin bazlı kemoterapiyle kombinehalde veya floropirimidin bazlı kemoterapinin tek başına kullanıldığı; faz III, randomize,kontrollü, açık-etiketli bir çalışmadır. Bevacizumab ile birlikte veya bevacizumab olmaksızın, birinci basamakta floropirimidin/oksaliplatin veya floropirimidin/irinotekan bazlı kemoterapi alan ve tedavininson 3 ay içinde sonlandığı, histolojik olarak metastatik kolorektal kanser olduğu kanıtlanmış vehastalığında ilerleme görülmüş hastalar randomize (1:1) edilmiştir. Hastalığın ilerlemesineveya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi uygulanmıştır. Çalışmanın primer sonlanımnoktası genel sağkalım yani randomizasyondan sonra herhangi bir sebeple ölüme kadar geçensüre olarak belirlenmiştir. Toplamda 820 hasta randomize edilmiştir. Floropirimidin bazlı kemoterapiye bevacizumabın eklenmesi, ilk basamakta bevacizumab-içeren tedavi alan ve ilerleme görülen metastatikkolorektal kanser hastalarında sağkalım süresini klinik olarak anlamlı bir şekilde uzatmıştır (Tedavi amaçlı analiz (TAA)=819) (bkz. Tablo 9).
Progresyonsuz sağkalım sonuçlarında da klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmiştir. Genel yanıt oranı iki tedavi kolunda da düşüktür ve farklılık anlamlı değildir. E3200 çalışmasında 5 mg/kg/haftaya denk dozda bevacizumab, daha önce bevacizumab kullanmamış hastalarda kullanılırken, ML18147 çalışmasında 2,5 mg/kg/haftaya denk dozdabevacizumabla önceden tedavi edilmiş hasta grubunda kullanılmıştır. Özellikle hastapopülasyonları, daha önce bevacizumab ile tedavi edilip edilmeme durumu ve kemoterapimaruziyetindeki farklar nedeniyle, bu iki çalışmanın etkililik ve güvenlilik verilerinin çaprazkarşılaştırması sınırlıdır. 5 mg/kg/hafta ve 2,5 mg/kg/hafta bevacizumab dozları genel sağkalım (risk oranı E3200 için0,751 ve ML18147 için 0,81) ve progresyonsuz sağkalım (risk oranı E3200 için 0,518 veML18147 için 0,68) değerlerinde klinik olarak anlamlı fayda sağlamıştır. Güvenlilik açısındanbakıldığında, Derece 3-5 advers etkilerin görülme insidansı E3200 çalışmasında ML18147çalışmasına kıyasla daha fazladır. Serviks Kanseri GOG-0240Randomize, dört kollu, çok merkezli bir faz III çalışma olan GOG-0240 çalışmasında; sürekli, tekrarlayan veya metastatik serviks karsinomunun tedavisi için kemoterapi (paklitaksel vesisplatin veya paklitaksel ve topotekan) ile kombinasyon halinde bevacizumabın etkililiği vegüvenliliği değerlendirilmiştir. Toplam 452 hasta, aşağıdaki tedavilerden birini almak üzere randomize edilmiştir: • 3 haftada bir (q3w) 1. Günde 24 saatte IV 135 mg/m2 paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m2sisplatin veya 1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m2 paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m2 sisplatin (q3w) veya 1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m2 paklitaksel ve 1. Günde IV 50 mg/m2 sisplatin (q3w) • 1. Günde 24 saatte IV 135 mg/m2 paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m2 sisplatin artı 2. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w) veya 1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m2 paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m2 sisplatin artı 2. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w) veya 1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m2 paklitaksel ve 1. Günde IV 50 mg/m2 sisplatin artı 1. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w) • 1. Günde 3 saatte 175 mg/m2 paklitaksel ve 1-3. Günlerde 30 dakikada 0,75 mg/m2 topotekan (q3w) • Günde 3 saatte 175 mg/m2 paklitaksel ve 1-3. Günlerde 30 dakikada 0,75 mg/m2 topotekan artı 1. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w) Cerrahi ve/veya radyasyon tedavisi ile küratif tedavinin uygun olmadığı, serviksin persistan, rekürren veya metastatik skuamöz hücreli karsinomu, adenoskuamöz karsinomu veyaadenokarsinomu olan ve daha önce bevacizumab veya diğer VEGF inhibitörleri veya VEGFreseptöre yönelik ajanlar ile tedavi edilmemiş hastalar çalışmaya uygun bulunmuştur. Medyan yaş kemoterapi grubunda 46 (20 ila 83) ve kemoterapi+bevacizumab grubunda 48 (22 ila 85) olmuştur (65 yaş üzerindeki hasta oranı kemoterapi ve kemoterapi+bevacizumabkollarında sırasıyla %9,3 ve %7,5'tir). Başlangıçta randomize edilen 452 hastanın çoğu beyaz (kemoterapi grubunda %80 ve kemoterapi+ bevacizumab grubunda %75,3), skuamöz hücre karsinomlu (kemoterapi grubunda%67,1 ve kemoterapi+ bevacizumab grubunda %69,6), persistan/reküren hastalığı bulunan(kemoterapi grubunda %83,6 ve kemoterapi+ bevacizumab grubunda %82,8), 1-2 metastatikbölgesi olan (kemoterapi grubunda %72 ve kemoterapi+ bevacizumab grubunda %76,2), lenfnodu tutulumu gerçekleşmiş (kemoterapi grubunda %50,2 ve kemoterapi+ bevacizumabgrubunda %56,4) ve platinumsuz süresi >6 ay olan (kemoterapi grubunda %72,5 vekemoterapi+ bevacizumab grubunda %64,4) hastalardır. Primer etkililik sonlanım noktası genel sağkalım olmuştur. Sekonder etkililik sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalımı ve objektif yanıt oranını içermiştir. Bevacizumab tedavisive çalışma tedavisine ait primer analiz ve takip analizi sonuçları Tablo 11 ve 12'desunulmaktadır.
1 Kaplan-Meier tahminleri 2 Doğrulanmış tam yanıt veya kısmi yanıt şeklinde en iyi genel yanıt olan hastalar ve hastalarınyüzdesi; yüzde, başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalar üzerinde hesaplanmıştır. 3 Tek örnek binomu için Pearson-Clopper yöntemi kullanılan %95 GA 4 İki oranın farkı için Hauck-Anderson yöntemi kullanılan yaklaşık %95 GA 5 log-sıra testi (tabakalandırılmış) 6 Primer analiz final analiz olarak kabul edilmektedir ve veri kesim tarihi 12 Aralık 2012'dir. 7 Takip analizi veri kesim tarihi 7 Mart 2014 olarak yapılmıştır. 8 p-değeri yalnızca tanımlama amaçlı gösterilmektedir.
amaçlı gösterilmektedir. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerBevacizumabın farmakokinetiği ile ilgili veriler, solid tümörleri bulunan hastalarda yapılan 10 adet klinik çalışmadan elde edilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda bevacizumab IV infüzyonolarak uygulanmıştır. İlk infüzyon süresi 90 dakika olarak belirlenmiş, daha sonra infüzyon hızıtolerabiliteye göre belirlenmiştir. Emilim:Geçerli değildir. Dağılım:Santral hacim (V cpcelde etmiştir.Biyotransformasyon:Tavşanlardaki bevacizumab metabolizmasının tek bir I.V. 125I-bevacizumab dozu uygulanması sonrasındaki değerlendirilmesi, bevacizumabın metabolik profilinin VEGF'ye bağlanmayandoğal IgG molekülü için beklenenle aynı olduğunu göstermiştir. Bevacizumabın metabolizmasıve eliminasyonu endojen IgG'ye benzerdir, yani endotelyal hücreler dahil olmak üzere vücudunher yerinde, öncelikli olarak proteolitik katabolizma yoluyladır ve esas olarak böbrek vekaraciğer eliminasyonuna bağlı değildir. IgG'nin FcRn reseptörüne bağlanması hücreselmetabolizmadan korunması ve uzun terminal yarı-ömür ile sonuçlanır.Eliminasyon:Klerens değeri, kadın ve erkek hastalarda ortalama olarak sırasıyla 0,188 ve 0,220 L/gün'e eşittir. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek denekler kadınlardan daha yüksek birbevacizumab klerensi (+%17) elde etmiştir. İki bölmeli modele göre, eliminasyon yarı ömrütipik bir kadın hasta için 18, tipik bir erkek hasta için ise 20 gündür. Düşük albümin düzeyi ve yüksek tümör yükü genellikle hastalık şiddetinin göstergesidir. Bevacizumab klerensi, albümin düzeyi ve tümör yükü ortalama değerlerde olan tipik bir hastaile karşılaştırıldığında, düşük serum albümin düzeyi olan hastalarda yaklaşık olarak %30 dahahızlı ve daha yüksek tümör yükü olan hastalarda yaklaşık olarak %7 daha hızlı olmuştur. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Bevacizumabın farmakokinetiği 1- 10 mg/kg/hafta arasında değişen dozlarda doğrusaldır. Hastalardaki karakteristik özelliklerDemografik özelliklerin etkilerini değerlendirmek için popülasyon farmakokinetikleri yetişkin ve pediyatrik hastalarda analiz edilmiştir. Yetişkinlerde sonuçlar bevacizumabfarmakokinetiğinde yaşa bağlı olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir. Böbrek yetmezliği:Böbrekler bevacizumab metabolizması ve atılımı için majör organlar olmadığından, bevacizumabın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer, bevacizumab metabolizması ve atılımı için majör bir organ olmadığından, bevacizumabın karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenliliği ve etkililiğiincelenmemiştir. Pediyatrik popülasyon:Bevacizumab farmakokinetiği, çocuk, adolesan ve genç erişkin toplam 152 hastada (7 ay ila 21 yaş; ve 5,9 ila 125 kg aralığında), 4 klinik çalışmada popülasyon farmakokinetiği modelikullanılarak değerlendirilmiştir. Ortaya çıkan farmakokinetik veriler, bevacizumabın dağılımhacmi ve klerensinin pediyatrik ve genç erişkin hastalarda, vücut ağırlığı ile normalizeedildiğinde (vücut ağırlığı düştükçe maruziyet düşme eğiliminde olacak şekilde)karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir. Vücut ağırlığı hesaba katıldığında, yaşın bevacizumabfarmakokinetiği ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Bevacizumab'ın farmakokinetiği, BO20924çalışmasındaki 70 hasta (1,4 ila 17,6 yaş; 11,6 ila 77,5 kg) ve BO25041 çalışmasındaki 59 hasta(1 ila 17 yaş; 11,2 ila 82,3 kg) için yapılan pediyatrik popülasyon farmakokinetiği modeli ileiyi karakterize edilmiştir. BO20924 çalışmasında, bevacizumab maruziyeti, aynı dozda tipikyetişkin bir hastayla karşılaştırıldığında genellikle daha düşük olmuştur. BO25041çalışmasında, bevacizumab maruziyeti, aynı dozda tipik yetişkin bir hastaylakarşılaştırıldığında benzer olmuştur. Her iki çalışmada da bevacizumab maruziyetinin vücutağırlığı düştükçe düşme eğiliminde olduğu gözlemlenmiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriSinomolgus maymunlarında yapılan 26 hafta süreli çalışmalarda, insanlarda beklenen ortalama terapötik serum konsantrasyonlarının altındaki ortalama bevacizumab serumkonsantrasyonlarında büyüme plakları açık genç hayvanlarda fizyal displazi gözlenmiştir.Tavşanlarda bevacizumabın, önerilen klinik dozun altındaki dozlarda yara iyileşmesini inhibeettiği gösterilmiştir. Yara iyileşmesi üzerindeki etkilerinin tamamen geri döndürülebilir olduğuortaya koyulmuştur. Bevacizumabın mutajenik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır. Fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek için hayvanlarda yapılmış spesifik çalışmalar bulunmamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında ovaryumfolikülü matürasyonunun inhibisyonu ve korpus luteumda azalma/korpus luteum yokluğu ileovaryum ve uterus ağırlığında azalmanın yanı sıra menstrüel döngülerin sayısında bir azalmaolduğu gösterildiğinden dişi fertilitesi üzerinde advers bir etki beklenebilir. Bevacizumabın, tavşanlara uygulandığında embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Gözlenen etkiler arasında maternal ve fetal vücut ağırlığında azalma, fetal rezorpsiyonsayısında artış ve spesifik göze batan ve iskeletle ilişkili fetal malformasyonların insidansında artış yer almıştır. Advers fetal sonuçlar, test edilen tüm dozlarda gözlenmiş olup bu dozların en düşüğü, 2 haftada bir 5 mg/kg alan insanlardakinden yaklaşık 3 kat daha fazla ortalama serum konsantrasyonu ilesonuçlanmıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiSüksinik asit Sukroz Edetat disodyum dihidrat Polisorbat 80Enjeksiyonluk su Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcı olarak) 6.2. GeçimsizliklerBu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. ZİRABEV ile polivinil klorür yada poliolefin torbaları arasında bir geçimsizlik gözlenmemiştir.ZİRABEV, %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltildiğinde konsantrasyona bağlı degradasyon profiligözlenmiştir. 6.3. Raf ömrü36 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerAçılmamış flakonu buzdolabında 2-8°C arasında saklayınız. Her flakon %0,9'luk enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ile seyreltilir. Seyreltme sonrası çözeltinin derhal kullanılması önerilmektedir. Eğer mümkün değilse, kullanım sırasındakisaklama koşulları ve süreleri kullanıcının sorumluluğundadır ve infüzyon çözeltileri valideedilmiş aseptik bir ortamda hazırlanmadıkça 2-8 °C'de saklanarak 24 saat içerisindekullanılmalıdır. Seyreltme valide edilmiş aseptik bir ortamda gerçekleştiğinde, ZİRABEVseyreltmeden sonra 2-8 °C'de 35 güne kadar ve 30 °C'yi aşmayan sıcaklıklarda 48 saate kadarkimyasal ve fiziksel olarak stabildir. Dondurmayınız, ışıktan korumak için orjinal ambalajında muhafaza ediniz. ÇALKALAMAYINIZ. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği4 mL çözelti için 100 mg bevacizumab içeren, bütil kauçuk tıpalı tek kullanımlık, Tip I cam flakon Bir kutuda 4 mL içeren 1 flakon 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerFlakonu çalkalamayınız. ZİRABEV uzman bir sağlık görevlisi tarafından hazırlanan solüsyonun sterilitesini sağlamak amacıyla aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır. Yeterli miktar bevacizumab çekilir ve gereken uygulama hacmine %0,9'luk enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ile tamamlanır. Nihai bevacizumab çözeltisi konsantrasyonu 1,4 - 16,5mg/mL aralığı dahilinde tutulmalıdır. Çoğu uygulama için, ZİRABEV'in gerekli miktarı %0,9enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ile 100 mL'lik toplam hacme seyreltilebilir. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce partikül ve renk değişikliği bakımından gözle kontrol edilmelidirler. ZİRABEV, herhangi bir koruyucu içermediğinden, tek kullanımlıktır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİPfızer PFE İlaçları A.Ş. Esentepe Mah. Büyükdere Cad. Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI2020/6 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 20.01.2020 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ1Genel karşılaştırmada FOLFOX-4 içeren kollara kıyasla XELOX içeren kollarınaşağı olmadığı, protokole uygun seçilebilir popülasyonda progresyonsuz sağkalımve genel sağkalım açısından gösterilmiştir. ii) Genel karşılaştırmada tek başına kemoterapi kollarına karşılık bevacizumab içerenkolların üstünlüğü, tedavi amaçlı analiz (TAA) popülasyonunda progresyonsuzsağkalım açısından gösterilmiştir (Tablo 7). |
İlaç BilgileriZirabev 100mg/4ml İnfüzyonluk ÇözeltiEtken Maddesi: Bevacizumab Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.