Belge DoArnnneyıeodsağ^ay^acağı „yara&y^fe1^ül£l^elf^bii^ecek"'^r^E^potalⁱyeiⁱn^d/ewww^farziy^ae.golms^aa^^^k-çtak-eges^belik1^ül£l^elf^bii^ecek"'^r^E^potalⁱyeiⁱn^d/ewww^farziy^ae.golms^aa^^^k-çtak-eges^belik

sırasında pregabalin kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pregabalin insanlarda anne sütüne geçmektedir (bkz. Bölüm 5.2) Pregabalinin yeni doğanlar /infantlar üzerine etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye mi yoksa tedaviye mi son verileceğikararı, emzirmenin bebek için faydası ile tedavinin emziren kadın için faydası arasındadeğerlendirme yapılarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Pregabalinin kadın fertilitesi üzerine etkisi ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Pregabalinin sperm hareketliliği üzerine etkisini değerlendirmek için yürütülen bir klinik çalışmada, sağlıklıerkek deneklere 600 mg/gün dozunda pregabalin verilmiştir. 3 aylık tedavi sonrası spermhareketliliği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

Dişi sıçanlarda yürütülen fertilite çalışmasında üreme üzerine advers etkiler gözlenmiştir. Erkek sıçanlardaki fertilite çalışmalarında üreme ve gelişme üzerine advers etkiler gözlenmiştir. Bubulgulardaki klinik ilişki bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AGAPAL'in araç ve makina kullanımı üzerinde hafif ya da orta şiddette bir etkisi olabilir.

AGAPAL, baş dönmesi ve uyku haline neden olabilir. Bu nedenle, araç veya makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. İlacın bu gibi aktiviteleri etkileyip etkilemediği bilinene kadar, hastalaraaraba kullanmaları, karmaşık makineleri çalıştırmaları veya tehlike potansiyeli barındıran başkaaktivitelerde bulunmaları tavsiye edilmez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 5.600'den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 8.900'den fazla hasta katılmıştır. En yaygın şekilde bildirilen adversreaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafif ve orta şiddettedir.Bütün kontrollü çalışmalarda, advers etkiler yüzünden çalışmadan ayrılma oranı pregabalinalan hastalarda %12 iken, bu oran plasebo alan hastalarda %5'tir. Pregabalin tedavi gruplarındaçalışmadan ayrılmaya neden olan en yaygın advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir.Fibromiyalji hastaları ile yürütülen klinik çalışmalarda pregabalin tedavi grubunda yan etkilerebağlı tedaviyi bırakma en sık baş dönmesi (%6,1) ve uyku hali (%3,3) nedeniyle olmuştur. Buhasta grubunda, tedaviyi bırakmaya sebep olan diğer yan etkiler arasında ise yorgunluk, başağrısı, denge bozukluğu ve kilo artışı (%1.1) görme bulanıklığı (%0,8) ve periferik ödem,6) bulunmaktadır.

Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki

Bu belge

Belge Dc^kate^^orill^ere;^^öre z^çokN^yay(^gı-l^ ^1/1^g^yai^ygını^i:¹/¹Q/⁰\Ü'^aur<¹/.¹(⁰?5tr^yayglkQ^l^^ayan

>1/1.000 ila <1/100; seyrek >1/10.000 ila <1/1.000; çok seyrek <1/10.000; bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

İstenmeyen etkiler, her sıklık grubu içinde azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Listede yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir.

Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır (bkz. Bölüm4.4).

Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar italik olarak gösterilmiştir.

Kısa ve uzun süreli pregabalin tedavisi sonrası, ilacın kesilmesinin ardından bazı hastalarda yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar; insomnia, baş ağrısı, bulantı, anksiyete,diyare, grip sendromu, konvülsiyon, sinirlilik, depresyon, ağrı, hiperhidroz, sersemlik, başdönmesi ve anlamlı fiziksel bağımlılıktır. Hastalar tedaviye başlamadan bu durum konusundabilgilendirilmelidir.

Pregabalinin uzun süreli kullanımındaki veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığının ve şiddetinin kullanım dozuna bağlı olabileceğini göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon

Pregabalinin, sekonder jenaralize olan veya olmayan kısmi nöbetli hastalardaki 5 pediyatrik çalışmada (4-16 yaş arası hastalarda 12 haftalık etkililik ve güvenlilik çalışması n=295; 1 ay ile 4yaş arası hastalarda 14 günlük etkililik ve güvenlilik çalışması n=175; farmakokinetik vetolerabilite çalışması n=65 ve 1 yıl süreli yapılan 2 açık etiketli güvenlilik çalışması n=54 ve

Belge Dog=4a3l⁾ccgöz^en3göv4nl^i^ky"^^rofiIİJx^epil|l^siS'^^astİ^s£!S^el!şiⁱⁿes&alp^ıımal^ar}rnde^aggörziıneaeprb^oy^{fil ile}

benzerdir. Pregabalin tedavisi ile yapılan 12 haftalık çalışmada gözlenen en yaygın yan etkiler uyku hali, ateş, üst solunum yolu enfeksiyonu, iştah artışı, kilo artışı ve nazofarenjittir. Pregabalintedavisi ile yapılan 14 günlük çalışmada en sık görülen yan etkiler, uyku hali, üst solunum yoluenfeksiyonu ve pireksidir (bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezine(TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik geliştirme programında alınan ölümle sonuçlanmayan 1 hastadaki en yüksek pregabalin dozu 15.000 mg'dır.

Pazarlama sonrası edinilen deneyimde, pregabalinin aşırı dozda alındığında gözlenen en yaygın advers etkiler olarak somnolans, konfüzyon durumu, ajitasyon ve huzursuzlukbildirilmiştir. Ayrıca nöbetler de bildirilmiştir.

Nadir olarak koma vakaları bildirilmiştir.

Pregabalin doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1)

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer analjezikler ve antipiretikler, Gabapentinoidler ATC kodu: N02BF02

Etken madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3- (aminometil)-5-metileksanoik asit).

Etki mekanizması:

Pregabalin santral sinir sistemindeki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının yardımcı alt ünitesine (a₂-5 proteini) bağlanır.

Nöropatik Ağrı

Etkinlik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmaları çalışmalarında gösterilmiştir. Etkinlik nöropatik ağrının diğermodellerinde çalışılmamıştır.

Pregabalin, 10 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde iki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü,güvenlilik ve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.

Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 12 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmaların 1.haftasında ağrıda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresince devam etmiştir.

Periferik nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %35'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %18'i, ağrı skorlarında %50'lik biriyileşme göstermiştir. Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullanan hastalarda ilgili iyileşme%33 plasebo kullananlarda ise %18 bulunmuştur. Somnolans gözlenen hastalarda yanıt oranıpregabalin için %48 plasebo için %16 olmuştur.

Santral nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastaların %22'si ve plasebo kullananların %7'si ağrı skorlarında %50'lik bir iyileşmegöstermiştir.

Epilepsi

Ekleme tedavi:

Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkililik profilleriaçısından benzer bulunmuştur.

1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalinin epilepside 12 yaş altındaki pediyatrik hastalarda ve adölesanlarda ekleme tedavi olarak kullanılmasına ilişkin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. 3 aylıktan 16 yaşına kadarolan parsiyel başlangıçlı epilepsi hastalarının katıldığı (n=65) farmakokinetik ve tolerabiliteçalışmasında gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerinki ile benzer olmuştur. Pregabalininparsiyel başlangıçlı epilepsi nöbetlerinin tedavisinde adjuvan olarak kullanılmasının etkililiği vegüvenliliğinin 4 ila 16 yaş arasındaki 295 pediyatrik hastada 12 hafta süreyle plasebo kontrollüolarak değerlendirildiği çalışma ve 1 ay ila 4 yaş altı arasındaki 175 pediyatrik hastada 14 günsüreyle plasebo kontrollü olarak değerlendirildiği çalışma ile 3 ay 16 yaş aralığındaki sırasıyla 54ve 431 pediyatrik epilepsi hastasının dahil edildiği 1 yıl süreli yapılan açık etiketli 2 güvenlilikçalışmasının sonuçlarına göre, ateş ve üst solunum yolu enfeksiyonları yan etkileri yetişkinepilepsi hastalarında yapılan çalışmalardakine kıyasla daha sık gözlenmiştir. 3 aylık-16 yaşaralığındaki 54 pediyatriteuepi^psienihastaisıinınzakattldtğınışbir yıllık açık etiketli 2 güvenlilik

çalışmasının sonucunda, advers olaylardan pireksi ve üst solunum yolları enfeksiyonları pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara göre daha sık gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

12 haftalık plasebo kontrollü çalışmada pediyatrik hastalara (4 ila 16 yaş arası), 2,5 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 150 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 600 mg/gün) veya plasebouygulandı. 10 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların %40,6'sınm (plaseboya karşıp=0,0068), 2,5 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların %29,1'inin (plaseboya karşıp=0,2600) ve plasebo alanların %22,6'sının kısmi başlangıçlı nöbetlerinde başlangıca göre en az%50 azalma olmuştur.

14 günlük plasebo kontrollü çalışmada pediatrik hastalara (1 ay ila 4 yaş altı arasındaki), 7 mg/kg/gün pregabalin, 14 mg/kg/gün pregabalin veya plasebo uygulandı. Başlangıçta ve sonziyarette ortalama 24 saatlik nöbet sıklığı sırasıyla 7 mg/kg/gün pregabalin için 4,7 ve 3,8, 14mg/kg/gün pregabalin için 5,4 ve 1,4 ve plasebo için 2,9 ve 2,3'dür. 14 mg/kg/gün pregabalin, logdönüşümlü parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbet sıklığını plaseboya göre anlamlı olarak azaltırken(p=0,0223); 7 mg/kg/gün pregabalin ise plaseboya göre iyileşme göstermemiştir.

Primer jenerize tonik-klonik (PGTC) nöbetleri olanlarda yapılan 12 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada 219 hastaya ek tedavi olarak (66'sının 5 ila 16 yaş arası olduğu 5 ila 65 yaş arası) 5mg/kg/gün pregabalin (maksimum 300 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin (maksimum 600mg/gün) veya plasebo uygulanmıştır. PGTC nöbet oranında en az %50 azalma olan hastalarınyüzdesi, 5 mg/kg/gün pregabalin, 10 mg/kg/gün pregabalin ve plasebo için sırasıyla %41,3,%38,9 ve %41,7'dir.

Monoterapi (yeni tanı alan hastalar)

Pregabalin, 1 kontrollü klinik çalışmada BID dozlama ile 56 hafta süreyle çalışılmıştır. Pregabalin 6 ay süreyle nöbet geçirmeme sonlanım noktası baz alındığında lamotrijine kıyaslanon-inferiorite sağlayamamıştır. Pregabalin ve lamotrijin benzer şekilde güvenli ve iyi tolereedilmiştir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Pregabalin 4-6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, yaşlılarda yürütülen 8 haftalık bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasında çalışılmıştır.

Yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasında (HAM-A) gözlenmiştir.

4-8 hafta süren kontrollü klinik araştırmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastaların %52'si ve plasebo alan hastaların %38'i başlangıçtan çalışma sonuna kadar HAM-A toplam puanında en az%50 iyileşme kaydetmiştir.

^{Kontrollü klinik} ç^alış^malardabfifega^bâ^linıÂ^leite^daviⁱeSör6n4as^talarda p^{lasebo ile teda}vⁱ g^örenlere göre daha yüksek oranda bulanık görme bildirilmiş olup, vakaların çoğunluğunda devam eden

dozlarda son bulmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda 3.600'ü aşkın hastada oftalmolojik testler (görsel keskinlik, formal görme alanı testi ve dilate funduskobik incelemeyi içerecek şekilde) değerlendirilmiştir.Pregabalin ile tedavi gören hastaların %6,5'i ve plasebo ile tedavi gören hastaların %4,8'indegörsel keskinlik azalmıştır. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %12,4'ünde ve plasebo iletedavi gören hastaların %11,7'sinde görme alanı değişiklikleri belirlenmiştir. Pregabalin iletedavi gören hastaların %1,7'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2,1'inde funduskobikdeğişiklikler gözlenmiştir.

Fibromiyalji

Pregabalinin etkinliği 14 hafta süren çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada ve 6 ay süren randomize yoksunluk çalışmasında gösterilmiştir.

14 haftalık çalışmada pregabalinin günlük 300 mg, 450 mg ve 600 mg dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. 11 puanlı ağrı değerlendirme sistemine göre 4 puan ve üzerinde ve 100 mmağrı görsel analog skalasına (VAS) göre 40 mm ve daha üzerinde olan hastalar çalışmayadahil edilmiştir. Çalışmada ortalama başlangıç ağrı skoru 6,7'dir. Pregabalin grubunarandomize edilen hastaların %64'ü çalışmayı tamamlanmıştır. 450 mg/gün dozuna göre 600mg/gün dozu ile ağrı skorlarında daha fazla etki gözlenmemiş, bunun yanısıra doza bağlıadvers etkiler bildirilmiştir. Hastaların bir kısmında 1. haftadan itibaren başlayan ağrıda azalmaçalışma boyunca devam etmiştir.

Tedavide herhangi bir iyileşme gösteren hasta oranı; plasebo grubunda %47,6 iken, pregabalin 300 mg/gün grubunda %68,1, pregabalin 450 mg/gün grubunda %77,8 ve pregabalin 600mg/gün grubunda %66,1'dir.

Diğer bir çalışma olan randomize yoksunluk çalışmasında hastalar 6 hafta boyunca toplam günlük doz 300 mg, 450 mg veya 600 mg olacak şekilde açık etiketli doz optimizasyonfazında titre edildiler. VAS skalasında ağrıda en az %50 azalma ve hastanın kendideğerlendirmesinde “çok iyi” veya “iyi” düzelme olduğunu bildirenler tedaviye yanıt verenlerolaraktanımlandı.Tedaviyeyanıtverenler çift kör tedavifazınaalınarak;yaaçıketiketli

dönemde ulaşılan dozla devam edecek şekilde ya da plasebo alacak şekilde randomize edilerek 6 ay boyunca takip edildiler. Açık etiketli dönemin başlangıcına göre çift kör fazın 2 ardışıkziyaretinde VAS skorunda %30'dan daha az bir azalma veya alternatif bir tedavi gerektirecekşekilde fibromiyalji semptomlarında kötüleşme şeklinde tanımlanan terapötik cevap kaybınakadar olan süre ölçülerek etkinlik değerlendirildi. 6 haftalık açık etiketli faz sırasında hastaların%54'ü etkili ve tolere edilebilen bir doza titre edilebildiler. Randomize tedavi fazına girenhastalardan 26 haftalık tedaviyi tamamlayanların oranı pregabalin grubunda %38 iken plasebogrubunda %19 olmuştur.

Genel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir.

Emilim:

Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip, hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin oralbiyoyararlanımı >%90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında, kararlıduruma 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin emilim hızı gıdalarla birlikte alındığındadüşer ve C_mak_s'ta yaklaşık %25-30 bir azalmaya, T_mak_s'ta ise yaklaşık 2.5 saatlik bir gecikmeyeyol açar. Yine de pregabalinin gıdalarla birlikte alınmasının emilen pregabalin miktarı üzerindeklinik açıdan önemli bir etkisi bulunmamaktadır.

Dağılım:

Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyon dönemindekisıçanların sütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oral uygulamasonrasındaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.56 1/kg'dır. Pregabalin plazma proteinlerinebağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir miktarda metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozusonrasında, idrardakiradyoaktivitenin yaklaşık %98'i değişmemiş

pregabalindir. Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi, dozun %0.9'unu oluşturur. Preklinik çalışmalarda, pregabalin (S-enantiomer) rasemizasyon ile R-enantiomere dönüşmemiştir.

Eliminasyon:

Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal eliminasyon yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6.3 saattir. Pregabalinin plazmaklerensi ve renal klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılıdır (bkz. Bölüm 5.2)

Böbrek fonksiyonlarında azalma olan veya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1)

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Pregabalinin farmakokinetiği, .tavsiye edilen -günlük doz ^aralığında doğrusaldır. Pregabalinin

® belge, güvenli eleKtronık ırnza ne imzalanmıştır.ooo

Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasındaplazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür). Böbrek ana atılım yoluolduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizin ardından dozilavesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.2)

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize edilmediği ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaçşeklinde atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazma konsantrasyonlarınıönemli derecede değiştirmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyondaki (yaş grupları: 1 ila 23 aylık, 2 ila 6 yaş, 7 ila 11 yaş ve 12 ila 16 yaş) epilepsi hastalarında pregabalinin farmakokinetiği, farmakokinetik ve tolerabilite çalışmasında

2,5, 5, 10 ve 15 mg/kg/gün doz seviyelerinde değerlendirilmiştir.

Açlık durumunda pregabalinin oral alımını takiben plazma pik konsantrasyonuna ulaşma zamanı pediyatrik hastalarda genellikle tüm yaş gruplarınınki ile benzer olmuştur ve 0,5 saat ila2 saat arasındadır.

Pregabalinin C maks ve eğri altı alan (EAA) parametreleri her yaş grubunda artan doz ile doğrusal olarak artmıştır. 30 kg'ın altındaki pediyatrik hastalarda pregabalinin EAA'sı, artmışvücut ağırlığı klerensi bu hastalar için %43'e ayarlandığından, > 30 kg olan hastalara göre %30daha düşük olmuştur.

Pregabalinin terminal yarılanma ömrü 6 yaşına kadar olan çocuklarda ortalama 3 ila 4 saat arasında, 7 ve daha büyük yaş grubundaki hastalarda ise 4 ila 6 saat arasında olmuştur.Popülasyon farmakokinetiği analizleri; kreatinin klerensi ile pregabalinin oral klerensininbelirgin şekilde eş değişken olduğunu, vücut ağırlığı ile de pregabalinin görünür oral dağılımhacmininin belirgin şekilde eş değişken olduğunu göstermiştir ve bu ilişkiler pediyatrik veyetişkin hastalar için benzer olmuştur.

^Preg^{abalinin farmakokinet}^ⁱ,3,ay4âffi ^hâstı^lasaⁱeâfflştç^alış^ılmamış^{tır (bkz}. ^{Bölüm 4}.^{2, 4}.⁸

Belge lZW56Q3NRZmxXM0FySHY3ZmxXM0FyQ3NRBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Geriyatrik popülasyon:

Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerle tutarlılıkgöstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalan hastalarda pregabalin dozununazaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2 Tablo 1)

Emziren anneler:

Pregabalinin farmakokinetiği, en az 12 haftalık doğum sonrası dönemindeki 10 emziren annede, her 12 saatte bir 150 mg pregabalin (300 mg günlük doz) verilerek değerlendirilmiştir.Emzirmenin, pregabalinin farmakokinetiği üzerine çok az etkisi olmuş ya da hiç etkisiolmamıştır. Pregabalin maternal plazmada ortalama kararlı durum konsantrasyonları yaklaşık%76 olan hastalarda anne sütüne geçmektedir. 300 mg/gün veya maksimum doz olan 600 mg/gündozlarında pregabalin kullanan hastaların anne sütünden (ortalama süt tüketiminin 150 ml/kg/günolduğu varsayılmıştır) geçen tahmini infant dozunun sırasıyla 0,31 veya 0,62 mg/kg/gün olmasıbeklenmektedir. Bu tahmini dozlar, mg/kg bazında toplam günlük maternal dozunun yaklaşık%7'sidir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki konvansiyonel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında, pregabalin klinik olarak ilgili dozlarda iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisiteçalışmalarında hipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi de dahil olmak üzere MSS etkilerigörülmüştür. İnsanlara önerilen maksimum klinik doz uygulamasının >5 katı doza, yaşlı albinosıçanların uzun dönem maruziyeti sonrasında, retinal atrofi insidansında artış genel olarakgözlenmiştir.

Teratojenite:

Pregabalin fareler, sıçanlar veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite yalnızca insan maruziyetinin üzerindeki dozlarda ortaya çıkmıştır. Prenatal/postnataltoksisite çalışmalarında, pregabalin tavsiye edilen maksimum insan maruziyet seviyesinin >2katı maruz kalma seviyelerinde sıçanlarda yavru gelişim toksisitesine yol açmıştır.

Fertilite:

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine advers etki yalnızca terapötik maruziyeti aşan maruziyet ile gözlenmiştir. Erkek üreme organlarında ve sperm parametreleri üzerine advers etkiler geridönüşlüdür ve yalnızca terapötik maruziyeti aşan yeterli maruziyet sonrası oluşmuş veya sıçandaerkek üreme organının spontan dejeneratif gelişimleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle etkininçok az olduğu ya da hiç olmadığı düşünülmüştür.

Mutajenite:

Karsinogenez:

Pregabalin ile fareler ve sıçanlar üzerinde iki yıllık karsinogenez çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600 mg/gün'deki ortalama insan dozu maruziyetinin 24katında sıçanlarda tümör gözlenmemiştir. Farelerde, ortalama insan dozu uygulaması benzerimaruziyetlerdetümör insidansındaartış gözlenmemiştir,ancak artan maruziyette

hemanjiosarkom insidansında artış gözlenmiştir. Farelerde pregabalin ile ilgili genotoksik olmayan tümör oluşma mekanizması trombosit değişiklikleri ve endotel hücre proliferasy onunuiçermektedir. Kısa dönem ve sınırlı sayıda uzun dönem klinik veriler dotusunda butrombosit değişiklikleri sıçanlarda veya insanlarda bulunmamıştır. İnsanlarla ilgili bir riskolduğu izlenimini oluşturacak bir kanıt bulunmamaktadır.

Genç sıçanlarda görülen toksisite tipleri kalitatif olarak yetişkin sıçanlarda görülenlerden farklı olmamıştır. Ancak genç sıçanlar daha hassastır. Terapötik dozlarda MSS klinik belirtilerihiperaktivite ve bruksizm ve büyümede bazı değişiklikler (kilo almanın geçici olarakbaskılanması) bulunmaktadır. Çiftleşme dönemlerine olan etkisi insan terapötik dozuygulamasının 5 katında incelenmiştir. Genç sıçanlar üzerinde maruziyetten 1-2 hafta sonrainsan terapötik dozlarının >2 katında (akustik irkilme yanıtı) veya >5 katında (öğrenme/hafıza)nörodavranışsal/kognitif etkileri izlenmiştir. Genç sıçanlarda, insan terapötik dozlarının >2katında maruziyetten 1-2 hafta sonra gözlenen azalmış akustik irkilme yanıtı, maruziyetten 9hafta sonra artık gözlenmemiştir.

FARMASOTIK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Mikrokristalin selüloz tip 102

Magnezyum stearat

Talk

Sert Jelatin kapsül

Sert Jelatin Kapsül İçeriği:

Kırmızı demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır jelatini)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C ve altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC (polivinil klorür) / Alüminyum folyo blisterlerde, 14, 28 ve 56 kapsül

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

RUHSAT SAHIBI

Advance İlaç A.Ş.

Ataşehir / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/234

9. İLK RUHSAT TARIHI/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ