belirtilen mantar

İlk gün yükleme dozu olarak günde bir defa 200 mg (5 ml), bunu takiben 13 günsüreyle günde bir defa 100 mg (2,5 ml)uygulanır.

PANSORİL yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra, ya da oralemilimi arttırmak ve yeterli maruzkalmayı sağlamak için yemekleri tolereedemeyen hastalarda destekleyicibesinlerle alınmalıdır.

Orofarengeal Kandidiyazis

Refrakter Orofarengeal Kandidiyazis

Günde iki defa 400 mg (10 ml).

Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine ve klinik cevaba bağlı olarakbelirlenmelidir.

İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Profilaksisi

Günde 3 defa 200 mg (5ml) uygulanır. PANSORİL 'in her bir dozu, veya gıdayıtolere edemeyen hastalarda oral emilimiartırmak ve yeterli maruziyeti sağlamakiçin yemek veya bir besin takviyesisırasında veya hemen sonrasındauygulanmalıdır. Tedavi süresinötropeninin veya immünosupresyonuniyileşmesi esasına dayanır. Akut myeloidlösemi veya miyelodisplastik sendromluhastalarda PANSORİL'le profilaksi,beklenen nötropeni başlangıcındangünler önce başlamalı ve nötrofil sayısı500 hücre/mm3'ün üzerine çıktıktan

sonra, 7 gün daha devam etmelidir.Uygulama şekli:

Ağız yolu ile kullanılmalıdır.

Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir. PANSORİL yemeklerle veya 240 ml destekleyici besinlerle birlikte verilmelidir. Yemeklerle birlikte veya yemeklerdenhemen sonra 20 dakika içinde alınmalıdır.

Oral süspansiyon kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin PANSORİL'in farmakokinetiği üzerinde etkisi olması beklenmemekte ve herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz.Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin posakonazolun farmakokinetiği üzerindeki etkisi (kronik karaciğer yetmezliğinin Child-Pugh C sınıflaması dahil) üzerine olan sınırlı veriler,karaciğer fonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında plazmamaruziyetinde bir artış göstermektedir, fakat bu doz ayarlamasının gerekli olduğunu

göstermez (Bölüm 4.4 ve 5.2). Daha yüksek plazma maruziyeti ihtimaline karşı dikkat edilmesi önerilir.

Pediyatrik popülasyon

18 yaş altındaki çocuklarda ve adolesanlarda posakonazol oral süspansiyonun etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Başka bir posakonazol tablet formülasyonu pediyatrik popülasyon için mevcuttur.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik etkililik çalışmalarında posakonazolün güvenlilik profili yaşlılarda ve gençlerde benzer bulunmuştur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, bölüm 6.1'de belirtilen herhangi bir yardımcı madde bileşenineveya diğer azol grubu antifungal ajanlara karşı aşırı duyarlılık

• Ergot alkaloidleriyle birlikte eş zamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5).

• CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid,halofantrin veya kinidin ile birlikte eş zamanlı uygulanması, bu tıbbiürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir; bu da QTcuzamasına ve nadir olarak da torsades de pointes gelişimine neden olabilir(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

• HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatinile birlikte eş zamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5)

• Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastalarında venetoklaksın başlangıç vedoz titrasyon fazı sırasında birlikte uygulama (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık:

Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunanhastalara PANSORİL reçetelenirken dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi:

Posakonazol ile tedavi sırasında gelişen karaciğer reaksiyonları (örn. ALT; AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde hafif ile orta derece yükselme ve/veya klinik hepatit) bildirilmiştir. Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerlerigenellikle tedavinin kesilmesi ile normale dönmektedir; bazı vakalarda tedaviyeara verilmeden de bu test değerleri normale dönmüştür. Nadiren, fatal olabilendaha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir. Posakonazol kısıtlı klinik deneyimve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı karaciğeryetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonlarmm izlenmesi:

Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. PANSORİL tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerindeanormallik ortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunutakip açısından rutinolarak izlenmelidir. Hasta yönetimi,karaciğer

fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgular karaciğer hastalığıgelişimi ile tutarlılıkgösteriyorsa, PANSORİL tedavisininkesilmesi

düşünülmelidir.

QTc uzaması:

Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. PANSORİL CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbiürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). PANSORİLaşağıda listelenen pro-aritmik durumları olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır:

Konjenital veya edinsel QTc uzaması Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığındaSinus bradikardisiMevcut olan semptomatik aritmi

QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (bölüm 4.3'de konu edilenlerden başka) birlikte kullanım

Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar, izlenmeli ve PANSORİL tedavisi öncesinde ve tedavisırasında gerekli olduğunda düzeltilmelidir.

İlaç etkileşimleri:

Posakonazol bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (bakınızBölüm 4.5).

Midazolam ve CYP3A4'ün metabolize ettiği diğer benzodiazepinler

Sedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle,posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle(örn. midazolam, triazolam, alprazolam) birlikte kullanılması, eğer sadece net olarakgerekliyse düşünülmelidir. CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerindozunun ayarlanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Vinkristin toksisitesi:

Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eş zamanlı uygulanması, nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretikhormon sekresyon sendromu ve paralitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlarlailişkilendirilmiştir. Posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungaller; alternatifantifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere birvinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Venetoklaks toksisitesi:

Posakonazol dahil olmak üzere güçlü CYP3A inhibitörlerinin CYP3A4 substratı venetoklaks ile birlikte uygulanması, tümör lizis sendromu (TLS) ve nötropeni riskidahil venetoklaks toksisitelerini artırabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Ayrıntılı bilgiiçin venetoklaks KÜB'e bakınız.

Rifamisin içeren antibakteriyel ilaçlar (rifampisin, rifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) efavirenz ve simetidin:

Bu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda posakonazol konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça builaçların posakonazol ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Gastrointestinal fonksiyon bozukluğu

Ciddi gastrointestinal fonksiyon bozukluğu olan (örn., şiddetli diyare) hastalara ilişkin sınırlı farmakokinetik verileri mevcuttur. Şiddetli diyare veya kusma yaşayanhastalar yeni gelişen mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir.

Bu tıbbi ürün, süspansiyonun her 5 ml 'sinde yaklaşık 1.75 g glikoz şurubu içermektedir. Nadir glukoz-galaktoz malabsorpsiyon hastalığı olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin PANSORİL üzerindeki etkileri:

PANSORİL UDP glukuronidasyon (faz 2 emzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, inhibitörajanlar (örn. verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veyaindükleyici ajanlar (örn. rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıylaposakonazolün plazma konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilirler.

Rifabutin:

Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalanalan) değerlerini sırasıyla %57 ve % 51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı faydariskten daha ağır basmadıkça PANSORİL'i rifabutin ve benzer indükleyici ajanlar(örn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. Posakonazolünrifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere debakınız.

Efavirenz:

Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda risktendaha ağır basmadıkça, posakonazolü efavirenz ile birlikte kullanmaktankaçınılmalıdır.

Fosamprenavir:

Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eşzamanlı uygulama gerekirse, tedavisırasında gelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesiönerilmektedir. Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (günde iki kez 700 mg x10 gün), posakonazolün Cmaks ve EAA değerini (1. gün günde bir kez 200 mg, 2.Gün günde iki kez 200 mg, ardından günde iki kez 400 mg x 8 Gün) sırasıyla %21ve %23 oranında azaltmıştır. Fosamprenavir ritonavir ile birlikte uygulandığında,posakonazolün fosamprenavir seviyelerine etkisi bilinmemektedir.

Fenitoin:

Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 41 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı faydariskten daha ağır basmadıkça, PANSORİL'i fenitoin ve benzer indükleyiciilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital, primidon) ile birlikte kullanmaktankaçınılmalıdır.

H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri:

Simetidin (400 mg, günde iki defa) ile birlikte verildiğinde, muhtemelen gastrik asit üretiminde azalmaya bağlı olarak emilimin azalması nedeniyle posakonazolün(Cmaks ve EAA) plazma konsantrasyonları % 39 oranında azalmıştır. Hastayasağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça posakonazol ve simetidin'inbirlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Benzer şekilde, 400 mg posakonazolün esomeprazol (günde 40 mg) ile birlikte uygulanması ortalama Cmaks ve EAA'yı tek başına 400 mg posakonazoluygulamasına kıyasla sırasıyla %46 ve %32 oranında azaltmıştır. Mümkünseposakonazol ile proton pompa inhibitörlerinin birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.

Gıdalar:

Posakonazolün emilimi gıdalar ile önemli ölçüde artar. (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

PANSORİL'in Diğer Tıbbi Ürünlere Etkisi:

PANSORİL güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. PANSORİL intravenöz yolla uygulanan CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıdatakrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve midazolamla verildiği gibi, CYP3A4substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenözyoldan CYP3A4 substratlarıyla eş zamanlı olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4substratının dozunun azaltılması gerekebilir. Posakonazolün oral yolla verilenCYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisibilinmemektedir, fakat intravenöz yolla verilen substratlara göre daha büyük biretkinin oluşması beklenebilir. Eğer PANSORİL oral yolla uygulanan bir CYP3A4substratı ile birlikte eş zamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratınınplazma konsantrasyonlarında kabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan birartışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarıveya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğinde doz ayarlamasıyapılmalıdır. Sağlıklı gönüllülerdeki posakonazol maruziyetinin, aynı dozunverildiği hastalardakinden çok daha yüksek olduğunu gösteren, çeşitli etkileşimçalışmaları yapılmıştır. Posakonazolün hastalardaki CYP3A4 substratları üzerineetkisi, sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha az olabilir ve hastalardaki sözkonusu etkinin, posakonazole maruz kalan hastalar arasında değişken olmasıbeklenebilir. Besinlerin posakonazole maruz kalınması üzerinde büyük etkisiolduğundan; eşzamanlı olarak verilen posakonazolün CYP3A4 substratlarınınplazma düzeyleri üzerindeki etkisi; besinlerle birlikte kesinlikle standardize edilmişbir şekilde kullanılmadığı sürece, aynı hastada bile farklı olabilir (bkz bölüm

5.2).

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları):

PANSORİL'in, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eşzamanlı olarak uygulanması kontrendikedir. Eş zamanlı uygulama, bu tıbbiürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasınave nadiren torsades de pointes gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Ergot Alkaloidleri:

PANSORİL ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerininPANSORİL ile eşzamanlı olarak uygulanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

CYP3A4 Yoluyla Metabolize Olan HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin):

Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. PANSORİL ile tedavi sırasında, buHMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerininrabdomiyolize yol açabilmesi nedeniyle kesilmelidir (bkz.Bölüm 4.3).

Vinka Alkaloidleri:

Vinka alkaloidlerinin çoğu (örneğin vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristineeş zamanlı uygulanması, ciddi advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).Posakonazol, vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını arttıraraknörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir. Bu sebeple,posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedaviseçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidialan hastaların tedavisi için saklanmalıdır.

Rifabutin:

Posakonazol rifabutinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, PANSORİL verifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazmaseviyeleri üzerindeki etkileri için yukarıya bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eşzamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının ve artan rifabutin seviyelerine bağlıistenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesi önerilmektedir.

Sirolimus:

Oral posakonazolün tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg, tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cmaks veEAA değerlerini, sırasıyla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1 -17,5 kat arasında)artırmıştır. Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisibilinmemekte; ancak hastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişkenolması nedeniyle, bu etkinin de değişken olması beklenmektedir. Posakonazol,sirolimusla beraber kullanılmamalı ve mümkünse bundan sakınılmalıdır. Eğerbirlikte uygulamanın kaçınılmaz olduğu düşünülüyorsa, sirolimus dozunun,posakonazol tedavisine başlandığında büyük ölçüde azaltılması ve tam kanörneğindeki doz-öncesi sirolimus konsantrasyonlarının çok sık izlenmesi önerilir.Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeye başlanırken,verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimusdozları, bu ölçüm sonuçlarına göre ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz-öncesikonsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eşzamanlı olarakposakonazol verildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olaraksirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altınadüşmesi, tedavinin yetersiz kalmasına neden olabilir. Bu nedenle sirolimusdozlarının; alışıldık terapötik sınırların altına düşmeyecek konsantrasyonlarısağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara, laboratuvar değerlerineve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir.

Siklosporin:

Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol siklosporin konsantrasyonlarını artırarak dozazaltılmasını gerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümlesonuçlanan bir lökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyenetkilere neden olan yüksek siklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırdasiklosporin almakta olan hastalarda PANSORİL ile tedaviye başlarken,siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4'ü kadar)azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eşzamanlıtedavi sırasında ve PANSORİL tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmelive siklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Takrolimus:

Posakonazol takrolimusun Cmaks ve EAA (tek doz 0.05mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve % 358 oranında artırmıştır. Klinik etkililikçalışmalarında, hastaneye yatışla ve/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlananklinik olarak önemli etkileşimler bildirilmiştir. Halihazırda takrolimus almakta olanhastalarda PANSORİL ile tedaviye başlarken, takrolimus dozu azaltılmalıdır(örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar). Dahasonra, takrolimusun kan seviyeleri, PANSORİL ile eşzamanlı tedavi sırasında vePANSORİL tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozugerektiği gibi ayarlanmalıdır.

HIV Proteaz İnhibitörleri:

HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, PANSORİL'in bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklıdeneklere 7 gün boyunca günde iki defa 400 mg posakonazolün, günde bir defa300 mg atazanavirle eşzamanlı olarak verilmesini takiben atazanavirin Cmaks veEAA değerleri, sırasıyla ortalama 2,6 kat ve 3,7 kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır.Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun (günde iki kez 400 mg)atazanavir ve ritonavir (günde bir kez 300 mg/100 mg) 7 gün boyunca birlikteuygulamasını takiben atazanavirin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla ortalama 1,5kat ve 2,5 kat artmıştır (aralık 0,9 ila 4,1 kat). Posakonazol ile birlikte uygulamasırasında CYP3A4'ün substratları olan antiretroviral ajanlara bağlı adversreaksiyonlar ve toksisite için sık izlem önerilmektedir.

Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın (0,05 mg/kg) maruziyetini(EAA) %83 arttırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmadatekrarlanan posakonazol oral süspansiyon tedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0,4 mg intravenöz midazolamın Cmaks veEAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1,7-6,4 kat arasında) artırmıştır;

7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oral süspansiyon ise intravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1,6 kat ve 6,2 kat(1,6-7,6 kat arasında) artmasına neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamın Cmaks ve EAAdeğerlerini, sırasıyla 2,2 ve 4,5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mgposakonazol oral süspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminaleliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4 saatten 8-10 saate uzatmıştır.Uzatılmış sedasyon riski dolayısıyla, posakonazol ile eş zamanlı uygulamasırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğinmidazolam, triazolam, alprazolam) için doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.4).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin):

PANSORİL ile birlikte eş zamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir.Kalsiyum kanal blokörleri için doz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin:

Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle posakonazol digoksinin plazmakonsantrasyonunu artırabilir ve PANSORİL ile tedavinin başlangıcında veyaposakonazol tedavisi kesildiğinde digoksin seviyelerinin izlenmesi gereklidir.

Sulfonilüre:

Posakonazol ile glipizid eş zamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukozkonsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.

All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin:

ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlıuygulaması tretinoine maruziyetin artmasına neden olarak toksisitenin artmasına(özellikle hiperkalsemi) yol açabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında ve tedaviyitakip eden günlerde serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve gerekirse tretinoininuygun doz ayarlamaları düşünülmelidir.

Venetoklaks:

Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mgvenetoklaks ile birlikte uygulanması, sırasıyla venetoklaks Cmaks'ı 1,6 kat ve 1,9 katve EAA'yı 1,9 kat ve 2,4 kat arttırmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). VenetoklaksKÜB'e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. PANSORİL oral kontraseptiflerle etkileşimegirer. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemiuygulanmalıdır.

Gebelik Dönemi

Posakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3'e ).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. PANSORİL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazol kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Posakonazol'ün insan sütüyle atılıp atılmadığı araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadanönce emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (sağlıklı gönüllülerde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına dayanarak 400 mg BID rejiminin 1,7 katı) veya dişisıçanlarda 45 mg/kg dozda (400 mg BID rejiminin 2,2 katı) posakonazol fertiliteüzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır. İnsanlarda posakonazolün etkisinideğerlendiren herhangi bir klinik deneyim mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen belirli istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.)dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Posakonazol oral süspansiyonunun güvenliliği, klinik çalışmalara dahil edilen > 2.400 hastada ve sağlıklı gönüllüde pazarlama sonrası deneyime dayanılarakdeğerlendirilmiştir. En sık bildirilen ciddi ilgili advers reaksiyonlar bulantı, kusma,ishal, pireksi ve bilirubin artışıdır.

İstenmeyen etkilerin tablo halinde listesi:

Organ sistemi sınıflarında, istenmeyen etkiler aşağıdaki kategoriler kullanılarak sıklık başlıkları altında listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın ( >1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100), seyrek ( >1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen(mevcut olan verilere göre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Tablo 2.

Klinik çalışmalarda ve / veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemi ve sıklığa göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler veinfüzyonluk konsantre çözelti ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın:	Nötropeni
Yaygın olmayan:	Trombositopeni, lökopeni, anemi, eozinofıli, lenfadenopati, splenikinfarkt
Seyrek:	Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni,koagülasyon bozukluğu, hemoraji
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan:	Alerjik reaksiyon
Seyrek:	Aşırı duyarlılık reaksiyonu
Endokrin hastalıklar
Seyrek:	Adrenal yetmezlik, kanda azalmış gonadotropin seviyesi,Psödoaldosteronizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:	Elektrolit dengesizliği, anoreksi, iştahta azalma, hipomagnezemi, hipokalemi
Yaygın olmayan:	Hiperglisemi, hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan:	Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozuklukları
Seyrek:	Psikotik bozukluk, depresyon
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın:	Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, disguzi
Yaygın olmayan:	Konvülsiyon, nöropati, hipoestezi, tremor, afazi, uykusuzluk
Seyrek:	Serebrovasküler olay, ensefalopati, periferal nöropati, senkop
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan:	Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma
Seyrek:	Diplopi, skotom
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek:	İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan:	Uzamış QT sendromu§, anormal EKG§, çarpıntı, bradikardi, supraventrikülerekstrasistol, taşikardi
Seyrek:	Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunumarresti, kalp yetmezliği, miyokardenfarktüsü
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Hipertansiyon
Yaygın olmayan:	Hipotansiyon, vaskülit
Seyrek:	Pulmoner emboli, derin ven trombozu
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan:	Öksürük, epistaksis, hıçkırık, nazal konjesyon, plöritik ağrı, takipne
Seyrek:	Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Bulantı
Yaygın:	Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, mide gazı, anorektalrahatsızlık, konstipasyon
Yaygın olmayan:	Pankreatit, abdominal şişme, enterit, epigastrik rahatsızlık, erüktasyon,gastroözofageal reflü, ağız ödemi
Seyrek:	Gastrointestinal kanalda kanama, ileus
Hepatobilier hastalıklar
Yaygın:	Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri -(ALT, AST, bilirübin, alkalin fosfataz, GGT artışı)
Yaygın olmayan:	Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali, kolestaz, hepatiktoksisite, hepatik fonksiyondaanormallik
Seyrek:	Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit, hepatosplenomegali, karaciğerhassasiyeti, asteriksis
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
Yaygın:	Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan:	Ağızda ülserasyon, alopesi, dermatit, eritem, peteşi
Seyrek:	Steven-Johnson sendromu, vesiküler döküntü
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan:	Sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas-iskelet ağrısı, ekstemitede ağrı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan:	Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış
Seyrek:	Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan:	Menstruasyon bozuklukları
Seyrek:	Meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın:	Ateş, asteni, yorgunluk
Yaygın olmayan:	Ödem, ağrı titreme, kırıklık, göğüste rahatsızlık hissi, ilaç intoleransı, gerginhissetme, mukozal enflamasyon
Seyrek:	Dilde ödem, yüzde ödem

Araştırmalar
Yaygın olmayan :	Değişen ilaç düzeyleri, kan fosforunda azalma, anormal göğüs röntgeni

* Oral süspansiyon, enterik tablet, infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü ile gözlemlenen advers reaksiyonlara göre.

§:Bölüm 4.4'e bakınız.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hepatobiliyer bozukluklar

Posakonazol oral süspansiyon için pazarlama sonrası izleme sırasında ölümle sonuçlanabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmelerigerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected];tel: 0 800 314 00 08;faks: 0 312 218 35 99).4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı bir istenmeyenreaksiyon bildirilmemiştir.

3 gün boyunca kazara günde iki defa 1200 mg alan bir hastada doz aşımı bildirilmiştir.

Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyon gözlenmemiştir.

PANSORİL hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakımdüşünülebilir.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan antimikotikler, triazol derivesi ATC Kodu: J02A C04

Etki Mekanizması:

Posakonazol, ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa-demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:

Posakonazol'ün aşağıdaki mikroorganizmalara karşıin vitroortamda etkili olduğu gösterilmiştir:

Aspergillus türleri(Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A/nidulans, A.niger, A.ustus),Candida türleri(Candidaalbicans, C.glabrata, C.crusei,

C.parapsilosis, C.tropicalis, C. dubliniensis, C.famata, C. inconspicua,

C.lipo^^tica, C. norvegensis, C.pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ve Fusarium, Rhizomucor, Mucor ve Rhizopustürleri. Mikrobiyolojikveriler posakonazolün Rhizomucor Mucor ve Rhizopus'a karşı etkili olduğunudüşündürmektedir. Ancak klinik veriler, posakonazolün bu nedenselmikroorganizmalara karşı etkililiğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdır.

Aşağıdakiin vitroveriler mevcuttur, ancak bunların klinik önemi bilinmemektedir. 2010-2018'den elde edilen > 3.000 klinik küf izolatlarının bir gözlem çalışmasında,Aspergillusolmayan mantarların %90'ı aşağıdakiin vitrominimum inhibitörkonsantrasyonu (MIC) sergilemiştir:Mucoralesspp (n=81) 2 mg/L;Scedosporiumapiospermum/S. boydii(n=65) 2 mg/L; 0,5 mg/L'likExophiala dermatiditis(n=15)ve 1 mg/L'likPurpureocillium lilacinum(n=21).

Direnç:

Posakonazol'e karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır.

Aspergillusspp. için epidemiyolojik kesme (ECOFF) değerler:

Yabani tip popülasyonu, direnç kazanmış popülasyondan ayırt eden posakonazol için ECOFF değerleri EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi)yöntemi ile tespit edilmiştir.

EUCAST ECOFF değerleri:

•Aspergillus flavus:0,5 mg/L

•Aspergillus fumigatus:0,25 mg/L

•Aspergillus nidulans:0,5 mg/L

•Aspergillus niger:0,5 mg/L

•Aspergillus terreus:0,25 mg/L

Aspergillus spp. için klinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır.

ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.

Eşik değerler

EUCAST'ın (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) posakonazol için MİK (minimum inhibitör konsantrasyonu) eşik değerleri [duyarlı (S); dirençli (R)]:

•Candida albicans:S<0,06 mg/L, R>0,06 mg/L

•Candida tropicalis:S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L

•Candida parapsilosis:.S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L

• Candidadubliniensis:.S <0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

Diğer Candida türleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri halihazırda mevcut değildir.

Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon:

Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne posakonazolün ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırdakombinasyon tedavisinin ek bir fayda sağladığına dair herhangi bir klinik kanıtyoktur.

Farmakokinetik/Farmakodinamik İlişkiler :

Tıbbi ürüne total maruz kalmanın minimum etkili konsantrasyonuna oranın (EAA/MİK) klinik sonuçla ilişkili olduğu gözlenmiştir.

AspergillusAspergillus

ile enfekte olan hastalardamaksimum plazma seviyelerine ulaşılmasının sağlanması açısından özellikleönemlidir (önerilen doz rejimleri ve yiyeceklerin emilim üzerindeki etkileri içinBölüm 4.2 ve 5.2'ye bakınız).

Klinik Deneyim

Posakonazol Oral Süspansiyon Çalışmalarının Özeti

İnvazif Aspergilloz:

Bölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan posakonazol oral süspansiyon, refrakter invazif Aspergilloz hastalığında amfoterisin B (lipozomal formulasyonlarda dahil) veya itrakonazol ya da bu ilaçları tolere edemeyen hastalardakarşılaştırmalı olmayan kurtarma tedavisi çalışmasında (Çalışma 0041)değerlendirilmiştir. Klinik sonuçlar, bir önceki çalışmalardaki, retrospektifkayıtlardan elde edilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Bu kontrol grubu hemenhemen aynı zaman dilimi içinde ve aynı merkezlerde mevcut olan tedaviyi alan veposakonazol ile tedavi edilen 86 hastayı içermekteydi. Aspergilloz vakalarınınçoğunun hem posakonazolle tedavi edilen grupta (%88) hem de kontrol grubunda(%79) önceki tedaviye refrakter olduğu düşünülmüştür.

Tablo 3'te gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış kontrol grubunda % 26 olmasına karşılık, posakonazolle tedavi edilen hastalarda%42 olarak bulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışmadeğildir ve bu nedenle kontrol grubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinliyaklaşılmalıdır.

Tablo 3.

Dış kontrol grubuna kıyasla invaziv Aspergilloz tedavisinin sonunda posakonazol oral süspansiyonun genel etkinliği

Posakonazol Kontrol Grubu Genel yanıt 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Türlere göre başarı Aspergillus spp.* 34/76 ( %45) 19/74 ( %26) Afumigatus 12/29 (% 41) 12/34 ( %35) A.flavus 10/19 ( %53) 3/16 ( %19) A.terreus 4/14 ( %29) 2/13 (% 15) A. niger 3/5 (% 60) 2/7 (% 29)

*daha az görülen diğer türleri veya bilinmeyen türleri içerir.

Fusarium spp. :

Kanıtlanmış veya olası fusariyozu olan 24 hastadan 11'i bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 124 gün süreyle ve 212 günekadar başarıyla tedavi edilmiştir.

Amfoterisin B'ye veya itrakonazole intolerant olan veya bunlara dirençli enfeksiyonları olan on sekiz hastadan yedisi yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır.

Kromoblastomikoz/Miçetoma:

11 hastadan 9'u bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 268 gün süreyle ve 377 güne kadar başarıyla tedavi edilmiştir. Buhastaların beşinde,

Fonsecaea pedrosoiMadurella

türleri nedeniyle misetom gözlenmiştir.

Koksidioidomikoz:

16 hastadan 11'i bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 296 gün süreyle ve 460 güne kadar başarıyla tedavi edilmiştir (tedavininsonunda, başlangıçta mevcut olan belirti ve semptomlarda tam veya kısmi düzelmegözlenmiştir).

Azole-duyarlı Orofarengeal Kandidiyazis Tedavisi :

Azole duyarlı orofarengeal kandidiyazis (çalışmaya alınan hastaların çoğunda başlangıçta

C.Albicans

izole edilmiştir olan HIV enfeksiyonlu hastalardarandomize, körleştirilmiş değerlendiricili, kontrollü bir çalışma tamamlanmıştır.Primer etkinlik değişkeni, 14 günlük tedaviden sonra klinik başarı oranı (düzelmeveya iyileşme olarak tanımlanmıştır) olmuştur. Hastalar posakonazol veyaflukonazol oral süspansiyonu ile tedavi edilmiştir (hem posakonazol hem deflukonazol aşağıdaki gibi uygulanmıştır: 1 gün boyunca günde iki kez 100 mg,ardından 13 gün boyunca günde bir kez 100 mg).

Yukarıdaki çalışmadan elde edilen klinik yanıt oranları Tablo 4'te gösterilmiştir.

Posakonazolün klinik başarı oranının 14. günde ve tedavinin bitiminden 4 hafta sonra flukonazole eşit etkin olduğu gösterilmiştir.

Tablo 4. Orofarengeal Kandidiyazda klinik başarı oranları

Bitiş noktası Posakonazol Flukonazol 14. gün klinik çalışma oranları % 91,7 (155/169) % 92,5 (148/160) Tedavinin bitiminden 4 hafta sonra klinikbaşarı oranları %68,5 (98/143) %61,8 (84/136)

Klinik başarı oranı, klinik yanıt (iyileşme veya düzelme) gösterdiği değerlendirilen vaka sayısı bölü analiz için uygun olan vakaların toplam sayısı olarak tanımlanmıştır.

Invazif Fungal Enfeksiyonların (İFE) Profılaksisi (Çalışma 316 ve Çalışma 1899)

İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize,kontrollü profilaksi çalışması yürütülmüştür.

Çalışma 316, graft-versus-host hastalığı (GVHD) olan allojeneik hematopoietik kök hücre nakli alıcılarında flukonazol kapsüle (günde bir defa 400 mg) kıyaslaposakonazol oral süspansiyon (günde üç defa 200 mg) randomize, çift körçalışmasıdır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, randomizasyondan 16 hafta sonra bağımsız, körleştirilmiş bir harici uzman paneli tarafından belirlenen kanıtlanmış/olası İFEinsidansı olmuştur.

Bir ana ikincil sonlanım noktası, tedavi dönemi sırasında (çalışma tıbbi ürününün ilk dozundan son dozuna kadar geçen süre + 7 gün) kanıtlanmış/olası İFE insidansıolmuştur.

Dahil edilen hastaların çoğunluğunda (377/600, [%63]) çalışma başlangıcında Akut Derece 2 ya da 3 veya kronik yaygın (195/600, [%32,5]) GVHD vardı. Ortalamatedavi süresi posakonazol için 80 gün ve flukonazol için 77 gün olmuştur.

Çalışma 1899, akut miyelojen lösemi veya miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi alan nötropenik hastalarda flukonazol süspansiyona (gündebir defa 400 mg) ya da itrakonazol oral çözeltiye (günde iki defa 200 mg) kıyaslaposakonazol oral süspansiyon (günde üç defa 200 mg) randomize, körleştirilmişdeğerlendiricin çalışmasıdır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, tedavi dönemi sırasında bağımsız, körleştirilmiş bir harici uzman paneli tarafından belirlenen kanıtlanmış/olası İFE insidansıolmuştur.

Bir ana ikincil sonlanım noktası, randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur. Yeni akut miyelojen lösemi tanısı, en yaygın altta yatanrahatsızlık olmuştur (435/602, [%72]).

Ortalama tedavi süresi posakonazol için 29 gün ve flukonazol/itrakonazol için 25 gün olmuştur.

Her iki profilaksi çalışmasında, aspergillozis en yaygın tedavi sırasında gelişen enfeksiyon olmuştur. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar için, bkz. Tablo 5 ve Tablo

6.

Posakonazol profilaksisi alan hastalarda kontrol hastalarına kıyasla tedavi ile gelişen

AspergillusTablo 5. İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının profilaksisine yönelik olarak yapılan klinik çalışmalarının sonuçları

Çalışma	Posakonazol oral süspansiyon	Kontrola	P-değeri
Kanıtlanmış / Olası Invazif Mantar Enfeksiyonlu Hasta			arın Oranı (%)
Tedavi periyodu sırasındab
1899d	7/304(2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291(2)	22/288 (8)	0,0038
Belirli zaman periyotundac
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301(5)	27/299(9)	0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: 1899'da, bu, randomizasyondan çalışma tıbbi ürününün son dozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur; 316'da, bu, çalışma tıbbi ürününün ilkdozundan son dozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur.c: 1899'da, bu, randomizasyon ile randomizasyondan 100 gün sonrası arasındakidönem olmuştur; 316'da, bu, başlangıç günü ile başlangıçtan 111 gün sonrasıarasındaki dönem olmuştur.d: Tümü randomize edilmişe: Tümü tedavi edilmiş

Tablo 6. Invazif Fungal Enfeksiyonların profilaksisinde klinik çalışmalardan alınan sonuçlar

Çalışma	Posakonazol oral süspansiyon	Kontrola
Kanıtlanmış / Olası Invazif Mantar Enfeksiyonlu Hastaların Oranı (%)
Tedavi periyodu sırasındab
1899d	2/304(1)	20/298(7)
316e	3/291(1)	17/288(6)
Sabit süreli dönemndac
1899d	4/304(1)	26/298(9)
316d	7/301(2)	21/299(7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899'da, bu, randomizasyondan çalışma tıbbi ürününün son dozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur; 316'da, bu, çalışma tıbbi ürününün ilkdozundan son dozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur.c: 1899'da, bu, randomizasyon ile randomizasyondan 100 gün sonrası arasındakidönem olmuştur; 316'da, bu, başlangıç günü ile başlangıçtan 111 gün sonrasıarasındaki dönem olmuştur.d: Tümü randomize edilmişe: Tümü tedavi edilmiş

Çalışma 1899'da, her türlü nedenden dolayı mortalitede posakonazol lehine önemli bir azalma gözlenmiştir [FLU/ITZ'ye 67/298 (%22) karşı POS 49/304 (%16) p=0,048]. Kaplan-Meier tahminlerine dayanılarak, randomizasyondan sonraki 100.güne kadar sağkalım olasılığı posakonazol alıcıları için anlamlı düzeyde daha yüksekolmuştur; bu sağkalım faydası, analiz tüm ölüm nedenlerini (P= 0,0354) ve İFE ilebağlantılı ölümleri (P = 0,0209) dikkate aldığında gösterilmiştir.

Çalışma 316'da, genel mortalite benzer olmuştur (POS, %25; FLU, %28); ancak, İFE ile bağlantılı ölümlerin oranı FLU grubuna (12/299) kıyasla POS grubunda (4/301;P= 0.0413) anlamlı ölçüde daha düşük olmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalar için hiçbir posakonazol oral süspansiyon dozu önerilemez. Bununla birlikte, başka bir posakonazol formülasyonunun (Posakonazol infüzyonlukkonsantre çözelti) güvenliliği ve etkililiği, 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrikhastalarda kanıtlanmıştır.

İlave bilgi için Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Elektrokardiyogram değerlendirmesi:

173 sağlıklı 18-85 yaş arasında sağlıklı erkek ve kadın gönüllüden posakonazol oral suspansiyonun (çok yağlı yemekler ile günde iki kez 400 mg) alınması öncesinde vealınması sırasında 12 saatlik bir zaman dilimi üzerinde birden fazla, zaman uyumlu

EKG elde edildi.

QTc (Fridericia) aralığında başlangıca kıyasla klinik olarak anlamlı herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Posakonazol tok hastalarda ortalama tmaks'ı 3 saat olacak şekilde emilir. 800 mg'a kadar yüksek yağ içeren diyetle beraber tekli ve çoklu dozlar uygulandıktan sonraposakonazolün farmakokinetiği doğrusaldır. Sağlıklı gönüllülere ve hastalaragünlük 800 mg'ın üstünde dozlar uygulandığında, ilaca maruz kalmada artışgözlenmemiştir. Açlık durumunda ise, 200 mg'ın üzerindeki dozlara oranla EAAdaha az artmıştır. Sağlıklı gönüllülerde açlık durumunda, günlük toplam dozun(800mg) günde iki kez 400 mg şeklinde uygulanması ile günde dört kez 200 mgşeklinde uygulanması karşılaştırıldığında, günde dört kez uygulamanınposakonazole maruz kalmayı 2,6 kat artırdığı gözlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yiyeceklerin oral emilim üzerindeki etkileri Posakonazolün emilimi, posakonazol 400 mg (günde bir kez) yüksek oranda yağ (~50 gram yağ) içeren bir öğünün tüketilmesi sırasında ve hemen sonrasındauygulandığında öğün öncesinde uygulamaya kıyasla anlamlı düzeyde artmış veCmaks ve EAA sırasıyla %330 ve %360 oranında yükselmiştir. Açken uygulamayakıyasla posakonazolün EAA değeri, posakonazol yüksek oranda yağ (~50 gram yağ)içeren bir öğün ile uygulandığında 4 kat daha yüksek ve yağ içermeyen bir öğünveya besin takviyesi (14 gram yağ alımı) sırasında uygulandığında yaklaşık 2,6 katdaha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Dağılım:

Posakonazol yavaşça emilir ve elimine olur, sanal dağılım hacmi 1774 lt'dir. En fazla serum albuminine bağlı olmak kaydıyla, proteinlere yüksek oranda (> %98)bağlanır.

Biyotransformasyon:

Posakonazolün ana bir dolaşım metaboliti yoktur ve dolaşımdaki konsantrasyonlarının CYP450 enzim inhibitörleri ile değiştirilme olasılığı yoktur.Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümü posakonazolün glukuronat konjugatlarıolup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı) metabolitlerdir. İdrar vefeçesle atılan metabolitler uygulanan radyoaktif madde işaretli dozun yaklaşık %17'sini teşkil eder.

Eliminasyon:

Posakonazolün eliminasyonu yavaştır ve ortalama yarılanma ömrü (t 1/2) 35 saat (20 ile 66 saat arasında)'tir. ¹⁴C-posakonazolün verilmesinden sonra, en fazla feçesle(radyoaktif madde ile işaretli dozun %77'si) major komponent ana bileşik ile(radyoaktif madde ile işaretli dozun %66) atılır. Böbrek yoluyla atılım minör biratılım yoludur; radyoaktif madde ile işaretli dozun %14'ü idrarla atılır (radyoaktifmadde ile işaretli dozun %0,2'sinden azı ana bileşiktir). Kararlı duruma, çoklu dozuygulamasının 7 ile 10. günlerini takiben ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Posakonazolün farmakokinetiği, fazla miktarda yağ içeren yiyeceklerle birlikte alındığında 800 mg'a kadar tek ve çoklu doz uygulamasını takiben doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar (18 yaşından küçüklerde)

İnvazif mantar enfeksiyonlarının tedavisi için posakonazolün bölünmüş dozlarda her gün 800 mg verilmesini takiben, yaşları 8-17 olan 12 hastadaki ortalamaçukur plazma konsantrasyonları (776 ng/ml), yaşları 18-64 arasında olan 194hastanın ortalama çukur konsantrasyonları (817 ng/ml) ile benzer bulunmuştur.Benzer şekilde, profilaksi çalışmalarında, yaşları 13-17 olan 10 adolesandaposakonazolün ortalama kararlı durum konsantrasyonları (Cav),, yaşları 18 ve dahabüyük olan yetişkinlerde ulaşılabilen konsantrasyonlarda (Cav) karşılaştırılabilirbulunmuştur. Günde 3 kere olacak şekilde 18 mg/kg/gün'e kadar dozda posakonazoloral süspansiyon ile tedavi edilen 11 aylık - 17 yaş arası 136 nötropenik pediyatrikhastanın katıldığı bir çalışmada (Çalışma 03579), önceden belirlenen hedefinyaklaşık % 50'si karşılanmıştır (Gün 7 ortalama plazma konsantrasyonu 500 ng/mL-2.500 ng/mL arasında). Genel olarak, maruziyet eğilimi yaşça büyük hastalarda(7'den 18 yaşa kadar) küçük hastalara (2'den 7 yaşa kadar) göre daha yüksekgörülmüştür.

Cinsiyet

Posakonazolün farmakokinetik özellikleri erkekler ve kadınlarda karşılaştırılabilir düzeydedir.

Yaşlılar

Yaşlılarda (65 yaş ve üstü 24 kişi), daha gençlere (18-45 yaş arası 24 kişi) kıyasla Cmaks ve EAA değerlerinde (sırasıyla %26 ve %29'luk) artışlar gözlenmiştir.Ancak, klinik etkililik çalışmalarında, posakonazolün güvenlilik profili yaşlılarda vegençlerde benzer bulunmuştur.

Irk

Posakonazol oral süspansiyon olarak uygulandığında, Ssiyah ırklarda, kafkas ırklara kıyasla posakonazolün EAA ve Cmaks değerlerinde hafif bir azalma (%16)bulunmaktadır. Ancak, siyah ve kafkas ırklarda posakonazolün güvenlilik profilibenzerdir.

Kilo

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin kiloyla ilişkili olduğunu gösterir.120 kg'ın üzerindeki hastalarda Cav %25 azalır ve < 50 kg olan hastalarda Cav %19artar. Bu yüzden, 120 kg'dan ağır hastalarda ani fungal enfeksiyonların yakındanizlenmesi önerilmektedir.

Böbrek Yetmezliği

Tek doz uygulamayı takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin (n= 18, kreatinin klerensi (n=18, Clcr > 20 ml/ dk /1.73m²) posakonazolün farmakokinetiğiüzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır; ve bu nedenle doz ayarlamasıgerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde (n=6, Clcr < 20ml/dk /1.73m²), posakonazolün EAA'sı diğer böbrek grupları ile karşılaştırıldığında (<%40

varyasyon katsayısı) büyük farklıklar göstermektedir [> %96 varyasyon katsayısı]. Ancak posakonazol böbrek yoluyla önemli miktarda elimine edilmediği için, ağırböbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmasıbeklenmemekte; bu nedenle doz ayarlaması önerilmemektedir. Posakonazolhemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Maruz kalımdaki değişkenlik yüzünden,şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi/profilaksi altında ortaya çıkan mantarenfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer Yetmezliği

400 mg posakonazolün tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulandığında ortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşaneşleştirilmiş kontrole kıyasla 1,3-1,6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbestkonsantrasyonlar ölçülmemiştir ve serbest posakonazole maruz kalım artışınıntoplam EAA'da gözlenen %60 artıştan daha fazla olabileceği dışlanamaz. Bugruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 27 saatten ~43 saate uzamıştır.Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyeli nedeniyledikkatli olunması önerilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonunabağlı etkiler görülmüştür. Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardakiterapötik dozlarda elde edilene eşit ya da daha yüksek maruz kalma değerlerindekitoksisite çalışmalarında adrenal bezin fonksiyonunu baskılayıcı etkiler gözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerdenöronal fosfolipidoz gelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulananmaymunlarda görülmemiştir. Köpeklerde ve maymunlarda 12 ay süreyle yapılannörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarak ulaşılandan daha fazla sistemik maruzkalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde herhangi birfonksiyonel etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyoneldeğişimlere yönelik bir potansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda terapötik dozlarda elde edilen maruz kalmalardan 4,6 kat daha fazla sistemik maruz kalmaya uğrayan maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilikfarmakoloji çalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içerenherhangi bir etki görülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 1.4 kat daha yükseksistemik maruz kalmalara uğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilikfarmakoloji çalışmasında, ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin birbulgu ortaya çıkmamıştır.

Terapötik dozlarla ulaşılandan 1,4 kat ve 4,6 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları(29 mm Hg'ye kadar) saptanmıştır.

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda

22/24

ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskelet değişikliklerine ve malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresininuzamasına, ortalama cenin boyutunun küçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğininazalmasına neden olmuştur. Tavşanlarda, posakonazol terapötik dozlarda eldeedilenden daha yüksek maruz kalma durumunda embriyotoksik olmuştur. Azolgrubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi, üreme üzerindeki bu etkilerin,steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğu düşünülmüştür.

Posakonazol

in-vivoin-vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Glikoz şurubu Sodyum benzoat (E211)

Trisodyum sitrat dihidrat Kiraz aromasıGliserinKsantan zamkıSimetikon emülsiyonuPolisorbat 80Sitrik asit (susuz)

Titanyum dioksit (E171)

Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış şişede: 24 ay Şişeyi ilk açış sonrası: 28 gün

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

125 mL'lik Tip III amber renkli, HDPE çocuk kilitli kapaklı, 105 mL süspansiyon içeren cam şişe ile birlikte 2.5 ml ve 5 ml doz ayarlı polipropilen (PP) ölçek kaşıkve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No:14 34460 Sarıyer/İstanbulTel No : 0 212 362 18 00Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2018/343

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.07.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ