Revopag 12,5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REVOPAG 12,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 12,5 mg eltrombopaga eşdeğer 15,09 mg eltrombopag seskietanolamin içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

REVOPAG, diğer tedavilere (örn., kortikosteroidler, immünoglobulinler) dirençli olan primer immün trombositopenili (ITP) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve5.1).

REVOPAG, tanıdan itibaren 6 ay veya daha uzun süren primer immün trombositopeni (ITP) olan ve diğer tedavilere (örn., kortikosteroidler, immünoglobulin) dirençli 1 yaş ve üzeripediyatrik hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

REVOPAG, trombositopeni tedavisi için kronik hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonu olan erişkin hastalarda endikedir; burada trombositopeninin derecesi, optimal interferon bazlıtedavinin başlatılmasını engelleyen veya devam ettirilmesini sınırlayan ana faktördür (bkz.Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Eltrombopag tedavisi hematolojik hastalıkların tedavisinde veya kronik hepatit C ve komplikasyonlarının tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde başlatılmalı ve hekimgözetiminde kalmalıdır.

Eltrombopag dozu hastanın trombosit sayımına göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Eltrombopag ile tedavide amaç trombosit sayılarının normale çekilmesi değildir.

Oral süspansiyon tozu, tablet formülasyonundan daha yüksek eltrombopag maruziyetine neden olabilir (bkz. Bölüm 5.2). Oral süspansiyon formülasyonları için toz ve tablet arasında geçişyaparken, trombosit sayıları 2 hafta boyunca haftalık olarak izlenmelidir.

İmmün (primer) trombositopeni

> 50.000/mikrolitre'lik bir trombosit sayımına ulaşmak ve bunu sürdürmek için en düşük eltrombopag dozu kullanılmadır. Doz ayarlamaları trombosit sayım yanıtını temel almaktadır.Trombosit sayılarını normal düzeye getirmek için eltrombopag kullanmayınız. Klinikçalışmalarda trombosit sayıları genel olarak eltrombopag başlatıldıktan sonraki 1 ila 2 haftaiçinde yükselmekte ve ilacın bırakılmasından sonra 1 ila 2 hafta içinde düşmektedir.

Yetişkinler ve 6 ila 17 yaş arası pediyatrikpopülasyon

Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 50 mg'dır. Doğu-/Güneydoğu-Asya kökenli hastalar için eltrombopag dozu düşürülerek tedaviye günde bir kez 25 mg dozu ile başlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

1 ila 5 yaş arası pediyatrik popülasyon

Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 25 mg'dır.

Takip ve doz ayarlaması

Eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra kanama riskinin azaltılması için gerektiğinde dozu trombosit sayımını > 50.000/mikrolitre olması ve bu düzeyin korunması için ayarlayınız.Günlük doz 75 mg'ı aşmamalıdır.

Klinik hematoloji ve karaciğer testleri eltrombopag tedavisi boyunca düzenli şekilde izlenmeli ve eltrombopag doz rejimi Tablo l'de belirtildiği gibi trombosit sayımlarına göredeğiştirilmelidir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımı ve periferik kan yaymasıdahil tam kan sayımları (CBC), stabil trombosit sayımı (en az 4 hafta > 50.000/mikrolitre) eldeedilene kadar haftada bir değerlendirilmelidir. Trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahilCBC daha sonra ayda bir yapılmalıdır.

Tablo 1: ITP hastalarında eltrombopag dozunun ayarlanması

Trombosit Sayımı	Dozun ayarlanması veya yanıt
En az 2 haftalık tedaviyi takiben < 50.000/mikrolitre	Günlük doz 25 mg basamaklarla maksimum 75 mg/gün'e çıkarılmalıdır.*
> 50.000/mikrolitre ila < 150.000/mikrolitre	Kanamanın önlenmesi veya azaltılması için gerekli trombosit sayısının sağlanması içinen düşük dozda eltrombopag ve/veya eşzamanlı ITP tedavisi uygulanmalıdır.

> 150.000/mikrolitre ila < 250.000/mikrolitre	Günlük doz 25 mg basamaklarla azaltılmalıdır. Bu değişiklik ve sonrakiherhangi bir doz ayarlamasının etkisinindeğerlendirilmesi için 2 hafta bekleyiniz. ¦
> 250.000/mikrolitre	Eltrombopag tedavisini kesiniz; trombosit izlem sıklığını haftada iki kereye çıkarınız.Trombosit sayımı < 100.000/mikrolitredüzeyinde olduğunda tedaviyi günlük dozu25 mg azaltarak yeniden başlatınız.

*Günaşm 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda doz günde bir kez 25 mg'a yükseltilir.

¦ Günde bir kez 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda günde bir kez 12,5 mg dozunu vermek ya da alternatif olarak günaşırı 25 mg dozunu vermek düşünülmelidir.

Eltrombopag diğer ITP ürünlerine ek olarak uygulanabilir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımlarında aşırı artışların önlenmesi için tıbbi açıdan uygun durumda eş zamanlıolarak kullanılan ITP ürünlerinin doz rejimini değiştiriniz.

Dozda başka bir ayarlama yapılmadan önce, hastanın trombosit düzeyinde önceki doz ayarlamasının etkisinin görülmesi için en az iki hafta bekleyiniz.

Standart eltrombopag doz ayarlaması (artırma veya azaltma) günde bir kez 25 mg'dır.

Tedavinin kesilmesi

Trombosit sayımları, günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag tedavisi ile 4 haftanın ardından klinik açıdan önemli kanamanın önlenmesi için yeterli düzeye çıkmazsa eltrombopag tedavisikesilmelidir.

Hastalar periyodik olarak klinik açıdan değerlendirilmeli ve tedaviye devam edilmesi kararı tedaviyi uygulayan hekim tarafından bireysel olarak verilmelidir. Splenektomi yapılmamışhastalarda bu, splenektomiye göre değerlendirmeyi içermelidir. Tedavinin kesilmesiyletrombositopeninin yeniden ortaya çıkması olasıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik hepatit C (HCV) ile ilişkili trombositoyeni

Eltrombopag antivirallerle kombinasyon halinde verildiğinde, ilgili güvenlik bilgileri veya kontrendikasyonların kapsamlı ayrıntıları için birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin ayrı ayrı kısaürün bilgilerine atıfta bulunulmalıdır.

Klinik çalışmalarda trombosit sayıları genellikle eltrombopag başladıktan sonraki 1 hafta içinde artmaya başlamıştır. Eltrombopag ile tedavinin amacı, klinik uygulama önerilerine bağlıkalarak, antiviral tedaviyi başlatmak için gereken minimum trombosit sayısı düzeyine ulaşmakolmalıdır. Antiviral tedavi sırasında tedavinin amacı trombosit sayısını kanamakomplikasyonları riskini önleyen bir seviyede, normalde 50.000-75.000/mikrolitre civarındatutmak olmalıdır. Trombosit sayısı > 75.000/mikrolitre'den kaçınılmalıdır. Hedeflere ulaşmakiçin gereken en düşük eltrombopag dozu kullanılmalıdır. Doz ayarlamaları trombosit sayısıyanıtına dayalıdır.

Başlangıç doz rejimi

Eltrombopag günde bir kez 25 mg'lık bir dozda başlatılmalıdır. Doğu/Güneydoğu Asya kökenli HCV hastaları veya hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir(bkz. Bölüm 5.2).

İzlem ve doz ayarlaması

Eltrombopag dozu, antiviral tedaviyi başlatmak için gereken hedef trombosit sayısına ulaşmak için gerektiğinde her 2 haftada bir 25 mg'lık artışlarla ayarlanmalıdır. Antiviral tedaviyebaşlamadan önce trombosit sayıları her hafta izlenmelidir. Antiviral tedavinin başlangıcındatrombosit sayısı düşebilir, bu nedenle ani eltrombopag doz ayarlamalarından kaçınılmalıdır(bkz. Tablo

2).

Antiviral tedavi sırasında, hastaları kanama riskine sokabilecek trombosit sayılarının azalması nedeniyle peginterferon dozunun azaltılmasını önlemek için eltrombopag dozu gerektiğişekilde ayarlanmalıdır (bkz. Tablo 2). Trombosit sayıları, antiviral tedavi sırasında, normalde50.000-75.000/mikrolitre civarında, stabil bir trombosit sayısı elde edilene kadar haftalık olarakizlenmelidir. Trombosit sayıları ve periferik kan yaymalarını içeren CBC'ler daha sonra aylıkolarak alınmalıdır. Trombosit sayısı gerekli hedefi aşarsa, günlük dozda 25 mg basamaklarladoz azaltılması düşünülmelidir. Bunun ve sonraki doz ayarlamalarının etkilerinideğerlendirmek için 2 hafta beklenmesi önerilir.

Günde bir kez 100 mg eltrombopag dozu aşılmamalıdır.

Tablo 2: HCV hastalarında antiviral tedavi sırasında eltrombopag doz ayarlamaları

Trombosit Sayımı Dozun ayarlanması veya yanıt En az 2 haftalık tedaviyi takiben < 50.000/mikrolitre Günlük doz 25 mg basamaklarla maksimum 100 mg/gün'e çıkarılmalıdır. > 50.000/mikrolitre ila < 100.000/mikrolitre Peginterferon dozunun azaltılmasını önlemek için gereken en düşük dozdaeltrombopag kullanınız. > 100.000/mikrolitre ila < 150.000/mikrolitre Günlük dozu 25 mg azaltın. Bunun ve sonraki doz ayarlamalarının etkilerinideğerlendirmek için 2 hafta bekleyiniz^. > 150.000/mikrolitre Eltrombopag tedavisini kesiniz; trombosit izlem sıklığını haftada iki kereye çıkarınız.Trombosit sayımı < 100.000/mikrolitredüzeyinde olduğunda tedaviyi günlük dozu25 mg azaltarak yeniden başlatınız*.

* Günde bir kez 25 mg eltrombopag alan hastalar için, dozun günaşırı 25 mg olarak yeniden başlatılması düşünülmelidir.

¦ Antiviral tedavinin başlangıcında trombosit sayısı düşebilir, bu nedenle eltrombopag dozunun ani azaltılmasından kaçınılmalıdır.

Tedavinin kesilmesi

2 haftalık 100 mg eltrombopag tedavisinden sonra antiviral tedaviyi başlatmak için gereken trombosit düzeyine ulaşılamazsa, eltrombopag kesilmelidir.

Eltrombopag tedavisi, aksi belirtilmediği sürece, antiviral tedavi kesildiğinde sonlandırılmalıdır. Aşırı trombosit sayısı yanıtları veya önemli karaciğer testi anormallikleri detedavinin kesilmesini gerektirir.

Uygulama şekli:

Tabletler oral yolla alınmalıdır.

Tabletler, antasitler, süt ürünleri (veya diğer kalsiyum içeren gıda ürünleri) veya çok değerlikli katyonlar (örneğin demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko) içerenmineral takviyeleri gibi herhangi bir üründen en az iki saat önce veya dört saat sonra alınmalıdır.(bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar (örneğin serum kreatinin testi ve/veyaidrar analizi) ile yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Eltrombopag, beklenen yarar, portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh > 5) kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında eltrombopag kullanımı gerekliyse başlangıç dozu günde bir kez alınan 25 mg olmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopagbaşlanmasının ardından, doz artırmadan önce 3 hafta bekleyiniz.

Kronik HCV ve hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru < 6) olan trombositopenik hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Kronik HCV hastalarına günde bir kez 25 mg'lık birdozda eltrombopag başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalardaeltrombopag dozuna başlandıktan sonra, doz artırılmadan önce 2 hafta ara verilmelidir.

Eltrombopag ile tedavi edilen ilerlemiş kronik karaciğer hastalığı olan trombositopenik hastalarda, ya invaziv prosedüre hazırlanırken ya da antiviral tedavi gören HCV hastalarında,hepatik dekompansasyon ve tromboembolik olaylar (TEE'ler) dahil olmak üzere advers olaylariçin artan bir risk vardır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Eltrombopag güvenlik ve etkililiğe ilişkin verilerin yetersiz olması nedeniyle, ITP'li bir yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir. Kronik HCV ile ilişkili trombositopenisiolan ve şiddetli aplastik anemi (SAA) hastası çocuklarda ve ergenlerde (< 18 yaş)eltrombopagın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri ITP hastalarında eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır ve 85 yaş üstü ITP hastalarında klinik deneyim yoktur. Eltrombopag ile ilgili klinik çalışmalarda, en az65 yaşındaki hastalar ve daha genç hastalar arasında eltrombopag güvenliğinde genel olarakklinik olarak anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlılarve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları belirlememiştir, ancak bazı yaşlı hastalardadaha fazla duyarlılık göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 5.2).

75 yaş üstü HCV'li hastalarda eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Doğu-/Güneydoğu-Asyalı hastalar:

Karaciğer yetmezliği olanlar da dahil olmak üzere Doğu/Güneydoğu Asya kökenli yetişkin ve pediyatrik hastalarda eltrombopag günde bir kez 25 mg'lık bir dozda başlatılmalıdır (bkz.Bölüm 5.2).

Hasta trombosit sayısı izlenmeye devam edilmeli ve daha fazla doz değişikliği için standart kriterler izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Eltrombopag veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerde herhangi birine karşı aşırı duyarlılık varsa.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doğrudan etkili antiviral ajanlarla kombinasyon

Kronik hepatit C enfeksiyonunun tedavisi için onaylanmış doğrudan etkili antiviral ajanlarla kombinasyon halinde güvenlik ve etkinlik oluşturulmamıştır.

Hepatotoksisite riski

Eltrombopag uygulaması anormal karaciğer fonksiyonuna ve yaşamı tehdit edebilecek ciddi hepatotoksisiteye neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Serum alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotrasferaz (AST) ve bilirubin, eltrombopag başlamadan önce, doz ayarlama aşamasında 2 haftada bir ve stabil bir dozun oluşturulmasındansonra ayda bir ölçülmelidir. Eltrombopag, dolaylı hiperbilirubinemiye yol açabilen UGT1A1ve OATP1B1 'i inhibe eder. Bilirubin yükselmişse fraksiyonasyon yapılmalıdır. Anormal serumkaraciğer testleri, 3 ila 5 gün içinde tekrar testi ile değerlendirilmelidir. Anormalliklerdoğrulanırsa, anormallikler düzelene, stabilize olana veya başlangıç seviyelerine dönene kadarserum karaciğer testleri izlenmelidir. ALT seviyeleri yükselirse (karaciğer fonksiyonu normalolan hastalarda normalin üst sınırının [x ULN] > 3 katı veya tedavi öncesinde transaminazlardayükselmeler hastalarda > 3 x başlangıç veya > 5 x ULN (hangisi düşükse)) ve aşağıdakiözellikler söz konusu ise eltrombopag kesilmelidir:

• Progresif nitelikteyse veya,

• > 4 hafta sürerse veya,

• Artmış direkt bilirubin eşlik ederse veya,

• Karaciğer hasarının klinik semptomları veya hepatik dekompansasyon kanıtı eşlik ederse.

Karaciğer hastalığı olan hastalara eltrombopag uygulanırken dikkatli olunmalıdır. ITP'li hastalarda daha düşük bir başlangıç dozunda eltrombopag kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliğiolan hastalara uygulanırken yakın takip gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hepatik dekompansasyon (interferon ile kullanım)

Kronik hepatit C'si olan hastalarda hepatik dekompansasyon: Düşük albümin düzeyleri (< 35 g/L) olan veya başlangıçta MELD skoru > 10 olan hastalarda izleme gereklidir.

Karaciğer sirozu olan kronik HCV hastaları, alfa interferon tedavisi alırken hepatik dekompansasyon riski altında olabilir. HCV'li trombositopenik hastalarda yapılan iki kontrollüklinik çalışmada, hepatik dekompansasyon (assit, hepatik ensefalopati, varis kanaması, spontanbakteriyel peritonit) eltrombopag kolunda (%11) plasebo kolundan (%6) daha sık meydanagelmiştir. Albümin düzeyleri düşük (< 35 g/L) veya başlangıçta MELD skoru > 10 olanhastalarda, daha az ilerlemiş karaciğer hastalığı olanlara kıyasla 3 kat daha fazla hepatikdekompansasyon riski ve ölümcül advers olay riskinde bir artış vardır. Ek olarak, plaseboyakıyasla SVR'ye ulaşma oranı açısından tedavinin yararları, grubun geneline kıyasla buhastalarda (özellikle başlangıç albümini < 35 g/L olanlar için) tutarlıdır. Eltrombopag, bu türhastalara ancak risklerle karşılaştırıldığında beklenen faydaların dikkatli bir şekildedeğerlendirilmesinden sonra uygulanmalıdır. Bu özelliklere sahip hastalar, hepatikdekompansasyon belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Durdurma kriterleriiçin interferon kısa ürün bilgisine başvurulmalıdır. Hepatik dekompansasyon nedeniyleantiviral tedavi kesilirse eltrombopag sonlandırılmalıdır.

Trombotik/tromboembolik komplikasyonlar

İnterferon bazlı tedavi alan HCV'li trombositopenik hastalarda (n=1.439) yapılan kontrollü çalışmalarda, eltrombopag ile tedavi edilen 955 hastadan 38'i (%4) ve plasebo grubundaki 484hastadan 6'sı (%1) TEE yaşamıştır. Bildirilen trombotik/tromboembolik komplikasyonlar hemvenöz hem de arteriyel olayları içermiştir. TEE'lerin çoğunluğu ciddi değildir ve çalışmanınsonunda çözülmüştür. Portal ven trombozu, her iki tedavi grubunda da en yaygın TEE'dir(plasebo için < %1'e karşılık eltrombopag ile tedavi edilen hastalarda %2). Tedavi başlangıcıile TEE olayı arasında belirli bir zamansal ilişki gözlenmemiştir. Düşük albümin düzeyleri(< 35 g/L) veya MELD > 10 olan hastalarda, albümin düzeyleri yüksek olanlara göre 2 kat dahafazla TEE riski vardı; > 60 yaşındakiler, genç hastalara kıyasla 2 kat daha fazla TEE riskinesahipti. Eltrombopag, bu tür hastalara ancak risklerle karşılaştırıldığında beklenen faydalarındikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra uygulanmalıdır. Hastalar TEE belirti vesemptomları açısından yakından izlenmelidir. İnvaziv prosedürlere hazırlanırken 2 haftaboyunca günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tedavi edilen kronik karaciğer hastalığı (CLD)olan hastalarda TEE riskinin arttığı bulunmuştur. Eltrombopag alan CLD'li 143 yetişkinhastadan altısı (%4) (portal venöz sistemin tamamı) ve plasebo grubundaki 145 hastadan ikisi(%1) TEE yaşamıştır (biri portal venöz sistemde ve bir miyokard enfarktüsü). Eltrombopag iletedavi edilen 6 hastadan beşi, > 200.000/mikrolitre trombosit sayısında ve son eltrombopagdozunun ardından 30 gün içinde trombotik komplikasyon yaşadı.

Eltrombopag, invaziv prosedürlere hazırlık olarak kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda trombositopeni tedavisi için endike değildir.

Eltrombopag klinik çalışmalarında ITP'de tromboembolik olaylar düşük ve normal trombosit sayılarında gözlenmiştir.

Kalıtımsal (örn., Factor V Leiden) veya edinilmiş risk faktörleri (örn., ATIII eksikliği, antifosfolipid sendromu), ileri yaş, uzun bir süre immobolize hastalar, malignite, kontraseptifve hormon replasman tedavisi, cerrahi/travma, obezite ve sigara kullanımını içeren ancakbunlarla sınırlı olmayan tromboembolizm için bilinen risk faktörleri bulunan hastalardaeltrombopag kullanılırken dikkatli olunması gereklidir. Trombosit sayıları yakından izlenmelive trombosit sayısı hedef seviyeleri aşarsa dozun azaltılması veya eltrombopag tedavisininkesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Herhangi bir etiyolojiye sahip TEE riski taşıyanhastalarda risk-fayda dengesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Eltrombopag, karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh skoru > 5) ITP hastalarında, beklenen yarar, tanımlanan portal ven trombozu riskinden daha fazla olmadıkça kullanılmamalıdır.Tedavinin uygun olduğu düşünüldüğünde, karaciğer yetmezliği olan hastalara eltrombopaguygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tedaviye cevap vermeyen SAA ile ilgili bir klinik bir çalışmada herhangi bir TEO vakası tespit edilmemiştir, ancak bu hasta popülasyonunda maruziyetin söz konusu olduğu hasta sayısı sınırlıolduğundan, bu olaylara ilişkin risk göz ardı edilememektedir. Bu hasta popülasyonundaTEO'lar beklenebilir.

Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben kanama

Eltrombopag ile tedavi kesildikten sonra ITP hastalarında trombositopeni yeniden oluşması olasıdır. Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben, hastaların çoğunda trombosit sayıları 2hafta içinde başlangıç seviyelerine döner, bu da kanama riskini artırır ve bazı durumlardakanamaya neden olabilir. Antikoagülanlar veya antitrombosit ajanların varlığında eltrombopagtedavisi kesilirse bu risk artar. Eltrombopag ile tedavi kesilirse, mevcut tedavi kılavuzlarınagöre ITP tedavisinin yeniden başlatılması önerilir. Ek tıbbi tedavi, antikoagülan ve/veya anti-trombosit tedavisinin kesilmesini, antikoagülasyonun tersine çevrilmesini veya trombositdesteğini içerebilir. Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben 4 hafta boyunca trombositsayıları haftalık olarak izlenmelidir.

HCV klinik çalışmalarında, peginterferon, ribavirin ve eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben ciddi ve ölümcül vakalar dahil olmak üzere gastrointestinal kanama insidansının dahayüksek olduğu bildirilmiştir. Tedavinin kesilmesini takiben, hastalar gastrointestinalkanamanın herhangi bir belirti veya semptomu açısından izlenmelidir.

Kemik iliği retikülin oluşumu ve kemik iliği fibrozu riski

Eltrombopag, kemik iliği içerisinde retikülin lifleri gelişimi veya progresyonu riskini artırabilir. Diğer trombopoietin reseptör (TPO-R) agonistlerinde olduğu gibi bu bulgunun anlamlılığıhenüz gösterilmemiştir.

Eltrombopag tedavisine başlanmadan önce hücresel morfolojik anomalilerin bazal düzeyinin gösterilmesi için periferik kan örneğinin yakından incelenmesi gereklidir. Stabil bireltrombopag dozunun belirlenmesini takiben ayda bir kez diferansiyel beyaz kan hücresi(WBC) ile tam kan sayımı (CBC) yapılmalıdır. İmmatür veya displastik hücreler gözlenirseyeni veya kötüleşen morfolojik anomaliler (örn., gözyaşı şeklinde ve çekirdekli kırmızı kanhücreleri, immatür beyaz kan hücreleri) veya sitopeni(ler) için periferik kan örnekleriincelenmelidir. Hasta yeni veya kötüleşen morfolojik anormallikler veya sitopeni(ler)geliştirirse, eltrombopag tedavisi kesilmeli ve fibrozis için boyama dahil bir kemik iliğibiyopsisi düşünülmelidir.

Mevcut miyelodisplastik sendromun (MDS) ilerlemesi

TPO-R agonistlerinin MDS gibi mevcut hematolojik malignitelerin ilerlemesini uyarabileceğine dair teorik bir endişe vardır. TPO-R agonistleri trombopoietik progenitör hücreekspansiyonu, diferansiyasyonu ve trombosit üretimini sağlayan büyüme faktörleridir. TPO-Rağırlıklı olarak miyeloid soyunun hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir.

MDS'li hastalarda bir TPO-R agonisti ile yapılan klinik çalışmalarda, blast hücre sayılarında geçici artış vakaları gözlemlenmiş ve MDS hastalığının akut miyeloid lösemiye (AML)ilerlemesi vakaları rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde ve yaşlı hastalarda ITP tanısı, trombositopeni ile başvuran diğer klinik varlıkların dışlanmasıyla doğrulanmalıdır, özellikle MDS tanısı dahil edilmemelidir. Hastalık ve tedavisüresince, başta 60 yaşın üzerindeki hastalar, sistemik semptomları olanlar veya periferik blasthücrelerde artış gibi anormal işaretleri olan hastalarda olmak üzere, kemik iliği aspirasyonu vebiyopsi yapmak düşünülmelidir.

MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisinde eltrombopagın etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. Eltrombopag, MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisine yönelik klinikçalışmalar dışında kullanılmamalıdır.

Oküler değişiklikler

Kemirgenlerde eltrombopag toksikoloji çalışmalarında katarakt gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnterferon tedavisi alan HCV'li trombositopenik hastalarda (n=1.439) yapılan kontrollüçalışmalarda, eltrombopag grubunun %8'inde ve plasebo grubunun %5'inde önceden var olanbaşlangıç katarakt(lar)ının veya olay kataraktının ilerlemesi bildirilmiştir. İnterferon, ribavirinve eltrombopag (eltrombopag grubunun %2'si ve plasebo grubunun %2'si) alan HCVhastalarında çoğunlukla Derece 1 veya 2 olmak üzere retina kanamaları bildirilmiştir. Retinayüzeyinde (preretinal), retinanın altında (subretinal) veya retina dokusu içinde hemorajilermeydana gelmiştir. Hastaların rutin oftalmolojik takibi önerilir.

QT/QTc uzaması

Günde 150 mg eltrombopag verilen sağlıklı gönüllülerde yapılan bir QTc çalışması, kardiyak repolarizasyon üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. ITP'li hastalarda veHCV'li trombositopenik hastalarda yapılan klinik çalışmalarda QTc aralığı uzamasıbildirilmiştir. QTc uzama olaylarının klinik önemi bilinmemektedir.

Eltrombopaga yanıt kaybı

Önerilen doz aralığında eltrombopag ile tedavide yanıt kaybı veya trombosit yanıtının sürdürülememesi durumunda artan kemik iliği retikülin dahil etken faktörler için bir araştırmayapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

ITP ile ilişkili yukarıdaki uyarılar ve önlemler pediyatrik popülasyon içinde geçerlidir.

Laboratuvar testleri ile etkileşim

Eltrombopag koyu bir renge sahiptir ve bazı laboratuvar testlerini etkileme potansiyeli vardır. REVOPAG alan hastalarda serumda renk değişimi ile birlikte total bilirubin ve kreatinin testiile etkileşimler bildirilmiştir. Eğer laboratuvar testleri ve klinik gözlemler tutarsızsa, başka biryöntemle yeniden test yapılması sonucun geçerliliğinin belirlenmesine yardımcı olabilir.

Bu tıbbi ürün her bir tablette 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eltrombopagın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

5 gün süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tek doz 10 mg OATP1B1 ve BCRP substratı rosuvastatinin 39 sağlıklı erişkin deneğe uygulanımı plazma rosuvastatin Cmaks değerini %103(%90 GA: %82, %126) ve EAAc-® değerini %55 (%90 GA: %42, %69) artırmıştır. Atorvastatin,fluvastatin, lovastatin, pravastatin ve simvastatin dahil diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleriile etkileşimler beklenmektedir. Eltrombopag ile birlikte uygulandığında daha düşük bir statindozu düşünülmeli ve hasta statinlerin yan etkileri için dikkatli şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm

5.2) .

OATP1B1 ve BCRP substratları:

Eltrombopag ile birlikte OATP1B1 (örn., metotreksat) ve BCRP (örn., topotekan ve metotreksat) substratlarının uygulanması sırasında dikkatli olunması gereklidir (bkz. Bölüm

5.2) .

Sitokrom P450 substratları:

İnsan karaciğer mikrozomları kullanılan çalışmalarda eltrombopag (10 ^M'ye kadar) CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ve 4A9/11 enzimleri için

in vitro

inhibisyon sergilenmemişolup prob substratlar olarak paklitaksel ve diklofenak kullanılarak ölçülen CYP2C8 ve CYP2C9için bir inhibitör etkisi yaratmıştır. Sağlıklı 24 erkek gönüllüye 7 gün süreyle günde bir kez 75mg dozunda eltrombopag uygulanımı insanlarda 1A2 (kafein), 2C19 (omeprazol), 2C9(flurbiprofen) veya 3A4 (midazolam) için prob substratların metabolizmasını inhibe etmemişveya indüklememiştir. Eltrombopag ve CYP450 substratları birlikte uygulandığında klinikaçıdan anlamlı etkileşimler beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

HCV proteaz inhibitörleri:

Eltrombopag, telaprevir veya boceprevir ile birlikte uygulandığında doz ayarlaması gerekli değildir. Tek doz 200 mg eltrombopag ile 8 saatte bir 750 mg telaprevirin birlikte uygulanması,plazma telaprevir maruziyetini değiştirmemiştir.

200 mg tek doz eltrombopag ile her 8 saatte bir 800 mg boceprevirin birlikte uygulanması plazma boceprevir EAA(0-x)'yı değiştirmemiş, ancak Cmaks'ı %20 artırmış ve Cmin'i %32azaltmıştır. Cmin'deki düşüşün klinik önemi belirlenmemiştir, HCV baskılanması için artanklinik ve laboratuvar izlemesi önerilir.

Diğer ilaçların eltrombopag üzerindeki etkileri Siklosporin:

Bir arada 200 mg ve 600 mg siklosporin (BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasıyla eltrombopag maruziyetinde bir düşüş gözlenmiştir. 200 mg siklosporinin birlikte uygulanması,eltrombopagın Cmaks ve EAAc-® değerlerini sırasıyla %25 ve %18 oranında azaltmıştır. 600 mgsiklosporinin birlikte uygulanması ise eltrombopagın Cmaks ve EAAc-® değerlerini sırasıyla %39ve %24 oranında azaltmıştır. Tedavi sırasında hastanın trombosit sayısına dayalı olarakeltrombopag doz ayarlamasına izin verilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Eltrombopag, siklosporinile birlikte uygulandığında trombosit sayısı 2-3 hafta süreyle en az haftada bir kontroledilmelidir. Trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag dozunun yükseltilmesi gerekebilir.

Polivalan katyonlar (şelasyon):

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonları şelatlamaktadır. Tek doz eltrombopag 75 mg ile bir polivalan katyon içeren antiasitin(1524 mg alüminyum hidroksit 1425 mg magnezyum karbonat) birlikte uygulanımıeltrombopag EAAc-® değerini %70 (%90 GA: %64, %76) ve Cmaks değerini %70 (%90 GA:%62, %76) azaltmıştır. Şelasyona bağlı olarak eltrombopag emiliminde anlamlı düşüşünönlenmesi için eltrombopag; antiasidler, süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi polivalankatyonlar içeren diğer ürünler ile bu tür ilaçlardan eltrombopag en az 2 saat önce veya 4 saatsonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Lopinavir/ritonavir:

Eltrombopag ile lopinavir/ritonavirin birlikte uygulanımı eltrombopag konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. 40 sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma tek doz 100 mg eltrombopagile tekrarlı doz günde iki kez lopinavir/ritonavirin 400/100 mg rejiminin birlikte uygulanımınıneltrombopag plazma EAA0-® değerinde %17 azalmaya neden olduğunu göstermiştir (%90 GA:%6,6, %26,6). Bu nedenle eltrombopag ve lopinavir/ritonavir birlikte uygulanırsa dikkatliolunmalıdır. Lopinavir/ritonavir tedavisine başlandığı veya bu tedavi kesildiğinde eltrombopagdozunun uygun medikal yönetiminin sağlanması için trombosit sayısı yakından izlenmelidir.

CYP1A2 ve CYP2C8 inhibitörleri ve indükleyicileri:

Eltrombopag; CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ve UGT1A3 dahil çoklu yolaklarla metabolize olmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Tek bir enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerinplazma eltrombopag konsantrasyonlarını önemli düzeyde etkileme olasılığı yoktur; diğeryandan; birden fazla enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin eltrombopagkonsantrasyonlarını artırma (örn., fluvoksamin) ya da azaltma (örn., rifampisin) potansiyelivardır.

HCV proteaz inhibitörleri:

Bir ilaç-ilaç farmakokinetik (PK) etkileşim çalışmasının sonuçları, her 8 saatte bir 800 mg boceprevir veya her 8 saatte bir 750 mg telaprevirin tek doz 200 mg eltrombopag ile tekrarlanandozlarının birlikte uygulanmasının, plazma eltrombopag maruziyetini klinik olarak önemliölçüde değiştirmediğini göstermiştir.

ITP tedavisi için tıbbi ürünler:

ITP tedavisi için klinik çalışmada eltrombopag ile kombinasyon halinde kullanılmış tıbbi ürünler kortikosteroidler, danazol, ve/veya azatioprini, intravenöz immünoglobülin (IVIG) veanti-D immünoglobülindir. Trombosit sayıları eltrombopag ve ITP tedavisinde kullanılan diğerilaçlar kombine halde kullanıldığında trombosit sayılarının önerilen aralık dışına çıkmasınınönlenmesi için izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Gıdalarla etkileşim

Yüksek oranda kalsiyum içeren yiyecekler (örn., süt ürünleri içeren bir yemek) ile birlikte oral süspansiyon formülasyonu için eltrombopag tablet veya toz uygulandığında plazmaeltrombopag EAAc-® ve Cmaks değerleri önemli ölçüde düşmüştür. Buna karşılık, yüksekkalsiyumlu yemek veya düşük kalsiyumlu gıda [< 50 mg kalsiyum] yemeden 2 saat önce veyayedikten 4 saat sonra eltrombopag uygulaması, plazma eltrombopag maruziyetini klinik olarakönemli ölçüde değiştirmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Süt ürünleri içeren standart bir yüksek kalorili, yüksek oranda yağ içeren kahvaltı ile tablet formunda tek bir 50 mg'lık eltrombopag uygulaması, plazma eltrombopag ortalama EAAc-®değerini %59 ve ortalama Cmaks değerini %65 azaltmıştır.

Yüksek oranda kalsiyum, orta derecede yağ ve orta derecede kalorili bir öğün ile birlikte oral süspansiyonluk toz halinde 25 mg'lık tek bir eltrombopag dozunun uygulaması, plazmaeltrombopagın ortalama EAAc-® değerini %75 ve ortalama Cmaks değerini %79 azaltmıştır. Tekbir 25 mg'lık oral süspansiyonluk toz eltrombopag dozu, yüksek kalsiyumlu bir yemekten 2saat önce uygulandığında bu maruziyet azalması hafiflemiştir (ortalama EAAc-® %20 veortalama Cmaks %14 azalmıştır).

Meyve, yağsız jambon, sığır eti ve katkısız (kalsiyum, magnezyum veya demir ilavesi içermeyen) meyve suyu, katkısız soya sütü ve katkısız tahıl dahil olmak üzere düşük kalsiyumiçerikli (< 50 mg kalsiyum) gıdalar, kalori ve yağ içeriği fark etmeksizin, plazma eltrombopagmaruziyetini önemli ölçüde etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

REVOPAG kontrasepsiyon kullanmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamakzorundadırlar.

Gebelik dönemi

REVOPAG'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur veya sınırlı miktardadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik risk bilinmemektedir.

REVOPAG'ın gebelik sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Eltrombopagın veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, eltrombopagın muhtemelen süte geçtiğinigöstermektedir (bkz. Bölüm 5.3); bu nedenle emzirilen çocuk için bu risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da REVOPAG tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına iliskin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve REVOPAG tedavisinin kadın açısından faydası dikkatealınarak karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsandakine benzer maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Diğer yandan, insanlar için risk olasılık dışı bırakılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eltrombopagın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde göz ardı edilebilir etkileri vardır. Hastanın muhakeme, motor ve bilişsel beceriler gereken görevleri yerine getirme becerisideğerlendirilirken hastanın klinik durumu ve eltrombopagın sersemlik ve dikkat eksikliği deiçeren advers reaksiyon profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti:

Yetişkin ve yediyatrik hastalarda immün trombositoyeni

Eltrombopagın güvenliği, tamamlanmış açık etiketli TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ve TRA112940 çalışma verilerine ek olarak, 403 hastaya eltrombopag ve 179hastaya plasebonun uygulandığı birleştirilmiş çift kör, plasebo kontrollü TRA100773A ve B,TRA102537 (RAISE) ve TRA113765 çalışmaları kullanılarak yetişkin hastalarda (N= 763)değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Hastalar 8 yıla kadar çalışma ilacı almıştır (EXTENDçalışmasında). En ciddi advers reaksiyonların hepatotoksisite ve trombotik/tromboembolikolaylar olduğu belirlenmiştir. Hastaların en az %10'unda görülen en yaygın advers reaksiyonlarbulantı, ishal, artan alanin aminotransferazı ve sırt ağrısını içermektedir.

Eltrombopagın daha önce tedavi edilmiş ITP'li pediyatrik hastalarda (1-17 yaş arası) güvenliliği iki çalışmada gösterilmiştir (N=171) (bkz. Bölüm 5.1). PETIT2 (TRA115450) 2 kısımlı, çiftkör ve açık etiketli, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalar 2:1 oranındarandomize edilmiş ve çalışmanın randomize döneminde 13 haftaya kadar eltrombopag (n=63)veya plasebo (n=29) almıştır. PETIT (TRA108062) ise 3 kısımlı, aşamalı kohort, açık etiketlive çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomizeedilmiş ve 7 haftaya kadar eltrombopag (n=44) veya plasebo (n=21) almıştır. Adversreaksiyonların profili aşağıdaki * ile belirtilen bazı ek advers reaksiyonlar ile birlikteerişkinlerde görülenler ile benzer olmuştur. 1 yaş ve üzerindeki pediyatrik ITP hastalarında enyaygın advers reaksiyonlar (> %3 ve plasebodan daha yüksek oranda) üst solunum yoluenfeksiyonu, nazofarenjit, öksürük, pireksi, karın ağrısı, orofarenks ağrısı, diş ağrısı ve rinore.

HCV infeksivonlu yetişkin hastalarda trombositoyeni

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715'i eltrombopag ile tedavi edilen) ve ENABLE 2 (TPL108390 n=805) eltrombopagın HCV infeksiyonlu olup antiviral tedavi başlatmaya uygunolan trombositopenik hastalardaki etkililiğini ve güvenliğini değerlendirmek için randomize,çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmalardır. HCV çalışmalarında güvenlilikpopülasyonu, ENABLE 1 (eltrombopag tedavisi n=450, plasebo tedavisi n=232) ve ENABLE2 (eltrombopag tedavisi n=506, plasebo tedavisi n=252) Bölüm 2 sırasında çift kör çalışma tıbbiürünü alan tüm randomize hastalardan oluşmaktadır. Hastalar alınan tedaviye göre analiz edilir(toplam güvenlilik çift-kör popülasyon, eltrombopag n=955 ve plasebo n=484). Tanımlanan enönemli ciddi advers reaksiyonlar hepatotoksisite ve trombotik/tromboembolik olaylardır.Hastaların en az %10'unda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar arasında baş ağrısı,anemi, iştah azalması, öksürük, bulantı, ishal, hiperbilirubinemi, saç dökülmesi, kaşıntı, kasağrısı, pireksi, yorgunluk, grip benzeri hastalık, asteni, titreme ve ödem yer almıştır.

Yetişkin hastalarda şiddetli aylastik anemi

Eltrombopagın şiddetli aplastik anemideki güvenliliği tek kollu, açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir (N=43); bu çalışmada 11 hasta (%26) > 6 ay ve 7 hasta (%21) > 1 yıl süreyletedavi edilmiştir. En önemli ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni ve sepsis/enfeksiyonolmuştur. Hastaların en az %10'unda görülen en yaygın advers reaksiyonlar şunları içermiştir:baş ağrısı, sersemlik, öksürük, orofarinks ağrısı, bulantı, ishal, abdominal ağrı,transaminazlarda artış, eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, yorgunluk ve pireksi.

Advers reaksiyonların listesi

Yetişkin ITP çalışmaları (n=763), pediyatrik ITP çalışmaları (n=171), HCV çalışmaları (n=1.520), SAA için çalışmalar (n=43) ve pazarlama sonrası raporlardaki advers reaksiyonlarMedDRA organ sistem sınıflandırması ve görülme sıklığına göre aşağıda listelenmiştir. Hersistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen reaksiyonlar ilk önce olacakşekilde sıklığa göre sıralanır. Kullanılan sıklık kategorileri aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Çok yaygın: Nazofarenjit*, üst solunum yolu enfeksiyonu*

Yaygın: Farenjit, grip, oral herpes, pnömoni, sinüzit, tonsillit, solunum yolu

enfeksiyonu, diş eti iltihabı Yaygın olmayan:Deri enfeksiyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Rektosigmoid kanser

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, eozinofili, lökositoz, trombositopeni, azalan hemoglobin, azalan

lökosit sayısı

Yaygın olmayan: Anizositoz, hemolitik anemi, miyelositoz, artan bant nötrofil sayımı,

miyelosit varlığı, artan trombosit sayısı, artan hemoglobin, lökosit varlığı

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi, azalan iştah, kan ürik asit düzeyinde artış

Yaygın olmayan: Anoreksi, gut, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyku bozukluğu, depresyon

Yaygın olmayan: Apati, değişen duygudurum, sık ağlama

Parestezi, hipoestezi, somnolans, migren

Tremor, denge bozukluğu, dizestezi, hemiparezi, auralı migren, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, konuşma bozukluğu, toksiknöropati, vasküler baş ağrısı

Göz kuruluğu, bulanık görme, gözde ağrı, azalan görme keskinliği, anormal görme keskinliği testleri

Lentiküler opasiteler, astigmatizm, kortikal katarakt, artan lakrimasyon, retinal hemoraji, retinal pigment epitelyopati, görme yetmezliği, blefaritve kuru keratokonjonktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak ağrısı, verti go

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, akut miyokard infarktüsü, kardiyovasküler bozukluk, siyanoz,

sinüs taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Derin ven trombozu, hematom, sıcak basması

Yaygın olmayan: Embolizm, yüzeyel tromboflebit, yüzde kızarıklık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük*

Yaygın: Orofarenks ağrısı, rinore*

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm, pulmoner infarktüs, nazal rahatsızlık, orofaringeal

çatlama, sinüs bozukluğu, uyku apnesi sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare*

Yaygın: Ağız ülseri, ağız kuruluğu, hassas dil, diş ağrısı*, kusma, karın ağrısı^,

ağızda hemoraji, flatulans

^ Pediyatrik ITP'de çok yaygın

Yaygın olmayan: Glosodini, ağızve boğazda kabarcıklar/yaralar, abdominal

hassasiyet/şişkinlik, konstipasyon, feçeste renk değişikliği, feçeste kan, rektal kanama, gıda zehirlenmesi, sık bağırsak hareketleri, hematemez,oral rahatsızlık

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Artan alanin aminotransferaz**

Yaygın: Artan aspartat aminotransferaz**,hiperbilirubinemi, anormal hepatik

fonksiyon

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatik lezyon, hepatit, ilaçla indüklenen karaciğer hasarı

**Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı düşük sıklıkla olmakla birlikte eş zamanlı olarak meydana gelebilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, alopesi, hiperhidroz, jeneralize prürit, peteşi, saç dökülmesi

Yaygın olmayan: Ürtiker, dermatoz, soğuk terleme, eritem, melanoz, pigmentasyon

bozukluğu, deride renk değişikliği, deride eksfolyasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı

Yaygın: Miyalji, kas spazmı, kemik ağrısı, kas iskelet ağrısı, kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri, kan kreatinin düzeyinde artış, böbrek yetmezliği olan

trombotik mikroanjiyopati***

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, lökositüri, lupus nefrit, noktüri, kan üre düzeyinde

artış, idrar protein/kreatinin oranında artış

***Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği tercihli terimler ile gruplandırılmış terim

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi*, göğüs ağrısı, asteni

*Pediyatrik ITP'de çok yaygın

Yaygın olmayan: Sıcak basması, damar ponksiyon yerinde hemoraji, sinirlilik hissi,

yaralarda enflamasyon, kırıklık, yabancı cisim hissi

Artan kan alkalen fosfataz

Artan kan albümin, artan total protein, azalan kan albümin, artan idrar pH'ı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan: Güneş yanığı

*Pediatrik çalışmalarda (1 ila 17 yaş arası) gözlemlenen ek advers reaksiyonlar.

**Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı, daha düşük bir sıklıkta olmasına rağmen aynı anda meydana gelebilir.

*Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği tercih edilen terimlerle gruplandırılmış terim

HCV çalışma popülasyonu: (anti-viral interferon ve ribavirin tedavisi ile birlikte)Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit,

nazofarenjit, grip (influenza), oral herpes Yaygın olmayan:Gastroenterit, farenjit

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın: Kötü huylu hepatik neoplazm

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi

Yaygın: Lenfopeni,

Yaygın olmayan: Hemolitik anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Azalan iştah

Yaygın: Hiperglisemi, anormal kilo kaybı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, anksiyete, uyku bozukluğu

Yaygın olmayan: Konfüzyon durumu, ajitasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, dikkat bozukluğu, disguzi, hepatik ensefalopati,

uyuşukluk, hafıza bozukluğu, parestezi

Göz hastalıkları

Yaygın: Katarakt, retina eksüdaları, göz kuruluğu, oküler sarılık, retinal hemoraji

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük

Yaygın: Dispne, orofarenks ağrısı, efor dispnesi, prodüktif öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare

Kusma, asit, karın ağrısı, üst karın ağrısı, dispepsi, ağız kuruluğu, kabızlık, karın şişliği, diş ağrısı, stomatit, gastroözofagal reflü hastalığı,hemoroid, karın rahatsızlığı, özofarinks varisleriKanamalı özofarinks varisleri, gastrit, aftöz stomatit

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Hiperbilirubinemi, sarılık, ilaca bağlı karaciğer hasarı

Yaygın olmayan: Portal ven trombozu, hepatik yetmezlik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Kaşıntı

Döküntü, cilt kuruluğu, egzama, kaşıntılı döküntü, eritem, hiperhidroz, generalize kaşıntı, alopesi

Cilt lezyonu, ciltte renk değişikliği, ciltte hiperpigmentasyon, gece terlemeleri

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Miyalji

Yaygın: Artralji, kas spazmları, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kas-iskelet ağrısı,

kemik ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği ile trombotik mikroanjiyopati,** dizüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Pireksi, yorgunluk, grip benzeri hastalık, asteni, titreme

Sinirlilik, ağrı, halsizlik, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, kardiyak

olmayan göğüs ağrısı, ödem, periferik ödem

Enjeksiyon yerinde kaşıntı, enjeksiyon yerinde kızarıklık, göğüste rahatsızlık

Araştırmalar

Yaygın: Kan bilirubininde artış, azalan ağırlık, azalan akyuvar, hemoglobinde

azalma, nötrofil sayısında azalma, INR artışı, uzayan APTT (aktive parsiyel tromboplastin zamanı), kan şekerinde artış, kan albüminindeazalış

Yaygın olmayan: Elektrokardiyogram QT uzaması

**

Tercih edilen terimler oligüri, böbrek yetmezliği ve böbrek yetmezliği ile gruplandırılmış

terim

SA.A çalışma ^ popülasyonu:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Nötropeni, dalak enfarktüsü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Aşırı demir yüklenmesi, iştah azalması, hipoglisemi, iştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, sersemlik Yaygın: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kuruluğu, katarakt, göz akında sararma, bulanık görme, görme bozukluğu, vitröz uçan cisimler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük, orofarinks ağrısı, rinore Yaygın: Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı, diş eti kanaması, abdominal ağrı

Yaygın: Oral mukozada kabarcıklar, oral ağrı, kusma, abdominal rahatsızlık, kabızlık, abdominal gerginlik, disfaji, dışkıda renk bozukluğu, dil şişmesi, gastrointestinal motilitebozukluğu, flatulans

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Transaminazlarda artış

Yaygın: Kan bilirubin artışı (hiperbilirubinemi), sarılık

Bilinmeyen: İlaçla indüklenen karaciğer hasarı*

*İlaçla indüklenen karaciğer hasarı ITP'li hastalarda bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Peteşi, döküntü, kaşıntı, ürtiker, deri lezyonu, maküler döküntü Bilinmeyen: Deride renk değişikliği, deri hiperpigmentasyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, kas spazmları Yaygın: Sırt ağrısı, kas ağrısı, kemik ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kromatüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, pireksi, üşüme Yaygın: Asteni, periferik ödem, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz artışı

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile açıklamalar Trombotik/tromboembolik olaylar (TEO'lar)

3 kontrollü ve 2 kontrollü olmayan klinik çalışmada eltrombopag alan erişkin kronik ITP hastalarında (n=446), 17 hastada toplam 19 TEO gelişmiş olup bunlar (azalan sırayla) derin ventrombozu (n=6), pulmoner embolizm (n=6), akut miyokard infarktüsü (n=2), serebral infarktüs(n=2) ve embolizmi içermiştir (n=1) (bkz. Bölüm 4.4).

Bir plasebo kontrollü çalışmada (n=288, güvenlilik popülasyonu), invazif prosedüre hazırlık olarak 2 haftalık tedaviyi takiben, eltrombopag alan kronik karaciğer hastalığı olan 143 hastanın6'sı (%4) portal venöz sistemde 7 tromboembolik olay yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145deneğin 2'si (%1) 3 TEO yaşamıştır. Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın 5'i,> 200.000/mikrolitre trombosit sayısında TEO yaşamıştır.

Trombosit sayısı > 200.000/mikrolitre olanlar hariç, TEO yaşamış hastalarda spesifik bir risk faktörü tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

HCV'li trombositopenik hastalarda (n=1.439) yapılan kontrollü çalışmalarda, eltrombopag ile tedavi edilen 955 hastadan 38'i (%4) ve plasebo grubundaki 484 hastadan 6'sı (%1) TEOyaşadı. Portal ven trombozu, her iki tedavi grubunda da en sık görülen TEO (tromboembolikolaylar) idi (eltrombopag ile tedavi edilen hastalarda %2'ye karşılık plasebo için < %1) (bkz.Bölüm 4.4). Düşük albümin düzeyleri (< 35 g/L) veya MELD > 10 olan hastalarda, albümindüzeyleri yüksek olanlara göre 2 kat daha fazla TEO riski vardı; 60 yaş ve üzerindekiler, gençhastalara kıyasla 2 kat daha fazla TEO (tromboembolik olaylar) riskine sahipti.

Karaciğer dek^^pansasy^^u (interferon ile kullanım)

Sirozu olan kronik HCV hastaları, alfa interferon tedavisi alırken hepatik dekompansasyon riski altında olabilir. HCV'li trombositopenik hastalarda yapılan 2 kontrollü klinik çalışmada,hepatik dekompansasyon (asit, hepatik ensefalopati, varis kanaması, spontan bakteriyelperitonit) eltrombopag kolunda (%11) plasebo koluna (%6) göre daha sık bildirilmiştir. Düşükalbümin düzeyleri (< 35 g/L) veya başlangıçta MELD skoru > 10 olan hastalarda, karaciğerdekompansasyonu riski 3 kat daha fazlaydı ve karaciğer hastalığı daha az ilerlemiş olanlarakıyasla ölümcül advers olay riskinde artış vardır. Eltrombopag, bu tür hastalara ancak risklerlekarşılaştırıldığında beklenen faydaların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonrauygulanmalıdır. Bu özelliklere sahip hastalar, hepatik dekompansasyon belirti ve semptomlarıaçısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Heyatotoksisite

Eltrombopag ile kronik ITP'de yapılan kontrollü klinik çalışmalarda serum ALT, AST ve bilirubinde artışlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Bu bulguların çoğunlukla hafif (Derece 1-2), geri dönüşlü olduğu ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret edecek klinik olarak anlamlı semptomların eşlik etmediği belirlenmiştir.Kronik ITP'li erişkinlerde yapılan plasebo kontrollü 3 çalışma genelinde plasebo grubunda 1hasta ve eltrombopag grubunda 1 hasta 4. derece karaciğer testi anormalliği yaşamıştır. KronikITP'li pediyatrik hastalardaki (1-17 yaş arası) iki plasebo kontrollü çalışmada, ALT > 3 x ULNeltrombopag ve plasebo gruplarının sırasıyla %4,7 ve %0'ında bildirilmiştir.

HCV'li hastalarda yapılan 2 kontrollü klinik çalışmada, ALT veya AST > 3 x ULN, sırasıyla eltrombopag ve plasebo gruplarının %34'ünde ve %38'inde bildirilmiştir. Peginterferon /ribavirin tedavisi ile kombinasyon halinde eltrombopag alan hastaların çoğu, indirekthiperbilirubinemi yaşayacaktır. Genel olarak, toplam bilirubin > 1,5 x ULN, sırasıylaeltrombopag ve plasebo gruplarının %76'sında ve %50'sinde rapor edilmiştir.

Tek kollu faz II monoterapi tedaviye cevap vermeyen SAA çalışmasında, hastaların %5'inde eş zamanlı ALT veya AST > 3 x ULN, toplam (indirekt) bilirubin > 1,5 x ULN değerleri ilebirlikte bildirilmiştir. Total bilirubin > 1,5 x ULN, hastaların %14'ünde meydana gelmiştir.

Tedavinin kesilmesini takiben trombositoyeni

Kontrollü 3 klinik ITP çalışmasında, eltrombopag ve plasebo gruplarında sırasıyla %8 ve %8 oranında olmak üzere tedavinin kesilmesini takiben trombosit sayılarında başlangıcın altıdeğerlerine geçici düşüşler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Artan kemik iliği retikülin düzeyi

Program boyunca deneklerin hiçbirinde kemik iliğinde disfonksiyonunu gösteren klinik açıdan anlamlı kemik iliği anomalileri veya klinik bulgulara yönelik kanıta rastlanmamıştır. Az sayıdaITP hastasında eltrombopag tedavisi kemik iliği retikülin nedeniyle kesilmiştir (bkz. Bölüm4.4).

Sitogenetik anormallikler

50 mg/gün (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır) (ELT112523) başlangıç dozuyla eltrombopag ile yapılan faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinikçalışmasında, sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %17,1'i şeklinde olmuştur[7/41 (4'ünde kromozom 7'de değişiklikler tespit edilmiştir). Sitogenetik bir anormalliğe kadarçalışmaya devam edilen süre medyan 2,9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA'da yapılan faz II klinik çalışmada(ELT116826), yeni sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22,6'sışeklindeydi [7/31 (3'ünde kromozom 7'de değişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışmabaşlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altı hastada eltrombopag tedavisinin 3.ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetik anormallik belirlenmiştir.

Hematolojik maligniteler

Tek kollu, açık etiketli bir SAA çalışmasında hastaların üçü (%7), eltrombopag ile tedavi sonrasında MDS tanısı almıştır. Devam etmekte olan iki çalışmada (ELT116826 veELT116643), hastaların 1/28'i (%4) ve 1/62'si (%2) MDS veya AML tanısı almıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda trombosit sayımları aşırı derecede artabilir ve trombotik/tromboembolik komplikasyonlara neden olabilir. Doz aşımı durumunda eltrombopagın şelatlanması vedolayısıyla emiliminin sınırlandırılması için kalsiyum, alüminyum veya magnezyumpreparatları gibi bir metal katyon içeren preparatın oral yolla uygulanması düşünülmelidir.Trombosit sayıları yakından izlenmelidir. Eltrombopag tedavisi dozlam ve uygulamaönerilerine göre yeniden başlatılmadır (bkz. Bölüm 4.2).

ITP klinik çalışmalarında bir deneğin 5000 mg eltrombopag aldığı bir doz aşımı raporu mevcuttur. Bildirilen yan etkiler hafif döküntü, geçici bradikardi, ALT ve AST artışı veyorgunluğu içermiştir. İlacın alınmasından sonraki 2 ila 18. günler arasında ölçülen karaciğerenzimlerin AST'de ULN'nin 1,6 katı, ALT'de ULN'nin 3,9 katı ve total bilirubinde ULN'nin2,4 katıydı. Trombosit sayımları ilacın alınmasından sonraki 18. günde 672.000/mikrolitre olupmaksimum trombosit sayımı 929.000/mikrolitre'dir. Tüm olaylar tedaviyi takiben sekelsizgeçmiştir.

Eltrombopag renal yolla anlamlı düzeyde atılmadığı ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin eltrombopag eliminasyonunu artırmak için etkili bir yöntemolması beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler ATC kodu: B02BX05

Etki mekanizması

Trombopoietin (TPO) megakaryopoez ve trombosit üretiminde etkili olan temel sitokin olup trombopoietin reseptör için (TPO-R) endojen liganddır. Eltrombopag insan TPO-R'nintransmembran bölgesi ile etkileşime girmekte ve endojen trombopoietin (TPO) ile benzer olanancak aynı olmayan sinyalleme kaskadlarını başlatarak proliferasyonu ve kemik iliği progenitörhücrelerinden farklılaşmasını indüklemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İmmün (primer) trombositopeni (ITP) çalışmaları

Eltrombopag güvenliliği ve etkililiği daha önce tedavi uygulanan ITP'li yetişkin hastalarda yapılan iki faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (RAISE [TRA102537] ve[TRA100773B]) ve iki açık çalışmada (REPEAT [TRA108057] ve EXTEND [TRA105325])değerlendirilmiştir. Genel anlamda eltrombopag 277 ITP hastasına en az 6 ay ve 202 hastayaen az 1 yıl uygulanmıştır. Devam etmekte olan açık etiketli, kontrollü olmayan çalışma TAPER(CETB115J24n), ilk kortikosteroid tedavisine yanıt vermeyen veya relaps gösteren yetişkinITP hastalarında tedavinin kesilmesinden sonra eltrombopag'ın sürekli remisyon sağlamayeteneğini değerlendirmektedir. Bu çalışmada tanıdan itibaren geçen süreye bakılmaksızın 105ITP hastasına eltrombopag uygulanmıştır.

Çift kör plasebo kontrollü çalışmalar

RAISE: 197 ITP hastası eltrombopag (n=135) veya plasebo (n=62) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş ve randomizasyon splenektomi durumu, başlangıçta ITP ilacıkullanımı ve bazal trombosit sayımına göre basamaklandırılmıştır. Eltrombopag dozu bireyseltrombosit sayılarına göre 6 aylık tedavi periyodunda ayarlanmıştır. Tüm hastalardaeltrombopag 50 mg dozu ile tedavi başlatılmıştır. 29. günden tedavi bitimine kadar eltrombopaggrubundaki hastaların %15 ila %28'i < 25 mg dozunda tutulmuş ve %29 ila %53'üne 75 mgdozu verilmiştir.

Buna ek olarak deneklerin eş zamanlı kullandıkları ITP ilaçlarının dozunun azaltılmasına ve bölgesel standart tedavi uyarınca kurtarma tedavisi görmesine izin verilmiştir. Her tedavigrubunda hastaların yarısından fazlasında daha önce > 3 ITP tedavisi vardı ve %36'sı öncedensplenektomi uygulanmıştır.

Medyan trombosit sayımı başlangıçta her iki tedavi grubunda 16.000/mikrolitre olup eltrombopag grubunda 15. günden başlanarak tüm tedavi vizitlerinde 50.000/mikrolitredeğerinin üstünde kalırken plasebo grubunda ortalama trombosit sayımları çalışma boyunca30.000/mikrolitre değerinin altında kalmıştır.

Kurtarma ilacı olmadan 50.000-400.000/mikrolitre aralığındaki trombosit sayımı yanıtları 6 aylık tedavi periyodunda eltrombopag verilen grupta anlamlı ölçüde daha fazla hastadasağlanmıştır, p < 0,001. Eltrombopag grubundaki hastaların %54 ve plasebo grubundakihastaların %13'ünde 6 haftalık tedaviden sonra bu yanıt düzeyi sağlanmıştır. Çalışma boyuncabenzer bir trombosit yanıtı korunmuş olup 6 aylık tedavi bitiminde hastaların %52 ve%16'sında yanıt elde edilmiştir.

Tablo 3: RAISE çalışmasındaki sekonder etkililik bulguları

	Eltrombopag N=135	Plasebo N=62
Önemli sekonder sonlanma noktaları
Trombosit sayımı > 50.000-400.000/mikrolitre olan hastaların kümülatif sayısı, Ortalama (SS)	11,3 (9,46)	2,4 (5,95)
Değerlendirmelerin > %75'inde hedef aralıkta olan hastalar (50.000 ila 400.000/mikrolitre), n (%) P-değeri a	51 (38)	4 (7)
	< 0,001
6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 1 -4) gelişen hastalar, n (%) P-değeri a	106 (79)	56 (93)
	0,012
6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 2-4) gelişen hastalar, n (%) P-değeri a	44 (33)	32 (53)
	0,002

Kurtarma tedavisi gereken hastalar, n (%) P-değeri a 24 (18) 25 (40) 0,001 Başlangıçta ITP tedavisi gören hastalar (n) 63 31 Başlangıçta tedavisini kesmek veya dozunu azaltmak isteyen hastalar, n (%)bP-değeri a 37 (59) 10 (32) 0,01 6

a - Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli b - Başlangıçta ITP ilacı kullanan eltrombopag grubundaki 21/63 (%33) hastada tüm başlangıç ITPilaçları kalıcı olarak kesilmiştir.

Başlangıçta her tedavi grubunda ITP hastalarının %70'inden fazlası herhangi bir kanama (WHO Grade 1-4) ve %20'den fazlası klinik açıdan anlamlı kanama (WHO Grade 2-4)bildirmiştir. Herhangi bir kanama (Grade 1-4) ve klinik açıdan anlamlı kanama bildirilen(Grade 2-4) hastaların oranı eltrombopag grubunda 6 aylık tedavi periyodu boyunca 15. gündentedavi bitimine kadar başlangıca göre yaklaşık %50 azalmıştır.

TRA100773B: TRA100773B çalışmasında primer etkinlik sonlanma noktası trombosit sayısında başlangıçtaki < 30.000/mikrolitre değerinden 43. günde > 50.000/mikrolitre değerineyükselme elde edilen ITP hastaları olarak tanımlanan yanıt veren hastaların oranıydı; trombositsayısının > 200.000/mikrolitre olması nedeniyle tedavinin erken sonlandırıldığı hastalar yanıtvermiş olarak kabul edilmiş olup başka herhangi bir nedenle tedavinin kesildiği hastalartrombosit sayısı açısından tedaviye yanıt vermemiş olarak değerlendirilmiştir. Daha öncekronik ITP tedavisi gören toplam 114 denek eltrombopag (n=76) ve plasebo (n=38)uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir.

Tablo 4: TRA100773B çalışmasındaki etkililik bulguları

	Eltrombopag N=74	Plasebo N=38
Önemli primer sonlanma noktaları
Etkinlik analizi için uygun, n	73	37
Trombosit sayımı 42. dozlam gününe kadar > 50.000/mikrolitre olan hastalar (başlangıçtaki< 30.000/mikrolitre sayımına kıyasla), n (%)	43 (59)	6 (16)
P değeria	< 0,001
Önemli sekonder sonlanma noktaları
43. günde kanama değerlendirmesi yapılan hastalar, n	51	30
Kanama (WHO Grade 1-4) n (%)	20 (39)	18 (60)
P değeria	0,029

Gerek RAISE gerekse TRA100773B'de, plaseboya kıyasla eltrombopaga yanıt, ITP ilaç kullanımından, splenektomi durumundan ve randomizasyon zamanındaki başlangıç trombositdeğerinden (< 15.000/mikrolitre, > 15.000/mikrolitre) bağımsız olarak benzer olmuştur.

RAISE ve TRA100773B çalışmalarında başlangıç trombosit sayısı < 15.000/mikrolitre olan ITP hastalarının bulunduğu alt grupta ortalama trombosit sayıları hedef düzeye erişmemiştir(> 50.000/mikrolitre) ancak her iki çalışmada eltrombopag verilen hastaların %43'ünde 6haftalık tedaviden sonra yanıt alınmıştır. Buna ek olarak RAISE çalışmasında başlangıçtatrombosit sayısı < 15.000/mikrolitre olan ve eltrombopag tedavisi gören hastaların %42'sinde6 aylık tedavi bitiminde yanıt elde edilmiştir. RAISE çalışmasında eltrombopag verilenhastaların %42 ila %60'ı 29. günden tedavi bitimine kadar 75 mg dozunu kullanmıştır.

Açık etiketli kontrollü olmayan çalışmalar

REPEAT (TRA108057): Bu açık etiketli, tekrarlı doz çalışması (6 haftalık 3 kür ve bunun takiben ilaç verilmeyen 4 haftalık periyod) çoklu eltrombopag kürü ile epizodik kullanımdayanıt kaybı olmadığını göstermiştir.

EXTEND (TRA105325): Açık etiketli uzatma çalışmasında eltrombopag 302 ITP hastasına uygulanmış, 218 hasta 1 yılı, 180 hasta 2 yılı, 107 hasta 3 yılı, 75 hasta 4 yılı, 34 hasta 5 yılı ve18 hasta 6 yılı tamamlamıştır. Medyan başlangıç trombosit sayısı, eltrombopaguygulamasından önce 19.000/^L olmuştur. Çalışmanın 1, 2, 3, 4, 5, 6 7. yıllarındaki medyanbaşlangıç trombosit sayıları ise sırasıyla 85.000/^L, 85.000/^L, 105.000/^L, 64.000/^L,75.000/^L, 119.000/^L ve 76.000/^L bulunmuştur.

TAPER (CETB115J24n): Bu açık etiketli faz II çalışması, tanıdan bu yana geçen zamandan bağımsız olarak ilk kortikosteroid yetmezliğinden sonra eltrombopag ile tedavi edilen ITPhastalarını içerir. Çalışma, Doğu-/Güneydoğu-Asyalı kökenli hastalar için günde bir kez 50 mgveya günde bir kez 25 mg eltrombopag ile tedaviye başlayan 105 hastayı kaydetmiştir.Eltrombopag dozu, trombosit sayısının > 100.000/^L olması hedefiyle, bireysel trombositsayımlarına göre tedavi süresi boyunca ayarlanmıştır.

En az 6 ay takibi olan hastaları (n=82) veya 6. aydan önce çalışmayı bırakan hastaları içeren bir özel durum analizi yapılmıştır. Hastaların yüzde kırk altısının (n=38) ITP süresi < 3 ay, %22(n=18) 3 ila < 6 ay, %20 (n=16) 6 ila < 12 ay ve %12 (n=10) > 12 ay bulunmuştur.

9. haftaya kadar en az bir kez > 50.000/^L trombosit sayısı olarak tanımlanan trombosit sayısı yanıtı, yeni tanı konan hastaların %82'sinde (%95 CI:%66 ila %92), (ITP süresi < 3 ay),%94'ünde (%95 CI: %73 ila %100 ve %94 (%95 CI:%70 ila %100) kalıcı ITP hastalarında(ITP süresi sırasıyla 3 ila < 6 ay ve 6 ila < 12 ay) olmuştur.

Yeni tanı konmuş ve ısrarcı ITP hastalarında 9. haftaya kadar en az bir kez > 100.000/^L trombosit sayısı olarak tanımlanan tam yanıt oranı %69 ila %78 arasında değişmiştir.

Çalışmanın ilk 6 ayı boyunca 8 ardışık değerlendirmeden en az 6'sında trombosit sayısı > 50.000/^L olarak tanımlanan kalıcı trombosit sayısı yanıtının oranı, yeni tanı konmuş veinatçı ITP hastalarında %69 ila %83 arasında değişmiştir.

DSÖ Kanama Ölçeği ile değerlendirildiğinde, yeni teşhis edilmiş ve 4. haftada kanaması olmayan inatçı ITP hastalarının oranı, başlangıçtaki %40 ila %61'e kıyasla %85 ila %94arasında değişmiştir.

Eltrombopagın güvenliliği, tüm ITP kategorilerinde tutarlıdır ve bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu bulunmuştur.

Eltrombopag ile diğer tedavi seçeneklerini (örn., splenektomi) karşılaştıran çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Tedaviye başlamadan önce eltrombopagın uzun vadedeki güvenliliğigöz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası)

Eltrombopagın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği iki çalışmada incelenmiştir. TRA115450 (PETIT2): Birincil sonlanma noktası, çift kör randomize dönemde 5 ile 12.haftalar arasında 8 haftanın en az 6'sında (kurtarıcı tedavi olmadan) > 50.000/mikrolitretrombosit sayısına ulaşan, plasebo karşısında eltrombopag ile tedavi edilen hasta oranı olaraktanımlı kalıcı yanıt olmuştur. Hastalar en az 1 yıl önce kronik ITP tanısı almıştır ve önceki enaz bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamış veya tıbbi bir nedenlebaşka ITP tedavilerine devam edememiştir ve trombosit sayıları < 30.000/mikrolitre olmuştur.92 hastanın bulunduğu 3 yaş grubu sınıfına göre (2:1) eltrombopaga (n=63) veya plaseboya(n=29) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusundaayarlanabilmiştir.

Genel olarak, plaseboya (%3) kıyasla eltrombopag (%40) hastalarının istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmış olup (Olasılık oranı: 18 [%95GA 2,3; 140,9] p < 0,001) bu durum üç yaş grubunda da benzer bulunmuştur (Tablo 5).

Tablo 5: Kronik ITP'li pediyatrik hastalarda yaş grubuna göre kalıcı trombosit yanıtı

	Eltrombopag n/N (%)[%95 GA]	Plasebo n/N (%)[%95 GA]
Grup 1 (12 ila 17 yaş)	9/23 (%39)	1/10 (%10)
	[%20, %61]	[%0, %45]
Grup 2 (6 ila 11 yaş)	11/26 (%42)	0/13 (%0)
	[%23, %63]	[N/A]
Grup 3 (1 ila 5 yaş)	5/14 (%36) [%13, %65]	0/6 (%0) [N/A]

Randomize dönem süresince plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak daha az sayıda eltrombopag hastasında kurtarma tedavisi gerekmiştir (%19 [12/63] karşısında %24 [7/29],p=0,032).

Başlangıçta eltrombopag grubundaki hastaların %71'i ve plasebo grubundakilerin %69'u herhangi bir kanama bildirmiştir (WHO Derece 1-4). Hafta 12'de herhangi bir kanama bildireneltrombopag hastalarının oranı, başlangıca göre yarı yarıya azalmıştır (%36). Diğer yandanhafta 12'de plasebo hastalarının %55'i herhangi bir kanama bildirmiştir.

Hastaların sadece çalışmanın açık etiketli fazında başlangıçtaki ITP tedavilerini azaltma ya da bırakmalarına izin verilmiştir ve hastaların %53'ü (8/15), ağırlıklı olarak kortikosteroidlerolmak üzere başlangıçtaki ITP tedavisini kurtarma tedavisine gerek duymadan azaltabilmiş(n=l) ya da bırakabilmiştir (n=7).

TRA108062 (PETIT): Birincil sonlanma noktası, randomize dönemde 1 ile 6. haftalar arasında en az bir seferinde > 50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan hasta oram olmuştur. Hastalar,< 30.000/mikrolitre trombosit sayısı (n=67) ile önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemişya da bu tedavi altında nüks yaşamıştır. Çalışmanın randomize dönemi sırasında hastalar üç yaşgrubu sınıfına göre (2:1) eltrombopaga (n=45) veya plaseboya (n=22) randomize edilmiştir.Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabilmiştir.

Genel olarak, plasebo hastalarına (%32) kıyasla eltrombopag hastalarının (%62) istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmıştır (Olasılık oranı: 4.3[%95 GA: 1,4; 13,3] p=0,011).

PETIT 2 çalışmasında 24 haftanın 20'si ve PETIT çalışmasında 24 haftanın 15'i süresince, başlangıçta yanıt veren hastaların %50'sinde kalıcı yanıt görülmüştür.

Kronik hepatit C ile ilişkili trombositopeni çalışmaları

HCV enfeksiyonu olan hastalarda trombositopeni tedavisi için eltrombopagın etkililiği ve güvenliği iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. ENABLE 1,antiviral tedavi için peginterferon alfa-2a artı ribavirin kullanırken ENABLE 2, peginterferonalfa-2b artı ribavirin kullandı. Hastalara doğrudan etkili antiviral ajanlar verilmedi. Her ikiçalışmada da trombosit sayısı < 75.000/pL olan hastalar kaydedilmiş ve trombosit sayısı(< 50.000/pL ve > 50.000/pL ila < 75.000/pL), HCV RNA taraması (< 800.000 IU/mL ve> 800.000 IU/mL) ve HCV genotipine göre (genotip 2/3 ve genotip 1/4/6) sınıflandırılmıştır.

Temel hastalık özellikleri her iki çalışmada da benzerdi ve kompanse sirotik HCV hasta popülasyonu ile benzerdi. Hastaların çoğunluğu HCV genotip 1 (%64) idi ve köprüleşenfibrozu/sirozu vardı. Hastaların yüzde otuz biri, başta pegile interferon artı ribavirin olmaküzere önceki HCV tedavileri ile tedavi edilmişti. Her iki tedavi grubunda medyan başlangıçtrombosit sayısı 59.500/pL idi: Çalışmaya alınan hastaların %0,8, %28 ve %72'sinde trombositsayıları sırasıyla < 20.000/pL, < 50.000/pL ve > 50.000/pL idi.

Çalışmalar, antiviral öncesi tedavi aşaması ve antiviral tedavi aşaması olmak üzere iki aşamadan oluşuyordu. Antiviral tedavi öncesi aşamada, hastalara trombosit sayısını ENABLE1 için > 90.000/^L ve ENABLE 2 için > 100.000/^L'ye çıkarmak için açık etiketli eltrombopagverildi. Hedef trombosit sayısına ulaşmak için medyan süre > 90.000/^L ( ENABLE 1) veya

> 100.000/^L (ENABLE 2) 2 haftadır.

Her iki çalışma için de birincil etkinlik son noktası, planlanan tedavi süresinin tamamlanmasından 24 hafta sonra saptanabilir HCV-RNA'sı olmayan hastaların yüzdesi olaraktanımlanan sürekli virolojik yanıt (SVR) olmuştur.

Her iki HCV çalışmasında, plasebo ile tedavi edilenlere (n=65, %13) kıyasla eltrombopag ile tedavi edilen hastaların (n=201, %21) önemli ölçüde daha büyük bir kısmı SVR elde etmiştir(bkz. Tablo 6). SVR'ye ulaşan hastaların oranındaki iyileşme, randomizasyon katmanındaki(başlangıç trombosit sayısı (< 50.000'e karşı > 50.000), viral yük (< 800.000 IU/mL'ye karşı

> 800.000 IU/mL) ve genotipteki tüm alt gruplarda tutarlı görülmüştür. (2/3'e karşı 1/4/6).

Tablo 6: ENABLE 1 ve ENABLE 2'deki HCV'li hastaların virolojik cevabı

	Toplanmış veri		ENABLE 1a		ENABLE 2b
Antiviral tedaviyebaşlayan vehedeftrombositsayısınaulaşanhastalar c	1.439/1.520 (%95)		680/715(%95)		759/805 (%94)
	Eltrombopag	Plasebo	Eltrombopag	Plasebo	Eltrombopag	Plasebo
Antiviral tedavi fazınagirenhastalarıntoplam sayısı	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	Virolojik cevaba ulaşan hastaların yüzdesi
SVR Toplamı d	21	13	23	14	19	13
HCV, RNA genotipi
Genotip 2/3	35	25	35	24	34	25
Genotip 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Albümin sev^^elerif

< 35g/L	11	8
> 35g/L	25	16
MELD
> 10	18	10
< 10	23	17

a Peginterferon alfa-2a (1/4/6 genotipleri için 48 hafta boyunca haftada bir kez 180 ^g; genotip 2/3 için 24 hafta) artı ribavirin (ağızdan 2 bölünmüş dozda günde 800 ila 1200 mg) ile kombinasyon halindeverilen eltrombopag

b Peginterferon alfa-2b (genotip 1/4/6 için 48 hafta boyunca haftada bir kez 1,5 pg/kg; genotip 2/3 için 24 hafta) artı ribavirin (2 bölünmüş dozda oral yoldan 800 ila 1400 mg) ile kombinasyon halinde verileneltrombopag

c Hedef trombosit sayısı ENABLE 1 için > 90.000/pL ve ENABLE 2 için > 100.000/pL idi. ENABLE 1 için 682 hasta antiviral tedavi fazına randomize edildi; ancak 2 hasta daha sonra antiviral tedavialmadan önce onayını geri çektid plaseboya karşı eltrombopag için p değeri < 0,05e ENABLE 1 ve ENABLE 2'ye katılan hastaların %64'ü genotip 1'dirf post-hoc analizler

Çalışmaların diğer ikincil bulguları arasında şunlar vardı: Plaseboya kıyasla eltrombopag ile tedavi edilen önemli ölçüde daha az hasta antiviral tedaviyi erken bıraktı (%45'e karşı %60,p =< 0,0001). Eltrombopag kullanan hastaların daha büyük bir kısmında, plaseboya kıyaslaherhangi bir antiviral doz azaltımı gerekmedi (%45'e karşı %27). Eltrombopag tedavisi,peginterferon dozunun azaltılmasını geciktirdi ve azalttı.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

TRA100773A ve TRA100773B çalışmalarındaki 88 hastada elde edilen plazma eltrombopag konsantrasyon-zaman verileri bir popülasyon PK analizindeki 111 sağlıklı erişkin denekte eldeedilen veriler ile birleştirilmiştir. ITP hastaları için plazma eltrombopag EAÂ0-x ve Cmakshesaplamaları sunulmaktadır (Tablo 7).

Tablo 7: ITP'li erişkinlerde kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametrelerinin geometrik ortalaması (%95 güven aralığı)

Eltrombopag Dozu günde bir kez N EAA(0-T)a, mikrogram.s/mL Cmaksa, mikrogram./mL 30 mg 28 47 (39,58) 3,78 (3,18, 4,49) 50 mg 34 108 (88,134) 8,01 (6,73, 9,53) 75 mg 26 168 (143,198) 12,7 (11,0, 14,5)

a - Popülasyon PK post-hoc hesaplamalarına dayalı EAA0-T ve Cmax

TPL103922/ENABLE 1 ve TPL108390/ENABLE 2 faz III çalışmalarına kayıtlı HCV'li 590 hastada toplanan plazma eltrombopag konsantrasyon-zaman verileri, bir popülasyon PKanalizinde faz II çalışma TPL102357'ye kayıtlı HCV'li hastalardan ve sağlıklı yetişkindeneklerden alınan verilerle birleştirildi. Faz III çalışmalarına kayıtlı HCV'li hastalar içinplazma eltrombopag Cmax ve EAAo-x tahminleri, Tablo 8'de çalışılan her doz için sunulmuştur.

Tablo 8: Kronik HCV'li hastalarda geometrik ortalama (%95 GA) kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametreleri

Eltrombopag Dozu (günde bir)	N	EAA0-T (^.h/mL)	Cmax (p.h/mL)
25 mg	330	118 (109;128)	6,40 (5,97; 6,86)
50 mg	119	166 (143; 192)	9,08 (7,96; 10,35)
75 mg	45	301 (250; 363)	16,71 (14,26; 19,58)
100 mg	96	354 (304; 411)	19,19 (16,81; 21,91)

Veriler geometrik ortalama (%95 GA) olarak sunulur.

EAA-T) VE CMAX, HER HASTA IÇIN VERILERDEKI EN YÜKSEK DOZDA POPÜLASYON PK POST-HOC TAHMINLERINE DAYANıR.

Emilim:

Eltrombopag, oral uygulamadan 2 ila 6 saat sonra oluşan bir pik konsantrasyonla emilir. Eltrombopagın antasitler ve süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi çok değerlikli katyonlariçeren diğer ürünlerle birlikte uygulanması, eltrombopag maruziyetini önemli ölçüde azaltır(bkz. Bölüm 4.2). Yetişkinlerde yapılan göreceli bir biyoyararlanım çalışmasında, oralsüspansiyon için eltrombopag tozu, film kaplı tablet formülasyonundan %22 daha yüksekplazma EAA(0-®) sağladı.

Dağılım:

Eltrombopag insanlarda plazma proteinlerine, esas olarak albümine, yüksek oranda (> %99,9) bağlanmaktadır. Eltrombopag BCRP için bir substrat olmakla birlikte P-glikoprotein veyaOATP1B1 için bir substrat değildir.

Biyotransformasyon:

Eltrombopag temelde bölünme, oksidasyon ve konjugasyon yolakları ile glukuronik asit, glutatiyon veya sistein aracılığıyla metabolize edilmektedir. İnsanlarda yapılan bir radyo işaretliçalışmada eltrombopag plazma radyokarbon EAA0-®'nın yaklaşık %64'ünü oluşturmuştur.Ayrıca glukuronidasyon ve oksidasyon aracılığıyla oluşan minör metabolitler saptanmıştır.

İnvitro

çalışmalar, CYP1A2 ve CYP2C8'in eltrombopagın oksidatif metabolizmasından sorumluolduğunu ileri sürmektedir. Glukuronidasyon için sorumlu olan üridin difosfoglukuronil

transferaz UGT1A1 ve UGT1A3 tanımlanmış olup bölünme yolağı için, alt gastrointestinal kanaldaki bakterilerin sorumlu olabileceği belirtilmiştir.

Eliminasyon:

Emilen eltrombopag yoğun şekilde metabolize edilmektedir. Eltrombopag atılımının temel yolağı feçes (%59) olup dozun %31'i idrarda metabolitler olarak saptanmıştır. Değişmemiş anabileşik (eltrombopag) idrarda saptanmamıştır. Feçes yoluyla atılan değişmemiş eltrombopagdozun yaklaşık %20'sini oluşturmaktadır. Eltrombopagın plazma eliminasyon yarı ömrüyaklaşık 21-32 saattir.

Farmakokinetik etkileşimler

İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre glukuronidasyon eltrombopag metabolizmasında minör bir rol oynamaktadır. İnsan karaciğer mikrozomları ileyapılan çalışmalarda eltrombopag glukuronidasyonundan sorumlu enzimler olarak UGT1A1 veUGT1A3 tanımlanmıştır. Eltrombopag

in vitro

ortamda bazı UGT enzimlerini inhibeetmektedir. Eltrombopag ve birlikte uygulanması olası ilaçların glukuronidasyonunda bireyselUGT enzimlerinin katkısı sınırlı olduğundan glukuronidasyonu içeren klinik açıdan anlamlı ilaçetkileşimleri beklenmemektedir.

Eltrombopag dozunun yaklaşık %21'i oksidatif metabolizmaya maruz kalabilir. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan çalışmalarda eltrombopag oksidasyonu için sorumlu enzimler olarakCYP1A2 ve CYP2C8 tanımlanmıştır. Eltrombopag

in vitroin vivo

verilere göre CYPenzimlerini inhibe etmez veya indüklemez (bkz. Bölüm 4.5).

İn vitro

çalışmalar eltrombopagın bir OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı inhibitörü olduğunu ve eltrombopagın bir klinik ilaç etkileşim çalışmasında OATP1B1 ve BCRP substratı rosuvastatinmaruziyetini artırdığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eltrombopag klinik çalışmalarındastatinlerin dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonlar ile şelat oluşturmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

İn vitroİn vitro

çalışmalar ayrıca eltrombopagın meme kanseri direnç proteini (BCRP)substratı ve inhibitörü (2,7 gM IC50 değeri (1,2 gg/mL) olduğunu göstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İnsanlarda uygulandıktan sonra eltrombopag mutlak oral biyoyararlanımı gösterilmemiştir. Üriner atılım ve feçeste elimine edilen metabolitlere göre 75 mg eltrombopag çözeltisinin tekdoz olarak uygulanmasını takiben ilaç ile ilişkili materyalin oral biyoyararlanımı en az %52olduğu hesaplanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan erişkin hastalara eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAAc-®değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan deneklerde %32ila %36 daha düşük olup şiddetli böbrek yetmezliği olan deneklerde %60 daha düşüktür. Böbrekyetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir örtüşme vebelirgin değişkenlik mevcuttur. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün içinbağlanmamış eltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir. Böbrek yetmezliği olanhastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar örneğin serum kreatinin testi ve/veyaidrar analizi yapılarak yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Eltrombopagın etkililiği vegüvenliliği hem orta ve ağır düzeyde böbrek yetmezliği hem de karaciğer bozukluğu olanhastalarda saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği karaciğer yetmezliği bulunan erişkin hastalara eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAA0-®değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde %41 daha yüksekolup orta şiddette ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan deneklerde %80 ila %93 daha yüksektir.Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı birörtüşme ve 24 belirgin değişkenlik mevcuttur. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürüniçin bağlanmamış eltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir.

Tekrarlanan uygulamayı takiben karaciğer yetmezliğinin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 28 sağlıklı yetişkin ve karaciğer yetmezliği olan 714 hastada (673 HCV'lihasta ve başka bir etiyolojiye sahip kronik karaciğer hastalığı olan 41 hasta) bir popülasyonfarmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirildi. 714 hastanın 642'sinde hafif karaciğeryetmezliği, 67'sinde orta derecede karaciğer yetmezliği ve 2'sinde şiddetli karaciğer yetmezliğivardı. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalardaplazma eltrombopag EAA(0

-T) DEĞERLERI YAKLAŞıK %111 (%95 GA: %45 ILA %283) VE ORTADERECEDE KARACIĞER YETMEZLIĞI OLAN HASTALARDA PLAZMA ELTROMBOPAG EAA(0-T) DEĞERLERI YAKLAŞıKOLARAK %183 (%95 GA: %90 ILA %459) DAHA YÜKSEKTI.

Bu nedenle eltrombopag, beklenen yarar portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru > 5)kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Irk:

Doğu-Asya ırkının eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (31 Doğu-Asyalı) ve 88 ITP hastasında (18 Doğu-Asyalı) yapılan bir popülasyon farmakokinetikanalizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarınagöre Doğu-Asyalı ITP hastalarında temelde beyaz ırktan olan Doğu-Asyalı olmayan hastalarakıyasla eltrombopag EAA(0

-T) DEĞERLERI VÜCUT AĞıRLıĞı FARKLARıNA GÖRE BIR AYARLAMA OLMAKSıZıNYAKLAŞıK %49 DAHA YÜKSEKTIR (BKZ. BÖLÜM 4.2).

Doğu/Güneydoğu-Asya etnik kökeninin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, HCV'li 635 hastada (145 Doğu Asyalı ve 69 Güneydoğu Asyalı) bir popülasyonfarmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizindenelde edilen tahminlere dayalı olarak, Doğu/Güneydoğu-Asyalı hastalar, ağırlıklı olarak Beyazırktan olan diğer ırklardan hastalara kıyasla yaklaşık %55 daha yüksek plazma eltrombopagEAA(o-x) değerlerine sahiptir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Cinsiyetin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (14 kadın) ve 88 ITP hastasında (57 kadın) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarakdeğerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarına göre kadın ITPhastalarında erkek hastalara kıyasla eltrombopag EAA(0-x) değerleri vücut ağırlığı farklarınagöre bir ayarlama olmaksızın yaklaşık %23 daha yüksektir.

Cinsiyetin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, HCV'li 635 hastada (260 kadın) popülasyon farmakokinetiği analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Model tahminine göre,HCV'li kadın hastalar, erkek hastalara oranla yaklaşık %41 daha yüksek plazma eltrombopagEAA(0-x) değerine sahiptir.

Yaş:

Yaşın eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, yaşları 19 ile 74 arasında değişen 28 sağlıklı gönüllü, HCV'li 673 hasta ve başka etiyolojiye sahip kronik karaciğer hastalığı olan 41hastada popülasyon farmakokinetiği analizi kullanılarak değerlendirildi. Yaşı 75 ve üzeri olanhastalarda eltrombopag kullanımına ilişkin herhangi bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Model tahminine göre, yaşlı (> 65 yaş) hastalarda, genç hastalara kıyasla yaklaşık %41 daha yüksek plazma eltrombopag EAA(0-x) vardır (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası):

Eltrombopagın farmakokinetiği, iki çalışmada (TRA108062/PETIT ve TRA115450/PETIT-2) günde bir kez doz uygulanan 168 pediyatrik ITP hastasında değerlendirilmiştir. Oral uygulama(CL/P) sonrasında plazma eltrombopag görünür klirensi, beden ağırlığı ile orantılı artışgöstermiştir. Irk ve cinsiyetin hesaplanan eltrombopag CL/F değerleri üzerindeki etkileri,pediyatrik ve erişkin hastalar arasında uyumlu olmuştur. Doğu/Güneydoğu Asyalı pediyatrikITP hastalarında plazma eltrombopag EAA(0-x) değerleri, Asyalı olmayan hastalara göre %43daha yüksek olmuştur. Pediyatrik kız hastaların EAA(0-x) değerleri, erkek hastalara kıyasla %25daha yüksek olmuştur.

Eltrombopagın ITP'li hastalardaki farmakokinetik parametreleri Tablo 9'da gösterilmektedir.

Tablo 9: ITP'li pediyatrik hastalarda geometrik ortalama (%95 GA) kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametreleri (günde bir kez 50 mg doz rejimi)

Yaş Cmaks (^m/mL) EAA(O-T) (^m.hr/mL) 12 ila 17 yaş (n=62) 6,8Q 1Q3 (6,17; 7,5) (91,1; 116) 6 ila 11 yaş (n=68) 1Q,3 153 (9,42; 11,2) (137; 17Q) 1 ila 5 yaş (n=38) 11,6 162 (1Q,4; 12,9) (139; 187)

Veriler geometrik ortalama olarak sunulmaktadır (%95 GA). EAA(q.t) ve Cmaks, popülasyon farmakokinetik (PK) post-hoc hesaplamalarına dayalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi

Eltrombopag sıçan, fare veya köpeklerde özel TPO reseptör özgünlüğü nedeniyle trombosit üretimini stimüle etmemektedir. Bu nedenle söz konusu hayvanlardaki veriler üreme vekarsinojenisite çalışmaları dahil insanlarda eltrombopag farmakolojisi ile ilişkili potansiyel yanetkiler için tam bir model oluşturmamaktadır.

Tedavi ile ilişkili katarakt kemirgenlerde saptanmış olup doza ve zamana bağlı bulunmuştur. 75 mg/gün uygulanan ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin > 6 katımaruziyette farelerde 6 ve sıçanlarda 28 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 75mg/gün dozunda uygulanan ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin > 4katı maruziyette, farelerde 13 ve sıçanlarda 39 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir.4-32. günler arasında (doz uygulama dönemi sonunda yaklaşık olarak 2 yaşındaki bir insanaeşit) dozlar uygulanan, sütten kesme dönemi öncesindeki yavru sıçanlarda tolere edilmeyendozlarda, EAA bazında 75 mg/gün dozunda pediyatrik ITP hastalarındaki maksimum insanklinik maruziyetinin 9 katı maruziyette oküler opasiteler gözlenmiştir. Diğer yandan, EAAbazında pediyatrik ITP hastalarındaki beşeri klinik maruziyetin 5 katı düzeyindeki tolere edilendozlarda yavru sıçanlarda kataraktlar gözlenmemiştir. Katarakt yetişkin köpeklerde 52 haftalıkdozlamdan sonra gözlenmemiştir (75 mg/gün dozunda yetişkin veya pediatrik ITP hastalarındainsan klinik maruziyetinin 2 katı ve EAA'ya göre 100 mg/gün dozunda HCV hastalarında insanklinik maruziyetine eşdeğer).

Renal tübüler toksisite fareler ve sıçanlarda genelde morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen maruziyetlerde 14 güne kadar süren çalışmalarda gözlenmiştir. Tübüler toksisite ayrıcafarelerde 25, 75 ve 15Q mg/kg/gün dozlarında 2 yıllık oral karsinojenisite çalışmasında dagözlenmiştir. Bu etkiler daha düşük dozlarda daha az şiddetli olup çeşitli rejeneratifdeğişiklikler ile karakterizedir. En düşük dozdaki maruziyet, yetişkin veya pediyatrik ITPhastalarında 75 mg/gün dozdaki EAA'ya dayalı insan klinik maruziyetinin 1,2 veya Q,8 katı veEAA'ya dayalı olarak HCV hastalarında 100 mg/gün dozunda insan klinik maruziyetinin Q,6katıydı. Yetişkin ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 4 ve 2 katı, pediyatrik ITP

hastalarında 75 mg/gün ve 2 insan klinik maruziyetinin 3 ve 2 katı maruziyetlerde sıçanlarda28 hafta sonra veya köpeklerde 52 hafta sonra renal etkiler gözlenmemiştir. EAA bazında 100mg/gün HCV hastalarında insan klinik maruziyetine eşdeğerdir.

Morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen veya kötü tolere edilen dozlarda fare, sıçan ve köpeklerde sıklıkla serum karaciğer enzimlerinde bir artışın eşlik ettiği hepatosit dejenerasyonuve/veya nekrozu gözlenmiştir. EAA'ya göre 100 mg/gün dozunda HCV'li hastaların insanklinik maruziyetinin 2 veya eş katlarında, 75 mg/gün dozunda yetişkin ITP hastalarındaki insanklinik maruziyetinin 4 veya 2 katında ve pediyatrik ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin3 veya 2 katında maruziyetlerde, sıçanlarda (28 hafta) ve köpeklerde (52 hafta) kronik dozuygulamasından sonra herhangi bir hepatik etki gözlenmemiştir.

Sıçan ve köpeklerde kötü tolere edilen dozlarda (EAA'ya göre 75 mg/gün dozundaki erişkin veya pediyatrik ITP hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin > 10 veya 7 katı ve 100 mg/gündozundaki HCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin > 4 katı ), kısa süreli çalışmalardaretikülosit sayısında azalma ve rejeneratif kemik iliği eritroid hiperplazisi (sadece sıçanlarda)gözlenmiştir. EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP hastalarındainsanlarda klinik maruziyetin 2 ila 4 katı, 100 mg/gün dozundaki HCV'li hastaların insan klinikmaruziyetin ise < 2 katı olan maksimum tolere edilen dozlarda, sıçanlarda 28 hafta, köpeklerde52 hafta ve farelerde ya da sıçanlarda 2 yıla kadarki dozlamlardan sonra eritrosit kütlesi veyaretikülosit sayılarında herhangi bir önemli etki söz konusu değildir.

Sıçanlarda tolere edilemeyen 60 mg/kg/gün dozunda (EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 6 veya 4 katı ve 100 mg/gündozunda HCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı) 28 haftalık bir toksisiteçalışmasında endosteal hiperostoz gözlenmiştir. EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda erişkin yada pediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 2 katı, 100 mg/gün dozundaHCV'li hastaların insan klinik maruziyetin 2 katı ve 4 katı yaşam boyu (2 yıl) maruziyette fareveya sıçanlarda kemik değişikliği mevcut değildir.

Karsinojenisite ve mutajenisite

Eltrombopag, farelerde 75 mg/kg/gün veya sıçanlarda 40 mg/kg/gün dozlarına kadar (EAA'ya göre, 75 mg/gün uygulanan erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinikmaruziyetin sırasıyla 4 veya 2 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insan klinikmaruziyetin 2 katı) karsinojenik değildir. Eltrombopag bir bakteri mutasyon testi veya iki

invivoİn vitroi^ vitroi^ vivo

bulgular eltrombopagıninsanlar için bir genotoksik risk oluşturmadığını düşündürmektedir.

Üreme toksisitesi

Eltrombopag, sıçanlarda 20 mg/kg/güne (EAA bazında 75 mg/kg gün dozunda erişkin ve adolesan [12-17 yaş] ITP hastalarındaki ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalardaki insanklinik maruziyetinin 2 katı) kadarki dozlarda dişi fertilitesini, erken dönemde embriyogelişimini ve embriyofetal gelişimi etkilememiştir. Ayrıca test edilen en yüksek doz olan 150mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda tavşanlarda embriyofetal gelişim üzerinde bir etki mevcutdeğildir (EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda ITP'li hastalarda ve 100 mg/gün dozunda HCV'lihastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 0,3 ila 0,5 katı).

Bununla birlikte, sıçanlarda maternal toksik 60 mg/kg/gün dozlarında (EAA'ya göre 75 mg/kg gün dozunda ITP'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 6 katı ve 100 mg/gün dozundaHCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı), eltrombopag tedavisi dişi fertiliteçalışmasında, embriyoletalite (artan preimplantasyon ve postimplantasyon kaybı), düşük fetalvücut ağırlığı ve gravid uterin ağırlığı, embriyofetal gelişim çalışmasında daha düşük servikalkosta insidansı ve düşük fetal vücut ağırlığı ile ilişkilendirilmiştir. Eltrombopag, beklenenfaydalar fetüsün maruz kalacağı potansiyel riskten daha fazla değilse gebelik sırasındakullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). Eltrombopag sıçanlarda test edilen en yüksek dozu olan40 mg/kg/gün dozunda (EAA'ya göre 75 mg/kg gün dozunda ITP'li hastalarda insanlardakiklinik maruziyetin 3 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insanlardaki klinikmaruziyetin 2 katı) erkeklerde fertiliteyi etkilememiştir. Sıçanlarda prenatal ve postnatalgelişim çalışmasında maternal toksik olmayan dozlarda (10 ve 20 mg/kg/gün) F0 dişi sıçanlardagebelik, partürisyon veya laktasyonda istenmeyen etki gözlenmemiş olup yavrularda (F1)büyüme, gelişim, norödavranış veya üreme fonksiyonunda da etki gözlenmemiştir.Eltrombopag ürünün F0 annelere uygulanmasını takiben 22 saatlik numune alma periyodundatüm F1 sıçan yavrularının plazmasında tespit edilmiş olup sıçanlarda eltrombopagmaruziyetinin olasılıkla laktasyon aracılığıyla gerçekleştiğini düşündürmektedir.

Fototoksisite

İn vitro

eltrombopag çalışmaları potansiyel bir fototoksisite riski düşündürmekle birlikte kemirgenlerde kütanöz fototoksisite (EAA'ya göre 75 mg/kg gün dozunda erişkin veyapediyatrik ITP'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 10 veya 7 katı ve 100 mg/gündozunda HCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 5 katı) veya oküler toksisite(EAA'ya göre 75 mg/kg gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP'li hastalarda insanlardakiklinik maruziyetin > 4 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insanlardaki klinikmaruziyetin 3 katı) kanıtına rastlanmamıştır. Ayrıca 36 denekte yapılan bir klinik farmakolojiçalışmasında eltrombopag 75 mg dozunun uygulanmasından sonra fotosensitivitenin arttığınailişkin kanıt bulunmamaktadır. Bu ölçüm geciken fototoksik endeksle yapılmıştır. Bununlabirlikte spesifik klinik dışı çalışma yapılmadığından potansiyel fotoallerji riski göz ardıedilemez.

Jüvenil dönem hayvan çalışmaları

Sütten kesim öncesi sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda oküler opasiteler gözlenmiştir. Tolere edilen dozlarda, oküler opasite gözlenmemiştir (bkz. yukarıda 'Güvenlilik farmakolojisi vetekrarlanan doz toksisitesi' alt bölümü). Sonuç olarak, EAA değerine dayalı maruziyet marjlarıgöz önüne alındığında, pediyatrik hastalarda eltrombopag ile ilişkili katarakt riski göz ardıedilememektedir. Yavru sıçanlarda, erişkin ITP hastaları karşısında pediyatrik ITP hastalarındaeltrombopag ile daha büyük bir toksisite riskini düşündürecek bulgular bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (PH 101)

Mannitol (Tip 50C)

Povidon K30

Mikrokristalin selüloz (PH 112)

Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat

Opadr;y 13B28444 Beyaz Film Kaplama6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30^oC altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz için primer ambalaj malzemesi olarak şeffaf PVC-Aclar ve alüminyum folyodan oluşan blister kullanılmaktadır. Blisterler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir karton kutuiçerisinde 14 adet film kaplı tablet içeren blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birliktesunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah.

Basın Ekspres Cad. No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBULTel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24

E-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2023/244

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ