* Doz değişikliklerine ilişkin yukarıdaki önerilerde Ulusal Kanser Enstitüsü (ABD) tarafından geliştirilmiş olan Yan Etkiler için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) v4.03 esasalınmıştır. CTCAE, kanser tedavisine yönelik tıbbi ürünlerin değerlendirilmesinde kullanılanstandart yan etkiler sınıflandırmasıdır.

Cr: kreatinin; ULN: üst normal sınır

Diğer doz değişiklikleri

Ciddi ya da tolere edilemeyen yan etkilerin tedavisi için doza geçici olarak ara verilmesi (daha sonra doz azaltımı yapılarak ya da yapılmadan) veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Doza ara verilmesi gerektiğinde, yan etkinin Evre < 1 olarak iyileşmesinden sonra aynı dozda ODOMZO ile devam edilmesi düşünülür.

Dozun azaltılması gerektiğinde; doz gün aşırı 200 mg'a düşürülmelidir. Gün aşırı doz uygulamasına geçilmesinin ardından aynı yan etkinin görülmesi ve iyileşmemesi durumundaODOMZO tedavisinin kesilmesi düşünülür.

Sonidegibin uzun yarı ömrü nedeniyle, çok sayıda yan etki için sonidegib dozuna ara verilmesi veya doz ayarlamasının tam etkisinin genellikle birkaç hafta sonra görülmesibeklenmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Tedavi süresi

Klinik çalışmalarda, ODOMZO tedavisi hastalık ilerlemeye başlayana veya kabul edilemez toksisite gelişinceye dek sürdürülmüştür. Kişisel tolerabiliteye bağlı olarak tedaviye 3 haftayakadar ara verilmesine izin verilmiştir.

Sürdürülen tedavinin faydası, her hasta için değişen ideal tedavi süresi ile birlikte düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

ODOMZO oral kullanıma yöneliktir. Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır. Çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir. Teratojenisite riskinden ötürü kapsüller açılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

ODOMZO, yemekle birlikte alındığında daha yüksek sonidegib maruziyeti nedeniyle artan yan etki riskini önlemek için yemekten en az iki saat sonra ve bir sonraki yemekten en az birsaat önce alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sırasında kusma meydana gelirse, planlananbir sonraki dozdan önce hastaya yeniden doz uygulanmasına izin verilmez.

Bir dozun atlanması durumunda, alınması planlanan saatin üzerinden altı saatten fazla bir süre geçmediği sürece fark edilir edilmez alınmalıdır; aksi halde hasta beklemeli ve planlanan birsonraki dozu almalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Sonidegib, böbrek yetmezliği bulunan hastalar üzerindeki özel farmakokinetik çalışmalarda incelenmemiştir.

Eldeki mevcut veriler ışığında sonidegibin böbrek yoluyla eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde hafif ya da orta evre böbrekyetmezliğinin sonidegibin görünen klirensi (CL/F) üzerinde anlamlı etkiye sahip olmadığıgörülmüş olup, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığınaişaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalara ilişkin etkililikve güvenlilik verileri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

ODOMZO'nun bazal hücreli karsinoması olan çocuklar ve 18 yaş altı adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu grupta herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon ( > 65 yaş):

65 yaş ve üzerindeki hastalardaki etkililik ve güvenlilik verileri bu hastalarda doz ayarlamasına gerek olmadığı göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Sonidegibe veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumlarında kontrendikedir.

Hamile ve emziren kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.6).

ODOMZO Gebelik Önleme Programına uymayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kasla ilgili yan etkiler

Faz II pivot çalışmada, kas spazmaları, miyalji, miyopati ve CK düzeylerinde artışlar gözlemlenmiştir. Günde 200 mg ODOMZO ile tedavi gören evre 2 ya da daha yüksek CKartışı olan hastaların çoğunluğunda CK artışları öncesinde kas semptomları meydanagelmiştir. Hastaların çoğunda kas semptomları ve CK artışları uygun bir tedavi ileiyileşmiştir.

ODOMZO tedavisine başlayan hastaların tamamı, rabdomiyaliz olasılığı dahil olmak üzere kasla ilgili yan etkiler konusunda bilgilendirilmelidir. Kendilerinden ODOMZO tedavisisırasında açıklanamayan herhangi bir kas ağrısı, hassasiyet veya zayıflığı veya tedavininkesilmesinden sonra da devam eden belirtileri derhal bildirmeleri istenmelidir.

Tedaviye başlamadan önce ve daha sonra klinik olarak belirtildiği gibi (ör. kasla ilgili semptomlar bildirildiğinde) CK düzeyleri kontrol edilmelidir. Klinik açıdan anlamlı CK artışıtespit edilirse böbrek fonksiyonu değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Doz değişikliği ya da doz kesilmesi prensiplerine uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Uygun hidrasyon dahil olmak üzere, destekleyici tedavi kullanarak yüksek dereceli CKyükselmesinin tedavisi, yerel tıbbi uygulama standartlarına ve tedavi kılavuzlarına uygunolarak değerlendirilmelidir.

ODOMZO, olası kas toksisitesi geliştirme riskini arttırabilecek belli tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde kullanıyorsa (örneğin CYP3A4 inhibitörleri, klorokin, hidroksiklorokin,fibrik asit trüevleri, penisillamin, zidovudin, niasin ve HMG-CoA redüktaz inhibitörleri)hastalar kasla ilişkili semptomlar açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Nöromusküler bozuklukları bulunan hastalar (ör. enflamatuar miyopatiler, musküler distrofi, amyotrofik lateral skleroz, spinal musküler atrofi) artan kas toksisitesi riski nedeniyleyakından izlenmelidir.

Embriyofetal ölüm veya ağır doğum kusurları

ODOMZO, hamile kadınlara uygulandığında embriyo-fetal ölüme veya ciddi doğum kusurlarına neden olabilir. Etki mekanizmasına bağlı olarak hayvan çalışmalarındasonidegibin teratojenik ve fetotoksik olduğu görülmüştür. ODOMZO kullanan kadınlarhamile olmamalı ve tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasından sonraki 20 ay boyuncahamile kalmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınları tanımlayan kriterler

Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın ODOMZO Gebelik Önleme Programında aşağıdaki özellikleri taşıyan cinsel açıdan olgun dişi olarak tanımlanır:

Önceki 12 ay boyunca herhangi bir zamanda adet görmüş,

Histerektomi veya bilateral ooferektomi geçirmemiş veya tıbbi olarak onaylanmış kalıcı prematür ovaryan yetmezlik geçirmemiş,

XY genotipi, Turner sendromu veya uterin agenezisi bulunmayan,

ODOMZO ile tedavi dâhil olmak üzere kanser tedavisinin ardından amenoreik hale gelen (adet görmemeye başlayan).

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar

ODOMZO, Gebelik Önleme Programına uymayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın şunları kavramalıdır:

• ODOMZO doğmamış çocukta teratojenik risk taşımaktadır.

• Hamileyse ya da hamile kalmayı planlıyorsa ODOMZO almamalıdır.

• ODOMZO tedavisine başlamadan 7 gün önce bir sağlık uzmanı tarafından yapılangebelik testi negatif olmalıdır.

• Amenoreikse bile, tedavi sırasında ayda bir kez yapılacak gebelik testi negatifolmalıdır.

• ODOMZO alırken ve son dozundan sonraki 20 ay boyunca hamile kalmamalıdır.

• Etkin kontraseptif önlemlere uyabilmelidir.

• Cinsel ilişkide bulunmamayı (abstinens) taahhüt etmiyorsa, ODOMZO alırkenönerilen 2 kontrasepsiyon yöntemini kullanması gerekir (aşağıdaki “Kontrasepsiyon”bölümüne ve Bölüm 4.6'ya bakın).

• Tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 20 ay boyunca aşağıdakilerden herhangibirinin gerçekleşmesi durumunda bunu sağlık uzmanına söylemesi gerekir:

o Hamile kalması veya bir nedenden ötürü hamile olabileceğini düşünmesi, o Beklenen adet döneminin geçmiş olması,

o Cinsel ilişkide bulunmayacağını (abstinens) taahhüt etmediği halde kontrasepsiyon kullanmayı bırakması,o Kontrasepsiyonu değiştirmesi gerektiğinde.

• ODOMZO alırken ve son dozundan sonraki 20 ay boyunca emzirmemelidir.

Erkekler için

Sonidegib sperme geçebilir. Hamilelik sırasında olası fetal maruziyetten kaçınmak için, bir erkek hasta şunları kavramalıdır:

• Hamile bir kadınla korunmadan cinsel ilişkiye girmesi halinde ODOMZO doğmamışçocuk açısından teratojenik risk taşımaktadır.

• Daima önerilen kontrasepsiyonu kullanmalıdır (bkz. “Kontrasepsiyon” bölümü veBölüm 4.6).

^• Kendisi ODOMZO kullandığı sırada veya son dozunu izleyen 6 ay içerisinde kadınpartnerinin hamile kalması halinde bunu doktoruna söylemelidir.

Sağlık hizmetleri çalışanları için

Sağlık hizmetleri çalışanları hastaları ODOMZO Gebelik Önleme Programının tüm koşullarını anlayacak şekilde eğitmelidir.

Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, ODOMZO kullanırken ve tedavinin sona ermesinden sonraki 20 ay boyunca biri oldukça etkili bir yöntem ile bariyer yöntemini olasıgebeliği önlemek açısından birlikte kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.6).

Erkekler

Vazektomi geçirmiş olsalar bile erkek hastalar, kadın partnerlerinin ODOMZO kullandığı süre boyunca ve tedavinin sona ermesinden sonraki 6 ay boyunca cinsel ilişkide bulunurkenprezervatif (mümkünse spermisit içeren) kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6 ve Bölüm 5.3).

Gebelik testi

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebelik durumu, ODOMZO tedavisinin başlamasından 7 gün önce ve tedavi sırasında ayda bir kez bir sağlık uzmanı tarafındanyapılan bir test ile belirlenmelidir. Gebelik testleri, yerel bulunabilirliğe göre minimum 25mIU/ml hassasiyete sahip olmalıdır. Gebelik durumunda tedaviye başlanmamalıdır. Tedavisırasında meydana gelen hamilelik durumunda, ODOMZO derhal durdurulmalıdır (bkz.Bölüm 5.3). ODOMZO tedavisi nedeniyle adet görmemeye başlayan hastalar tedavi süresinceaylık gebelik testlerine devam etmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için reçeteleme ve uygulama kısıtlamaları

Eğitim materyali

Sağlık hizmeti çalışanlarının ve hastaların ODOMZO'ya embriyonik ve fetal maruziyetten kaçınmasına yardımcı olmak için, Ruhsatı Sahibi müstahzarın kullanımıyla ilişkili potansiyelriskleri güçlendirmek için eğitim materyalleri (ODOMZO Gebelik Önleme Programı)sağlayacaktır.

Kan bağışı

Hastalara ODOMZO alırken ve tedavinin sonlanmasından sonra en az 20 ay boyunca kan bağışlamamaları talimatı verilmelidir.

Sperm bağışı

Erkek hastalar ODOMZO alırken ve tedavinin sonlanmasından sonra en az 6 ay boyunca sperm bağışlamamalıdır.

Etkileşimler

Plazma konsantrasyonlarında azalma ve sonidegibin etkililiğinin azalma riski göz ardı edilemeyeceğinden, güçlü CYP indükleyicileri (örneğin, rifampisin, karbamazepin veyafenitoin) ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.5).

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC)

İlerlemiş BCC olan hastalarda cuSCC gelişme riski daha yüksektir. ODOMZO ile tedavi edilen ilerlemiş BCC hastalarında cuSCC vakaları bildirilmiştir. CuSCC'nin ODOMZOtedavisi ile ilişkili olup olmadığı henüz belirlenmemiştir. Bu nedenle, ODOMZO alırken tümhastalar rutin olarak izlenmeli ve cuSCC bakım standartlarına göre tedavi edilmelidir.

Ek önlemler

Hastalara bu tıbbi ürünü asla başka birine vermemeleri söylenmelidir. Tedavinin sonunda kalan kullanılmayan kapsüller hasta tarafından derhal yerel gerekliliklere uygun olarak imhaedilmelidir (örneğin kapsülleri eczacılarına veya doktorlarına iade ederek).

Yardımcı maddeler

ODOMZO kapsülleri laktoz monohidrat içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ve glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtımsal sorunları olan hastalar builacı kullanmamalıdır.

Sonidegib, öncelikle CYP3A4 ile metabolizmaya maruz kalır ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörlerinin veya indükleyicilerinin eşzamanlı uygulanması, sonidegib konsantrasyonlarınıanlamlı şekilde arttırabilir veya azaltabilir.

Sonidegib plazma konsantrasyonunu arttırabilen maddeler

Sağlıklı deneklerde, tek bir 800 mg sonidegib dozunun güçlü bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazol (14 gün boyunca günde iki kez 200 mg) ile birlikte uygulanması, tek başınasodigenib ile kıyaslandığında sonidegib AUC ve Cmaks değerlerini sırasıyla 2.25 kat ve 1.49kat arttırmaktadır. CYP3A4'ün güçlü inhibitörlerinin (ör. 14 günden fazla) daha uzun sürelieşzamanlı kullanımı, simülasyona bağlı olarak sonidegib maruziyetinde daha büyük bir katdeğişimine neden olacaktır. Güçlü bir CYP3A inhibitörünün eşzamanlı kullanılması gerekirse,sonidegib dozu gün aşırı 200 mg'a düşürülmelidir. Güçlü CYP3A inhibitörleri arasındaritonavir, sakuinavir, telitromisin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol venefazodon bulunmakla birlikte bunlarla sınırlı değildir. Bu maddelerden biri sonidegib ilebirlikte kullanılıyorsa, hastalar yan etkiler açısından dikkatle izlenmelidir.

Sonidegib plazma konsantrasyonunu azaltabilen maddeler

Sağlıklı deneklerde, tek bir 800 mg sonidegib dozunun güçlü bir CYP3A indükleyicisi olan rifampisin (14 gün boyunca günde bir kez 600 mg) ile birlikte uygulanması, tek başınasodigenib ile kıyaslandığında sonidegib AUC ve Cmaks değerlerinde sırasıyla %72 ve %54azalmayla sonuçlanmıştır. Sonidegibin güçlü CYP3A indükleyicileri ile birlikte uygulanmasısonidegib plazma konsantrasyonunu azaltmaktadır. Güçlü CYP3A indükleyicilerin birliktekullanılmasından kaçınılmalıdır; bunlar arasında karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,rifabutin, rifampisin ve St John's Wort (Sarı kantaron -

Hypericum perforatum)

Klinik bir çalışmadan elde edilen sonuçlar, sağlıklı deneklerde tek bir 200 mg ODOMZO dozunun 6 gün boyunca günde bir kez 40 mg esomeprazol (bir proton pompası inhibitörü) ilebirlikte uygulanmasından sonra sonidegib bir değişiklik olduğunu maruziyetinde (AUC veCmaks'ta %32 ve %38 azalma) göstermiştir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olmasıbeklenmemektedir.

Sonidegibin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Sonidegib

in vitro50

Kasla ilgili olayları arttırabilecek ajanlar

Örtüşen toksisiteler nedeniyle, kasla ilişkili toksisite riskini arttırdığı bilinen tıbbi ürünler de kullanan ODOMZO kullanan hastalarda, kasla ilişkili yan etkilerin görülme riski artabilir. Kassemptomları gelişirse hastalar yakından izlenmeli ve doz ayarlamaları düşünülmelidir.

Faz II pivot çalışmasında, 200 mg ODOMZO ile tedavi edilen 12 (%15,2) hasta, eşzamanlı HMG-CoA redüktaz inhibitörleri almıştır (9 hasta pravastatin, 3 hasta rosuvastatin vesimvastatin dahil olmak üzere pravastatin olmayan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri almıştır).Bu hastaların 7'sinde (%58,3) evre 1'e kadar kas semptomları görülürken, HMG-CoAredüktaz inhibitörü almayan 43 hastada (%64,1) evre 3'e kadar semptomlar görülmüştür.HMG-CoA redüktaz inhibitörleri alan hiçbir hastada, HMG-CoA redüktaz inhibitörlerikullanmayan 6 (%9,0) hastanın aksine 3/4 evre CK artışı görülmemiştir.

İlaç-Besin Etkileşimleri

Sonidegibin biyoyararlanımı gıdalarla birlikte artmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). ODOMZO, bir öğünden en az iki saat sonra ve bir sonraki öğünden en az bir saat önce alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Sonidegibin neden olduğu embriyofetal ölüm veya ciddi doğum kusurları riski nedeniyle, ODOMZO alan kadınlar tedavi sırasında hamile olmamalı ve tedavinin sonlanmasındansonraki 20 ay boyunca hamile kalmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

ODOMZO, Gebelik Önleme Programına uymayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Hamilelik durumunda veya kaçırılan adet dönemlerinde

Hasta hamile kalırsa, bir adet dönemi atlarsa veya herhangi bir sebeple hamile olabileceğinden şüpheleniyorsa bu durumu derhal kendisini tedavi eden doktora bildirmelidir.

ODOMZO ile tedavi sırasında uzun süreli adet görmemenin, tıbbi değerlendirme ve onaya kadar gebeliğe işaret ettiği varsayılmalıdır.

Erkeklerde ve kadınlarda kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların etkili kontraseptif yöntemlere uyabiliyor olması gerekmektedir. Bu kadınlar, ODOMZO tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 20 ayboyunca biri oldukça etkili bir yöntem diğeri bariyer yöntemi olmak üzere iki önerilenkontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. Adet dönemleri düzensiz veya durmuş çocuk doğurma

potansiyeli olan kadınlar, etkili kontrasepsiyon hususundaki tüm tavsiyelere uymalıdır.

Erkekler

Spermde sonidegib bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Erkek hastalar ODOMZO alırken ve tedavinin sonlanmasından sonra en az 6 ay boyunca çocuk sahibi olmamalı veya spermbağışlamamalıdır. Gebelik sırasında potansiyel fetal maruziyetten kaçınmak için vazektomigeçirmiş olsalar bile erkek hastalar, kadın partnerlerinin ODOMZO kullandığı süre boyuncave tedavinin sona ermesinden sonraki 6 ay boyunca cinsel ilişkide bulunurken prezervatif(mümkünse spermisit içeren) kullanmalıdır.

Aşağıdakiler önerilen oldukça etkili yöntemlerdir

• Tubal sterilizasyon

• Vazektomi

• Spiral (IUD)

Aşağıdakiler önerilen bariyer yöntemleridir

•

• Diafram (mümkünse spermisit içeren)

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda sonidegib kullanımına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda teratojenisite ve fetotoksisite görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). ODOMZOgebelik sırasında kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Sonidegibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen yenidoğanlarda/bebeklerde sonidegib nedeniyle ciddi gelişimsel bozukluklar gibi ilaca bağlıciddi yan etkiler potansiyeli nedeniyle, kadınlar ODOMZO alırken veya tedavininsonlanmasından sonraki 20 ay boyunca emzirmemelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlar ve köpeklerde yapılan çalışmalardan elde edilen veriler, kadın ve erkek fertilitesinin ODOMZO tedavisi ile geri dönüşsüz olarak bozulabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm5.3). Ek olarak, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlardaki klinik çalışmalarda amenoregözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ODOMZO ile tedaviye başlamadan önce çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarla fertilite koruma stratejileri tartışılmalıdır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ODOMZO araç ve makine kullanımı üzerinde etkiye sahip değildir veya etkisi çok düşüktür.

4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Faz II pivot çalışma, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik BCC'si olan toplam 229 yetişkin hastada ODOMZO'nun güvenliliğini değerlendirmiştir. Hastalar günde 200 mg ODOMZO(n=79) veya günde 800 mg ODOMZO (n=150) ile tedavi edilmiştir. Ortalama tedavi süresi,önerilen 200 mg ODOMZO dozuyla tedavi edilen hastalar için 11,0 aydı (1,3 ila 41,3 ayaralığında). 200 mg ODOMZO kullanan metastatik BCC veya lokal olarak ilerlemiş BCChastalarında tedavi sırasında veya alınan son dozdan sonraki 30 gün içinde bir ölüm meydanagelmiştir.

200 mg ODOMZO ile tedavi edilen hastaların >%10'unda meydana gelen ilaca bağlı en yaygın yan etkiler arasında kas spazmları, alopesi, disguzi, yorgunluk, bulantı, kas-iskeletsistemi ağrısı, diyare, kilo kaybı, iştah kaybı, miyalji, karın ağrısı, baş ağrısı, ağrı, kusma veprurit bulunuyordu.

200 mg ODOMZO ile tedavi edilen hastaların >%2'sinde meydana gelen ilaca bağlı en yaygın 3/4 evre yan etkiler yorgunluk, kilo kaybı ve kas spazmlarıydı.

800 mg ODOMZO alan hastalarda, kas iskelet sistemi ağrısı, diyare, karın ağrısı, baş ağrısı ve prurit dışında bildirilen ilaca bağlı yan etkiler (Tablo 2) 200 mg ODOMZO alan hastalardandaha sık görülmüştür. Bu durum yorgunluk dışında 3/4 evre yan etkiler için de geçerlidir.

İlaca bağlı yan etkilerin tablo halinde listesi

Faz II pivot klinik çalışmasında önerilen doz için ilaca bağlı yan etkiler (Tablo 2), MedDRA sözlüğü Versiyon 18 Sistem Organ Sınıfında listelenmiştir. Her bir sistem organ sınıfiçerisinde ilaca bağlı yan etkiler sıklıklarına göre ilk önce en sık reaksiyonlar olacak şekildesıralanmaktadır. Her sıklık derecesi grubunda ilaca bağlı yan etkiler azalan ciddiyet sırasındagöre sunulmaktadır. Bunun yanı sıra ilaca bağlı yan etkilerden her biri için ilgili sıklıkkategorisinde aşağıdaki kural esas alınmaktadır (CIOMS III): Çok yaygın (>1/10), yaygın(>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000),çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (mevcut verilerden hesaplanamamıştır)

Faz II pivot çalışmasında gözlemlenen ilaca bağlı yan etkiler:Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştahta azalma Yaygın: Dehidratasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Disguzi, baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, ishal, karın ağrısı, kusma

Yaygın: Hazımsızlık, kabızlık, gastro-özofageal reflü hastalığı

Deri ve subkutan doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi, prürit Yaygın: Döküntü, anormal tüy uzaması

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları, kas iskelet ağrısı, miyalji Yaygın: Miyopati [kas yorgunluğu ve kas güçsüzlüğü]

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok yaygın: Amenore*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Bitkinlik, ağrı

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı

* 200 mg ODOMZO kullanan 79 hastadan 5 tanesi çocuk doğurma çağındaydı. Bu kadınlar arasında 1 hastada (%20) amemore gözlemlenmiştir.

Klinik açıdan anlamlı laboratuvar anomalileri

200 mg ODOMZO ile tedavi edilen hastalarda >%5 oranındaki insidans ile en sık bildirilen 3/4 evre laboratuvar anomalileri lipaz artışı ve kan CK artışı idi (Tablo 3).

Tablo 2: Laboratuar anomalileri*

Seçilmiş advers etkiler ile ilgili açıklamalarCK artışı dahil olmak üzere kasla ilgili olaylar

Kas toksisitesi, sonidegib tedavisi gören hastalarda bildirilen klinik açıdan en anlamlı yan etkidir ve Hedgehog (Hh) sinyal yolu inhibitörlerinin sınıf etkisinin olduğuna inanılmaktadır.Faz II pivot çalışmada kas spazmları “kasla ilişkili” en yaygın yan etkilerdi ve 200 mgODOMZO grubunda (%54) 800 mg ODOMZO grubundan (%69) daha az sayıda hastadabildirilmiştir.

200 mg ODOMZO alan hastaların %8'inde kan CK düzeyinde 3/4 evre artış bildirilmiştir. Evre 2 veya daha yüksek CK artışları görülen hastaların çoğunda CK artışları öncesinde kassemptomları görülmüştür. Bu hastalarda, CK'nin laboratuar değerlerinde evre 2 ve dahayüksek ciddiyete artışlar, ODOMZO tedavisine başladıktan sonra 12.9 haftalık (2 ila 39 haftaarasında) başlangıca kadar geçen medyan süreye ve (normalizasyon veya 1. sınıf için) 12günlük medyan iyileşme süresine (%95 GA 8 ila 14 gün) sahipti.

800 mg ODOMZO alan 6 hasta ile karşılaştırıldığında, 200 mg ODOMZO alan bir hastada kas semptomları ve 10x ULN'nin üstünde CK artışları görülmüş ve intravenöz sıvılara ihtiyaçduyulmuştur.

Faz II pivot çalışmada, bildirilmiş hiçbir rabdomiyoliz vakası doğrulanmamıştır (CK düzeyleri > tedavi öncesi veya başlangıç düzeyinin 10 kat üzerinde veya başlangıç düzeyibildirilmediğinde >10x ULN artı tedavi öncesi ya da başlangıç düzeyindeki serum kreatinin

1.5 katı olarak tanımlanmıştır). Bununla birlikte, pivot olmayan bir çalışmada 800 mgODOMZO ile tedavi edilen bir hastadaki bildirilmiş vaka doğrulanmıştır.

Amenore

Faz II pivot çalışmasında, çocuk taşıma potansiyeli olan ya da tüp ligasyonu ile sterilize edilen çocuk doğurma çağındaki 14 kadından 2'sinde (%14.3) günde bir kez 200 mg ya da800 mg ODOMZO ile tedavi sırasında amenore görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda güvenliliğin değerlendirilmesi, Çalışma CLDE225X2104'teki 16 yetişkin ve 60 pediyatrik hastanın ve Çalışma CLDE225C2301'deki 16 yetişkin ve 2pediyatrik hastanın verilerine dayanmaktadır. Çalışma X2104 sırasında sonidegib maruziyetiortalama süresi yetişkin hastalar için 97 gün (34 ila 511 gün) ve pediyatrik hastalar için 55gün (aralık 2 ila 289 gün) idi. Çalışma C2301 sırasında sonidegib maruziyeti ortalama süresiyetişkin hastalar için 2.8 ay (0.4 ila 33.2 ay) ve pediyatrik hastalar için 3.5 ay (aralık 1.3 ila5.7 ay) idi.

Yetişkinlerde C2301 ve X2104 çalışmalarında gözlemlendiği gibi sonidegib toksisitesi, bazal hücreli karsinomalı yetişkin hastalarda bildirilen tedaviye bağlı bilinen toksisite ileuyumluydu.

Pediyatrik hastalarda bildirilen sonidegib ile ilişkili toksisite, kas toksisitesi insidansındaki düşüşler (ör. X2104'teki yetişkinlerin %50'sine kıyasla pediyatrik hastaların %16,7'sindegözlenen CK artışları) ve özellikle uzun süreli maruz kalmayla doğum sonrası gelişimetkisinin gözlemlenmesi (phalanks bozukluğunun epifizeal plakası, büyüme plakasının dizsubkondral kondansasyonu, fizel distal femur bozukluğu, kondropati ve yontma dişi vakalarıolarak rapor edilmiştir) dışında yetişkinlerde bildirilen sonuçlara benzerdi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadr. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz yükseltme çalışmalarında ODOMZO günde bir kez 3000 mg'a kadar dozlarda oral yoldan uygulanmıştır. Hastalar yan etkiler açısından yakından izlenmeli ve tüm doz aşımıvakalarında uygun destekleyici önlemler uygulanmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar

ATC kodu: L01XJ02

Etki mekanizması

Sonidegib, Hh sinyal yolunun oral yoldan biyolojik olarak yararlanılabilir inhibitörüdür. Hh yolunu pozitif olarak düzenleyen ve sonunda proliferasyon, farklılaşma ve sağkalımda yeralan Hh hedef genlerinin transkripsiyonunu indükleyen glioma ile ilişkili onkojen (GLI)transkripsiyon faktörlerini aktive eden ve serbest bırakan bir G protein-bağlı reseptör benzerimolekül olan Smoothened'e (Smo) bağlanır. Aberrant Hh sinyalleşmesi, bazal hücrelikarsinoma (BCC) dahil olmak üzere birçok kanser türünün patogenezine bağlanmıştır.Smo'ya bağlanan Sonidegib Hh sinyalleşmesini inhibe edecek ve sonuç olarak sinyaltransdüksiyonunu önleyecektir.

Farmakodinamik etkiler

Sonidegib plazma konsantrasyonu-QTc analizi, QTc artışı için tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırının, sabit durum Cmaks'ta 2.3 kat plazma maruziyeti sağlayan 800 mggünlük dozlar için önerilen 200 mg dozala kıyaslandığında 5 msn altında olduğunugöstermiştir. Bu nedenle, ODOMZO'nun terapötik dozlarının klinik açıdan anlamlı QTcuzamasına neden olması beklenmemektedir. Ayrıca, terapötik dozlarla elde edilenlerinüzerindeki sonidegib plazma konsantrasyonları, yaşamı tehdit eden aritmiler veya torsades depointes ile ilişkili değildir.

Tümör yanıtı 200 mg ila 800 mg doz aralığında ODOMZO dozundan veya plazma konsantrasyonundan bağımsızdı.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lokal olarak ilerlemiş bazal hücreli karsinoması (laBCC) (n = 194) veya metastatik bazal hücreli karsinoması (mBCC) (n=36) olan 230 hastada iki ODOMZO doz seviyesinin faz II,randomize çift kör çalışması (günde bir kez 200 mg veya 800 mg) gerçekleştirilmiştir. 230hastadan 16'sına Gorlin Sendromu teşhisi konmuştur (15 laBCC ve 1 mBCC). Radyoterapi,cerrahi veya diğer lokal tedavilere aday olmayan laBCC veya mBCC'li yetişkin (>18 yaş)hastalar, hastalığın ilerleyişine veya kabul edilemez toksisiteye kadar günlük 200 mg veya800 mg'da ODOMZO almak üzere randomize edilmiştir.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanma noktası, laBCC'li hastalarda modifiye Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterlerine (mRECIST) ve merkezi incelemeyle belirlendiği gibimBCC'li hastalarda RECIST 1.1'e göre objektif yanıt oranıydı. Sekonder sonlanma noktalarıarasında, laBCC'li hastalarda mRECIST'e göre ve merkezi incelemeyle belirlendiği gibimBCC'li hastalarda RECIST 1.1'e göre yanıt süresi, tümör yanıtına kadar geçen süre veprogresyonsuz sağkalım (PFS) bulunuyordu.

laBCC hastaları için, Bağımsız İnceleme Kurulu (IRC) Kompozit Genel Yanıtı, merkezi olarak değerlendirilmiş MRI taramalarından, dijital klinik fotoğraflardan ve mRECIST'e görehistopatolojiden entegre edilmiştir. LaBCC için, lezyon ülserasyonu, kist ve skar/fibrozvarlığında bir yanıt değerlendirmesi yapılan her defasında çoklu punch biyopsileri alınmıştır.MRI tümör yanıtı RECIST 1.1 ile değerlendirilmiştir. Dijital klinik fotoğrafa göre yanıt,Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) uyarlanmış kriterleri ile değerlendirilmiştir [kısmi yanıt(PR): bir lezyonun dik çaplarının toplamında (SPD) > %50 düşüş; tam yanıt (CR): tümlezyonların kaybolması; progresif hastalık: lezyonların SPD'sinde > %25artış]. KompozitTam Yanıt için değerlendirmede kullanılan tüm yöntemler tümörün olmadığını göstermekzorundadır.

Randomize edilen 230 hastadan 79 hasta 200 mg ODOMZO'ya randomize edilmişti. Bu 79 hastadan 66'sı (%83,5) laBCC hastası (agresif histolojisi bulunan 37 [%46,8] hasta ve agresifolmayan histolojiye sahip 29 [%36,7] ve 13'ü de (%16,5) mBCC hastasıydı. 200 mgODOMZO alan tüm hastaların ortalama yaşı 67 (%59,5 > 65 yaş) olup, %60,8'i erkek ve%89,9'u beyazdı.

Hastaların çoğu (laBCC %74, mBCC %92), ameliyat (laBCC %73, mBCC %85), radyoterapi (laBCC %18, mBCC %54) ve antineoplastik tedaviler (laBCC %23, mBCC %23) dahil olmaküzere daha önce tedavi görmüştür.

Her bir merkezi inceleme ve yerel araştırmacı değerlendirmesi için kilit etkililik sonuçları Tablo 4'te verilmiştir.

Tablo 3: Merkezi inceleme ve FAS ile yerel araştırmacı değerlendirmesine göre etkililik

tanımlamak için sadece negatif histolojinin kullanılması, %21.2'lik bir CR oranı ile sonuçlanmıştır.
*Olay, herhangi bir nedenden dolayı hastalığın ilerlemesini veya ölümü ifade eder.

FAS: Tam analiz kümesi GA: güven aralığıNE: tahmin edilemez

Şekil 1, her merkezi incelemede 200 mg dozunda laBCC'li her hasta için hedef lezyon boyutunda en iyi değişikliği göstermektedir.

Şekil 1: FAS ile yapılan merkezi inceleme değerlendirmesi için laBCC hastalarının hedef lezyonlarında başlangıçtan en iyi değişiklik

Hasta tarafından bildirilen sonuçlar, Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Örgütü Yaşam Kalitesi Anketi Çekirdek 30 (EORTC QLQ-C30) ve bununla ilişkili baş ve boyun kanserispesifik modülü (H & N35) kullanılarak keşifsel sonlanma noktası olarak değerlendirilmiştir.

Hastaların çoğu hastalıkla ilişkili semptomlarında, işleyişinde ve sağlık durumlarında bakım ve/veya iyileşme yaşamıştır. Önceden belirlenmiş PRO skalalarında bozulmaya kadar geçensüre (daha sonra iyileşme olmadan >10 puan kötüleşmelere karşılık gelir) esasen tahminiPFS'yi yansıtmıştır.

Pivot çalışmada, hastaların %29.1'i çoğunlukla hafif veya orta derecede yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, bazal hücreli karsinomada ODOMZO ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında sunulması zorunluluğundan feragatetmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Sonidegibin etkililiği ve güvenliliği, toplam 62 pediyatrik hastayı kapsayan iki klinik çalışmada incelenmiştir. CLDE225X2104 çalışması, rekürren veya refrakter medulloblastomuveya Hedgehog (Hh) sinyal yoluna bağlı diğer potansiyel tümörlerin bulunduğu pediyatrikhastalarda ve rekürren veya refrakter medulloblastomlu yetişkin hastalarda Faz I/ II sonidegibçalışmasıydı. CLDE225C2301 Çalışması, Hh-aktive tekrarlayan medulloblastom hastalarında,oral sonidegibin etkililiği ve güvenliliğine yönelik Faz II, çok merkezli, açık etiketli, tek kollubir çalışmaydı. Sonuçlar, Hh-aktive medulloblastom üzerine odaklanan zenginleştirmestratejisine rağmen, önemli bir etkililiğin olmadığını göstermektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Kanserli hastalarda tek bir doz ODOMZO dozunun (100 mg ila 3000 mg), aç karnına uygulanmasından sonra, pik konsantrasyona kadar geçen ortalama süre (Tmax), 2 ila 4 saattir.Sonidegib, 100 mg ila 400 mg doz aralığında AUC ve Cmaks değerlerindde doz orantılı artışlarsergilerken, 400 mg üzerinde doz orantılı artışlardan azını sergilemiştir. Popülasyonfarmakokinetik analizine dayanarak tekrarlanan dozda klirens değişikliği kanıtı bulunmyorduve kararlı durumda tahmini birikim doza bakılmaksızın 19 kattı. Sonidegibe başlandıktanyaklaşık 4 saat sonra kararlı duruma ulaşılmıştır. Kanser hastalarında 200 mg için ortalamakararlı durum Ctrough 830 ng/ml (aralık 200 ila 2400 ng/ml) idi. Aç haldeki ile kıyaslandığında,800 mg ODOMZO'nun Cmaks ve AUC değerleri, doz yüksek yağ içeren öğünle birlikteverildiğinde 7.8 ve 7.4 kat artmıştı. Aç haldeki ile kıyaslandığında, 200 mg ODOMZO'nunCmaks ve AUC değerleri, doz hafif bir öğünle birlikte verildiğinde 2.8 ve 3.5 kat artmıştı. Açhaldeki ile kıyaslandığında, 200 mg ODOMZO'nun Cmaks ve AUC değerleri, uygulamadan 2saat önce ortalama bir öğün alındığında 1.8 ve 1.6 kat artmıştı. 200 mg ODOMZOuygulamasından 1 saat sonra alınan ortalama bir öğün aç haldekine kıyasla benzermaruziyetler sergilemiştir.

Dağılım:

100 mg ila 3000 mg doz aralığında oral ODOMZO dozu alan 351 hastanın bir popülasyon farmakokinetik analizi ışığında, belirgin kararlı durum dağılım hacmi (Vss/F) 9170 litreydi.Sonidegibin ciltteki kararlı durum düzeyi plazmadakinden 6 kat daha yüksekti.

Sonidegib,

in vitro

In vitro

Biyotransformasyon:

Sonidegib öncelikle CYP3A4 tarafından metabolize edilmektedir. Değişmeyen sonidegib, dolaşımdaki radyoaktivitenin %36'sını temsil etmekte olup, plazmada tanımlanan anadolaşımdaki metabolit (ana maruziyetin %45'i) sonidegibin hidroliz ürünüdür ve farmakolojikolarak aktif değildir. Tüm metabolitlerin sonidegibden 4 ila 90 kat daha düşük potense sahipolduğu kabul edilmiştir.

Eliminasyon:

Sonidegib ve metabolitleri öncelikle hepatik yolla elimine edilmekte olup, uygulanan dozun %93.4'ü dışkıda ve %1.95'i idrarda tespit edilmiştir. Dışkıda bulunan değişmeyen sonidegibuygulanan dozun %88.7'sini temsil etmiş ve idrarda tespit edilememiştir. Sonidegibinpopülasyon farmakokinetik modellemeden hesaplanan eliminasyon yarı ömrü (t ^) yaklaşık28 gündür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Sonidegib, 100 mg ila 400 mg doz aralığında EAA ve Cmaks'ta dozla orantılı artışlar göstermiştir, ancak 400 mg'ın üzerindeki dozlarda dozla orantılı artışlardan daha az artışolmuştur. Sonidegib'in 400 mg'ın üzerindeki dozlarında, dozdan bağımsız eliminasyon yarıömrü ile doza bağlı absorpsiyon nedeniyle lineer olmayan farmakokinetik gösterir".

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Sonidegibin farmakokinetiği hafif (Child-Pugh sınıf A; n=8), orta (Child-Pugh sınıf B; n=8) ve ciddi (Child-Pugh sınıf C; n=9) karaciğer yetmezliği bulunan hastalar ile normal böbrekfonksiyonuna sahip 8 sağlıklı hasta üzerinde incelenmiştir. 800 mg'lık tek doz sonrasındasonidegibin Cmaks değeri, normal karaciğer fonksiyonu ile kıyaslandığında hafif, orta ve ciddikaraciğer yetmezliğinde sırasıyla %20, %21 ve %60 daha düşüktü. Sonidegibin AUCinfdeğeri sırasıyla %40, %22 ve %8 daha düşüktü. AUClast değeri hafif karaciğer yetmezliğinde%35 daha düşük, orta derece karaciğer yetmezliğinde %14 daha yüksek ve ciddi karaciğeryetmezliğinde %23 daha düşüktü. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasıgerekli değildir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliğinin sistemik sonidegib maruziyeti üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Sonidegib böbreklerle atılmadığından, böbrek yetmezliği olan hastalarda sistemik maruziyettedeğişiklik beklenmemektedir. Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, böbrekfonksiyonunun (kreatinin klirensi >27 ml/dak), sonidegibin görünen klirensi (CL/F) üzerindeanlamlı bir etkisi bulunamamış olduğundan böbrek yetmezliği olan hastalarda dozayarlamasına gerek olmadığını düşündürmüştür.

Yaş, kilo ve cinsiyet etkisi

Popülasyon farmakokinetik analizleri, yaş (test edilen aralık 20 - 93 yaş, ortalama 61 yaş), vücut ağırlığı (test edilen aralık 42 - 181 kg, ortalama 77 kg), cinsiyet veya kreatininklirensinin (test edilen aralık 27.3 - 290 ml/dak, mean 92.9 ml/dak) sistemik sonidegibmaruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkisinin olmadığını göstermiştir.

Etnisite etkisi

Sağlıklı Japon deneklerde sonidegibin 200 mg'lık tek bir doz uygulanmasından sonra oluşan Cmaks ve AUCinf değerleri, Batılı sağlıklı deneklerde görülenlere göre sırasıyla 1.56 ve 1.68 katdaha yüksek bulunmuştur.

Sonidegib sıçanlar ve köpeklerde değerlendirilmiştir.

Genel toksikoloji

Sonidegib yan etkilerinin büyük çoğunluğu onun gelişim yolları üzerindeki farmakolojik etki mekanizmasına bağlanabilmekte olup, sıçanlar ve köpeklerdeki etkileri benzerdi. Etkilerinçoğu amaçlanan insan maruziyetlerine yakın gerçekleşmiştir. Klinik açıdan anlamlımaruziyetlerde gözlemlenen bu etkiler arasında kemik büyüme plakalarının kapatılması,büyüyen dişler üzerindeki etkiler, erkek ve dişi üreme sistemi üzerindeki etkiler, alopesi ilesaç köklerinin atrofisi, vücut ağırlığı kaybı ile gastrointestinal toksisite ve lenf nodlarıüzerindeki etkileri bulunmaktadır. Klinik maruziyetin hemen üzerindeki maruziyetlerde birbaşka hedef organ böbrektir.

Karsinojenite ve mutajenite

Sonidegib ile karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır ancak sonidegib

in vitroin vivo

Üreme ve gelişimsel toksisite

Sonidegibin tavşanlarda düşükle ve/veya fetüslerin tamamen resorpsiyonu ile kanıtlandığı gibi fetotoksik olduğu ve çok düşük maruziyette ciddi malformasyonlara neden olacak şekildeteratojenik olduğu görülmüştür. Teratojenik etkiler arasında vertebral, distal uzuv ve parmakmalformasyonları, ciddi kraniyofasiyal malformasyonlar ve diğer ciddi orta hat kusurlarıbulunmaktadır. Tavşanlardaki fetotoksisite de oldukça düşük maternal maruziyettegörülmüştür. Dişi sıçanlarda düşük maruziyette fertilite azalmıştır. Sonidegible tedavi edilenerkek sıçanlarda klinik maruziyetin yaklaşık 2 katı maruziyet erkek fertilitesinietkilememiştir.