Opsentan 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OPSENTAN 10 mg film kaplı tablet.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 10 mg masitentan içerir.

Yardımcı maddeler:

Her film kaplı tablet,

Sodyum nişasta glikolat tip A.........2,80 mg

Lesitin (soya).........0,06 mg içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafı düz, diğer tarafında “J5” baskılı, beyaz ila beyazımsı renkli, yuvarlak şekilli, bikonveks, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

OPSENTAN, monoterapi veya kombinasyon halinde, WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) II veya III olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH, WHO Grup 1) yetişkin hastaların uzunsüreli tedavisinde endikedir.

Etkililiğin gösterildiği uzun süreli PAH çalışmasına, ağırlıklı olarak idiyopatik ve kalıtsal PAH, bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ve düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığıile ilişkili PAH hastaları dahil edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi yalnızca PAH tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

OPSENTAN, yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarak günde bir kez 10 mg dozunda oral yolla alınır.

OPSENTAN her gün yaklaşık olarak aynı zamanda alınmalıdır. Hastaya, bir OPSENTAN dozunu almayı unutursa, mümkün olan en kısa sürede alması ve sonraki dozu normalzamanında alması söylenmelidir. Hastaya, bir doz unutulsa bile aynı anda iki doz almamasıhatırlatılmalıdır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler kırılmamalı ve bütün halinde suyla birlikte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Farmakokinetik verilere dayalı olarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımınailişkin klinik deneyim yoktur. Diyalize giren hastalarda OPSENTAN kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik verilere dayalı olarak, hafif, orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Ancak, masitentanınorta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkinklinik deneyim yoktur. OPSENTAN şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik olarak anlamlıölçüde yüksek hepatik aminotransferaz düzeyleri (Normalin Üst Sınırının (NÜS) 3 katındanfazla (> 3 x NÜS); bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4) olan hastalarda başlatılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Masitentanın çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu sebeple 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). 75 yaş üzeri hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, OPSENTAN bu popülasyonda dikkatli birşekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

OPSENTAN soyadan elde edilen lesitin içerir. Fıstık ya da soyaya alerji durumunda kullanılmamalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık.

• Gebelik (bkz. Bölüm 4.6).

• Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olankadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Emzirme (bkz. Bölüm 4.6).

• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar (siroz ile birlikte veya siroz olmadan) (bkz.Bölüm 4.2).

• Hepatik aminotransferaz başlangıç değerleri (> 3 x NÜS değerindeaspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (bkz. Bölüm 4.2ve 4.4).

OPSENTAN soyadan elde edilen lesitin içerir. Fıstık ya da soyaya alerji durumunda

kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında masitentanın fayda/risk dengesi belirlenmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu

Karaciğer aminotransferazlarındaki (AST, ALT) artışlar, PAH ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ile ilişkilendirilmiştir. OPSENTAN şiddetli karaciğer yetmezliği veya> 3 X NÜS yüksek aminotransferaz düzeyleri (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3) olan hastalardabaşlatılmamalıdır ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmemektedir.OPSENTAN başlatılmadan önce karaciğer enzim testleri yapılmalıdır.

Hastalar karaciğer hasarı belirtileri açısından izlenmelidir ve aylık ALT ve AST izlenmesi önerilmektedir. Uzun süren, açıklanamayan, klinik olarak ilgili aminotransferaz artışlarımeydana gelirse veya bu artışlar bilirubin düzeyinde> 2 x NÜS artışla veya klinik karaciğerhasarı semptomlarıyla (ör. sarılık) birlikte izlenirse OPSENTAN tedavisi sonlandırılmalıdır.

Karaciğer hasarına ilişkin klinik semptomları olmayan hastalarda karaciğer enzim düzeyleri normal aralığa geri döndükten sonra OPSENTAN tedavisinin yeniden başlatılmasıdüşünülebilir. Bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir.

Hemoglobin konsantrasyonu

Diğer ERA'larda olduğu gibi, masitentan tedavisi de hemoglobin konsantrasyonunda düşüş ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobinkonsantrasyonunda masitentana bağlı düşüşler progresif olmayıp, tedavinin ilk 4-12haftasından sonra stabilize olmuş ve kronik tedavi boyunca stabil kalmıştır. Masitentanve diğer ERA'lar ile kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir.Şiddetli anemisi olan hastalarda OPSENTAN'ın başlatılması önerilmemektedir. Tedavibaşlatılmadan önce hemoglobin konsantrasyonlarının ölçülmesi ve tedavi sırasında klinikolarak endike olduğunda testlerin tekrarlanması önerilmektedir.

Pulmoner veno-oklüzif hastalık

Vazodilatörlerin (ağırlıklı olarak prostasiklinler) pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastalarda kullanılması sonucunda pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Sonuç olarak,masitentan PAH hastalarına uygulanırken pulmoner ödem belirtileri meydana gelirsepulmoner veno-oklüzif hastalık olasılığı değerlendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanım

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda OPSENTAN tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğumkontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6). Kadınlar,OPSENTAN tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğinerken tespit edilmesi için OPSENTAN tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılmasıönerilmektedir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin varlığında masitentanın etkililiğinde azalma söz konusu olabilir. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (ör. rifampisin, sarı kantaron,

karbamazepin ve fenitoin) kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım

Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, ritonavir ve sakinavir) ile birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Orta dereceli ikili veya kombine CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım

Masitentan orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri (ör. flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Masitentan orta dereceli CYP3A4 inhibitörü (ör. siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) ve orta dereceli CYP2C9 inhibitörü (ör. mikonazol, piperin) ilebirlikte uygulandığında da dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliği olan hastaların masitentan tedavisi sırasında hipotansiyon ve anemi yaşama riski yüksek olabilir. Bu nedenle, kan basıncı ve hemoglobin izlemesi düşünülmelidir.Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinikdeneyim yoktur. Bu popülasyonda dikkatli olunması önerilmektedir. Masitentanın diyalizegiren hastalarda kullanımına ilişkin deneyim yoktur, bu nedenle OPSENTAN bupopülasyondaönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Yaşlı hastalar

Masitentanın 75 yaş üzeri hastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim sınırlıdır, bu nedenle OPSENTAN bu popülasyonda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler

OPSENTAN tablet laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

OPSENTAN tablet soyadan elde edilen lesitin içerir. Soyaya aşırı duyarlılığı olan hastalar OPSENTAN kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitroçalışmalar

Sitokrom P450 CYP3A4 enzimi, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 enzimlerinin minör katkısı ile masitentan metabolizmasında ve aktif metabolitinin oluşumunda rol oynayan anaenzimdir (bkz. Bölüm 5.2). Masitentan ve aktif metabolitinin sitokrom P450 enzimleriüzerinde klinik olarak ilişkili inhibe edici veya indükleyici etkisi yoktur.

Masitentan ve aktif metaboliti, organik anyon taşıyıcı polipeptitler de dahil olmak üzere (OATP1B1 ve OATP1B3), klinik olarak uygulanan konsantrasyonlarda karaciğer veyaböbrek alım taşıyıcılarının inhibitörleri değildir. Masitentan ve aktif metaboliti, OATP1B1ve OATP1B3'ün ilgili substratları olmamakla birlikte, pasif difüzyonla karaciğere girer.

Masitentan ve aktif metaboliti, çoklu ilaç direnci proteini (P-gp, MDR-1) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcıları da (MATE1 ve MATE2-K) dahil olmak üzere, klinikolarak ilgili konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek akış pompalarının inhibitörlerideğildir. Masitentan, P-gp/MDR-1'in substratı değildir.

Masitentan ve aktif metaboliti, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda, karaciğer safra tuzu transportunda yer alan proteinlerle, yani safra tuzu eksport pompası (BSEP) ve sodyuma bağlıtaurokolat kotransport polipeptidi (NTCP) ile etkileşime girmez.

İn vivoçalışmalar

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Flukonazol:

PBPK modeline göre, günlük 400 mg flukonazol (orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörü) varlığında masitentana maruziyet yaklaşık 3,8 kat artabilir. Ancakmasitentanın aktif metabolitine maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.Bu tür bir modelin belirsizlikleri göz önünde bulundurulmalıdır. Masitentan orta dereceli ikiliCYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri (ör. flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Varfarin:

Günde bir kez 10 mg'lık çoklu dozlar halinde verilen masitentanın, 25 mg'lık tek varfarin dozundan sonra S-varfarin (CYP2C9 substratı) veya R-varfarine (CYP3A4 substratı)maruziyet üzerinde etkisi olmamıştır. Masitentan, varfarinin Uluslararası Normalize EdilmişOran (INR) üzerindeki farmakodinamik etkisini etkilememiştir. Varfarin, masitentan ve aktifmetabolitinin farmakokinetiklerini etkilememiştir.

Sildenafil:

Günde bir kez 10 mg masitentan uygulaması sırasında, kararlı durumda, günde üç kez 20 mg sildenafile maruziyet %15 oranında artmıştır. Bir CYP3A4 substratı olan sildenafilmasitentanın farmakokinetiklerini etkilemezken, masitentanın aktif metabolitine maruziyette%15 oranında azalma meydana gelmiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabuledilmemektedir. PAH hastalarıyla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, sildenafil ilekombinasyon halinde masitentanın etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmıştır.

Ketokonazol:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolun günde bir kez 400 mg dozunda uygulanması, masitentana maruziyetini yaklaşık 2 kat artırmıştır. Günde iki kez 200 mgketokonazol uygulamasında, fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modellemekullanılarak tahmin edilen artış yaklaşık olarak 3 kattır. Bu modellemedeki belirsizliklerdikkate alınmalıdır. Masitentanın aktif metabolitine maruziyet %26 oranında azalmıştır.Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Siklosporin A:

Kombine CYP3A4 ve OATP inhibitörü olan siklosporin A (günde iki kez 100 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentan ve aktif metabolitine kararlı durumda maruziyeti klinikolarak anlamlı ölçüde değiştirmemiştir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri:

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin (günde bir kez 600 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentana kararlı durumda maruziyeti %79 oranında azaltırken, aktif metabolitemaruziyeti etkilememiştir. Rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin varlığındamasitentanın etkililiğinin azaldığı dikkate alınmalıdır. Masitentan ile güçlü CYP3A4indükleyicilerinin kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) substrat ilaçları:

Günde bir kez 10 mg masitentan bir BCRP substrat ilacının farmakokinetiğini (1 mg riosiguat; 10 mg rosuvastatin) etkilememiştir.

Hormonal kontraseptifler:

Günde bir kez 10 mg masitentan oral kontraseptif

farmakokinetiğini (1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil östradiol) etkilememiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda OPSENTAN tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğumkontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kadınlar,OPSENTAN tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğinerken tespit edilmesi için OPSENTAN tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılmasıönerilmektedir.

Gebelik dönemi

Masitentanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur. Klinik olmayan verilere göre, masitentanın gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yolaçtığından şüphelenilmektedir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk halen bilinmemektedir. OPSENTAN gebeliksırasında ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeliolan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlartedavi süresince (ve tedavinin ardından 1 aya kadar) etkili doğum kontrolü uygulamakzorundadırlar.

Laktasyon

Masitentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda, masitentan ve metabolitleri emzirme sırasında süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen çocuğa yönelikrisk göz ardı edilemez. OPSENTAN emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Masitentan tedavisinden sonra erkek hayvanlarda testiküler tübüler atrofi gelişimi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu bulgunun insanlarla ilişkisi bilinmemekle birlikte,spermatogenezde kötüleşme olasılığı göz ardı edilemez.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Masitentanın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif etkisi olabilir. Hastanın araç ve makine kullanma yeteneği değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve masitentanınadvers reaksiyon profili (baş ağrısı, hipotansiyon gibi) göz önünde bulundurulmalıdır (bkz.Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları nazofarenjit (%14), baş ağrısı (%13,6) ve anemidir (%13,2, bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyonların büyük kısmı hafif ile orta şiddettedir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Masitentanın güvenliliği semptomatik PAH'ı olan 742 hastayı içeren uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Ortalama tedavi süresi masitentan 10 mggrubunda 103,9 hafta ve plasebo grubunda 85,3 haftadır. Bu klinik çalışmada masitentanile ilişkili olarak gözlemlenen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmektedir.

Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır:

Çok yaygın (1/10); yaygın (1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100); seyrek (1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıflaması	Sıklık	Advers reaksiyon
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın	Nazofarenjit
	Çok yaygın	Bronşit
	Yaygın	Farenjit
	Yaygın	Grip
	Yaygın	İdrar yolu enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Anemi, hemoglobin azalması⁵
	Yaygın	Lökopeni⁶
	Yaygın	Trombositopeni⁷
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. Anjiyoödem, kaşıntı,kızarıklık)¹
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Hipotansiyon²
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar	Yaygın	Nazal konjesyon ¹
Hepatobiliyer hastalıklar	Yaygın	Aminotransferaz yüksekliği⁴
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Ödem, sıvı tutulumu³

¹ Veri havuzlaştırılmış plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

² Hipotansiyon, Masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir. PAHhastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir çalışmada, hipotansiyon masitentan 10 mg veplasebo verilen hastaların sırasıyla %7,0 ve %4,4'ünde bildirilmiştir. Bu oranlar masitentan10 mg grubunda 3,5 olay / 100 hasta-yıl ve plasebo grubunda 2,7 olay / 100 hasta-yılakarşılık gelmektedir.

³ Ödem / sıvı tutulumu Masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir.PAH hastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir masitentan çalışmasında, masitentan 10 mggrubunda ve plasebo tedavi grubunda ödem insidansı sırasıyla %21,9 ve % 20,5'tir. İdiyopatikpulmoner fibroz hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan ve plasebo tedavigruplarında periferik ödem insidansı sırasıyla % 11,8 ve % 6,8'dir. Sistemik skleroz ile ilişkilidijital ülser hastalarıyla yapılan iki çift kör klinik çalışmada, periferik ödem insidansımasitentan 10 mg grubunda % 13,4 ile % 16,1 aralığında, plasebo grubunda % 6,2 ile % 4,5aralığındadır.

Laboratuvar anomalileri

⁴

Karaciğer aminotransferazları

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, > 3 x NÜS düzeyinde aminotransferaz (ALT/AST) artışı insidansı masitentan 10 mg ile %3,4 ve placebo ile %4,5 oranındagözlemlenmiştir. > 5 x NÜS düzeyindeki artışlar masitentan 10 mg grubundaki hastaların%2,5'inde meydana gelirken, plasebo grubundaki hastaların %2'sinde meydana gelmiştir.

⁵

Hemoglobin

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg plaseboya kıyasla hemoglobinde 1 g/dL'lik ortalama azalma ile ilişkilendirilmiştir. Masitentan 10 mg ile tedaviedilen hastaların %8,7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,4'ünde hemoglobinkonsantrasyonunda başlangıca göre 10 g/dL'nin altına düşen azalma bildirilmiştir.

⁶

Akyuvarlar

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama lökosit sayısında başlangıca göre 0,7 x 109/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilenhastalarda değişiklik görülmemiştir.

⁷

Trombositler

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama trombosit sayısında 17 x 10⁹/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalardaortalama azalma 11 x 109/L olmuştur.

Uzun süreli güvenlilik

Pivot SERAPHIN çift kör çalışmasına katılan 742 hastadan 550'si uzun süreli açık etiketli (OL) bir uzatma çalışmasına girmiştir. (OL kohortu, masitentan 10 mg'a devam eden 182hastayı ve plasebo veya masitentan 3 mg alan ve masitentan 10 mg'a geçen 368 hastayıiçermiştir.)

Bu 550 hastanın medyan 3,3 yıllık maruziyet ve maksimum 10,9 yıllık maruziyet için uzun süreli takibi, SERAPHIN çift kör fazı sırasında yukarıda tarif edildiği gibi tutarlı birgüvenlilik profili göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Masitentanın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda güvenliliği henüz

belirlenmemiştir.

Şüpheli advers olayların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks; 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

OPSENTAN, sağlıklı gönüllülere 600 mg'a kadar tekli dozlarda uygulanmıştır. Baş ağrısı, midebulantısı ve kusmayı içeren advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Aşırı doz durumunda,gerekirse standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Masitentanın yüksek protein bağlanmaderecesi nedeniyle, diyalizin etkili olma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötikgrup: Diğer antihipertansifler, pulmoner arteriyel hipertansiyon için

antihipertansifler

ATC kodu: C02KX04

Etki mekanizması

Endotelin (ET)-1 ve reseptörleri

(ETAETB)

vazokonstriksiyon, fibroz, proliferasyon, hipertrofi ve enflamasyon gibi çeşitli etkilere aracılık eder. PAH gibi hastalıklarda lokal ETsistemi yukarı regüle edilir (up-regulation) ve vasküler hipertrofi ve organ hasarında roloynar.

Masitentan hem

ETAETBETAin vitro

yaklaşık 100 kat dahaseçicidir. Masitentan insan pulmoner arteriyel düz kas hücrelerinde ET reseptörleri içinyüksek afinite ve sürekli bağlanma gösterir. Bu da vazokonstriksiyon ve düz kas hücresiproliferasyonuyla sonuçlanan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunu önler.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pulmoner Arter^^el Hipertansiyonu (PAH) olan hastalarda etkililik

Semptomatik PAH'ı olan 742 hastada yürütülen çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, olay güdümlü, Faz 3 sonuç çalışmasında (AC-055-302/SERAPHIN), hastalarmorbidite ve mortalite üzerindeki uzun süreli etkiyi değerlendirmek üzere üç tedavi grubunarandomize edilmiştir (plasebo [N = 250], günde bir kez 3 mg [N = 250] ve 10 mg [N = 242]masitentan).

Başlangıçta, kaydedilen hastaların büyük kısmına (%64), oral fosfodiesteraz inhibitörleri (%61) ve / veya inhale / oral prostanoidlerle (%6) PAH için stabil dozda spesifik bir tedaviuygulanmakta idi.

Primer sonlanım noktası, çift kör tedavinin sonuna kadar ölüm, atriyal septostomi ya da akciğer nakli, intravenöz (İ.V.) ya da subkütanöz (S.C.) prostanoidlere başlanması veya'diğer PAH kötüleşmesi' olarak tanımlanan ilk morbidite veya mortalite olayınınoluşumuna kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. 'Diğer PAH kötüleşmesi' şu üçbileşenin birlikte varlığı olarak tanımlanmıştır: 6 dakika yürüme mesafesinde (6DYM)başlangıca göre en az %15 oranında sürekli azalma, ve PAH semptomlarının kötüleşmesi(WHO fonksiyonel sınıfının veya sağ kalp yetmezliğinin kötüleşmesi) ve PAH için yenitedavi ihtiyacı. Tüm olaylar, tedavi randomizasyonuna körleştirilen bağımsız bir kararkomitesi tarafından doğrulanmıştır.

Tüm hastalar çalışmanın sonuna kadar hayati durumları açısından takip edilmiştir. Çalışma sonu, önceden belirlenen sayıda primer sonlanım noktası olayına ulaşıldığında bildirilmiştir.Tedavi sonu ile çalışma sonu arasındaki dönemde, hastalar açık etiketli masitentan 10 mg veyaalternatif PAH tedavisi alabilmiştir. Medyan çift kör tedavi süresi 115 hafta olmuştur(maksimum 188 hafta masitentan tedavisi).

Tüm hastaların ortalama yaşı 46 olup (aralık: 12-85 yaş; 20 hasta 18 yaş altı, 706 hasta 18-74 arası ve 16 hasta 75 yaş ve üzeri), gönüllülerin büyük kısmı beyaz ırk (%55) ve kadındır (%77).Hastaların yaklaşık %52, %46 ve %2'si sırasıyla WHO fonksiyonel sınıf II, III ve IV'tedir.

Çalışma popülasyonundaki en yaygın etiyoloji idiyopatik veya kalıtsal PAH olup (%57), takip eden etiyolojiler bağ doku hastalıklarına bağlı PAH (%31), düzeltilmiş basit konjenital kalphastalığı ile ilişkili PAH (%8) ve diğer etiyolojilerle ilişkili PAH'tır (ilaç ve toksinler [%3] veHIV [%1]).

Sonlanım noktaları

Masitentan 10 mg tedavisi, tedavi sonuna kadar kompozit morbidite-mortalite sonlanım noktasında plaseboya göre %45 oranında risk azalması sağlamıştır (tehlike oranı [HR] 0,55;%97,5 GA: 0,39 ile 0,76; logrank p < 0,0001) [Şekil 1 ve Tablo 1]. Tedavi etkisi erken ortayaçıkmış ve çalışma boyunca sürmüştür.

Masitentan 10 mg'ın primer sonlanım noktası üzerindeki etkililiği, monoterapi veya başka bir PAH tedavisi ile kombinasyon durumunda, tüm WHO FS gruplarında (I/II ve III/IV) ve yaş,cinsiyet, etnik köken, coğrafi bölge, ve etiyoloji alt grupları arasında tutarlı olmuştur.

Şekil 1. tahminleri

SERAPHIN'de ilk morbidite-mortalite olayına ilişkin Kaplan-Meier

Tablo 1. Sonuç olaylarının özeti

Sonlanım noktası veİstatistikler	Olay yaşayan hastalar		Tedavi Karşılaştırması: Masitentan 10 mg ve Plasebo
Sonlanım noktası veİstatistikler	Plasebo (N = 250)	Masitentan 10 mg(N = 242)	Mutlak Risk Azalması	Relatif Risk Azalması	HR ^a (%97,5GA)	Logrank p değeri
Morbidite-mortalite olayı^b	%53	%37	%16	%45 (%24; %61)	0,55 (0,39; 0,76)	< 0,0001
Ölüm ^c n (%)	19 (%7,6)	14 (%5,8)	%2	%36 (-%42; %71)	0,64 (0,29; 1,42)	0,20
PAH Kötüleşmesi n (%)	93 (%37,2)	59 (%24,4)	%13	%49 (%27, %65)	0,51 (0,35; 0,73)	< 0,0001
i.v./s.c. ProstanoideBaşlaman (%)	6 (%2,4)	1 (%0,4)	%2	%49 (%27, %65)	0,51 (0,35; 0,73)	< 0,0001

= Cox Oransal Tehlike Modeline göre

^b = 36 ayda olay yaşayan hasta %'si = 100 x (1 - KM tahmini) c = önceki kötüIeŞmeden bağımsız olarak tedavi sonuna kadartüm nedenlere bağlı ölüm

Çalışma sonuna kadar tüm nedenlere bağlı ölüm sayısı masitentan 10 mg grubunda 35 ve plasebo grubunda 44'tür (HR 0,77; %97,5 GA: 0,46 ile 1,28).

Tedavi sonuna kadar PAH'a bağlı ölüm veya PAH nedeniyle hastaneye yatma riski, masitentan 10 mg (50 olay) alan hastalarda plaseboya göre (84 olay) %50 oranında azalmıştır(HR 0,50; %97,5 GA: 0,34 ile 0,75; logrank p < 0,0001). 36 ayda, plasebo alan hastaların%44,6'sı ve masitentan 10 mg alan hastaların %29,4'ü (Mutlak Risk Azalması = %15,2) PAHnedeniyle hastaneye yatırılmış veya PAH'a bağlı bir nedenden ölmüştür.

Semptomatik sonlanım noktaları

Egzersiz kapasitesi sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Masitentan 10 mg tedavisi 6. ayda 6DYM'de 22 metrelik plaseboya göre düzeltilmiş ortalama artış sağlamıştır(%97,5 GA: 3 ile 41; p = 0,0078). 6DYM'nin fonksiyonel sınıfa göre değerlendirmesi, FSIII/IV olan hastalarda başlangıçtan 6. Aya kadar 37 metrelik plaseboya göre düzeltilmişortalama artışla (%97,5 GA: 5 ile 69) ve FS I/II olan hastalarda 12 metrelik artışlasonuçlanmıştır (%97,5 GA: -8 ile 33). Masitentan ile elde edilen 6DYM artışı çalışmasüresince korunmuştur.

Plaseboya göre 6. ayda WHO FS iyileşmesi olasılığı, masitentan 10 mg tedavisi ile %74 daha fazla bulunmuştur (risk oranı 1,74; %97,5 GA: 1,10 ile 2,74; p = 0,0063).

Masitentan 10 mg, SF-36 anketiyle değerlendirildiği üzere yaşam kalitesini artırmıştır.

Hemodinamik sonlanım noktaları

Hemodinamik parametreler 6 aylık tedaviden sonra bir hasta alt grubunda (plasebo [N = 67], masitentan 10 mg [N = 57]) değerlendirilmiştir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilen hastalar

plaseboya göre, pulmoner vasküler dirençte medyan %36,5 (%97,5 GA: %21,7 ile %49,2) azalma ve kardiyak indekste medyan 0,58 L/dk./m² (%97,5 GA: 0,28 ile 0,93 L/dk./m²) artışelde etmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetikleri ağırlıklı olarak sağlıklı gönüllülerde belgelenmiştir. PAH hastalarında masitentana maruziyet, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık

1.2 kat daha yüksektir. Hastalarda masitentana göre yaklaşık 5 kat daha az güçlü olan aktifmetabolite maruziyet sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olmuştur.Masitentanın PAH hastalarındaki farmakokinetikleri hastalığın şiddetinden etkilenmemiştir.

Tekrarlı uygulamadan sonra masitentan farmakokinetikleri 30 mg'a kadar (30 mg dahil) dozla orantılıdır.

Emilim

Masitentanın maksimum plazma konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 8 saat sonra ulaşılır. Ardından, masitentan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları, sırasıylayaklaşık 16 saat ve 48 saatlik görünür eliminasyon yarılanma ömrü ile, yavaş yavaş azalır.

Sağlıklı gönüllülerde, masitentan ve aktif metabolitine maruziyet gıda varlığında değişmemiştir, dolayısıyla masitentan yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarakalınabilir.

Dağılım

Masitentan ve aktif metaboliti temelde albümin ve daha düşük ölçüde alfa1 -asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> %99). Masitentan ve aktifmetaboliti ACT-132577, masitentan ve ACT-132577 için sırasıyla yaklaşık 50 L ve 40 L olangörünür dağılım hacminden (Vss/F) anlaşıldığı üzere dokulara iyi bir şekilde dağılır.

Biyotransformasyon

Masitentanın dört primer metabolik yolağı vardır. Sülfamidin oksidatif depropilasyonu farmakolojik olarak aktif metaboliti verir. Bu reaksiyon, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19'unküçük katkılarıyla birlikte ağırlıklı olarak CYP3A4 (yaklaşık %99) olmak üzere sitokromP450 sistemine bağlıdır. Aktif metabolit insan plazmasında dolaşıma girer ve farmakolojiketkiye katkıda bulunuyor olabilir. Diğer metabolik yolaklar farmakolojik aktivitesi olmayanürünler verir. Bu yolaklar için, CYP2C9 baskın bir rol oynarken, CYP2C8, CYP2C19 veCYP3A4 minör katkı sağlar.

Eliminasyon

Masitentan yalnızca kapsamlı metabolizmadan sonra atılır. Ana atılım yolu idrar olup, dozun yaklaşık %50'si idrarla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasyonlar

Yaş, cinsiyet veya etnik kökenin masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda masitentan ve aktif metabolitine maruziyet, sırasıyla, yaklaşık 1,3 ve 1,6 kat artmıştır. Bu artış klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir(bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda masitentana maruziyet sırasıyla %21, %34 ve %6 oranında azalırken, aktif metabolitine maruziyet sırasıyla %20,

%25 ve %25 oranında azalmıştır. Bu azalma klinik olarak ilgili kabul edilmemektedir (bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Masitentan, köpeklerde terapötik insan maruziyetine benzer maruziyetlerde kan basıncını düşürmüştür. 4-39 haftalık tedaviden sonra insan maruziyetinin 17 katı olan düzeylerdekoroner arterlerde intimal kalınlaşma gözlemlenmiştir. Türe özgü hassasiyet ve güvenlikmarjına bağlı olarak, bu bulgu insanla ilgisiz kabul edilmiştir.

Fare, sıçan ve köpeklerde masitentan tedavisinden sonra karaciğer ağırlığında artış ve hepatoselüler hipertrofi gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler büyük oranda tersinir olup,karaciğerin artan metabolik talebe olumsuz olmayan adaptasyonu olarak kabul edilmiştir.

Masitentan, fare karsinojenisite çalışmasında tüm dozlarda nazal kavitenin submukozasında minimum ile hafif mukozal hiperplazi ve enflamatuvar infiltrasyona neden olmuştur. 3 aylıkfare toksisitesi çalışması veya sıçan ve köpek çalışmalarında hiçbir nazal kavite bulgusukaydedilmemiştir.

Masitentan standart

in vitroin vivoin vi^vo

fototoksik bulunmamıştır. 2 yıl süren karsinojenisite çalışmaları, sıçan ve farelerde insanmaruziyetinin sırasıyla 18 ve 116 katı olan maruziyetlerde karsinojenik potansiyel ortayakoymamıştır.

Erkek sıçan ve köpeklerle yapılan kronik toksisite çalışmalarında, sırasıyla 11,6 ve 5,8 güvenlik marjıyla testiküler tübüler dilatasyon gözlemlenmiştir. Tübüler dilatasyon tamamentersinirdir. Sıçanlarda 2 yıllık tedaviden sonra insan maruziyetinin 4 katı olan dozlardatestiküler tübüler atrofi görülmüştür. Sıçanlarda ömür boyu süren karsinojenisite çalışmasındave köpeklerde tekrarlı doz toksisite çalışmasında, sıçanlarda 9,7 ve köpeklerde 23 güvenlikmarjı veren maruziyetlerde hipospermatogenez gözlemlenmiştir. Fertilite için güvenlikmarjları erkek sıçanlarda 18 ve dişi sıçanlarda 44 olarak belirlenmiştir. 2 yıla kadar sürentedaviden sonra farelerde herhangi bir testiküler bulgu kaydedilmemiştir.

Masitentan, tavşan ve sıçanlarda test edilen tüm dozlarda teratojenik bulunmuştur. Her iki türde kardiyovasküler anomaliler ve mandibular ark füzyon anomalileri tespit edilmiştir.

Masitentanın dişi sıçanlara geç gebelik döneminden emzirme dönemine kadar insan maruziyetinin 5 katı olan maternal maruziyetlerde uygulanması, yavru sağkalımında azalmayave geç intrauterin ömrü sırasında ve emzirme döneminde süt aracılığıyla masitentana maruzkalan yavrunun üreme kabiliyetinde bozulmaya neden olmuştur.

Juvenil sıçanlara doğum sonrası 4. Gün ile 114. Gün arasında uygulanan tedavi, vücut

ağırlığı artışında azalmaya neden olarak, gelişim üzerinde sekonder etkilere (testis inmesinde hafif gecikme, uzun kemik uzunluğunda tersinir azalma, uzun süreli östrussiklusu) yol açmıştır. İnsan maruziyetinin 7 katı olan maruziyetlerde pre-implantasyon vepost-implantasyon kaybında hafif artış, ortalama yavru sayısında azalma, testis ve epididimisağırlığında azalma gözlemlenmiştir. Testiküler tübüler atrofi ve üreme değişkenleri ile spermmorfolojisi üzerindeki minimum etkiler insan maruziyetinin 3,8 katı olan maruziyetlerdekaydedilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Silikatlaşmış Mikrokristalin Selüloz Mannitol

Sodyum nişasta glikolat Tip A Providon K-30 Polisorbat 80

Mikrokristalin selüloz (PH 102)

Magnezyum stearat

Film kaplama

Polivinil alkolTitanyum dioksitTalk

Lesitin [soya fasulyesi]

Ksantan zamkı

6.2 Geçimsizlikleri

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 film kaplı tablet içeren HDPE şişe.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. Dem Plaza İnönü Mah.

Kayışdağı Cad. No:172 34755 Ataşehir-İstanbul Tel: 0216 4284029Faks: 0216 4284086