Ozaprin Plus 6 Mg/25 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

OZAPRİN PLUS® 6 mg/ 25 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin Madde:

Her bir kapsül, etkin madde olarak 6 mg olanzapin ve 25 mg fluoksetine eşdeğer 27,947 mg fluoksetin hidroklorür içerir.

Yardımcı Maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Sert Kapsül

Sarı-sarımsı toz içeren hardal sarısı-açık sarı No:3 sert jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik EndikasyonlarıBipolar I Bozukluk ile İlişkili Depresif Epizotlar

OZAPRİN PLUS® erişkinlerde Bipolar I Bozukluk ile ilişkili depresif epizotların akut tedavisi için endikedir.

Tedaviye Dirençli Depresyon

OZAPRİN PLUS®, tedaviye dirençli depresyon (erişkinlerde, mevcut epizotta yeterli süre ve dozda farklı antidepresanlarla 2 ayrı tedavi denemesine yanıt vermeyen Majör DepresifBozukluk)'un akut tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve Uygulama ŞekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

OZAPRİN PLUS® günde bir kez akşamları, genellikle 6/25 mg dozdan başlayarak verilir. Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile antidepresan etkililik 6-12 mg olanzapin ve 25-50mg fluoksetin doz aralığında gösterilmiştir. 18 mg/75 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliğiklinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Hekim tedaviye devam etmenin gerekliliğini periyodik olarak gözden geçirmelidir.

Uygulama şekli:

Kapsül, yeterli miktarda sıvı ile bütün olarak yutulmalıdır. Yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Karaciğer sirozlu deneklerde, fluoksetin ve onun aktif metaboliti norfluoksetinin klerensleri azalmış; böylece bu maddelerin eliminasyon yarılanma-ömürleri uzamıştır. Sirozlu hastalardadaha düşük veya daha seyrek OZAPRİN PLUS® dozları kullanılmalıdır. Metabolizmayıetkileyebilen durumlar veya hastalıkları olanlarda OZAPRİN PLUS® kullanırken dikkatliolunması önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

OZAPRİN PLUS®'ın 18 yaş altı pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Olanzapin

—Şizofrenili yaşlı hastalarda gençlere oranla herhangi bir farklı tolere edilebilirlik belirtisi yoktu.

Demansla ilişkili psikozlu yaşlı hastalardaki çalışmalar, bu popülasyonda, şizofrenili genç hastalara oranla farklı bir tolere edilebilirlik profili olabileceğini göstermiştir. Olanzapin iletedavi edilen demansla ilişkili psikozlu yaşlı hastalar plaseboya göre daha yüksek ölüm riskialtındadır. Demansla ilişkili psikozlu yaşlı hastalarda serebrovasküler advers reaksiyonların(örneğin, inme, geçici iskemik atak) sıklığı olanzapin ile tedavi edilenlerde plaseboya göredaha yüksekti. Olanzapin, demansla ilişkili psikozlu hastaların tedavisinde endike değildir

(bkz. Uyarılar ve Önlemler).

Ayrıca, farmakokinetik klerensi azaltabilen veya olanzapine farmakodinamik yanıtı artırabilen faktörlerin varlığı geriyatrik bir hastada daha düşük bir başlangıç dozunun düşünülmesineneden olmalıdır.

Fluoksetin4.3. Kontrendikasyonlar

• Etken maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık.

• İlaç etkileşmesi riski nedeniyle, bir MAOI ile birlikte veya MAOI kesildikten sonraki 14gün içinde kullanılmamalıdır. OZAPRİN PLUS® kesildikten sonra bir MAOI'nebaşlamadan önce en az 5 hafta beklenmelidir.

• İlaç etkileşmesi veya QTc uzaması riski nedeniyle pimozid ile birlikte kullanılmamalıdır.

• QTc mesafesinde uzama veya plazma tiyoridazin düzeylerinde yükselme potansiyelinedeniyle tiyoridazin ile birlikte kullanılmamalıdır. OZAPRİN PLUS® kesildiktensonraki 5 hafta içinde tiyoridazin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri

Klinik Kötüleşme ve İntihar Riski

Gerek erişkin, gerek pediyatrik Majör Depresyonlu hastaların, bu hastalar antidepresan ilaçlar alsalar da, almasalar da, depresyonları kötüleşebilir ve/veya bu hastalarda intihar fikri vedavranışı (intihar eğilimi) ile beklenmedik davranış değişiklikleri meydana gelebilir ve bu riskanlamlı hafifleme görülene kadar sürebilir. İntihar, depresyonda ve belli başlı diğer psikiyatrikrahatsızlıklarda bilinen bir risktir ve bu rahatsızlıklar intihara dair en güçlü ipuçlarıdır. Ancak,antidepresanların depresyonda kötüleşmeyi indüklemede ve tedavinin ilk fazları sırasındabelli hastalarda intihara eğilimi ortaya çıkarmada rolü olabilir. Antidepresan ilaçlara (SSRI'lerve diğerleri) ilişkin kısa süreli plasebo kontrollü araştırmaların toplanmış analizleri, builaçların, Majör Depresyonlu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklarda, adolesanlardave genç erişkinlerde (18 - 24 yaş arası) intihar düşüncesi ve davranışı riskini artırdığını ortayakoymuştur. Kısa süreli çalışmalar, 24 yaşın üstündeki erişkinlerde plaseboya kıyaslaantidepresanlar ile intihar eğilimi riskinde artışı ortaya koymamıştır; 65 yaş ve üstüerişkinlerde plaseboya kıyasla antidepresanlarla riskte azalma görülmüştür.

Major Depresyon, Obsesif Kompülsif Bozukluk (OKB) veya diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklar ve adolesanlar ile yapılan plasebo kontrollü antidepresan çalışmalarında ilaçlararasında intihar eğilimi riski bakımından kaydadeğer değişkenlik söz konusudur, ancak bukonuda incelenen neredeyse tüm ilaçlarda, daha genç hastalarda artışa yönelik bir eğilim

görülmüştür. Farklı endikasyonlarda mutlak intihar eğilimi riskinde farklılıklar mevcuttur ve en yüksek görülme sıklığı major depresyonu olan hastalardadır. Ancak, risk farklılıkları(plaseboya karşı ilaç), yaş katmanlarında ve endikasyonlar arasında nispeten stabildir.

Pediyatrik araştırmaların hiçbirinde intihar olayı meydana gelmemiştir. Erişkin araştırmalarında intiharlar olmuştur, ancak bu sayı ilacın intihar üzerindeki etkisine dairherhangi bir sonuç çıkarmak için yeterli değildir.

İntihar eğilimi riskinin daha uzun süreli kullanıma, yani aylarca kullanıma, yayılıp yayılmadığı bilinmemektedir. Ancak, antidepresan kullanımının, depresyonun yeniden ortayaçıkmasını geciktirdiğine dair, depresyonlu erişkinlerle yapılan plasebo kontrollü idamearaştırmalarından elde edilen somut kanıtlar bulunmaktadır.

Herhangi bir endikasyon için antidepresan tedavisi gören tüm hastalar, özellikle ilaç tedavisinin ilk birkaç aylık sürecinde veya doz değiştirme (artırma veya azaltma)zamanlarında, klinik kötüleşmeye, intihar eğilimine ve beklenmedik davranışdeğişikliğine karşı gereken şekilde izlenmeli ve yakından gözlenmelidir.

Majör Depresyon ile psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan diğer endikasyonlar için antidepresan tedavisi gören erişkin ve pediyatrik hastalarda, aşağıdaki semptomlar, anksiyete, ajitasyon,panik ataklar, uykusuzluk, alınganlık, düşmanlık, asabiyet, tepkisellik, akatizi (psikomotorhuzursuzluk), hipomani ve mani bildirilmiştir. Bu semptomların ortaya çıkışı ile depresyonunkötüleşmesi ve/veya intihar dürtülerinin ortaya çıkışı arasında nedensel bir bağlantıkurulamamış olmasına rağmen, bu semptomların meydana gelen intihara eğiliminingöstergesi olabileceğine dair kaygılar vardır.

Depresyonu sürekli daha kötüye giden veya intihara eğilim meydana gelen veya depresyonun ya da intihara eğilimin kötüye gittiğini işaret eden semptomlar yaşayan hastalarda, özelliklebu semptomlar şiddetliyse, aniden başladıysa ve hastanın mevcut semptomların bir bölümüdeğilse, ilacın kesilmesi dahil, terapötik rejimi değiştirmek düşünülmelidir.

Tedavinin kesilmesine karar verildiyse, ilaç kademeli olarak, mümkün olan en hızlı şekilde, ancak ilacı aniden kesmenin belli semptomlarla ilişkilendirilebileceğinin farkında olunarakazaltılmalıdır.

Majör Depresyon ile psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan diğer endikasyonlar için antidepresan tedavisi gören hastaların aileleri ve bakıcıları, ajitasyon, alınganlık,beklenmedik davranış değişikliği ve yukarıda tarif edilen diğer semptomlar ile intiharaeğilimin meydana gelmesine karşı hastaları izlemeleri ve bu tip semptomları derhalsağlık uzmanlarına bildirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu izleme, aileler vebakıcılar tarafından günlük gözlemleri içermelidir.

OZAPRİN PLUS® reçeteleri, dozaşımı riskini azaltmak için, iyi hasta idaresi ile tutarlı en küçük kapsül miktarındayazılmalıdır. Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonunun pediyatrik popülasyonda herhangibir endikasyonun tedavisinde kullanım onayı almadığı unutulmamalıdır.

Demans ile İlişkili Psikozları olan Yaşlı Hastalar

Artan Mortalite— Antipsikotik ilaçlar ile tedavi gören demans ile ilişkili psikozları olan yaşlı hastalarda artan mortalite riski ile karşı karşıyadır. OZAPRİN PLUS® demans ileilişkili psikozlu hastaların tedavisinde onaylanmamıştır.

Demans ile ilişkili psikozları olan yaşlı hastalarla yapılan olanzapin plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, olanzapin tedavisi gören hastalardaki ölüm olaylarının görülme sıklığı,plasebo verilen hastalardan önemli ölçüde daha fazladır (sırasıyla %1,5'e karşı %3,5).

Felç Dahil Serebrovasküler Advers OlaylarNöroleptik Malign Sendrom (NMS)

Zaman zaman adı NMS olarak da geçen potansiyel olarak ölümcül semptom kompleksi, olanzapin dahil antipsikotik ilaçların uygulaması ile ilişkili olarak bildirilmiştir. N^S'ninklinik göstergeleri, hiperpireksi, kas tutulması, değişen akıl sağlığı ve otonomik instabilitebulgularıdır (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, diyaforez ve kardiyak disaritmi).İlave göstergeler arasında, yükselen kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) veakut böbrek yetmezliği sayılabilir.

Bu sendromun görüldüğü hastaların teşhise yönelik değerlendirmesi karmaşıktır. Bir tanı konulması için, klinik prezantasyonların hem ciddi tıbbi hastalık (örn., pnömoni, sistemikenfeksiyon vs.) hem de tedavi edilmeyen veya yeterli tedavi görmeyen ekstrapiramidal bulguve semptomları (EPS) içerdiği vakaları hariç tutmak önemlidir. Tanı farklarındaki diğerönemli hususlar, merkezi antikolinerjik toksisite, sıcak çarpması, ilaç ateşi ve primer santralsinir sistemi patolojisini içerir.

NMS idaresi şunları içermelidir: 1) antipsikotik ilaçların ve eş zamanlı tedavide çok gerekli olmayan diğer ilaçların hemen kesilmesi, 2) yoğun semptomatik tedavi ve tıbbi izleme, ve 3)spesifik tedavilerin mevcut olduğu eşlik eden tüm ciddi tıbbi problemlerin tedavisi. NMS içinspesifik farmakolojik tedavi rejimleri ile ilgili genel bir uzlaşma yoktur.

Bir hasta NMS'den kurtulduktan sonra, bu hasta için bir antipsikotik ile tedavi gerekiyorsa, hasta dikkatle izlenmelidir; zira NMS'nin nüksettiğine dair bildirimler gelmiştir.

Hiperglisemi

Hekimler, diabetes mellitus tanısı konulmuş veya artan kan glikoz seviyesi sınırda olan (açlık 100-126 mg/dL, tokluk 140-200 mg/dL) hastalara OZAPRİN PLUS® reçete ederken risklerive faydaları göz önüne almalıdır. OZAPRİN PLUS® alan hastalar, glikoz kontrolününkötüleşmesine karşı düzenli olarak izlenmelidir. OZAPRİN PLUS® ile tedaviye başlayanhastalara, tedavinin başında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testiyapılmalıdır. Atipik antipsikotikler ile tedavi edilen tüm hastalar, polidipsi, poliüri, polifaji vehalsizlik dahil olmak üzere hiperglisemi semptomlarına karşı izlenmelidir. Atipik

iperglisemi semptomları gelişen hastalara, açlık kan şekeri 5

testi yapılmalıdır. Bazı vakalarda, atipik antipsikotikler kesildiğinde hiperglisemi düzelmiştir; ancak, bazı hastaların şüpheli ilacın bırakılmasına rağmen antidiyabetik tedaviye devametmesi gerekmiştir.

Tek başına olanzapin ve fluoksetin ile eş zamanlı alınan olanzapin dahil olmak üzere, atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda, bazı vakalarda şiddetli ve ketoasidoz veyahiperozmolar koma veya ölüm ile ilişkili olan hiperglisemi bildirilmiştir. Epidemiyolojikçalışmalar, atipik antipsikotiklerle tedavi gören hastalarda, tedavi kaynaklı hiperglisemi ileilişkilendirilen advers reaksiyon riskinin arttığını ortaya koymaktadır. Bağıl risk tahminleritutarsız olmakla birlikte, atipik antipsikotikler ile glikoz seviyelerindeki artış arasındaki ilişkisüreklilik arz etmekte ve olanzapin diğer atipik antipsikotiklerden daha fazla bağlantılı gibigörünmektedir.

Adolesanlarda Olanzapin MonoterapisiHiperlipidemi

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu kullanımı sonucunda, lipid değerlerinde istenmeyen değişmeler gözlemlenmiştir. OZAPRİN PLUS® kullanan hastalarda başlangıç ve periyodiktakip lipid değerlendirmeleri dahil olmak üzere, klinik izleme önerilmektedir.

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu kullanımı sonucunda, trigliserid seviyelerinde klinik olarak anlamlı ve zaman zaman çok yüksek (>500 mg/dL) yükselmeler gözlemlenmiştir.Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu kullanımı sonucunda, toplam kolesterolde de klinikolarak anlamlı yükselmeler gözlemlenmiştir.

2'si plasebo kontrollü 7 kontrollü klinik çalışmanın analizinde, tedavi süresi 12 aya kadar olmak üzere, olanzapin tedavisi gören hastaların ortalama rastgele toplam kolesterolündebaşlangıçtan itibaren görülen 4,8 mg/dL'lik bir artışa ve plasebo verilen hastalardabaşlangıçtan itibaren görülen 5,5 mg/dL'lik bir azalmaya kıyasla, olanzapin ve fluoksetinkombinasyonu tedavisi gören hastaların ortalama rastgele toplam kolesterolünde başlangıçtanitibaren 12,1 mg/dL'lik bir artış görülmüştür.

Olanzapin ve fluoksetin ile yapılan uzun süreli kombinasyon çalışmalarında (en az 48 hafta), hastaların %12'sinin (N=150) tokluk toplam kolesterolünde başlangıçtaki normal değerdenyükseğe doğru değişme (en az bir kere) ve hastaların %56,6'sında (N=143) sınırdan yükseğedoğru değişme meydana gelmiştir. Tokluk toplam kolesterolündeki ortalama değişme 11,3mg/dL'dir. (N=426)

Açlık lipid verileri olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu için sınırlıdır; ancak, tedavi süresi 12 haftaya kadar olmak üzere, 5 plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmasınınanalizinde, plasebo verilen hastaların ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL

j^aşlahg;^çsa 3^tii^ariff;|örü^l

tpt6

mg/dL ve 10,7 mg/dL'lik azalmalara kıyasla, olanzapin tedavisi gören hastaların ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtanitibaren sırasıyla 5,3 mg/dL, 3 mg/dL, ve 20,8 mg/dL'Iik artışlar görülmüştür. Açlık HDLkolesterolü konusunda, olanzapin tedavisi gören hastalar ile plasebo verilen hastalar arasındaklinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir. Açlık lipid değerlerindeki (toplamkolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid) ortalama artışlar, başlangıçta açık lipid düzensizliğiolmayan hastalarda daha yüksektir.

Uzun süreli olanzapin çalışmalarında (en az 48 hafta), hastaların ortalama açlık toplam kolesterolünde, LDL kolesterolünde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren sırasıyla 5,6mg/dL, 2,5 mg/dL ve 18,7 mg/dL'lik artışlar ve açlık HDL kolesterolünde 0,16 mg/dL'likortalama bir azalma görülmüştür. 12 aylık tedaviyi tamamlayan hastaların analizinde,ortalama tokluk toplam kolesterolü, yaklaşık 4-6 ay sonra daha fazla artmamıştır.

Adolesanlarda Olanzapin Monoterapisi

— Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetinin güvenliliği ve etkililiği, 18 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Olanzapiningüvenliliği ve etkililiği, 13 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir.

Şizofrenili (6 hafta) veya Bipolar I Bozukluğu (manik veya karma epizotlar) olanlar dahil, adolesanlarla yapılan 3 plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmasının analizinde,plasebo verilen hastaların ortalama açlık toplam kolesterollerinde ve LDL kolesterollerindebaşlangıçtan itibaren görülen sırasıyla 1,3 mg/dL ve 1 mg/dL'lik artışlara ve trigliseridlerindegörülen 1,1 mg/dL'lik azalmaya kıyasla, olanzapin tedavisi gören adolesanların ortalama açlıktoplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibarensırasıyla 12,9 mg/dL, 6,5 mg/dL ve 28,4 mg/dL'lik artışlar görülmüştür. Açlık HDLkolesterolü konusunda, olanzapin tedavisi gören adolesanlar ile plasebo verilen adolesanlararasında klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir.

Uzun süreli olanzapin çalışmalarında (en az 24 hafta), adolesanların ortalama açlık toplam kolesterollerinde, LDL kolesterollerinde ve trigliseridlerinde başlangıçtan itibaren sırasıyla5,5 mg/dL, 5,4 mg/dL ve 20,5 mg/dL'lik artışlar ve açlık HDL kolesterollerinde 4,5 mg/dL'likortalama bir azalma görülmüştür.

Kilo Artışı

OZAPRİN PLUS®'a başlamadan önce kilo almanın potansiyel sonuçları göz önüne alınmalıdır. OZAPRİN PLUS® alan hastalara düzenli kilo takibi yapılmalıdır.

2'si plasebo kontrollü 7 kontrollü klinik çalışmanın analizinde, olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi gören hastalardaki ortalama kilo artışı, plasebo verilen hastalardandaha fazladır [-0,3 kg'a karşı 4 kg]. Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi görenhastaların %22'si, maruziyet süresi ortalama 6 hafta olmak üzere, başlangıçtaki kilolarının enaz %7'si oranında kilo almıştır. Bu oran, plasebo verilen hastalarda gözlemlenenden (%1,8)daha yüksektir. Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi gören hastaların yaklaşık%3'ü, maruziyet süresi ortalama 8 hafta olmak üzere, başlangıçtaki kilolarının en az %15'ioranında kilo almıştır. Bu oran, plasebo verilen hastalarda gözlemlenenden (%0) dahayüksektir. Klinik olarak anlamlı kilo artışı, tüm başlangıç Vücut Kütle Endeksi (VKİ)kategorilerinde gözlemlenmiştir. Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi gören

hastaların %2,5'inde ve plasebo verilen hastaların %0'ında kilo alma nedeniyle tedavi kesilmiştir.

Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetin ile yapılan uzun süreli (en az 48 hafta) çalışmalarda, ortalama kilo artışı 6,7 kg'dır (orta değer maruziyet süresi 448 gün, N=431).Uzun süreli maruziyet sonucunda başlangıçtaki kilolarının en %7 'si, %15'i veya %25'ioranında kilo alan hastaların yüzdesi, sırasıyla %66, %33 ve %10'dur. En az 48 haftalıkmaruziyetten sonra, kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetin tedavisi gören hastaların%1,2'si, kilo alma nedeniyle tedaviyi kesmiştir.

Uzun süreli (en az 48 hafta) olanzapin çalışmalarında, ortalama kilo artışı 5,6 kg'dır (orta değer maruziyet süresi 573 gün, N=2021). Uzun süreli maruziyet sonucunda başlangıçtakikilolarının en %7 'si, %15'i veya %25'i oranında kilo alan hastaların yüzdesi, sırasıyla %64,%32 ve %12'dir. En az 48 haftalık maruziyetten sonra, olanzapin tedavisi gören hastaların%0,4'ü, kilo alma nedeniyle tedaviyi kesmiştir.

Adolesanlarda Olanzapin Monoterapisi

— Kombinasyon halinde olanzapin ve fluoksetinin güvenliliği ve etkililiği, 18 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Olanzapiningüvenliliği ve etkililiği, 18 yaşın altındaki hastalarda tayin edilmemiştir. Adolesanlardakiortalama kilo artışı, erişkinlerde görülenden daha fazladır. 4 plasebo kontrollü denemede,olanzapin tedavisi gören hastaların %1'i, plasebo verilen hastaların ise %0'ı kilo almanedeniyle tedaviyi kesmiştir.

Uzun süreli (en az 24 hafta) olanzapin çalışmalarında, ortalama kilo artışı 11,2 kg'dır (orta değer maruziyet süresi 201 gün, N=179). Uzun süreli maruziyet sonucunda başlangıçtakikilolarının en az %7'si, %15'i veya %25'i oranında kilo alan adolesanların oranı, sırasıyla%89, %55 ve %29' dur. Adolesan hastaları arasında, başlangıç VKİ kategorisine göreortalama kilo artışı, normal kilolu (N=106), kilolu (N=26) ve obezler (N=17) için sırasıyla11,5 kg, 12,1 kg ve 12,7 kg'dır. En az 24 haftalık maruziyetten sonra, olanzapin tedavisi görenhastaların %2,2' si, kilo artışı nedeniyle tedaviyi kesmiştir.

Serotonin Sendromu veya Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) benzeri Reaksiyonlar

Potansiyel olarak yaşamı tehdit eden serotonin sendromu veya nöroleptik malign sendromu (NMS) benzeri reaksiyonlar; tek başlarına SNRI'ler ve SSRI'lerin kullanımında fakat özelliklebu ilaçların serotonerjik ilaçlar (triptanlar dahil), serotonin metabolizmasını bozan ilaçlar(MAOI'ler dahil), antipsikotikler ya da diğer dopamin antagonistleri ile birlikte kullanımısonucu, geliştiği bildirilmiştir. Serotonin sendromu semptomları arasında, ruhsal durumdeğişmeleri (örn., ajitasyon, halüsinasyon, koma), otonomik instabilite (örn., taşikardi, labilkan basıncı, hipertermi), nöromüsküler anormallikler (örn., hiperrefleksi, inkoordinasyon)ve/veya gastrointestinal semptomlar (örn., bulantı, kusma, ishal) sayılabilir. Serotoninsendromu, en şiddetli formunda, hipertermi, kas tutulması, hayati belirtilerde muhtemel çokhızlı dalgalanmalar ile otonomik instabilite ve ruhsal durum değişmelerini içeren nöroleptikmalign sendromu andırabilir. Hastalar, serotonin sendromu veya NMS benzeri bulgu vesemptomların meydana gelmesine karşı izlenmelidir.

OZAPRİN PLUS®'ın depresyon tedavisi için kullanılan MAOI'lerle birlikte kullanımı kontrendikedir.

OZAPRIN PLUS®'m 5-hidroksitriptamin reseptör agonisti (triptan) ile birlikte kullanımı klinik olarak garanti altına alınmışsa, özellikle tedavinin başında ve doz artışları sırasındahastanın dikkatlice gözlemlenmesi önerilir.

OZAPRİN PLUS®'ın triptofan ile birlikte kullanımı önerilmemektedir.

Yukarıdaki reaksiyonların meydana gelmesi halinde OZAPRİN PLUS® ve antipsikotikler dahil her türlü birlikte kullanılan serotonerjik veya antidopaminerjik ajanlarla tedavi derhalkesilmeli ve destekleyici semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Alerjik Reaksiyonlar ve Döküntü

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu pazarlama öncesi kontrollü klinik çalışmalarında, olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi gören hastalarda genel döküntü ve alerjikreaksiyon görülme sıklığı [%46 (26/571)] plasebo ile görülene benzerdir [%5,2 (25/477)].Döküntü ve/veya ürtiker vakalarının çoğu hafif şiddettedir; ancak 3 hasta tedaviyi kesmiştir(1'i orta şiddette döküntüler nedeniyle ve 2' si alerjik reaksiyonlar nedeniyle; alerjik reaksiyonyaşayanlardan 1'inde yüz ödemi meydana gelmiştir).

Fluoksetinle yapılan klinik çalışmalarda, fluoksetin tedavisi gören 10.782 hastanın %7 'sinde, değişik tiplerde döküntü ve/veya ürtiker gelişmiştir. Pazarlama öncesi klinik çalışmalardabildirilen döküntü ve/veya ürtiker vakaları arasında, hemen hemen üçte biri döküntü ve/veyadöküntü ile ilişkilendirilen sistemik bulgu veya semptomlar nedeniyle tedaviden çekilmiştir.

Döküntü ile ilişkili olarak bildirilen klinik bulgular arasında, ateş, lökositoz, artraljiler, ödem, karpal tünel sendromu, solunum güçlüğü, lenfadenopati, proteinüri ve hafif transminazyükselmesi bulunmaktadır. Pek çok hasta, fluoksetinin kesilmesi ve/veya antihistaminikler yada steroidlerle ek tedavi ile hızla iyileşme göstermiş, bu reaksiyonları yaşayan tüm hastalarıntamamen iyileştikleri bildirilmiştir.

Fluoksetin ile yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, 2 hastada ciddi kutanöz sistemik hastalık geliştiği bilinmektedir. Her iki hastaya da net bir tanı konulmamıştır, ancak 1'indelökositoklastik vaskülit ve diğerinde vaskülit veya eritema multiforme olduğu sanılan ciddibir deskuamatif sendrom olduğu düşünülmektedir. Diğer hastalarda, serum hastalığını aklagetiren sistemik sendromlar görülmüştür.

Fluoksetin kullanıldığından beri, döküntü görülen hastalarda muhtemelen vaskülit ile ilişkili sistemik reaksiyonlar gelişmiştir. Bu reaksiyonlar nadir olmasına rağmen, akciğer, böbrekveya karaciğeri içerecek şekilde ciddi olabilir. Bu sistemik reaksiyonlar ile ilişkilendirilenölüm vakaları bildirilmiştir.

Tek başlarına veya kombinasyon halinde bronkospazm, anjiyoödem ve ürtikeri içeren anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir.

Değişen histopatoloji ve/veya fibrozun inflamatuvar prosesleri dahil pulmoner reaksiyonlar nadiren bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, sadece önce gelen semptom olarak dispne ile meydanagelmiştir.

Bu sistemik reaksiyonların ve döküntülerin altında yatan ortak bir neden olup olmadığı veya bunların farklı etiyolojilerden veya patojenik proseslerden kaynaklanıp kaynaklanmadıklarıbilinmemektedir, Ayrıca, bu reaksiyonlara ilişkin spesifik bir altta yatan immünolojik temeltanımlanmamıştır. Döküntü veya alternatif bir etiyolojinin tanımlanamadığı diğer olası alerjikfenomenlerin meydana gelmesi durumunda OZAPRİN PLUS® kesilmelidir.

Mani/Hipomani Aktivasyonu

Majör depresyon epizodu, Bipolar Bozukluğun ilk göstergesi olabilir. Genellikle (kontrollü araştırmalarda tayin edilememişse de), bu epizodu tek başına bir antidepresan ile tedavietmenin Bipolar Bozukluk riskiyle karşı karşıya olan hastalarda manik epizodun tetiklenmeolasılığını artırabileceğine inanılmaktadır. Klinik kötüleşme ve intihar riskine ilişkintanımlanan semptomlardan birinin böyle bir dönüşümü ifade edip etmediği bilinmemektedir.Ne var ki, bir antidepresan ile tedavi başlatılmadan önce, depresif semptomları olan hastalarBipolar Bozukluk riski taşıyıp taşımadıklarını tayin etmek için yeterli derecede taranmalıdır;bu tarama ailede intihar, Bipolar Bozukluk ve depresyon geçmişi dahil, detaylı psikiyatrikgeçmişi içermelidir. OZAPRİN PLUS®'ın Bipolar I Bozukluk ile ilişkili depresyonepizotlarının akut tedavisi için onaylandığına dikkat edilmelidir.

2 kontrollü bipolar depresyon çalışmasında, manik reaksiyonların (manik reaksiyon veya manik depresif reaksiyon) görülme sıklığı bakımından olanzapin ve fluoksetin kombinasyonutedavisi gören hastalar ile plasebo verilen hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı hiçbirfark görülmemiştir.

Tardif Diskinezi

Antipsikotik ilaçlar ile tedavi gören hastalarda potansiyel olarak geri döndürülemez, istemsiz, diskinetik hareket sendromu gelişebilir. Sendrom, yaşlılar, özellikle yaşlı kadınlar arasında, enyaygın şekilde görülmesine rağmen, antipsikotik tedavinin başında, hangi hastalarda sendromgelişme ihtimali olduğunu tahmin etmeye yönelik yaygınlık tahminlerine güvenmekimkansızdır. Antipsikotik ilaçların tardif kineziye yol açma potansiyelleri bakımındandeğişiklik gösterip göstermediği bilinmemektedir.

Tedavi süresi ve hastaya verilen antipsikotik ilaçların toplam kümülatif dozu arttıkça, tardif diskinezi gelişme riskinin ve tardif diskinezinin geri döndürülemez hale gelme olasılığının daartacağına inanılmaktadır. Ancak sendrom, daha az yaygın olarak olsa bile, düşük dozlardanispeten kısa tedavi periyotlarından sonra gelişebilir, hatta tedavi kesildikten sonra bilemeydana gelebilir.

Antipsikotik tedavi geri çekilirse, sendromun kısmen veya tamamen hafiflemesine rağmen, yerleşik tardif diskinezi vakalarının bilinen bir tedavisi yoktur. Ancak, antipsikotik tedavi tekbaşına sendrom bulgularını ve semptomlarını bastırabilir (veya kısmen bastırabilir) veböylece altta yatan prosesi maskeleyebilir. Semptomatik bastırmanın sendromun uzun sürelisürecine yaptığı etki bilinmemektedir.

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi gören hastalarda diskinetik hareket görülme sıklığı azdır. Olanzapin ve fluoksetin tedavisi kombinasyonu gören hastaları kapsayan klinikçalışmalarda olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu alan bir hastada tardif diskinezi bulgu vesemptomları meydana gelirse, ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Ancak, bazı hastaların durumu

sendromun varlığına rağmen olanzapin ve fluoksetin ile tedavi gerektirebilir. Sürekli tedavi ihtiyacı periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Ortostatik Hipotansiyon

OZAPRİN PLUS®, özellikle ilk doz titrasyon periyodu sırasında sersemlik hissi, taşikardi, bradikardi ve bazı hastalarda senkop ile ilişkilendirilen ortostatik hipotansiyonuindükleyebilir.

Tüm endikasyonlara yönelik olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu kontrollü klinik araştırmalarda, ortostatik sistolik kan basıncında maruziyete göre ayarlanmış en az 30 mmHg'lik azalma oranları bakımından olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi görenhastalar ile olanzapin, fluoksetin-veya plasebo-verilen hastalar arasında anlamlı farklargörülmemiştir. Ortostatik sistolik kan basıncında 30 mm Hg'lik azalma, olanzapin vefluoksetin kombinasyonu, olanzapin, fluoksetin ve plasebo gruplarının sırasıyla %4'ünde(28/705), %2,3'ünde (19/831), %4,5' inde (18/399) ve %1,8'inde (8/442) meydana gelmiştir.

Bu çalışma gruplarında, senkop bağlantılı advers reaksiyonların görülme sıklığı (yani, senkop ve/veya bilinç kaybı) olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi gören hastalarda %0,4(3/771), plasebo verilen hastalarda ise %0,2'dir (1/477).

OZAPRİN PLUS®, kardiyovasküler hastalığı (geçmişte miyokardiyal enfarktüs veya iskemi, kalp yetmezliği veya ileti anormallikleri hikayesi), serebrovasküler hastalığı veya hastalarıhipotansiyona yatkın hale getirecek durumları (dehidrasyon, hipovolemi ve antihipertansifilaçlarla tedavi) olduğu bilinen hastalarda çok dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz

Klinik çalışmada ve/veya pazarlama sonrası deneyiminde, geçici olarak olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu dahil olmak üzere antipsikotik ajanlarla ilişkilendirilenlökopeni/nötropeni olayları bildirilmiştir.

Agranülositoz da rapor edilmiştir.

Lökopeni/nötropeniye ilişkin olası risk faktörleri arasında, önceden var olan düşük lökosit sayımı ve ilaç indüklü lökopeni/nötropeni geçmişi bulunmaktadır. Klinik olarak anlamlıdüşük lökosit sayımı veya ilaç indüklü lökopeni/nötropeni geçmişi olan hastalar, tedavinin ilkbirkaç ayında tam kan sayımlarını düzenli olarak takip ettirmelidir ve diğer nedensel faktörlerbulunmadığında, klinik olarak anlamlı düşüşe dair ilk bulguda OZAPRİN PLUS^®'ın kesilmesidüşünülmelidir.

Klinik olarak anlamlı nötropenili hastalar, ateşe veya diğer enfeksiyon semptomları ve bulgularına karşı dikkatle izlenmeli ve bu tip semptom ve bulgular meydana gelirse derhaltedavi edilmelidir. Ciddi nötropenili hastalarda (mutlak nötrofil sayımı <1000/mm³)OZAPRİN PLUS® kesilmeli ve bu hastalar iyileşene kadar lökosit sayıları izlenmelidir.

Disfaji

Özofagus motilite bozuklukları ve aspirasyon, antipsikotik ilaç kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi, özellikle ilerlemiş Alzheimer hastalığı olan yaşlı

hastalarda yaygın bir morbidite ve mortalite sebebidir. OZAPRİN PLUS®, Alzheimer hastalarının tedavisi için onaylanmamıştır.

Nöbetler

Nöbetler, olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi gören hastaların %0,2'sinde (4/2547) açık klinik çalışmalar sırasında meydana gelmiştir. Kontrollü olanzapin ve fluoksetinkombinasyonu çalışmalarında hiçbir nöbet meydana gelmemiştir. Nöbetler, hem olanzapinhem de fluoksetin monoterapisi ile de bildirilmiştir. OZAPRİN PLUS®, nöbet geçmişi olanveya sözgelimi Alzheimer demansı gibi potansiyel olarak nöbet eşiğini düşüren durumlarıolan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. OZAPRİN PLUS®, Alzheimer hastalarının tedavisiiçin onaylanmamıştır. Nöbet eşiğini düşüren durumlar, 65 yaş ve üzeri popülasyonda dahayaygın olabilir.

Anormal Kanama

Fluoksetin dahil SSRI'Ier ve SNRI'ler, kanama reaksiyonları riskini artırabilir. Aspirinin, steroidal olmayan anti-inflamatuvar ilaçların, varfarinin ve diğer anti-koagülanların birliktekullanımı bu riske katkı yapar. SNRI'Ierinde ve SSRI'Ierin kullanımı ile ilişkili kanamareaksiyonları, ekimoz, hematom, epistaksis, peteşi ve yaşamı tehdit eden kanamalargözlenebilir.

Hastalar OZAPRİN PLUS^®'ın NSAII'Ier, aspirin ve koagülasyonu etkileyen diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı ile ilişkilendirilen kanama riskine karşı uyarılmalıdır.

Hiponatremi ¦

Hiponatremi, fluoksetin ve olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu dahil SNRI'ler ve SSRI'ler ile tedavi sırasında bildirilmiştir. Pek çok vakada, bu hiponatremi uygun olmayan antidiüretikhormon salgılama sendromunun sonucu gibi görünmektedir. Serum sodyumun 110mmol/L'nin altında olduğu durumlar bildirilmiştir ve olanzapin ve fluoksetin kombinasyonukesildiğinde geri döndürülebilir olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda SNRI'ler ve SSRI'Ier ilehiponatremi gelişme riski daha yüksek olabilir. Ayrıca, diüretik ilaçlar alan veya almadığıtakdirde sıvı kaybına uğrayan hastalar daha büyük riskle karşı karşıya kalabilir. Semptomatikhiponatremisi olan hastalarda OZAPRİN PLUS®'ın kesilmesi düşünülmeli ve uygun medikalmüdahalede bulunulmalıdır.

Hiponatremi bulgu ve semptomları arasında baş ağrısı, konsantre olmada güçlük, hafıza bozuklukları, kafa karışıklığı, güçsüzlük ve düşmeye yol açabilecek denge kaybı bulunur.Daha şiddetli ve/veya akut vakalar, halüsinasyon, senkop, nöbet, koma, solunum durması veölüm ile ilişkilendirilmiştir.

Bilişsel ve Motor Bozukluk Potansiyeli

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi sonucunda sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonların olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi gören hastalarda %26,6'lık,plasebo verilen hastalarda ise %10,9'luk görülme sıklığıyla meydana geldiği yaygın olarakbildirilmiştir. Sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonlar (sedasyon, uyku hali, hipersomni veletarji), kontrollü klinik çalışmalardaki hastaların %2'sinin (15/771) tedaviden çekilmesine yolaçmıştır. Diğer tüm SSS'yi etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, OZAPRİN PLUS®'ın karar verme,düşünme ve motor yetilerini bozma potansiyeli bulunmaktadır. Hastalar, OZAPRİN PLUS®

12

tedavisinin onları advers olarak etkilemediğinden kesinlikle emin olana kadar, araç dahil tehlikeli makineleri kullanmaya karşı uyarılmalıdır.

Vücut Sıcaklığı Düzenlemesi

Vücudun temel vücut sıcaklığını azaltma yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlar ile ilişkilendirilmiştir. Temel vücut sıcaklığındaki yükselmeye katkı yapabilecek durumlar (örn.,çok efor sarf ederek egzersiz, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktivite ile eş zamanlı ilaçalma veya dehidrasyona maruz kalma) yaşayacak hastalara OZAPRİN PLUS® reçeteedilirken dikkatli olunması önerilir.

Eşlik Eden Hastalığı olan Kişilerde Kullanım

Eşlik eden sistemik hastalıkları olan kişilerde olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile klinik deneyim sınırlıdır. OZAPRİN PLUS® için, ayrı ayrı bileşenlere ilişkin aşağıdaki tedbirleruygulanabilir.

Olanzapin

in vitro

muskarinik reseptör afinitesi sergiler. Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu kabızlık, ağız kuruluğu ve taşikardi ileilişkilendirilmiştir, tüm advers reaksiyonlar muhtemelen kolinerjik antagonizm ile ilişkilidir.Bu advers reaksiyonlar sıklıkla çalışmadan çekilmek için temel oluşturmamıştır; olanzapin vefluoksetin kombinasyonu, klinik olarak anlamlı prostat hipertrofisi, dar açılı glokomu,paralitik ileus geçmişi veya bağlantılı durumları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Demans ile ilişkili psikozları olan yaşlı hastalar ile yapılan 5 plasebo kontrollü olanzapin çalışmasında (n=1184), olanzapin tedavisi gören hastalarda, en az %2'lik görülme sıklığı ileve plasebo verilen hastalardan anlamlı derecede daha yüksek olmak üzere, aşağıdaki tedavikaynaklı advers reaksiyonlar bildirilmiştir: Düşme, uyku hali, periferik ödem, anormalyürüme, idrar kaçırma, letarji, kilo artışı, asteni, pireksi, pnömoni, ağız kuruluğu ve görselhalüsinasyon. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden çekilme oranları, plaseboya kıyaslaolanzapinde daha yüksektir (%7'ye karşı %13). Olanzapin tedavisi gören, demans ile ilişkilipsikozları olan yaşlı hastalar, plaseboya kıyasla, artan ölüm riski ile karşı karşıyadır.Olanzapin, demans ile ilişkili psikozlu hastaların tedavisinde onaylanmamıştır.

SSS'yi etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, OZAPRİN PLUS® demanslı yaşlı hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin demans ile ilişkili psikozları olan hastaların tedavisi olarakonaylanmamıştır, olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu yakın geçmişinde miyokardiyalenfarktüs veya stabil olmayan kalp hastalığı bulunan hastalarda değerlendirilmemiş veyakayda değer bir miktarda kullanılmamıştır. Bu tanıların konulduğu hastalar, pazarlama öncesitesti sırasında klinik çalışmaların dışında bırakılmıştır.

Kardiyak hastalarda ve hemodinamik yanıtları etkileyebilecek hastalıkları veya durumları olan hastalarda OZAPRİN PLUS® kullanılırken dikkatli olunması önerilir.

Hiperprolaktinemi

Dopamin D

2

reseptörlerini antagonize eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, OZAPRİN PLUS® prolaktin seviyelerini yükseltir ve en orta derece yükselme uygulama boyunca sürer.Hiperprolaktinemi, hipotalamik GnRH'yi bastırabilir, bunun sonucunda, pituiter gonadotropinsalgılamasında azalma meydana gelir. Bunun karşılığında, bu durum hem kadın hem de erkekhastalarda gonadal steroidogenezigübozafiaknyeBjdSflmÜrsemeır.fonksiyonunu inhibe edebilir.

13

Prolaktin yükseltici bileşikleri alan hastalarda galaktore, amenore, jinekomasti ve impotans bildirilmiştir. Uzun süren hiperprolaktinemi, hipogonadizm ile ilişkilendirildiğinde, hemkadın hem erkek deneklerin kemik yoğunluğunda azalmaya yol açabilir.

Doku kültürü deneyleri, insan meme kanserlerinin yaklaşık üçte birinin

in vitro

prolaktin bağımlı olduğunu göstermektedir; bu, bu ilaçların reçetelenmesi önceden teşhis edilmiş memekanseri olan bir hasta için düşünülüyorsa, potansiyel önemi olan bir faktördür. Prolaktinsalımını artıran bileşiklerde yaygın olduğu gibi, fareler ve sıçanlar ile yürütülen olanzapinkarsinojenisite çalışmalarında, meme bezi neoplazisinde bir artış gözlemlenmiştir. Şu anakadar yürütülen ne klinik çalışmalar ne de epidemiyolojik çalışmalar, bu ilaç sınıfının kronikuygulaması ile insanlardaki tümörigenez arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur;mevcut verilerin bu aşamada sonuç çıkarılamayacak kadar sınırlı olduğu düşünülmektedir.

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda (12 haftaya kadar), prolaktin konsantrasyonlarındaki normalden yükseğe doğru değişmeler, olanzapin vefluoksetin kombinasyonu tedavisi gören erişkinlerin %28'inde, plasebo verilen hastaların ise%5'inde gözlemlenmiştir. Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi gören 2929 erişkiniiçeren klinik çalışmalara ait toplanmış analizde, potansiyel olarak ilişkili klinik göstergeler,menstrüel bağlantılı olayları^l (kadınların %1'i [20/1946]), cinsel işlev ile bağlantılı olayları

²³

(kadınların %0,8'i[16/1946], erkeklerin %0,2'si [2/983]) içermektedir.

Olanzapin ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda (12 haftaya kadar), prolaktin konsantrasyonlarındaki normalden yükseğe doğru değişmeler, olanzapin tedavisi görenerişkinlerin %30'unda, plasebo verilen hastaların ise %10,5'inde gözlemlenmiştir. Olanzapintedavisi gören 8136 erişkini içeren klinik çalışmalara ait toplanmış analizde, potansiyel olarakilişkili klinik göstergeler, menstrüel bağlantılı olayları^l (kadınların %2'si [49/3240]), cinselişlev ile bağlantılı olayları

²³

(kadınların %0,7'si [23/3240], erkeklerin %0,2'si [9/4896]) içermektedir.

Şizofrenili veya bipolar I bozukluğu (manik veya karma epizotlar) olan adolesan hastalar ile yapılan plasebo kontrollü olanzapin monoterapi çalışmalarında

(61²³

(kadınların %2'si [3/168], erkeklerin %2'si [7/286]) içermektedir.

¹Aşağıdaki terimlere ilişkin bir aramaya dayanmaktadır: amenore, hipomenore, adet gecikmesi ve oligomenore.

²Aşağıdaki terimlere ilişkin bir aramaya dayanmaktadır: anorgazmi, geç boşalma, ereksiyon bozuklukları, azalan libido, libido kaybı, anormal orgazm ve cinsel fonksiyon bozukluğu.³Aşağıdaki terimlere ilişkin bir aramaya dayanmaktadır: meme akıntısı, genişlemesi veyaşişmesi, galaktore, jinekomasti ve laktasyon bozukluğu.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

Olanzapin ve fluoksetinin kombinasyonu diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullammınm riskleri sistematik çalışmalarda kapsamlı olarak değerlendirilmemiştir. Fluoksetin veolanzapinin ilaç-ilaç etkileşimi bölümleri OZAPRİN PLUS® için de geçerlidir. Tüm ilaçlardaolduğu gibi, çeşitli mekanizmalarla (farmakodinamik, farmakokinetik ilaç inhibisyonu veyagüçlendirmesi, vb.) etkileşim potansiyeli birolasılıktır.Bireysel vakaların

değerlendirmesinde, birlikte uygulanan ilaçlarda düşük başlangıç dozları kullanılması, ölçülü titrasyon programları kullanımı ve klinik durumun izlenmesi konularına özen gösterilmelidir).

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI)

OZAPRİN PLUS® bir MAOI ile kombinasyon halinde ya da MAOI tedavisinin bırakılmasından sonra en az 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Fluoksetinle kombine olarakMAOI alan hastalarda ve yakın zamanda fluoksetin tedavisini bırakmış ve sonra MAOI'yebaşlamış hastalarda ciddi ve bazen ölümcül reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus,yaşamsal belirtilerde muhtemel hızlı dalgalanmalı otonom dengesizlik ve deliryuma vekomaya ilerleyen ekstrem ajitasyonu içeren zihinsel durum değişiklikleri) rapor edilmiştir.Bazı vakalar nöroleptik malign sendroma benzeyen özellikler sergilemiştir. Fluoksetin ve anametaboliti çok uzun eliminasyon yarı ömrüne sahip olduğundan, OZAPRİN PLUS®bırakıldıktan sonra bir MAOI'ye başlamak için en az 5 hafta (özellikle fluoksetinin kronikolarak ve/veya yüksek dozlarda reçete edilmesi durumunda daha da uzun süre) beklenmelidir.

SSS Etkili ilaçlar

OZAPRİN PLUS® ve diğer SSS etkili ilaçlarla eşzamanlı uygulama gerekmesi halinde dikkatli olunması önerilmektedir. Bireysel vakaların değerlendirmesinde, birlikte uygulananilaçlarda düşük başlangıç dozları kullanılması, ölçülü titrasyon programları kullanımı veklinik durumun izlenmesi konularına özen gösterilmelidir.

Serotonerjik İlaçlar

OZAPRİN PLUS® dahil olmak üzere SNRI'lerin ve SSRI'Iarın etki mekanizmasına ve serotonin sendromuna dayanılarak, OZAPRİN PLUS®'ın triptanlar, linezolid, lityum,tramadol, veya sarı kantaron gibi serotonerjik nörotransmiter sistemleri etkileyebilecekilaçlarla eşzamanlı uygulanmasında dikkatli olunması önerilmektedir. OZAPRİN PLUS®'ınSNRI'IarIa, SSRI'larla veya triptofanla eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Triptanlar

Bir SSRI ile bir triptan kullanımında serotonin sendromuna ilişkin nadir pazarlama sonrası raporlar söz konusu olmuştur. Olanzapin ve fluoksetinin kombinasyonu bir triptanlaeşzamanlı kullanımı klinik olarak gerekliyse, özellikle tedavi başlangıcı ve doz artırımısırasında hastanın dikkatli şekilde gözlemlenmesi önerilmektedir.

Triptofan

Triptofanla kombine olarak fluoksetin alan beş hastada ajitasyon, huzursuzluk ve gastrointestinal rahatsızlığı içeren advers reaksiyonlar söz konusu olmuştur. Triptofanlaeşzamanlı kullanım önerilmemektedir.

Hemostazla Etkileşen İlaçlar (örneğin; NSAI İlaçlar, Aspirin, Varfarin)

Plateletler tarafından serotonin salımı hemostazda önemli bir rol oynar. Epidemiyolojik vaka kontrol çalışmaları ve serotonin geri alımıyla etkileşen psikotropik ilaçların kullanımıyla üstgastrointestinal kanama arasında bir ilişki olduğunu gösteren kohort tasarımı, eşzamanlı NSAİilaç veya aspirin kullanımının kanama potansiyeline yol açtığını da göstermektedir. SNRIveya SSRI'Iarın varfarinle birlikte uygulanmasında, artan kanamayı da içeren değişenantikoagülan etkiler bildirilmiştir. Varfarin (20-mg tek doz) olanzapinin farmakokinetiğinietkilememiştir. Tek olanzapin dozları varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.Varfarin tedavisi alan hastalar, OZAPRİN PLUS® uygulaması başlatıldığında veyabırakıldığında dikkatle izlenmelidir.

Elektrokonvülzif Tedavi (EKT)

EKT ve fluoksetinin kombine kullanımının faydasının saptandığı bir klinik çalışma bulunmamaktadır. EKT tedavisi uygulanan fluoksetin alan hastalarda nöbetlerin uzamasınailişkin nadir bildirimler söz konusu olmuştur .

Diğer İlaçların OZAPRİN PLUS®'ı Etkileme Potansiyeli

Benzodiazepinler

— Olanzapinin diazepamla birlikte uygulanması, olanzapin ile görülen ortostatik hipotansiyonu artırmıştır.

1A2 İndüserleri

— Karbamazepin tedavisi (günde iki kez 200 mg) yaklaşık %50'lik bir olanzapin klerensi artışına neden olur. Bu durum muhtemelen karbamazepinin güçlü birCYP1A2 aktivitesi indükleyicisi olmasından kaynaklanmaktadır. Daha yüksek günlükkarbamazepin dozları olanzapin klerensinde daha da büyük artışlara yol açabilir .

Alkol

— Etanol (45 mg/70 kg tek doz) olanzapinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

CYP1A2 İnhibitörleri

— Fluvoksamin olanzapin klerensini düşürür. Bu durum, sigara içmeyen kadınların %54'ünde ve sigara içen erkeklerin %77'sinde fluoksamin uygulanmasınınardından olanzapin Cmaks değerinde bir ortalama artışına yol açar. Olanzapin EAA ortalamaartışı, sırasıyla %52 ve %108'dir. Fluvoksaminle eşzamanlı tedavi uygulanan hastalarda,OZAPRİN PLUS®'ın olanzapin bileşeni için daha düşük doz düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Olanzapin üzerindeki EtkisiOZAPRİN PLUS®'ın Diğer İlaçları Etkileme Potansiyeli

Pimozid

— Fluoksetin ve pimozidin eşzamanlı kullanımı kontrendikedir. Pimozidin diğer antidepresanlarla yapılan klinik çalışmaları ilaç etkileşiminde veya QTc uzamasında bir artışaişaret etmektedir. Pimozid ve fluoksetinle spesifik bir çalışma yapılmamış olsa da, ilaç

etkileşimlerin veya QTc uzaması potansiyeli eşzamanlı pimozid ve fluoksetin kullanımım sınırlandırmayı gerektirmektedir.

Karbamazepin

— Stabil karbamazepin dozları alan hastalarda, eşzamanlı fluoksetin uygulamasına başlanmasının ardından plazma antikonvülzan konsantrasyonlarında ve klinikantikonvülzan toksisitesinde artışlar görülmüştür.

Alkol

— OZAPRİN PLUS® ile eşzamanlı etanol uygulanması sedasyonu ve ortostatik hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Tiyoridazin

— Tiyoridazin OZAPRİN PLUS® ile eşzamanlı olarak ya da OZAPRİN PLUS® kesildikten sonra en az 5 hafta süreyle uygulanmamalıdır.

Tiyoridazin uygulaması, QTc aralığında torsades de pointes tipi aritmi gibi ciddi ventriküler aritmilerle ve ani ölümle ilişkili, doza bağlı bir uzamaya yol açar. Bu riskin fluoksetin indüklütiyoridazin metabolizması inhibisyonuyla artması beklenmektedir .

Tiyoridazin, potansiyel olarak yükselen tiyoridazin plazma seviyeleriyle bağlantılı ciddi ventriküler aritmi ve ani ölüm riski nedeniyle fluoksetinle eşzamanlı olarak veya fluoksetininkesilmesinden sonra en az 5 hafta içinde kullanılmamalıdır.

Trisiklik Antidepresanlar (TCA'lar)

— Tek olanzapin dozları imipraminin veya aktif metaboliti desipraminin farmakokinetiğini etkilememiştir.

2 fluoksetin çalışmasında, daha önce stabil olan imipramin ve desipramin plazma seviyeleri fluoksetinle kombine uygulandığında >2 ile 10 kat kadar artmıştır. Bu etki fluoksetininkesilmesinden sonra 3 hafta veya daha fazla süre devam edebilir. Bu nedenle, OZAPRİNPLUS®'la eşzamanlı uygulamada veya OZAPRİN PLUS®'ın yakın zamanda kesilmesi halindeTCA dozunun azaltılması ve plazma TCA konsantrasyonlarının geçici olarak izlenmesigerekebilir.

Antihipertansif Ajanlar

— Olanzapinin hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeniyle, OZAPRİN PLUS® belirli antihipertansif ajanların etkilerini artırabilir.

Levodopa ve Dopamin Agonistleri

— OZAPRİN PLUS®'ın olanzapin bileşeni levodopa ve dopamin agonistlerinin etkilerine karşı etki gösterebilir.

Benzodiazepinler

— Çoklu olanzapin dozları diazepamın ve aktif metaboliti N-desmetildiazepamın farmakokinetik özellikleri etki göstermemiştir.

Fluoksetinle eşzamanlı uygulamada, diazepamın yarılanma ömrü bazı hastalarda uzayabilir. Alprazolam ve fluoksetinin birlikte uygulanması alprazolam plazma konsantrasyonlarındaartışa ve alprazolam seviyelerindeki artış nedeniyle psikomotor performansta azalmaya yolaçmıştır.

Klozapin

— Eşzamanlı fluoksetin alan hastalarda klozapin kan seviyelerinde yükselme gözlenmiştir.

Haloperidol

— Eşzamanlı fluoksetin alan hastalarda haloperidol kan seviyelerinde yükselme gözlenmiştir.

Fenitoin

— Stabil fenitoin dozları alan hastalarda, eşzamanlı olarak fluoksetin kullanılmaya başlanmasının ardından klinik fenitoin toksisitesiyle birlikte yükselen fenitoin plazmaseviyeleri görülmüştür.

CYP2D6 ile Metabolize Olan İlaçlarin vitro

çalışmalar olanzapinin CYP3A inhibisyonu potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir.Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yolaçması çok muhtemel değildir.

Fluoksetin CYP2D6 aktivitesini inhibe eder ve normal CYP2D6 metabolik aktivitesine sahip bireylerin zayıf metabolize edicilere benzemesine yol açabilir. Fluoksetinin belirliantidepresanlar (örneğin TCA'lar), antipsikotikler (örneğin, fenotiyazinler ve atipik ilaçlarınçoğu) ve anti aritmik ilaçlar (örneğin; propafenon, flekanaid ve diğerleri) da dahil olmaküzere CYP2D6 ile metabolize olan diğer ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatledavranılmalıdır. Hasta eşzamanlı olarak fluoksetin alıyorsa veya son 5 hafta içinde almışsa,ağırlıklı olarak CYP2D6 sistemi tarafından metabolize edilen ve nispeten dar terapötikindekse sahip ilaçlarla tedaviye doz aralığının düşük seviyelerinden başlanmalıdır.Fluoksetinin halihazırda CY^2D6 tarafından metabolize edilen bir ilaç alan hastanıntedavisine eklenmesi durumunda, başlangıç ilacında doz azaltma gereksinimi göz önünealınmalıdır. Terapötik indeksi dar olan ilaçlar (flekanid, propafenon, vinblastin ve TCA'larvd.) daha büyük sorunlara yol açma kapasitesine sahiptir.

CYP3A ile Metabolize Olan İlaçlarin vitro

çalışmalar olanzapinin CYP3A inhibisyonu potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir.Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yolaçması çok muhtemel değildir.

Fluoksetinin tek terfenadin (bir CYP3A substratı) dozlarıyla eşzamanlı uygulanmasını içeren bir

in vi^vo

etkileşim çalışmasında, eşzamanlı fluoksetinle plazma terfenadin

konsantrasyonlarında herhangi bir artış ortaya çıkmamıştır. Buna ilaveten;

in vitro

çalışmalar güçlü bir CYP3A aktivitesi inhibitörü olan ketokonazolün, astemizol, sisaprid ve midazolamdahil olmak üzere bu enzimin çok sayıdaki substratının metabolize edilme inhibitörü olarakfluoksetinden veya norfluoksetinden en az 100 kat daha güçlü olduğunu göstermiştir. Buveriler fluoksetinin CYP3A aktivitesi inhibisyonu miktarının klinik anlamlılık seviyesindeolmasının pek muhtemel olmadığını göstermektedir.

Olanzapinin Diğer CYP Enzimleriyle Metabolize Olan İlaçlar Üzerindeki Etkisiin vitro

çalışmalar, olanzapinin CYP1A2, CYP2C9 veCYP2C19'u inhibisyon potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir. Dolayısıyla, olanzapininbu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açması çok muhtemeldeğildir.

Lityum

— Çoklu olanzapin dozları lityumun farmakokinetik özeliklerini etkilememiştir. Lityum fluoksetinle eşzamanlı kullanıldığında, hem artan hem de azalan lityum seviyelerineilişkin raporlar söz konusu olmuştur. Lityum toksisitesi ve serotonerjik etkilere ilişkin vakalarrapor edilmiştir. Lityumla eşzamanlı OZAPRİN PLUS® alan hastalarda lityum seviyeleriizlenmelidir.

Plazma Proteinlerine Sıkı Şekilde Bağlanan İlaçlarin vitro

bağlanması bireysel bileşenlere benzerniteliktedir. Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile diğer yüksek protein bağlı ilaçlararasındaki etkileşim tam olarak değerIendirilmemiştir. Fluoksetin plazma proteinlerine sıkışekilde bağlandığı için, proteine sıkı bağlanan başka bir ilaç (örneğin; kumadin, digitoksin)alan bir hastada fluoksetin uygulanması plazma konsantrasyonlarında potansiyel olarakadvers bir etkiye yol açabilecek bir kaymaya neden olabilir. Diğer taraftan, protein bağlıfluoksetinin diğer sıkı bağlı ilaçlar tarafından uzaklaştırılması advers etkilere yol açabilir.

Valproatin vitroin vitro

metabolizması üzerindeki etkisi azdır.Bu nedenle, olanzapinle valproat arasında klinik olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimpek muhtemel değildir.

Biperiden

—Çoklu olanzapin dozları biperidenin farmakokinetik özeliklerini etkilememiştir.

TeofilinÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkililik ve güvenlilik çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelikte kullanım kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.

Gebelik Dönemi

Sıçanlarda ve tavşanlarda düşük doz ve yüksek doz olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu embriyo fötal geliştirme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda 2 ve 4 mg/kg/gün (düşükdoz) [mg/m² bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 1 ve 0,5 katı] ve 4ve 8 mg/kg/gün (yüksek doz) [mg/m² bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD)sırasıyla 2 ve 1 katı] dozları uygulanmıştır. Tavşanlarda 4 ve 4 mg/kg/gün (düşük doz) [mg/m²bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 4 ve 1 katı] ve 8 ve 8mg/kg/gün (yüksek doz) [mg/m² bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD)sırasıyla 9 ve 2 katı] dozları uygulanmıştır. Bu çalışmalarda olanzapin ve fluoksetin ayrıcayüksek dozlarda tek başına da uygulanmıştır (Sıçanlarda sırasıyla 4 ve 8 mg/kg/gün;tavşanlarda sırasıyla 8 ve 8 mg/kg/gün). Tavşanlarda herhangi bir teratojenite kanıtı sözkonusu olmamış; ancak yüksek doz kombinasyonu fötal ağırlıkta azalmalara ve maternal

Belge lioksisıieyie: ^bir^li^kie^ig&ⁱx^kgnxⁱl^ke^lli)i^si^Mssen^una yolaçm^tiı^. :Beⁿz^eı.şfu^kil^deavsıça^agnAas^daeda

19

teratojeniteye ilişkin bir kanıt görülmemiş ve yüksek doz kombinasyonunda fötal ağırlık azalması gözlenmiştir.

Sıçanlarda yürütülen bir pre ve post natal çalışmada, olanzapin ve fluoksetin gebelik sırasında ve emzirme boyunca kombinasyon halinde verilmiştir (düşük doz: sırasıyla, 2 ve 4 mg/kg/gün[mg/m² bazında MRHD'nin 1 ve 0,5 katı], yüksek doz: sırasıyla, 4 ve 8 mg/kg/gün [mg/m²bazında MRHD'nin 2 ve 1 katı, tek başına: sırasıyla, 4 ve 8 mg/kg/gün [mg/m² bazındaMRHD'nin 2 ve 1 katı]). Yüksek doz kombinasyonu uygulaması aynı dozlarda tek başınauygulanan olanzapin ve fluoksetine kıyasla fötüs mortalitesinde belirgin bir yükselmeye vebüyümede gecikmeye yol açmıştır. Bu etkiler düşük dozda gözlenmemiş, ancak birkaçtestiküler dejenerasyon ve atrofi, epididimal sperm deplesyonu ve erkek neslinde infertilitegörülmüştür. Yüksek doz kombinasyonunun postnatal dönüm noktaları üzerindeki etkileriyüksek projen mortalitesi nedeniyle değerlendirilememektedir.

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

OZAPRİN PLUS® gebelik sırasında, sadece potansiyel faydanın fötusa yönelik potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.

Olanzapin

— Sıçanlardaki 18 mg/kg/güne, tavşanlarda ise 30 mg/kg/güne kadar yapılan oral üreme çalışmalarında (mg/m² bazında MRHD'nin 9 ve 30 katı) herhangi bir teratojenite kanıtıgözlemlenmemiştir. Sıçanlardaki bir teratoloji çalışmasında, 18 mg/kg/gün dozunda (mg/m²bazında MRHD'nin 9 katı) erken resorpsiyonlar ve artan canlı olmayan fötuslar gözlenmiştir.10 mg/kg/gün dozunda (mg/m² bazında MRHD'nin 5 katı) gebelik uzamıştır. Tavşanlardakibir teratoloji çalışmasında, maternal olarak toksik 30 mg/kg/gün dozunda (mg/m² bazındaMRHD'nin 30 katı) (artan resorpsiyonlar ve azalan fötal ağırlık olarak görülen) fötal toksisiteortaya çıkmıştır. Hayvan üreme çalışmaları insan yanıtı için her zaman öngörücüolmadığından, bu ilaç gebelikte sadece potansiyel faydanın fötusa yönelik potansiyel riskikarşılaması halinde kullanılmalıdır.

Sıçan yavrularında plasental olanzapin aktarımı görülmektedir.

Olanzapinle ile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar mevcut değildir. Olanzapinle pazarlama öncesi klinik çalışmalarda yedi gebelik gözlemlenmiş; bunların 2'sinormal doğumla, biri kardiyovasküler kusur nedeniyle neonatal ölümle, 3'ü terapötik düşükle,biri de spontane düşükle sonuçlanmıştır.

Fluoksetin

— Sıçanlardaki ve tavşanlardaki oral embriyo fötal gelişme çalışmalarında, organogenez boyunca sırasıyla 12,5 ve 15 mg/kg/gün (mg/m² bazında, sırasıyla MRHD'nin1,5 ve 3,6 katı) teratojenite kanıtı görülmemiştir. Bununla birlikte; gebelik sırasında 12mg/kg/günlük (mg/m² bazında MRHD'nin 1,5 katı) veya gebelik ve emzirme sırasında 7,5mg/kg/günlük (mg/m² bazında MRHD'nin 0,9 katı) maternal maruziyetin ardından ilk 7günlük postpartum sırasında ölü doğan yavrularda artışı yavru ağırlığında azalma ve yavruölümlerinde artış görülmüştür. Gebelik sırasında 12 mg/kg/günlük doz uygulamasınınardından hayatta kalan sıçanlarda gelişimsel nörotoksisiteye ilişkin herhangi bir kanıt

görülmemiştir. Sıçan yavruları mortalitesi için etkisiz doz 5 mg/kg/gün (mg/m² bazında MRHD'nin 0,6 katı) olmuştur.

Gebe Kadınların Üçüncü Üç Aylık Dönem Sırasındaki Tedavisi

— Üçüncü üç aylık dönemin sonlarında olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu, SNRI'ların veya SSRI'ların bir bileşeniolan fluoksetine maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastaneye yatma, solunum desteğive tüple beslemeyi gerektiren komplikasyonlar gelişmiştir. Bu gibi komplikasyonlar doğumunhemen sonrasında ortaya çıkabilir. Bildirilen klinik bulgular arasında solunum rahatsızlığı,siyanoz, apne nöbetleri, sıcaklık dengesizliği, beslenme güçlüğü, kusma, hipoglisemi,hipotoni, hipertoni, hiperrefleksi, tremor, sinirlilik, irritabilite ve sürekli ağlama yeralmaktadır. Bu özellikler SNRI ve SSRI'ların doğrudan toksik etkisiyle ya da muhtemelen birilaç kesilme sendromuyla tutarlılık içindedir. Bazı vakalarda klinik görüntünün serotoninsendromuyla tutarlılık içinde olduğu unutulmamalıdır.

Geç gebelikte SSRI'lara maruz kalan bebeklerde, yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon konusunda artan bir risk söz konusudur.

Hekim, gebe kadınların üçüncü üç aylık dönemde fluoksetin tedavisi sırasında potansiyel riskleri ve tedavinin faydalarını dikkatle değerlendirmelidir.

Doğum Eylemi ve Doğum

OZAPRİN PLUS

® — Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonunun insanda doğum eylemi doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu, sıçanlardadoğurma üzerinde etki etmemiştir. OZAPRİN PLUS®, doğum sırasında ancak potansiyelfaydanın potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.

Olanzapin

— Olanzapinin insanda doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Olanzapinin sıçanlarda doğurma üzerinde etkisi olmamıştır.

FluoksetinLaktasyon

OZAPRİN PLUS

® - Emziren annelerde olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ait potansiyel ciddi advers etkiler nedeniyle, ilacın anne üzerindeki etkisi göz önüne alınarak ya emzirmeyeara verilmeli ya da ilaç kesilmelidir. OZAPRİN PLUS® kullanılması esnasında annelerinbebeklerini emzirmemesi önerilmektedir.

Olanzapin

- Sağlıklı emziren kadınlarda, olanzapin anne sütü ile atılmaktadır. Kararlı durumda ortalama bebek dozu maternal olanzapin dozunun %1,8'i olarak tahminedilmektedir. Olanzapin alan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Fluoksetin

- Fluosksetin anne sütü ile atılmaktadır. Bir vakada anne sütünde fluoksetin ve norfluoksetin konsantrasyonu 70,4 ng/ml idi. Anne plazmasında konsantrasyon 295 ng/ml idi.Bebekte herhangi bir yan etki gözlenmedi. Bir başka vakada, anne sütü ile beslenen birbebekte ağlama, uyku bozukluğu, kusma ve sulu dışkı gözlendi.

BelgeTakip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

21Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite üzerine etkileri bilinmemektedir. (Bkz. Bölüm 5.3)

4.7 Araç ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi sonucunda sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonlar yaygın olarak bildirilmiştir. Sedasyon ile bağlantılı advers reaksiyonlar(sedasyon, uyku hali, hipersomni ve letarji), kontrollü klinik çalışmalardaki hastaların%2'sinin (15/771) tedaviden çekilmesine yol açmıştır. Diğer tüm SSS'yi etkileyen ilaçlardaolduğu gibi, OZAPRİN PLUS®'ın karar verme, düşünme ve motor yetilerini bozmapotansiyeli bulunmaktadır. Hastalar, OZAPRİN PLUS® tedavisinin onları advers olaraketkilemediğinden kesinlikle emin olana kadar, araç dahil tehlikeli makineleri kullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen Etkiler

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu kullanımı ile ilişkili en yaygın gözlemlenen advers reaksiyonlar ( > %5 ve plasebo ile gözlemlenenin en az iki katı) şunlardır: dikkat dağınıklığı,ağız kuruluğu, bitkinlik, hipersomni, artan iştah, periferik ödem, sedasyon, uyku hali, tremor,görmede bulanıklık ve kilo artışı.

Ekstrapiramidal Semptomlar

Distoni, Antipsikotikler için Sınıf Etkisi

— Kas gruplarında uzayan anormal kasılmalar anlamına gelen distoni, tedavinin ilk birkaç gününde yatkın kişilerde meydana gelebilir.Distonik semptomlar şunları içerir: Boyun kaslarında bazen boğazın daralmasına yol açanspazm, yutkunma güçlüğü, nefes almada güçlük ve/veya dilin protrüzyonu. Bu semptomlardüşük dozlarda meydana gelirken, sıklık ve şiddeti, yüksek potenste ve birinci kuşakantipsikotik ilaçların daha yüksek dozlarında daha fazladır. Genel olarak, artan akut distoniriski, antipsikotik alan erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında gözlemlenebilir; ancak,distoni olayları olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile daha nadir rapor edilmiştir (< %1).

Klinik Çalışmalarda Gözlemlenen Ek Bulgular

Cinsel İşlev Bozukluğu

— bipolar depresyonlu hastalarla yapılan kontrollü olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu çalışmaları havuzunda, olanzapin ve fluoksetin kombinasyonugrubunda plasebo grubunda görülene kıyasla, daha yüksek tedavi kaynaklı azalan libido,anorgazmi, impotans ve anormal boşalma advers reaksiyonları oranları görülmüştür.

SSRI'Ier ile priapizm dahil cinsel işlev bozukluğu bildirilmiştir. SSRI'Ierin kullanımı ile ilişkili cinsel işlev bozukluğuna ilişkin kesin riski bilmek zor olmakla birlikte, hekimler olasıyan etkiler ile ilgili rutin soruşturma yapmalıdır.

Diğer Olanzapin Klinik Çalışmalarında Gözlemlenen Doz Seviyeleri Arasındaki Fark

Şizofrenisi veya Şizoafektif Bozukluğu olan hastalarda 10 (N=199), 20 (N=200) ve 40(N=200) mg/gün olanzapinin karşılaştırıldığı tek 8 haftalık randomize çift kör sabit dozçalışmasında, 3 doz grubu arasında ağırlık artışı, prolaktin yükselmesi, bitkinlik ve başdönmesi güvenlik sonuçları için istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. Ağırlıktabaşlangıçtan dönüm noktasına kadar ortalama artış 10 ile 40 mg/gün arasında önemlifarklılıklarla değişkenlik göstermiştir (10 mg/gün: 1,9 kg; 20 mg/gün: 2,3 kg; 40 mg/gün: 3kg); Denemenin herhangi bir anında 24,2 ng/mL'nin (kadın) veya 18,77 ng/mL'nin (erkek)üzerinde tedavi kaynaklı prolaktin yükselmesi (10 mg/gün: %31,2; 20 mg/gün: %42,7; 40mg/gün: %61,1) 10 ile 40 mg/gün ve 20 ile 40 , mg/gün dozları arasında; bitkinlik (10 mg/gün:

DUİ^elge, güvenli elektronik ırrtzaTİe imzalanmıştır.

22

%1,5; 20 mg/gün: %2,1; 40 mg/gün: %6,6) 10 ile 40 ve 20 ile 40 mg/gün ve baş dönmesi (10 mg/gün: %2,6; 20 mg/gün: %1,6; 40 mg/gün: %6,6) 20 ile 40 mg dozları arasında anlamlıfarklılıklar sergilemiştir.

Klinik Çalışmalarda Gözlemlenen Diğer Advers Reaksiyonlar

İlaca bağlı olduğu kabul edilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir:

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekimoz

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni Seyrek: Lökopeni, purpura

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo kaybı

Seyrek: Bilirubinemi, kreatinin artışı, gut

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Amnezi

Yaygın olmayan: Ataksi, bukkoglossal sendrom, koma, dizartri, emosyonel labilite, öfori, hipokinezi, hareket bozukluğu, miyoklonus, huzursuz bacak sendromuSeyrek: Hiperkinezi, libido artışı, kesilme sendromu

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Akomodasyon bozukluğu, kuru göz

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: QT-mesafesinde uzama

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Vazodilatasyon, ödem

Solunum, güğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Epistaksis, esneme Seyrek: Laringismus

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Diyare, tat almada bozukluk

Yaygın olmayan: Gastrit, gastroenterit, bulantı ve kusma, peptik ülser

Seyrek: Gastrointestinal kanama, intestinal tıkanma, karaciğerde yağ birikimi, pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, kuru cilt, prurit Seyrek: Eksfoliyatif dermatit

^Bilinmiy°^{r: Eozin}°f^{ili ve sis}tgmik,sempfoffilâ£ingş\^ik.§

ıi

ÂILjlaç ^reaksiy°^{nu (dress)}

23

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Osteoporoz

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Sık işeme, üriner inkontinans

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, ani işeme hissi, işemede bozulma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Meme ağrısı, menoraji

,²

Yaygın olmayan: Amenore

,^{2,2,2,22Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları}

Yaygın: Titremeler, boyunda rijidite, fotosensitivite reaksiyonu Seyrek: Ölüm

¹

¹

Bu terim ciddi bir advers olayı yansıtır, ancak advers ilaç reaksiyonu tanımını karşılamaz.Ciddi olması nedeniyle buraya dahil edilmiştir.

²

Cinsiyete göre düzeltilmiş.

Olanzapin veya Fluoksetin Monoterapisiyle Gözlenen Diğer Advers Reaksiyonlar³³

veşiddetli davranışlar³. >1000 mg/dL düzeyinde rastgele trigliserid seviyeleri bildirilmiştir.

³

Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder, ancak advers ilaç reaksiyonları tanımına uymaz.Buraya ciddi olmaları nedeniyle dahil edilmişlerdir.

Yaşamsal Belirtiler

— Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu uygulanan hastalarda taşikardi, bradikardi ve ortostatik hipotansiyon ortaya çıkmıştır. Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonuuygulanan hastaların ortalama ayakta nabız hızı 0,7 vuruş/dak azalmıştır.

Laboratuvar Değişimleri88

'e %14,1); düşük hemoglobin (%0'a %2,6); düşük inorganik fosfor (%0,3'e%1,9); düşük lenfosit (%0'a %1,9) ve düşük toplam bilirubin (%3,9'a %15,3).

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile, olanzapinle de olduğu gibi asemptomatik hepatik transaminazları [ALT, AST ve GGT] ve alkalin fosfataz artışları gözlenmiştir.

Nadir olarak pazarlama sonrası hepatit raporları alınmıştır. Pazarlama sonrası periyotta çok nadir kolestatik veya karma karaciğer bozukluğu da bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği belirtileri ve semptomları olan, önceden mevcut olan sınırlı karaciğer fonksiyonel rezerviyle ilişkili sağlık durumu bulunan ve potansiyel olarak hepatotoksik

13e Ige Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu uygulanan hastalarda çok nadir olarak ve olanzapin uygulanan hastaların klinik çalışmalarında sık olmayan şekilde bir kreatin fosfokinaz artışırapor edilmiştir.

Kardiyak Repolarizasyon Üzerindeki EtkiPazarlama Sonrası Deneyimi

Piyasaya sunulmayı takiben bildirilen ve olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisiyle geçici olarak ilişkili (ama mutlaka nedensel olarak ilişkili olması gerekmeyen) adversreaksiyonlar; rabdomiyoliz ve venöz tromboembolik olayları (pulmoner embolizm ve derinven trombozu dahil) içermektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz Aşımı ve Tedavisi

Olanzapin ve fluoksetin Kombinasyonu

— Doz aşımında bilinç kaybı veya koma gözlenmiştir. Herhangi bir fatalite olmamıştır.

Kombinasyon tedavisi doz aşımı, >20 mg olanzapinle ile >80 mg fluoksetin kombinasyonu dozunun alımına ilişkin bir şüphe veya do olarak tanımlanmaktadır.

Olanzapin

— Tek başına olanzapin doz aşımına ilişkin pazarlama sonrası raporlarda, vakaların çoğunda semptomlar rapor edilmiştir. Semptomatik hastalarda > %10 insidanslagörülen semptomlar; ajitasyon/agresiflik, disartri, taşikardi, çeşitli ekstrapiramidalsemptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişen bilinç seviyesi azalmalarını içermiştir.Daha az yaygın olarak bildirilen semptomlar arasında aşağıdaki potansiyel olarak tıbben ciddireaksiyonlar yer almıştır:aspirasyon, kardiyopulmoner arest, kardiyak aritmiler

(supraventriküler taşikardi veya normal ritmin spontane olarak geri geldiği sinüs kesilmesi yaşayan bir hasta), deliryum, muhtemel nöroleptik malign sendrom, solunumdepresyonu/durması, konvülziyon, hipertansiyon ve hipotansiyon.

12

g kadar akut oral olanzapin alımının ardından sağ kalım bildirilmiştir.

Fluoksetin

— Fluoksetinin dünya çapındaki kullanımının 38 milyon hastanın üzerinde olduğu tahmin edilmektedir. Bu popülasyonda rapor edilen tek başına veya diğer ilaçlarlafluoksetini içeren 1578 doz aşımtevakaBındar195n0lütoıs©zık^usudur.

25

Tek başına fluoksetin doz aşımı yaşayan 633 erişkin hastada 34 fatal sonuç, 378 tamamen iyileşme ve 15 hastada doz aşımının ardından anormal akomodasyon, anormal yürüme,konfüzyon, yanıt vermeme, sinirlilik, pulmoner disfonksiyon, vertigo, titreme, kan basıncındayükselme, impotans, hareket bozukluğu ve hipomaniyi içeren sekel söz konusu olmuştur.Kalan 206 hastanın sonuçları bilinmemektedir. Fatal olmayan doz aşımıyla bağlantılı enyaygın belirti ve semptomlar nöbet, uyku hali, bulantı, taşikardi ve kusmadır. Erişkinhastalarda bilinen en yüksek fluoksetin alımı 8 gram tek başına fluoksetin alan ve daha sonraiyileşen bir hasta olmuştur. Bununla birlikte, tek başına fluoksetin alan erişkin bir hastada 520mg kadar bir alım ölümcül sonuçla bağlantılandırılmış, ancak nedensellik belirlenememiştir.

Pediyatrik hastalarda (3 aylıkla 17 yaş arası), tek başına veya diğer ilaçlarla kombine olarak 156 fluoksetin doz aşımı vakası görülmüştür. Altı hasta ölmüş, 127 hasta tamamen iyileşmiş,1 hasta böbrek yetmezliği yaşamış ve 22 hastada bilinmeyen sonuçlar meydana gelmiştir.Pediyatrik hastalardaki en büyük alım, ölümcül olmayan 3 gram olmuştur.

Fluoksetin doz aşımıyla (tek veya çoklu ilaç) bildirilen diğer önemli advers reaksiyonlar arasında koma, deliryum, EKG anormallikleri (QT aralığının uzaması ve torsades de pointestipi aritmiler dahil olmak üzere ventriküler taşikardi gibi), hipotansiyon, mani, nöroleptikmalign sendrom benzeri reaksiyonlar, pireksi ve senkop yer almaktadır.

Doz Aşımı Tedavisi

Doz aşımını idare ederken, çoklu ilaç alımı olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Akut doz aşımı durumunda intübasyonun da dahil olabileceği şekilde hava yolu sağlanmalı vekorunmalıdır. Doz aşımının ardından obtundasyon, nöbet veya başın ve boynun distonikreaksiyonları olasılığı bir aspirasyon riski oluşturabileceğinden kusma indüksiyonuönerilmemektedir. Gastrik lavaj (hasta bilinçsizse intübasyonun ardından) ve bir laksatiflebirlikte aktif kömür uygulaması düşünülebilir. Derhal kardiyovasküler izleme başlatılmalı vemuhtemel aritmileri saptamak için sürekli elektrokardiyografik izlemeyi de içermelidir.OZAPRİN PLUS® alan veya yakın zamanda almış ve aşırı miktarda TCA (trisiklikantidepresan) kullanmış hastalara ilişkin spesifik bir önlem bulunmaktadır.

Olanzapin ve fluoksetinin dağılım hacminin büyük olması nedeniyle; zorlamalı diürez, diyaliz, hemoperfüzyon ve kan değişiminin faydalı olması muhtemel görünmemektedir.Fluoksetin veya olanzapin doz aşımı için bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Hipotansiyonve dolaşım kolapsı için, intravenöz sıvılar ve/veya simpatomimetik ajanlar gibi uygunönlemler uygulanmalıdır. Beta stimülasyonu olanzapin indüklü alfa blokajı ortamındahipotansiyonu kötüleştirebileceğinden epinefrin, dopamin veya P-agonist aktivitesi olan diğersempatomimetikler kullanılmamalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakoterapötik Grup:ATC Kodu:5.1 Farmakodinamik Özellikler

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu kesin etki mekanizması bilinmemekle birlikte, 3 monoaminerjik nöral sistemin (serotonin, noradrenalin ve dopamin) aktivasyonunun artmış

fluoksetin kombinasyonunun prefrontal kortekste norepinefrin ve dopamin salıverilmesi üzerinde her bir bileşenin tek başına verilişine kıyasla sinerjistik artışlar yaptığı veserotoninde artışlar oluşturduğu gösterilmiştir.

Olanzapin aşağıdaki reseptörlere yüksek afinite ile bağlanır: serotonin 5-HT

2A/2C11531-5A

, BZDve P -adrenerjik reseptörler zayıf bağlanır. Fluoksetin serotonin taşıyıcısının bir inhibitörüdürve norepinefrin ve dopamin taşıyıcılarının zayıf bir inhibitörüdür.

Dopamin ve

521-511115.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

Fluoksetin (60 mg tek doz veya 8 gün süreyle günlük 60 mg doz), 5-mg'lık bir dozdan sonra olanzapinin ortalama maksimum konsantrasyonunda küçük bir artış (%16), ortalama eğri altıalanda bir artış (%17) ve olanzapinin ortalama görünür klerensinde küçük bir azalma (%16)oluşturdu. Başka bir çalışmada, olanzapinin görünür klerensinde %14'lük benzer bir azalma,25 mg veya daha yüksek fluoksetin dozu ile birlikte 6 veya 12 mg dozlarda olanzapinverilişini takiben gözlendi. Klerensteki azalma biyoyararlanımdaki bir artışı göstermektedir.Terminal yarılanma-ömrü etkilenmedi; bu nedenle kararlı duruma erişme süresinde değişiklikolmamalıdır. Terapötik doz aralığında birlikte verildiklerinde olanzapin ve fluoksetinin kararlıdurum plazma konsantrasyonları her bir ajanın monoterapisi ile tipik olarak elde edilenlerlekarşılaştırılabilir durumdaydı. Olanzapin klerensinde her iki çalışmada gözlenen küçükdeğişiklik, muhtemelen, olanzapinin CYP2D6 ile minör metabolik yolağının güçlü birCYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin tarafından inhibe edilmesini göstermektedir ve klinikyönden önemli sayılmamıştır. Bu nedenle, bireysel bileşenlerin farmakokinetiklerinin,kombinasyonun bütün olarak farmakokinetiğini makul derecede karakterize etmesi beklenir.

Emilim:

Tek bir oral 12 mg/50 mg olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu dozunu takiben olanzapin ve fluoksetin doruk plazma konsantrasyonları yaklaşık olarak sırasıyla 4 ve 6 saatte oluşur.Besinlerin olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu emilimi ve biyoyararlanımı üzerine etkisiincelenmemiştir. Olanzapinin biyoyararlanımı ve fluoksetinin biyoyararlanımı besinlerdenetkilenmemektedir. OZAPRİN PLUS®'ın biyoyararlanımı üzerinde besinlerin önemli biretkisi olması olası değildir.

Olanzapin

— Olanzapin, oral dozunu takiben iyi emilir ve yaklaşık 6 saat sonra doruk konsantrasyonuna ulaşır. Besinler olanzapin emiliminin hızını veya miktarını etkilemezler.Belirgin ilk geçiş etkisine uğrar; verilen dozun yaklaşık %40'ı sistemik dolaşıma ulaşmadanönce metabolize edilir.

Fluoksetin6-81-2

saat geciktirebilmelerine karşın, fluoksetininsistemik biyoyararlanımını etkiliyor görünmemektedir.

Dağılım

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonunun in vitro insan plazma proteinlerine bağlanması bireysel bileşenlerininki gibidir.

Olanzapin

— Olanzapin tüm vücuda yaygın bir şekilde dağılır; dağılım hacmi yaklaşık 1000 L'dir. 7-1100 ng/mL konsantrasyon aralığında plazma proteinlerine %93 oranında bağlanır;başlıca albümin ve aı-asit glikoproteine bağlanır.

Fluoksetin

— 200-1000 ng/mL konsantrasyon aralığında, fluoksetinin yaklaşık %94,5'i in vitro insan serum proteinlerine, albümin ve aı-asit glikoproteine bağlanır. Fluoksetin veproteine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlar arasında etkileşim tam olarak incelenmemiştir.

Biyotransformasyon

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu tedavisi terapötik doz aralığında fluoksetin ile görülene benzer kararlı norfluoksetin konsantrasyonları verdi.

Olanzapin

— Olanzapin klinik doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir. Yarılanma-ömrü 21 ile 54 saat (5.-95. yüzdelik; ortalama 30 saat) arasında ve görünür plazma klerens aralığı 12 ile 47 L/saat (5.-95. yüzdelik; ortalama 325 L/saat) arasında değişir. Günde bir kezolanzapin verilişi yaklaşık ı hafta içinde, tek dozlardan sonra oluşan konsantrasyonlarınyaklaşık iki katı bir kararlı-durum konsantrasyonu sağlar. Olanzapinin plazmakonsantrasyonları, yarılanma-ömrü ve klerensi bireylerin sigara içme durumu, cinsiyet veyaşına göre değişkenlik gösterir.

¹⁴

C-işaretli olanzapin oral tek dozundan sonra, olanzapin dozunun %7'si idrarda değişmemiş ilaç şeklinde saptandı; bu durum olanzapinin büyük ölçüde metabolize edildiğinigöstermektedir, Dozun yaklaşık %57 ve %30'u sırasıyla idrarda ve feçeste çıkarıldı.Plazmada, total radyoaktivite EAA değerinin yalnızca %12' sinden olanzapin sorumlu idi; budurum, önemli derecede metabolitlere maruziyeti göstermektedir. Çoklu dozdan sonra,dolaşımdaki majör metabolitler, olanzapin konsantrasyonunun %44'ünde kararlı durumdamevcut 10-N-glukuronid ve olanzapin konsantrasyonunun %31 'inde kararlı durumdamevcut 4'-N-desmetil olanzapin idi. Her iki metabolit, gözlenen konsantrasyonlardafarmakolojik aktiviteye sahip değildi.

Doğrudan glukuronidasyon ve CYP450 aracılı oksidasyon olanzapinin başlıca metabolik yolaklarıdıı^. In vitro çalışmalar CYP1A2, CYP2D6 ve flavin-içeren monoksijenaz sistemininolanzapin oksidasyonunda yer aldığını göstermektedir. CYP2D6-aracılı oksidasyon, buenzimin eksik olduğu bireylerde olanzapin klerensi azalmadığından, minör bir in vivometabolik yol olarak görünmektedir.

— Fluoksetin, R-fluoksetin ve S-fluoksetin enantiomerlerinin rasemik bir

farmakolojik aktiviteye sahip, spesifik ve güçlü serotonin geri-alım inhibitörleridir. S-fluoksetin enantiomeri daha yavaş elimine edilir ve kararlı durumda plazmada baskın olan enantiomerdir.

Fluoksetin saptanmış tek aktif metaboliti olan fluoksetine CYP2D6 yoluyla karaciğerde yaygın bir şekilde metabolize edilir. Tanımlanmamış bazı metabolitler mevcuttur.

Hayvan modellerinde, ^-norfluoksetin serotonin geri-alımının güçlü ve selektif bir inhbitörüdür ve aktivitesi temel olarak

R-

veya ^-fluoksetine eşdeğerdir. R-norfluoksetinserotonin geri-alımının inhibisyonu yönünden ana ilaçtan anlamlı derecede daha az güçlüdür.Başlıca eliminasyon yolu karaciğer metabolizması yoluyla, böbrekler yoluyla atılan inaktifmetabolitlere dönüşümdür.

Biyotransformasyon ile İlişkili Klinik Sorunlar

Fluoksetin metabolizmasının kompleks olmasının olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu klinik kullanımını potansiyel olarak etkileyen birçok sonucu bulunmaktadır.

Metabolizmada DeğişkenlikS-

norfluoksetin konsantrasyonları da daha düşük olmuştur. Bu zayıf metabolizörlerdeki R-fluoksetin metabolizması normal görünmektedir. Zayıf metabolizörlerde 4 enantiyomerinkararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarının toplamı normal metabolizörlere kıyaslaönemli ölçüde daha büyük olmamıştır. Dolayısıyla net farmakodinamik aktiviteler temelolarak aynı olmuştur. Alternatif doyurulabilir-olmayan fluoksetin yolları (CYP2D6 dışı) dafluoksetin metabolizmasına katkıda bulunur. Bu durum, fluoksetinin sınırsız artıştan ziyadebir kararlı durum konsantrasyonunu nasıl sağladığını açıklar.

TCA'lar ve diğer seçici serotonin antidepresanları içeren diğer bileşiklerin metabolizmasında olduğu gibi CYP2D6 sistemi içeren fluoksetin metabolizması nedeniyle, bu enzimlemetabolize olan ilaçlarla eşzamanlı tedavi de (örneğin TCA'lar gibi) ilaç etkileşimlerine yolaçabilir.

Eliminasyon

Olanzapin

- yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama atılım yarı ömrü uzamıştır (33,8 saate karşın 51,8 saat) ve klerens azalmıştır (18,2 1/saate karşın 17,51/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılıkgöstermez.

Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasında uygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir.

Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yarı ömrü daha uzundur (32,3 saate karşın 36,7 saat) ve klerens daha düşüktür (27,3 1/saate karşın 18,9 1/saat). Buna karşın,

olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n=869) olduğu gibi bir güvenlilik profili göstermiştir.

Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 10 mL/dak.) ortalama atılım yarı ömründe (32,4 saate karşın 37,7 saat) veya ilacın klerensinde (25 l/saatekarşın 21,2 1/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışması sonucundaradyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halindebulunmuştur. Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yarıömrü (39,3 saat) uzamış ve klerens (18 1/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer birşekilde azalmıştır (sırasıyla, 48,8 saat ve 14,1 1/saat).

Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30,4 saate karşın 38,6 saat) ve klerens azalmıştır (27,7 1/saate karşın18,6 1/saat).

Fluoksetin

- Fluoksetinin ve etkin metaboliti olan norfluoksetinin yavaş eliminasyonu (eliminasyon yarı ömrü fluoksetinde akut uygulamadan 1-3 gün, kronik uygulamadan 4-6 günsonra, norfluoksetinde akut ve kronik uygulamadan 4-16 gün sonra), sabit bir dozkullanıldığında dahi bu aktif türlerin kronik kullanımda önemli ölçüde birikmesine ve kararlıdurumun sağlanmasında gecikmeye yol açar. 30 gün süreyle 40 mg/gün dozlamadan sonra,91-302 ng/mL aralığında fluoksetin ve 72-258 ng/mL aralığında norfluoksetin plazmakonsantrasyonları gözlenmiştir. Fluoksetinin metabolizması dozla orantılı olmadığından,fluoksetin plazma konsantrasyonları tek doz çalışmalarında öngörülenlerden daha yüksekolmuştur. Bununla birlikte, norfluoksetinin doğrusal farmakokinetiğe sahip olduğugörülmektedir. Ortalama terminal yarılanma ömrü tekli doz sonrası 8,6 gün, çoklu dozlamasonrası 9,3 gün olmuştur. Uzatılmış dozlama sonrası kararlı durum seviyeleri 4-5 haftadagörülenle benzer olmuştur.

Fluoksetinin ve norfluoksetinin uzun eliminasyon yarılanma ömürleri (esas olarak bireysel hasta özelliklerine, önceki doz rejimine ve kesilme sırasında önceki tedavinin süresine bağlıolarak) dozlamanın kesilmesi durumunda dahi etkin maddenin vücutta haftalarca kalmasınıtemin eder. İlaç kesilmesi gerektiğinde veya fluoksetinin kesilmesinin ardından fluoksetinleveya norfluoksetinle etkileşebilecek ilaçların reçete edilmesi halinde böyle bir durumunortaya çıkma potansiyeli söz konusudur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

— OZAPRİN PLUS® farmakokinetiği yaşlı hastalarda olanzapinin ve fluoksetinin tekil farmakokinetik profillerine bağlı olarak değişebilir. Yaşlılarda, özellikle ilaçmetabolizması ve/veya farmakokinetik hassasiyet konusunda ek etkiye neden olabilecek diğerfaktörlerin de bulunması halinde dikkatli olunmalıdır.

24 sağlıklı deneğin yer aldığı bir çalışmada olanzapinin ortalama yarılanma ömrü yaşlı hastalarda (> 65 yaşında) yaşlı olmayan hastalara kıyasla (< 65 yaş) 1,5 kat daha uzunolmuştur.

Sağlıklı yaşlı deneklerdeki (> 65 yaş) tek doz fluoksetin atılımı yaşlı olmayan normal deneklere göre önemli farklılık göstermemiştir. Bununla birlikte; ilacın uzun yarılanma ömrüve doğrusal olmaya atılımı dikkate alındığında, tek doz çalışması özellikle sistemik

Belge Do

hastalıkları olan veya eşzamanlı hastalıkları için çoklu ilaç alan yaşlılarda farmakokinetiğin değişmesi olasılığının göz ardı edilmesi için yeterli değildir. Yaşın fluoksetin metabolizmasıüzerindeki etkisi 6 hafta süreyle 20 mg fluoksetin alan yaşlı (> 60 yaş), ancak sağlık sorunuolmayan 260 depresyonlu hasta üzerinde araştırılmıştır. Kombine fluoksetin artı norfluoksetinplazma konsantrasyonları 6 hafta sonunda 209,3 ± 85,7 ng/mL olmuştur. Bu yaşlı hastalardayaşla bağlantılı herhangi bir olağandışı advers reaksiyon modeli gözlenmemiştir.

Böbrek Yetmezliği

— Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Ancak tekil olanzapin ve fluoksetin farmakokinetiközellikleri böbrek yetmezliği olan hastalarda önemli ölçüde farklılık göstermemiştir. Böbrekyetmezliğine bağlı olarak düzenli OZAPRİN PLUS® doz ayarlaması yapılmasıgerekmemektedir.

Olanzapin atılımdan önce yüksek ölçüde metabolize edildiği ve ilacın sadece %7'si değişmeden atıldığı için, renal disfonksiyonunun olanzapinin farmakokinetiği üzerindeönemli bir etkisi olması çok muhtemel değildir. Olanzapinin normal ve şiddetli renalyetmezliği olan deneklerdeki benzer farmakokinetik özellikleri böbrek yetmezliğininderecesine bağlı doz ayarlamasının gerekli olmadığına işaret etmektedir. Ayrıca, olanzapindiyalizle uzaklaşmaz. Böbrek yetmezliğinin olanzapin metabolit eliminasyonu üzerindekietkisine ilişkin çalışma yapılmamıştır.

Diyalizdeki depresyonlu hastalarda (N=12) 2 ay süreyle günde bir kez uygulanan 20 mg fluoksetin, normal renal fonksiyonlara sahip hastalarda görülene benzer kararlı durumfluoksetin ve norfluoksetin plazma konsantrasyonları sağlamıştır. Fluoksetinin renal yoldanatılan metabolitlerinin şiddetli renal disfonksiyonlu hastalarda yüksek seviyelerde birikmesiolasılığı söz konusu olsa da, böbrek yetmezliği olan hastalarda düzenli olarak daha düşükveya daha seyrek doz kullanımı gerekli değildir.

Karaciğer Yetmezliği

— OZAPRİN PLUS® farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda olanzapinin ve fluoksetinin tekil farmakokinetik profillerine bağlı olarakdeğişebilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda en düşük başlangıç dozu düşünülmelidir.

Her ne kadar karaciğer yetmezliğinin olanzapin klerensini düşürmesi beklense de, klinik olarak anlamlı derecede sirozlu (Childs-Pugh Sınıflandırması A ve B) ve karaciğer fonksiyonuyetmezliği olan deneklerle (N=6) yapılan bir çalışma olanzapinin farmakokinetiği üzerindekietkinin az olduğunu ortaya koymuştur.

Karaciğer yetmezliği, başlıca metabolizma yerinden de tahmin edilebileceği gibi fluoksetin eliminasyonunu etkileyebilir. Sirozlu hastalarda yapılan bir çalışmada fluoksetinineliminasyon yarı ömrü, karaciğer hastalığı olmayan deneklerde görülen 2-3 günlük değerekarşı ortalama 7,6 gün değeriyle uzamış; sirozlu hastalardaki norfluoksetin eliminasyonu danormal deneklerdeki 7-9 günlük aralığa kıyasla 12 günlük ortalama süreyle gecikmiştir.

Cinsiyet

— Olanzapin klerensi kadınlarda erkeklere kıyasla yaklaşık %30 daha düşüktür.Bununla birlikte, etkililik ve advers etkiler açısından erkeklerle kadınlar arasında belirgin birfarklılık bulunmamaktadır.Cinsiyete göre dozajdeğişikliklerine gereksinim

bulunmamaktadır.

Sigara kullananlarda olanzapin klerensi %40 daha yüksek olsa da,

ereksinimi söz konusu değildir.

Kombine Etkiler5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik VerileriKarsinojenez

Olanzapin

— Oral karsinojenite çalışmaları farelerde ve sıçanlarda yürütüldü. Olanzapin 78-haftalık iki çalışmada 3; 10 ve 30/20 mg/kg/gün [mg/m² bazında önerilen maksimuminsan dozunun (insanlar için önerilen maksimum doz) 0,8-5 katına eşdeğer] ve 0,25; 2 ve 8mg/kg/gün (mg/m² bazında insanlar için önerilen maksimum dozun 0,06-2 katına eşdeğer)dozlarda farelere verildi. Sıçanlara 2 yıl süre ile 0,25; 1; 2,5 ve 4 mg/kg/gün (erkekler) ve0,25; 1; 4 ve 8 mg/kg/gün (dişiler) (mg/m² bazında insanlar için önerilen maksimum dozunsırasıyla 0,1-2 ve 0,1-4 katına eşdeğer) dozlarda verildi. Karaciğer hemanjiyomları vehemanjiyosarkomları 1 fare çalışmasında dişilerde 8 mg/kg/gün dozda (mg/m² bazındainsanlar için önerilen maksimum dozun 2 katına eşdeğer) anlamlı derecede arttı. Bu tümörlerbaşka bir fare çalışmasında dişilerde 10 veya 30 mg/20 mg/kg/gün dozda (mg/m² bazındainsanlar için önerilen maksimum dozun 2-5 katına eşdeğer) artmadı; söz konusu çalışmada30/20 mg/kg/gün grubundaki erkeklerde erken mortalite yönünden yüksek bir sıklık vardı.Meme bezi adenomları ve adenokarsinomlarının sıklığı, dişi farelerde > 2 mg/kg/gün dozdave dişi sıçanlarda > 4 mg/kg/gün dozda (mg/m² bazında insanlar için önerilen maksimumdozun sırasıyla 0,5 ve 2 katı) anlamlı derecede arttı. Antipsikotik ilaçların, rodentlerdeprolaktin düzeylerini kronik olarak yükselttikleri gösterilmiştir. Serum prolaktin düzeyleriolanzapin karsinojenite çalışmaları sırasında ölçülmedi; ancak, subkronik toksisiteçalışmaları sırasındaki ölçümler, olanzapinin karsinojenite çalışmasında kullanılan aynıdozlarda, serum prolaktin düzeylerini sıçanlarda 4-katına yükselttiğini gösterdi. Diğerantipsikotik ilaçların kronik verilişinden sonra rodentlerde meme bezi neoplazilerinde birartış bulunmuştur ve bunların prolaktin-aracılı oldukları kabul edilir. Rodentlerdekiprolaktin-aracılı endokrin tümör bulgusunun insan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.

FluoksetinMutajenez

Olanzapin

— Ames ters mutasyon testi, farelerde in vivo mikronükleus testi, Chinese hamster ovaryum hücrelerinde kromozomal aberasyon testi, sıçan hepatositlerindeprogramlanmamış DNA sentezi testi, fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon testininindüksiyonu veya Chinese hamster kemik iliğinde in vivo kardeş kromatid değişim testindeolanzapinin genotoksik potansiyeline ilişkin bir kanıt bulunamadı.

Fluoksetin

— Fluoksetin ve norfluoksetinin, aşağıdaki tayinlere dayanarak genotoksik etkileri olmadığı gösterilmiştir: bakteriyel mutasyon testi, sıçan hepatosit kültüründe DNAonarım testi, fare lenfoma testi ve Chinese hamster kemik iliğinde in vivo kardeş kromatid

, w. . .Bu belge

Belge l^değJ^ş}^^o^e§:^tlZW56Q3NRZmxXZmxXM0FyQ3NRQ3NRYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

32

Fertilitenin Bozulması

Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu ile fertilite çalışmaları yürütülmedi. Ancak, 3 ay süreli bir tekrar-doz toksikoloji çalışmasında, ovaryum ağırlığı olanzapin ve fluoksetinkombinasyonunun düşük doz [sırasıyla 2 ve 4 mg/kg/gün (mg/m

^2822122

bazında insanlar için önerilen maksimum dozun 9 katı) azalmışepididimal sperm ve azalmış testiküler ve prostat ağırlıkları gözlendi.

Olanzapin^2220,6

katı) diestrusuzadı ve estrus gecikti; bu nedenle olanzapin ovulasyonda bir gecikme oluşturabilir.

Fluoksetin^{26. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı Maddelerin Listesi}

Prejelatinize Nişasta

Hidroksipropilselüloz

Dimetikon

Hardal Sarısı-Açık Sarı No:3 Sert Jelatin Kapsül*

*

Sert Jelatin Kapsül Bileşimi

Başlık bileşenleri: Sarı demir oksit, titanyum dioksit, su, jelatin (sığır kaynaklı)

Gövde bileşenleri: Sarı demir oksit, titanyum dioksit, su, jelatin (sığır kaynaklı)

6.2 Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3 Raf Ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya Yönelik Özel Önlemler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın Niteliği ve İçeriği

30 kapsüllük OPA/Alu/PVC (25 ^m/45 ^m/60 ^m) -Alüminyum folyo (30 ^m) blister ambalajlarda mevcuttur.

6.6 Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Önlem

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi

Doğa Sokak No: 4

34418 Kağıthane / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2023/261

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ