Daplig 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DAPLİG 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Dapagliflozin 5 mg

Yardımcı maddeler:

Susuz laktoz (sığır sütünden elde edilmektedir) Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Film kaplı tablet

Bir tarafı “5” yazılı, sarı veya sarımsı renkli, yuvarlak film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 2 diabetes mellitus

DAPLİG erişkinlerde yetersiz kontrol edilen tip 2 diabetes mellitus tedavisi için diyet ve egzersize yardımcı olarak endikedir.

- İntolerans nedeniyle metformin uygun görülmediğinde monoterapi olarak

- Tip 2 diyabet tedavisi için diğer tıbbi ürünlere ek olarak.

Tedavilerin kombinasyonuna, glisemik kontrol ve kardiyovasküler olaylara ve çalışılan popülasyonlara ilişkin çalışma sonuçları için, bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tip 2 diabetes mellitus

Önerilen doz günde bir defa 10 mg dapagliflozindir.

Dapagliflozin ile insülin veya sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı bir ilaç kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için insülinin veya insülin salgılatıcı ilacın dahadüşük bir dozu düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Uygulama şekli:

DAPLİG günün herhangi bir saatinde yemeklerle birlikte veya aç karnına günde bir defa oral yolla alınabilir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler filtrasyon hızı [GFR] < 60 mL/dak olan hastalarda DAPLİG başlatılmamalıdır ve GFR'nin sürekli olarak 45 ml/dak'ın altında olması durumunda durdurulmalıdır (bkz. Bölüm4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Renal fonksiyon temelinde herhangi bir dozaj ayarlaması endike değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek duyulmamaktadır. Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda 5 mg başlangıçdozu önerilmektedir. İyi tolere edildiği takdirde, belirtildiğinde doz 10 mg'a çıkarılabilir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.2 ve 10 mg KÜB Bölüm 4.1).

Pediyatrik popülasyon:

Dapagliflozinin 18 yaş altında güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Genellikle yaşa bağlı olarak herhangi bir doz ayarlamasının yapılması önerilmemektedir. Böbrek fonksiyonu ve vücut sıvı dengesi göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Dapagliflozin etkin maddesine veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği

Dapagliflozinin glisemik etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlı olup orta derecede böbrek yetmezliği olan bireylerde etkililik azalmaktadır ve ağır derecede böbrek yetmezliği olanhastalarda ise olasılıkla etkililik gözlenmeyecektir (bkz. Bölüm 4.2). Orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda (GFR < 60 mL/dak olan hastalar), plasebo ile karşılaştırıldığında,dapagliflozin ile tedavi edilen bireylerin büyük bir kısmında kreatinin, fosfor ve paratiroithormonu (PTH) artışı ve hipotansiyon gibi advers reaksiyonlar gözlenmiştir.

GFR değeri < 60 mL/dak olan hastalarda FORZİGA başlatılmamalıdır ve GFR'nin sürekli olarak 45 mL/dak'ın altında olması durumunda durdurulmalıdır. FORZİGA, ağır derecedeböbrek yetmezliğinde (GFR < 30 mL/dak) ya da son dönem böbrek yetmezliğinde (SDBY)çalışılmamıştır.

Böbrek fonksiyonlarının aşağıda belirtildiği şekilde izlenmesi önerilir:

• Dapagliflozin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviden sonra en az yılda bir defa (bkz.Bölüm 4.2, 4.8, 5.1 ve 5.2)

• Böbrek fonksiyonunu düşürebilecek eşzamanlı tıbbi ürünlere başlamadan önce ve başladıktansonra periyodik olarak

• GFR'nin < 60 mL/dak olduğu, durumda, yılda en . az 2 ila 4 defa.

Bın!)elgelektroniK imza ile imzalanmıştır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen deneyim sınırlıdır. Dapagliflozin maruziyeti, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan bireylerdeartmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Vücut sıvı dengesinin bozulması ve/veya hipotansiyon riski olan hastalarda kullanımı

Dapagliflozin etki mekanizmasına bağlı olarak, diürezi arttırır ve bu da klinik çalışmalardagözlenen hafif kan basıncı düşüşüne yol açabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu etki, kan glukozkonsantrasyonları çok yüksek olan bireylerde daha belirgin olabilir.

Anti-hipertansif tedavi almakta olup hipotansiyon öyküsü olan hastalar ya da yaşlı hastalar gibi, kan basıncında dapagliflozin kaynaklı bir düşüşün risk oluşturabileceği hastalarda dikkatliolunmalıdır.

Vücut sıvı dengesini bozabilen eşzamanlı durumlar (örneğin gastrointestinal hastalık) mevcut olduğunda, vücut sıvı dengesinin (örn., fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit veelektrolitleri içeren laboratuvar testleri) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Vücut sıvıdengesinde bozulmaların geliştiği hastalarda, kayıp düzeltilene kadar dapagliflozin tedavisinegeçici olarak ara verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Diyabetik ketoasidoz

Sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleri diyabetik ketoasidoz (DKA) riski yüksek olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır. Daha yüksek DKA riski altında olabilecekhastalar, düşük beta-hücresi fonksiyonu rezervi olan hastaları (örn. düşük C-peptid bulunan tip2 diyabet hastaları ya da erişkinlerde latent otoimmün diyabet (LADA) ya da pankreatit öyküsübulunan hastalar), gıda alımının kısıtlı olmasına neden olan koşullara sahip ya da ciddidehidratasyon bulunan hastaları, insülin dozları azaltılan hastaları ve akut tıbbi hastalık, cerrahiya da alkol kötüye kullanımına bağlı olarak insülin gereksinimleri fazla olan hastaları içerir.

Bulantı, kusma, anoreksi, karın ağrısı, aşırı susama, nefes alma güçlüğü, konfüzyon, alışılmadık yorgunluk ya da uyuklama gibi spesifik olmayan semptomların ortaya çıkması durumundadiyabetik ketoasidoz riski dikkate alınmalıdır. Eğer bu semptomlar ortaya çıkarsa, kan glukozdüzeyinden bağımsız olarak hastalar derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

Dapagliflozine başlamadan önce, hastanın öyküsündeki ketoasidoza eğilim oluşturabilecek faktörler dikkate alınmalıdır.

Majör cerrahi prosedürler ya da akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda tedavi kesilmelidir. Her iki durumda da hastanın durumu stabil hale geldikten sonradapagliflozin tedavisine yeniden başlanabilir.

Tip 2 diabetes mellitus

Dapagliflozin de dahil olmak üzere SGLT2 . inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yaşamı

^

Belge ı©dtciz©^ularKıveıölümcöl nvakalarduda içerenenadirADKApsolgutactki^ldir^imiştircji-Bazı

olgularda bu durumun ortaya çıkış biçimi atipik olmakta, kan glukozu değerleri 14 mmol/L (250 mg/dL) altında olmak üzere sadece orta düzeyde artış göstermektedir.

Hastalarda DKA şüphesi ya da tanısı olduğunda derhal dapagliflozin tedavisi kesilmelidir.

SGLT2 inhibitörü tedavisi altındayken bir DKA yaşayan hastalarda, başka bir açık hızlandırıcı faktör belirlenmedikçe ve düzeltilmedikçe yeniden SGLT2 inhibitörü tedavisine başlanmasıönerilmez.

Tip 1 diabetes mellitus

Dapagliflozin ile tip 1 diabetes mellitus çalışmalarında, DKA yaygın sıklıkta bildirilmiştir. Tip 1 diyabeti bulunan hastaların tedavisinde dapagliflozin kullanılmamalıdır.

Perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni)

SGLT2 inhibitörleri kullanan kadın ve erkek hastalarda pazarlama sonrasında perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Bu acil cerrahi müdahale ve antibiyotik tedavisi gerektiren nadir ancak ciddi ve potansiyelolarak yaşamı tehdit edici bir olaydır.

Hastalara, ateş veya halsizlik ile birlikte, genital veya perineal bölgede ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik semptomlarının bir kombinasyonunu yaşamaları durumunda tıbbi yardım almalarıönerilmelidir. Nekrotizan fasiitin öncesinde ürogenital enfeksiyon veya perineal apse ortayaçıkabileceği bilinmelidir. Fournier kangreninden şüphelenildiği takdirde DAPLİG kesilmeli veacil tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlatılmalıdır.

İdrar yolu enfeksiyonları

İdrarla glukoz atılımı, idrar yolu enfeksiyonu riskinde artış ile ilişkili olabilir; bu nedenle piyelonefrit veya ürosepsis tedavisi sırasında dapagliflozine geçici olarak ara verilmesidüşünülmelidir.

Yaşlı hastalar (>65)

Yaşlı hastalarda vücut sıvı dengesini bozulma riski daha fazladır ve diüretiklerle tedavi edilme olasılıkları daha yüksektir.

Yaşlı hastalarda böbrek işlev bozukluğunun olma olasılığı ve/veya bu hastaların böbrek fonksiyonlarında değişikliklere neden olabilecek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri(ACE-I) ve anjiyotensin II tip I reseptör blokerleri (ARB) gibi anti-hipertansif tıbbi ürünlerletedavi görüyor olma olasılığı daha yüksektir. Tüm hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda daböbrek fonksiyonu ile ilgili aynı öneriler geçerlidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8 ve 5.1).

Kalp yetmezliği

NYHA sınıf IV'te dapagliflozin ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. ,.,

Alt ekstremite ampütasyonları

Bir başka SGLT2 inhibitörüyle yürütülmekte olan uzun süreli klinik çalışmalarda alt ekstremite ampütasyonlarında (esas olarak ayak başparmağı) bir artış gözlenmiştir. Bunun bir sınıf etkisioluşturup oluşturmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabetli hastalar için olduğu gibi, hastalararutin önleyici ayak bakımı konusunda bilgi verilmesi gerekmektedir.

İdrar laboratuvar değerlendirmeleri

Etki mekanizması nedeniyle, DAPLİG almakta olan hastaların idrarlarında glukoz testi pozitif sonuç verecektir.

Laktoz

DAPLİG film kaplı tablet laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimlerDiüretikler

Dapagliflozin; tiazid ve loop diüretiklerin diüretik etkilerine katkıda bulunabilir ve dehidratasyon ve hipotansiyon riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salşılatıcı ilaçlar

İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcı ilaçlar hipoglisemiye neden olur. Bu nedenle, tip 2 diyabetli hastalarda dapagliflozin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemiriskinin azaltılması için insülin veya insülin salgılatıcı ilacın daha düşük dozunun kullanılmasıgerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8)

Farmakokinetik etkileşimler

Dapagliflozin metabolizması başlıca UDP glukuronoziltransferaz 1A9 (UGT1A9) aracılı glukuronit konjugasyonu yoluyladır.

İn vitro

çalışmalarda dapagliflozin; sitokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4'ü inhibe etmemiş ya da CYP1A2, CYP2B6,CYP3A4'ü indüklememiştir. Bu nedenle, dapagliflozinin, bu enzimler tarafından metabolizeolan eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klirensini değiştirmesi beklenmemektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin dapagliflozin üzerindeki etkisi

Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilen, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmaları, dapagliflozinin farmakokinetiğinin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz,hidroklorotiazit, bumetanid, valsartan ya da simvastatin tarafından değiştirilmediğinigöstermektedir.

Dapagliflozin ile rifampisinin (çeşitli , aktif taşıyıcı ,ve ilaç metabolize edici enzimlerin

^^ Bu belge, ^venlı elektronik imza lie imzalanmıştır.

%22'lik bir düşüş gözlenmiş, ancak 24 saatlik üriner glukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Diğer indükleyicilerle(örneğin; karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) klinik olarak anlamlı bir etkibeklenmemektedir.

Dapagliflozin ile mefenamik asidin (UGT1A9 inhibitörü) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde %55'lik bir artış gözlenmiştir; ancak 24 saatlik ürinerglukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlamasıönerilmemektedir.

Dapagliflozinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilmiş olan, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmalarında, dapagliflozin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hidroklorotiazit,bumetanid, valsartan, digoksin (P-gp substratı) ya da varfarinin farmakokinetiğini (S-varfarin;CYP2C9 substratı), veya varfarinin INR ile ölçüldüğü üzere antikoagülan etkilerinideğiştirmemiştir. Tek doz 20 mg dapagliflozin ile simvastatin (CYP3A4 substratı)kombinasyonu simvastatinin EAA değerinde %19 artış ve simvastatin asidin EAA değerinde%31 artış ile sonuçlanmıştır. Simvastatin ve simvastatin asit maruziyetlerindeki artışlarınklinikte anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

1,5-anhidroglusitol (1,5.-AG) Tayini ile Etkileşim

SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5-AG ölçümleri güvenilir sonuçlar vermediğinden glisemik kontrolün 1,5-AG tayini ile izlenmesi önerilmez.Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanımı önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Dapagliflozin ve östrojen/progesteron içeren kontraseptifler arasında, özel bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak, metabolizma verisine göre, dapagliflozininöstrojen/progesteron içeren kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı biretkisi beklenmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda özel bir önleme gerekyoktur.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda dapagliflozin kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerindeki çalışmalarda, insanlardaki gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelen dönemdegelişme sürecindeki böbreklerde toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle gebeliğinikinci ve üçüncü trimesterlerinde dapagliflozinin kullanılması önerilmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik saptandığında dapagliflozin tedavisi durdurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

Dapagliflozin ve/veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, dapagliflozin/metabolitlerinin sütile atıldığını, ayrıca emzirilen yavrularda farmakoloji aracılı etkilerin olduğunu göstermiştir(bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır.Dapagliflozin, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dapagliflozinin insanda fertilite üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda dapagliflozin, test edilen herhangi bir dozda fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DAPLİG'in, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamakta ya da ihmal edilebilir düzeyde etkileri olabilmektedir. Dapagliflozin, bir sülfonilüre veya insülinile kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalara, hipoglisemi riskine karşı dikkatli olmalarıönerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özetiTip 2 diabetes mellitus

Tip 2 diyabet konulu klinik çalışmalarda, 15000'den fazla hasta dapagliflozin ile tedavi edilmiştir.

Güvenliliğin ve tolere edilebilirliğin birincil değerlendirmesi, plasebo kontrollü 13 kısa süreli (24 haftaya kadar) çalışmanın önceden tanımlanmış olan birleştirilmiş analizinde 2360 hasta 10mg dapagliflozin ile tedavi edilmiş, 2295 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Dapagliflozin kardiyovasküler sonlanımlar çalışmasında (bkz. Bölüm 5.1), 48 aylık bir medyan maruziyet süresi ile 8574 hasta 10 mg dapagliflozin, 8569 hasta ise plasebo almıştır. Toplamdadapagliflozin maruziyeti 30623 hasta yılı olmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık ildirilen advers reaksiyon genital enfeksiyonlar olmuştur.

Belge Do

Aşağıdaki advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemde tespit edilmiştir. Bu advers reaksiyonlardan herhangi birinin dozla bağlantılı olduğubulunmamıştır. Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Şuterimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Plasebo kontrollü klinik çalışmada ve pazarlama sonrası ortaya çıkan advers reaksiyonlar

^a

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın*: Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar*'^b,c, idrar yolu

enfeksiyonu*'^b'^d

Yaygın olmayan**: Mantar enfeksiyonu

Çok seyrek: Perineal nekrotizan fasiit (Fournier Kangreni)^b,i

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipoglisemi (SU veya insülin ile birlikte kullanıldığında)^b Yaygın olmayan**: Hacim kaybı^b,e, susama hissi**

Seyrek: Diyabetik ketoasidoz^b,i'^k

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın*: Baş dönmesi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan**: Konstipasyon**, ağız kuruluğu**

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın*: Döküntüj Çok seyrek: Anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın*: Sırt ağrısı*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın*: Disüri, poliüri*'^f Yaygın olmayan**: Noktüri**

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan**: Vulvovajinal kaşıntı**, genital kaşıntı**

Araştırmalar

Yaygın*: Dislipidemi^h, hematokrit yükselmesi^g, başlangıç tedavisi sırasında renal kreatinin klirensinde azalma^b,, , ,.,

Yaygın olmayan**: Başlangıç tedavisi sırasında kanda kreatinin yükselmesi**'^, kanda üre yükselmesi**, kilo verme**

^a Glisemik kurtarmadan bağımsız olarak, 24 haftaya kadarki (kısa süreli) veriler ^b Ek bilgi için aşağıda karşılık gelen bölüme bakınız.

^c Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar şunları içerir. Örneğin; ön tanımlı tercih edilen terimler: vulvovajinal mikotik enfeksiyon, vajinal enfeksiyon, balanit, genitalfungal enfeksiyon, vulvovajinal kandidiyazis, vulvovajinit, balanit kandida, genitalkandidiyazis, genital enfeksiyon, erkek genital enfeksiyonu, penil enfeksiyon, vulvit, bakteriyelvajinit, vulval apse.

^d Üriner sistem enfeksiyonu bildirilme sıklığına göre sıralanmış şu tercih edilen terimleri içermektedir: üriner sistem enfeksiyonu, sistit, Escherichia üriner sistem enfeksiyonu,genitoüriner sistem enfeksiyonu, piyelonefrit, trigonit, üretrit, böbrek enfeksiyonu ve prostatit.^e Hacim kaybı kapsamında şunları içerir, ön tanımlı tercih edilen terimler: dehidratasyon,hipovolemi, hipotansiyon.

^f Poliüri şu tercih edilen terimleri içermektedir: pollakiüri, poliüri ve idrar çıkışında artış. ^g Hematokritte başlangıca göre ortalama değişiklik 10 mg dapagliflozin için %2,30 karşısındaplasebo için -%0,33'tır. Dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen kişilerin %1,3'ünde >%55'likhematokrit değerleri bildirilirken, plasebo alan kişilerin %0,4'ünde bu düzey bildirilmiştir.^h Plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile başlangıca göre ortalama değişim yüzdesi şu şekildeolmuştur: total kolesterol %0,0'a karşı %2,5; HDL kolesterol % 2,7'ye karşı %6,0; LDLkolesterol -%1,0'a karşı %2,9; trigliseridler -%0,7'ye karşı -%2,7.ⁱ Bakınız Bölüm 4.4

^j Advers reaksiyon, pazarlama sonrası gözlem yoluyla tespit edildi. Döküntü, aşağıdaki tercih edilen terimleri içerir, klinik çalışmalardaki sıklığa göre sıralanmıştır: döküntü, yaygınlaşmışdöküntü, kaşıntılı döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, döküntü püstüler,döküntü veziküller ve eritemli döküntü. Aktif ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda(dapagliflozin, N: 5936, tüm kontrol, N: 3403), döküntü sıklığı sırasıyla dapagliflozin (%1,4)ve tüm kontroller (%1,4) için benzerdi.

^k Tip 2 diyabetli hastalar üzerinde gerçekleştirilen kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında bildirilmiştir. Sıklık, yıllık oranı temel almaktadır.

* Hastaların > % 2'sinde ve plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen hastaların > %1'inde ve en az 3 hastada daha raporlanmıştır.

** Araştırıcı tarafından hastaların > %0,2'sinde çalışma tedavisiyle ilişkisi muhtemel, ilişkisi olası ya da ilişkili olarak bildirilmiştir ve plaseboya kıyasla > %1 fazla ve en az 3 fazla kişidapagliflozin 10 mg ile tedavi edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Tip 2 diabetes mellitusta klinik çalışmalar

Vulvovaiinit. balanit ve ilişkili genital enfeksiyonlar

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda vulvoyajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyonlar 10 mg

^

Belge Dcdaıpaglifbozâ^5ve3>pla)seb®8:aiansıgönölâülerin sır8s^laki%5f&i:hve :/%80,61gında.tıhi^krMmiştir.

Enfeksiyonların çoğunun hafif ila orta şiddetli olduğu görülmüştür ve gönüllüler ilk standart tedavi kürüne yanıt vermiştir. Enfeksiyonlar nadiren dapagliflozin tedavisinin kesilmesineneden olmuştur. Bu enfeksiyonların kadınlarda daha sık ortaya çıktığı gözlenmiştir(dapagliflozin ve plasebo ile sırasıyla %8,4 ve %1,2) ve geçmiş öyküye sahip gönüllülerinrekürren enfeksiyon yaşama olasılığının daha yüksek olduğu belirlenmiştir.

Dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında ciddi genital enfeksiyon advers olayları yaşayan hastaların sayılarının düşük ve dengeli olduğu görülmüştür: dapagliflozin ve plasebogruplarının her birinde 2 hasta.

Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni)

Dapagliflozin de dahil olmak üzere SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda pazarlama sonrasında Fournier gangreni olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Tip 2 diabetes mellitus bulunan 17160 hasta ile yapılan ve medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu Dapagliflozin kardiyovasküler sonuç çalışmasında, biri dapagliflozin ile tedavi edilengrupta ve 5'i plasebo grubunda olmak üzere 6 Fournier gangreni olgusu bildirilmiştir.

Hipoglisemi

Hipoglisemi sıklığı her çalışmada kullanılan diğer ilaç tedavisinin tipine bağlı olmuştur.

Monoterapide, metformine ilave ya da sitagliptine ilave (metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin çalışmaları için, minör hipoglisemi epizodlarının sıklıkları tedavinin 102.haftasına kadar plasebo dahil tedavi grupları arasında benzer olmuştur (< %5). Tümçalışmalarda majör hipoglisemi olayları yaygın olmayan sıklıkta gözlenmiştir ve dapagliflozinya da plasebo uygulanan gruplar arasında benzer olmuştur. İlave sülfonilüre ve ilave insülintedavilerinin kullanıldığı çalışmalarda hipoglisemi oranları daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm4.5).

Glimepiride ilave tedavi çalışmasında, 24 ve 48. haftalarda minör hipoglisemi epizodları, plasebo ile glimepirid uygulanan kombinasyon grup (sırasıyla %2,1 ve %2,1) ilekarşılaştırıldığında 10 mg dapagliflozin ile glimepirid kombinasyonu uygulanan grupta dahasık (sırasıyla %6,0 ve %7,9) bildirilmiştir.

İnsüline ilave çalışmasında, majör hipoglisemi epizodları, 24. ve 104. haftalarda 10 mg dapagliflozin ve insülin ile tedavi edilen bireylerin sırasıyla %0,5'i ve %1,0'ı ve 24. ve 104.haftalarda plasebo ve insülin ile tedavi edilen bireylerin %0,5'inde bildirilmiştir. 24. ve 104.haftalarda, minör hipoglisemi epizodları 10 mg dapagliflozin ve insülin alan bireylerin sırasıyla%40,3'ü ve %53,1'i ve plasebo ile insülin alan bireylerin %34,0'ında ve %41,6'sındabildirilmiştir.

24 haftaya kadar olan, metformin ve bir sülfonilüreye ekleme çalışmasında, majör hipoglisemi epizodu bildirilmemiştir. 10 mg dapagliflozine ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan

^ Bubelge, güvenlrelektroniK imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

deneklerin %12,8'inde ve plaseboya ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan deneklerin %3,7'sinde minör hipoglisemi epizodları bildirilmiştir.

Dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin tedavisiyle majör hipoglisemi riskinde artış gözlenmemiştir. Majör hipoglisemiolayları dapagliflozinle tedavi uygulanan 58 (%0,7) hastada ve plaseboyla tedavi uygulanan 83(%1,0) hastada bildirilmiştir.

Vücut sıvı dengesi

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, vücut sıvı dengesine işaret eden reaksiyonlar (dehidratasyon, hipovolemi ya da hipotansiyon bildirimlerini içerir) 10 mg dapagliflozin veplasebo alan bireylerin sırasıyla %1,10'unda ve %0,7'sinde bildirilmiştir; ciddi olaylarbireylerin < %0,2'sinde meydana gelmiş olup 10 mg dapagliflozin ve plasebo arasındadengelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında vücut sıvı dengesine işaret eden olaylar yaşayan hastaların sayısının tedavi grupları arasında dengeli olduğu görülmüştür: dapagliflozinve plasebo gruplarında sırasıyla 213 (%2,5) ve 207 (%2,4). Ciddi advers olaylar dapagliflozinve plasebo grubunda sırasıyla 81 (%0,9) ve 70 (%0,8) gönüllüde bildirilmiştir. Yaş, diüretikkullanımı, kan basıncı ve ACE-I/ARB kullanımı alt gruplarında olayların genel olarak tedavigrupları arasında dengeli olduğu görülmüştür. Başlangıçta eGFR değeri < 60 mL/dak/1,73 m²olan hastalarda dapagliflozin grubunda vücut sıvı dengesine işaret eden 19 ciddi advers olay,plasebo grubunda ise 13 olay ortaya çıkmıştır.

Diyabetik ketoasidoz

Medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu Dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında, dapagliflozin 10 mg grubunda 27 hastada, plasebo grubunda ise 12 hastada DKAolayları rapor edilmiştir. Olaylar çalışma periyodu boyunca eşit dağılımlı olarakgerçekleşmiştir. Dapagliflozin grubunda DKA olaylarının görüldüğü 27 hastanın 22'sinin olaysırasında eşzamanlı insülin tedavisi almakta olduğu saptanmıştır. DKA için hızlandırıcıfaktörler, bir tip 2 diabetes mellitus popülasyonunda beklendiği şekilde olmuştur (bkz. Bölüm4.4).

İdrar yolu enfeksiyonları

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, idrar yolu enfeksiyonları 10 mg dapagliflozin için plaseboya kıyasla daha sık bildirilmiştir (sırasıyla %4,7 karşısında %3,5; bkz. Bölüm 4.4).Enfeksiyonların çoğu hafif ila orta derecede olmuş ve bireyler ilk standart tedavi kürüne yanıtvermiş, nadir durumlarda dapagliflozin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir. Bu enfeksiyonlarkadınlar arasında daha sık gözlenmiştir ve öyküsü olan hastaların enfeksiyon nüksü geliştirmeolasılığı daha yüksek olmuştur.

Dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında ciddi idrar yolu enfeksiyonu olayları 10 mg dapagliflozin ile plasebo ile olandan daha düşük sıklıkta bildirilmiştir; sırasıyla 79 (%0,9)

^ ^^^Bu belge\^ /

Kreati-nj-n artışı

Kreatinin artışıyla ilişkili advers reaksiyonlar gruplanmıştır (örn. Renal kreatinin klirensinde azalma, böbrek fonksiyon bozukluğu, kan kreatininde artış ve glomerüler filtrasyon hızındaazalma). Bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg ve plasebo alan hastaların sırasıyla %3,2ve %1,8'inde bildirilmiştir. Normal böbrek fonksiyonu olan ya da hafif böbrek bozukluğubulunan hastalarda (başlangıçta eGFR > 60 mL/dak/1,73m²) bu reaksiyon gruplamasıdapagliflozin 10 mg ve plasebo alan hastaların sırasıyla %1,3 ve %0,8'inde bildirilmiştir. Bureaksiyonlar, başlangıçta eGFR > 30 ve < 60 mL/dak/1,73m² hastalarda daha yaygın olmuştur(dapagliflozin 10 mg ile %1,85 ve plasebo ile %9,3).

Böbrek ile ilişkili advers olaylar yaşamış olan hastaların ileri değerlendirmesi bunların çoğunda başlangıca kıyasla < 0,5 mg/dL kreatinin değişiklikleri olduğunu göstermiştir. Kreatininartışları sürekli tedavi sırasında genellikle geçici ya da tedavi bırakıldıktan sonra geri dönüşlüolmuştur.

Yaşlı hastaları ve böbrek fonksiyon bozukluğu (60 mL/dak/1,73 m²'den az eGFR) bulunan hastaları içeren dapagliflozin kardiyovasküler sonuç çalışmasında, eGFR her iki tedavigrubunda zamanla azalmıştır. Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, dapagliflozin grubundal.yılda ortalama eGFR biraz daha düşük olurken, 4. yılda ortalama eGFR biraz daha yüksekolmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Dapagliflozin, 500 mg'a (maksimum önerilen insan dozunun 50 katı) varan tek oral dozlarda sağlıklı bireylerde herhangi bir toksisite göstermemiştir. Bu bireylerin idrarında, bir süreboyunca dozla ilişkili olarak (500 mg doz için en az 5 gün) tespit edilir glukoz düzeylerigözlenmiş, dehidratasyon, hipotansiyon ya da elektrolit dengesizliği bildirimi olmamış ve QTcaralığında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. Hipoglisemi insidansıplasebo ile benzer olmuştur. Sağlıklı bireylerde ve tip 2 diabetes mellitusu olan bireylere 2 haftasüreyle 100 mg'a (maksimum önerilen insan dozunun 10 katı) varan günde tek doz rejimininuygulandığı klinik çalışmalarda, hipoglisemi insidansı plaseboya göre hafif derecede dahayüksek olmuş ve dozla ilişkili olmadığı görülmüştür. Dehidratasyon, hipotansiyon dahil adversreaksiyonların oranları plasebo ile benzer olmuş, böbrek fonksiyonu biyolojik göstergeleri veserum elektrolitleri gibi laboratuvar parametrelerinde klinik olarak anlamlı, dozla bağlantılıdeğişiklikler olmamıştır.

Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun gerektirdiği şekilde uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Dapagliflozinin hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılmasıçalışılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleriATC kodu: A10BK01

Etki mekanizması

Dapagliflozin yüksek derecede potent (Ki: 0,55 nM), selektif ve geri dönüşümlü SGLT2 inhibitörüdür.

SGLT2, böbrekte selektif bir şekilde eksprese olup, karaciğer, iskelet kası, adipoz doku, meme, mesane ve beyin dahil 70'in üzerinde başka dokuda ekspresyonu tespit edilmemiştir. SGLT2,glomerüler filtrattan dolaşıma yeniden glukoz reabsorpsiyonundan sorumlu başlıca taşıyıcıdır.Tip 2 diyabetteki hiperglisemi varlığına rağmen filtrelenen glukoz reabsorpsiyonu devam eder.Dapagliflozin, böbreklerden glukoz reabsorpsiyonunu azaltarak gerek açlık gereksepostprandiyal glukoz düzeylerini düşürür, idrarla glukoz atılımı sağlar. Bu glukoz atılımı(glukuretik etki) ilk dozdan sonra gözlenir, 24 saatlik doz uygulama aralığı boyunca süreklidirve tedavi süresince bu etki korunur. Böbrek tarafından bu mekanizma ile uzaklaştırılan glukozmiktarı, kan glukoz konsantrasyonu ve glomerüler filtrasyon hızına bağlıdır. Dapagliflozinhipoglisemiye cevaben normal endojen glukoz üretimini bozmaz. Dapagliflozin, insülinsekresyonunundan ve insülin etkisinden bağımsız etki gösterir. Dapagliflozin ile yürütülenklinik çalışmalarda beta hücre fonksiyonu için homeostaz model değerlendirmesinde (HOMAbeta hücre) düzelme gözlenmiştir.

Dapagliflozinin tetiklediği idrarla glukoz atılımı (glukuresis) kalori kaybı ve kilo düşüşü ile ilişkilidir. Dapagliflozin tarafından eşzamanlı glukoz ve sodyum taşınmasının inhibisyonu dahafif diürez ve geçici natriürez ile ilişkilidir.

Dapagliflozin, periferik dokulara glukoz taşınmasında önemli diğer glukoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve glukoz absorpsiyonundan sorumlu, bağırsaktaki başlıca taşıyıcı olan SGLT1'e göreSGLT2 için >1400 kat daha seçicidir.

Farmakodinamik etkiler

Sağlıklı bireylerde ve tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde dapagliflozin uygulamasından sonra idrarla atılan glukoz miktarında artışlar görülmüştür. 12 hafta süreyle tip 2 diabetesmellitusu olan bireylere uygulanan 10 mg/gün dapagliflozin dozunda gün başına yaklaşık 70 gglukoz atılmıştır (280 kilokalori/gün'e eşdeğer). İki yıl boyunca 10 mg/gün dapagliflozinverilen tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde glukoz atılımının korunduğu yönünde kanıtlargörülmüştür.

Tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde dapagliflozin ile sağlanan üriner glukoz atılımı ayrıca ozmotik diüreze ve idrar hacminde artışa , neden olur. 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen tip

Hem glisemi kontrolünün iyileşmesi hem de kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azalması tip 2 diyabet tedavisinin bütünleyici parçalarıdır.

Dapagliflozinin glisemik etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek üzere 7056 tip 2 diyabeti olan bireyler ile on dört adet çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir:bu çalışmalarda 4737 birey dapagliflozin ile tedavi edilmiştir. On iki çalışmada tedavi süresi 24hafta olup; sekizinde 24 ila 80 haftalık uzatma dönemleri yer almıştır (toplamda 104 haftayakadar çalışma süresi), bir çalışma 28 hafta tedavi süresi ve bir çalışma süresi 52 hafta olup; 52haftalık ve 104 haftalık uzatma dönemleri yer almıştır (toplam çalışma süresi 208 hafta).Ortalama diyabet süresi 1,4 ila 16,9 yıl aralığında olmuştur. Çalışmaya katılan bireylerin%50'sinde hafif derecede böbrek yetmezliği ve %11'inde orta derecede böbrek yetmezliğiolmuştur. Bireylerin %51'i erkek, %84'ü Beyaz, %8'i Asyalı, %4'ü Siyah ve %4'ü diğer etnikgruplardandır. Bireylerin %81'inde vücut kitle indeksi (VKİ) > 27'dir. Ayrıca, yeterincekontrol altına alınamayan tip 2 diyabeti ve hipertansiyonu olan hastalarda iki adet 12-haftalık,plasebo-kontrollü çalışma yürütülmüştür.

Kardiyovasküler ve renal olaylar üzerindeki etkinin değerlendirilmesi amacıyla, kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı bulunan veya bulunmayan, tip 2 diyabetli 17160 hasta üzerindeplaseboyla karşılaştırmalı şekilde 10 mg dapagliflozin ile bir kardiyovasküler sonuç çalışması(DECLARE) gerçekleştirilmiştir.

Glisemik kontrolMonoterapi

Yeterli derecede kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde dapagliflozin ile monoterapinin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirme amacıyla çift kör, plasebo kontrollü,24 hafta süreli (ek uzatma süreli) bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Dapagliflozin ile günde birkez tedavi sonucunda HbA1c'de plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlıdüşüşler sağlanmıştır (p < 0,0001) (Tablo 1).

Uzatma döneminde HbA1c düşüşü 102. haftaya kadar sürmüştür. (10 mg dapagliflozin ve plasebo için düzeltilmiş başlangıca göre ortalama değişiklik sırasıyla -%0,61 ve -%0,17).

LOCF: İleri aktarılan son gözlem (kurtarma tedavisi yapılan bireylerde kurtarma öncesinde)

b

Kısa süreli çift kör dönemde, çift kör çalışma ilacından en az bir doz almış tüm randomize bireyler

^c Başlangıçtaki değere göre düzeltilen küçük kareler ortalaması *p değeri < 0,0001; plasebo karşısında

§İkincil sonlanma noktaları için ardışık test prosedürü nedeniyle istatistiksel anlamlılık açısından

değerlendirilmemiştir.

^xGA: Güven Aralığı

İlave kombinasyon tedavisi

52 haftalık, aktif kontrollü bir eşdeğerlik çalışmasında (52 ve 104 haftalık uzatma periyoduna sahip), glisemik kontrolün yetersiz olduğu bireylerde (HbAlc > %6,5 ve < %10) metformineilave tedavi olarak bir sülfonilüreye (glipizid) karşı, metformine ilave tedavi olarakdapagliflozin değerlendirilmiştir. Bulgular, glipizide kıyasla HbAlc'de başlangıçtan 52.haftaya kadar benzer bir ortalama azalmayı ve böylece eşdeğerliği göstermiştir (Tablo 2). 104.haftada, HbAlc'de başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik dapagliflozin için -%0,32ve glipizid için -%0,14'tür. 208. haftada, HblAc'de başlangıca göre düzeltilmiş ortalamadeğişiklik dapagliflozin için %-0,10 ve glipizid için 0,20% dir. 52. ve 104. ve 208. haftalarda,glipizid ile tedavi edilen grup ile (sırasıyla %40,8, %47,0, %50,0) karşılaştırıldığındadapagliflozin ile tedavi edilen grupta (sırasıyla %3,5, %4,3 ve %5,0) anlamlı olarak daha düşükbir birey oranında en az bir hipoglisemi olayı yaşanmıştır.104. ve 208. haftada çalışmaya devameden birey oranı dapagliflozin ile tedavi edilen grup için %56,2 ve %39,7 ve glipizid ile tedavi

VI . .

(\/ rr\ r\

n Phiüvenli elektronik imza İle imzalanmıştır.

Belge Dol^lSⁿ i^ç,ⁱⁿ (%⁵9a°x^vfc%^34,6i]^di5s 3kOYnUy

Tablo 2. Metformine ilave tedavi olarak dapagliflozin ile glipizidi karşılaştıran aktif kontrollü çalışmanın 52. hafta sonuçları (LOCFa)

Parametre Dapagliflozin + metformin Glipizid + metformin N b 400 401 HbAlc (%) Başlangıç (ortalama) 7,69 7,74 Başlangıca göre değişiklik^ Glipizid + metforminden farkıc(%95 GAx ) -0,52 0,00d (-0,11, 0,11) -0,52 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 88,44 87,60 Başlangıca göre değişiklik^ Glipizid + metforminden farkıc(%95 GAx) -3,22 -4,65* (-5,14, -4,17) 1,44

^aLOCF: İleri aktarılan son gözlem

1

,^

^Başlangıçta ve başlangıçtan sonra en az bir etkililik ölçümü olan randomize ve tedavi edilmiş bireyler

^Başlangıçtaki değere göre düzeltilen ek küçük kareler ortalaması

^dGlipizid + metformin ile eşit etkililik

*

p değeri < 0,0001 ^xGA: Güven Aralığı

Metformin, glimepirid, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ya da insüline ilave tedavi olarak dapagliflozin, plasebo alan bireyler ilekarşılaştırıldığında 24 haftada HbA1c'de istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlamıştır (p <0,0001; Tablo 3, 4 ve 5).

24. haftada HbA1c'de gözlenen azalmalar, 48 haftalık verilere (glimepirid) ve 104 haftalık verilere (insülin) sahip ilave tedavi kombinasyonu çalışmalarında (glimepirid ve insülin)korunmuştur. 48. haftada sitagliptine ilave edildiğinde (metforminle veya metforminsiz), 10 mgdapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik sırasıyla -%0,30'dur ve %0,38'dir. Metformine ilave edilme çalışması için, HbA1c'deki azalmalar 102.haftaya kadar korunmuştur (10 mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmişortalama değişiklik sırasıyla -%0,78 ve %0,02). İnsülin için 104. haftada (ilave oral glukozdüşürücü tıbbi ürünler varlığında veya yokluğunda), HbA1c'deki azalmalara ilişkin olarak 10mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik sırasıyla -%0,71 ve -%0,06'dır. 48 ve 104. haftalarda insülin dozu 76 IU/gün'lük ortalama bir dozda 10mg dapagliflozin ile tedavi edilen bireylerde başlangıca göre stabil kalmıştır. Plasebo grubunda48 ve 104. haftalarda başlangıca göre .sırasıyla 10,5 lU/gün ve 18,3 lU/gün'lük (ortalama doz

* Btt^elge,'-güvenil eleKircfnık imza ile ımzalmımıştır. ^

Belge

DC84I V© T2DIU/GÖA)3®RTAL3MA^ AKT^Ş.SÖZKOFLUSUDUR.BLıG4T£HAFTA:DÂ : IÇATıŞMADAKALAN- biEey-orcânby10

Tablo 3. Metformin ya da sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ile ilave kombinasyon tedavi olarak dapagliflozine yönelik plasebo kontrollü çalışmaların 24haftalık sonuçları (LOCFa)

İlave kombinasyon tedavisi Metformin1 DPP-4 inhibitör (sitagliptin2) Dapagliflozin 10 mg Plasebo Dapagliflozin 10 mg Plasebo Nb 135 137 223 224 HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) 7,92 8,11 7,90 7,97 Başlangıca göre değişiklik^ -0,84 -0,30 -0,45 0,04 Plaseboya göre farkc -0,54* -0,48* (%95 GAx) (-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34) HbA1c < %7'ye ulaşan gönüllü yüzdesi Başlangıca göre düzeltilen 40,6** 25,9 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 86,28 87,74 91,02 89,23 Başlangıca göre değişiklik^ -2,86 -0,89 -2,14 -0,26 Plaseboya göre farkc -1,97* -1,89* (%95 GAx) (-2,63, -1,31) (-2,37, -1,40)

^Metformin > 1500 mg/gün ²Sitagliptin 100 mg/gün

^aLOCF: İleri aktarılan son gözlem (kurtarma tedavisi yapılan gönüllülerde kurtarma öncesinde) ^bKısa süreli çift kör dönemde çift kör çalışma ilacından en az bir doz almış olan tüm randomizebireyler

^Başlangıçtaki değere göre düzeltilen küçük kareler ortalaması *p değeri < 0,0001; plasebo + oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı**p değeri < 0,05; plasebo + oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı

^xGA: Güven Aralığı

		Ek kombinasyon
	Sülfonilüre		Sülfonilüre
	(glimepirid1)		+metformin2
	Dapagliflozin	Plasebo	Dapagliflozin 10	Plasebo
	10 mg		mg
Na	151	145	108	108
HbAlc l%)b
Başlangıç değeri (ortalama)	8,07	8,15	8,08	8,24
Başlangıç seviyesine göre değişimc	-0,82	-0,13	-0,86	-0,17
Plaseboya göre fark^ (%95 güven aralığı)	-0,68* (-0,86,-0,51)		-0,69* (-0,89,-0,49)
HbAlc < 7% t^OCF)d ulaşan denekler (%) Başlangıç değerine göre düzeltilmiş	31,7*	13,0	31,8*	11,1
Vücut ağırlığı (kg) (LOCF)d
Başlangıç değeri (ortalama)	80,56	80,94	88,57	90,07
Başlangıç seviyesine	-2,26	-0,72	-2,65	-0,58
2öre değişimc Plaseboya göre farkıcPlaseboya göre farkıc	-1,54*		-2,07*
(%95 güven aralığı)	(-2,17, -0,92)		(-2,79, -1,35)

^glimepirid 4 mg/gün; ²Metformin (çabuk- ya da uzatılmış-salımlı formülasyonlar) >1500 mg/gün, ek olarak, deneye katılmadan önce en az 8 hafta boyunca, maksimum dozun en azyarısı olacak şekilde, maksimum tolere edilebilir dozda bir sülfonilüre

^aBaşlangıç seviyesi ve en az 1 başlangıç sonrası etkinlik ölçümü olan randomize ve tedavi edilen hastalar

^b1. ve 2. kolonlar; LOCF metoduyla analiz edilmiş HbA1c (bkz. dipnot d); 3. ve 4. kolonlar LRM metoduyla analiz edilmiş HbA1c (bkz. dipnot e)^cBaşlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması

^dLOCF: İleri aktarılan son gözlem (kurtarma tedavisi yapılan bireylerde kurtarma öncesinde) ^eBTÖ: Boylamsal tekrarlanmış ölçümler analizi

*plasebo + oral glukoz-düşürücü tıbbi ürün(ler)e göre p-değeri < 0,0001

Tablo 5. Insülin ile kombinasyon halinde (tek başına veya oral glukoz düşürücü tıbbi ürünlerle birlikte) dapagliflozine yönelik plasebo kontrollü çalışmada 24. haftasonuçları (LOCFa)

Parametre 10 mg dapagliflozin + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi 2 ürünler Plasebo + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi 2 ürünler b N 194 193 HbAlc (%) Başlangıç (ortalama) 8,58 8,46 Başlangıca göre -0,90 -0,30 c değişiklik c Plaseboya göre fark * -0,60 (%95 GA) (-0,74, -0,45) Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 94,63 94,21 Başlangıca göre -1,67 0,02 c değişiklik c Plaseboya göre fark -1,68 (%95 GA) (-2,19, -1,18) Ortalama + günlük 1 insülin dozu (IU) Başlangıç (ortalama) 77,96 73,96 5,08 Başlangıca göre c -1,16 değişiklik c -6,23* Plaseboya göre fark (-8,84, -3,63) (%95 GA) Ortalama günlük insülin dozunda en az %10 düşüş ** olan bireyler (%) 19,7 11,0

Bu belge

Belge Do

LOCF: İleri aktarılan son gözlem (eğer gerekmişse ilk insülin dozu yükseltiminden önce veya yükseltildiği gün)

b

Kısa süreli çift kör dönemde, çift kör çalışma ilacından en az bir doz almış olan tüm randomize bireyler

c

Oral glukoz düşürücü tıbbi ürün varlığı ve başlangıçtaki değere düzeltilen küçük kareler

ortalaması

*

p değeri < 0,0001; plasebo + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı

**

p değeri < 0,05; plasebo + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı

1.

İnsülin rejimlerinde (kısa etkili, orta etkili ve bazal insülin dahil) dozun yükseltilmesine yalnızca bireylerin önceden belirlenmiş olan açlık plazma glukozu (AKŞ) kriterlerini

karşılaması halinde izin verilmiştir.)

2

Bireylerin %50'si başlangıçta insülin monoterapisindedir; %50'si insüline ilave olarak 1 veya 2 oral glukoz düşürücü tıbbi ürün(ler) kullanmaktadır. İkinci olarak tanımlanan gruptakilerin%80'i tek başına metformin, %12'si metformin + sülfonilüre tedavisindedir ve kalanlar diğeroral glukoz düşürücü tıbbi ürünler kullanmaktadır.

İlaç-naif hastalarda metformin ile kombinasyon halinde

İlaç-naif hastalarda metformin ile kombinasyon halinde dapagliflozin'in (5 mg veya 10 mg) etkililik ve güvenliliğini her iki ilacın tek başına uygulanmasına kıyasla değerlendirmek üzereiki aktif kontrollü, 24 haftalık çalışmaya yeterli düzeyde kontrol altına alınmayan tip 2 diyabetli(HbAlc > %7,5 ve < %12) toplam 1236 ilaç-naif hasta katılmıştır.

Metformin (günde 2000 mg'a kadar) ile kombinasyon halinde dapagliflozin 10 mg tedavisi, kombinasyonun ayrı ayrı bileşenlerine kıyasla HbA1c'de anlamlı iyileşme sağlamış (Tablo 6)ve açlık plazma glukozunda (AKŞ) (kombinasyonun ayrı ayrı bileşenlerine kıyasla) ve vücutağırlığında (metformine kıyasla) daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır.

Bu belge

Belge Do

Tablo 6: İlaç-naif hastalarda dapagliflozin ve metformin kombinasyonunu araştıran aktif kontrollü bir çalışmada 24. hafta sonuçları (LOCFa)

Parametre Dapagliflozin 10 mg + metformin Dapagliflozin 10 mg Metformin Nb 211b 219b 208b HbAlc (%) Başlangıç (ortalama) 9,10 9,03 9,03 Başlangıçtan itibaren -1,98 -1,45 -1,44 değişimec Dapagliflozine kıyasla farkc (%95 GA) Metformine kıyasla farkc (%95 CGA) * -0,53 (-0,74, -0,32) -0,54* (-0,75, -0,33) -0,01 (-0,22, 0,20)

b

LOCF: son gözlemin ileriye taşınması (kurtarılan hastalar için kurtarma tedavisinden önce).

Kısa süreli çift kör periyotta en az bir doz çift kör çalışma ilacı alan tüm randomize hastalar.

c

Başlangıç değerleri için ayarlanan en küçük kareler ortalaması.

*

p-değeri <0,0001.

Uzatılmış salımlı eksenatid ile kombinasyon tedavisi

Yirmi sekiz haftalık çift kör, aktif komparatör-kontrollü bir çalışmada, dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid (bir GLP-1 reseptör agonisti) kombinasyonu, tek başına metforminile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan (HbAlc >%8 ve < %12) hastalarda tek başınadapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid ile karşılaştırılmıştır. Tüm tedavi gruplarındabaşlangıca kıyasla HbAlc'de düşüş olmuştur. Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlıeksenatid kombinasyonu uygulanan grupta, başlangıca göre HbAlc'de tek başına dapagliflozinve uzatılmış salımlı eksenatid ile görülenden daha fazla düşüş gözlenmiştir (Tablo 7).

Bu belge

Belge Do

^Ayarlanmış en küçük kareler ortalamaları (LS Ortalamaları) ve 28. haftada başlangıç değerlerinden itibaren değişimde tedavi grupları arasındaki farklar, tekrarlı ölçümlere sahipbir karışık modelle (MMRM) modellenmiş ve bu modelde tedavi, bölge, başlangıç HbAlcgrubu (< %9,0 veya >% 9,0), hafta ve hafta bazında tedavi etkileşimi sabit faktörler,

başlangıç değerleri ise eşdeğişken olarak kullanılmıştır.

* ** p < 0,001, p < 0,01.

P-değerlerinin tümü üst katlılık için ayarlanmış p-değerleridir.

Analizler kurtarma tedavisinden sonraki ölçümleri ve çalışma ilacının erken sonlandırılmasından sonra yapılan ölçümleri içermez.

Açlık plazma glukozu

Monoterapi olarak veya metformin, glimepiride, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin

(metforminle veya metforminsiz) ya da insüline ilave tedavi olarak

Belge Do Belge Takıp Adresattps!//w

tedavi sonucunda, AKŞ düzeylerinde plasebo ile karşılaştırıldığında (-0,33 mmol/L ila 0,21 mmol/L [-6,0 mg/dL ila 3,8 mg/dL]) istatistiksel olarak anlamlı düşüşler meydana gelmiştir (1,90 mmol/L ila -1,20 mmol/L [-34,2 mg/dL ila -21,7 mg/dL]). Bu etki, tedavinin birincihaftasında gözlenmiştir ve 104. haftaya kadar uzatılan çalışmalarda devam etmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu 28. hafta AKŞ'de anlamlı şekilde daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), tek başına dapaglifloziniçin -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) ile (p < 0,001) ve tek başına eksenatid için -2,54 mmol/l (-45,8mg/dl) ile (p < 0,001) karşılaştırılmalı.

Yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m² olan diyabetli hastalarda dapagliflozin ile uygulanan tedavi 24 haftada FPG'de azalmalar ortayaçıkarmıştır: plaseboyla elde edilen -0,27 mmol/L 'ye karşılık (-4,87 mg/dL) -1,19 mmol/L (21,46 mg/dL) (p=0,001).

Post-prandiyal slukoz

Glimepiride ilave olarak 10 mg dapagliflozin ile tedavi sonucunda 24. haftada 2 saatlik post-prandiyal glukoz değerinde istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlanmış olup bu etki 48. haftaya kadar devam etmiştir.

Sitagliptine (metforminle veya metforminsiz) ilave olarak 10 mg dapagliflozin tedavisi, 24 haftada, 2 saatlik post-prandiyal glukoz düzeyinde azalmalar ile sonuçlanmış olup bu etki 48.haftaya kadar devam etmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, her iki tıbbi ürünün tek başına uygulamasına kıyasla 28. haftada 2. saatlik post-prandiyal glukoz düzeyinde anlamlışekilde daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır.

Vücut asırlısı

Metformin, glimepirid, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) veya insüline ilave olarak 10 mg dapagliflozin, 24. haftada vücut ağırlığındaistatistiksel olarak anlamlı düşüş sağlamıştır (p < 0,0001, Tablo 3 ve 4). Bu etkiler uzun süreliçalışmalarda korunmuştur. 48. haftada, plaseboya kıyasla sitagliptine ilave tedavi olarak(metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin için fark -2,22 kg'dır. 102. haftada, plaseboyakıyasla metformine ilave tedavi olarak veya plaseboya kıyasla insüline ilave olarakdapagliflozin için fark sırasıyla -2,14 ve -2,88 kg'dır.

Aktif kontrollü bir eşdeğerlik çalışmasında metformine ilave tedavi olarak dapagliflozin, glipizide kıyasla 52. haftada vücut ağırlığında -4,65 kg'lık istatistiksel olarak anlamlı bir azalma(p < 0,0001, Tablo 2) ile sonuçlanmış ve bu, 104. ve 208. haftada korunmuştur (sırasıyla -5,06kg ve -4,38 kg ).

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, her iki tıbbi ürünün tek

^

Belge Dcbaşmauyguiamas^ıktyaelaanlamli şekilde daha fazlarkilokay:btpile«soouç^anm»ştıtı(Ttabi&7).

Vücut bileşimini değerlendirmek üzere çift enerjili X-ışmı absorpsiyometrisinin (DXA) kullanıldığı, 182 diyabetik birey ile gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışma, yağsız doku veyasıvı kaybı yerine DXA ile ölçüldüğünde, plasebo ve metformin ile karşılaştırıldığında 10 mgdapagliflozin ve metformin ile sırasıyla vücut ağırlığında ve vücut yağ kütlesinde düşüşlerinolduğunu göstermiştir. Dapagliflozin ve metformin ile tedavi sonucunda, manyetik rezonansgörüntüleme alt çalışmasında plasebo ve metformin tedavisi ile karşılaştırıldığında iç organ yağdokusunda sayısal azalma gözlenmiştir.

Kan basıncı

13 plasebo kontrollü çalışmanın önceden tanımlanmış olan birleştirilmiş analizinde, 24. haftada 10 mg dapagliflozin ile tedavi, sistolik kan basıncında başlangıca göre -3,7 mmHg ve diyastolikkan basıncında başlangıca göre -1,8 mmHg değişiklik ile sonuçlanırken aynı değerler plasebogrubu için sırasıyla -0,5 mmHg ve -0,5 mmHg olmuştur. 104 haftaya kadar benzer azalmalargözlenmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, tek başına dapagliflozin (1,8 mmHg, p < 0,05) ve tek başına uzatılmış salımlı eksenatide (-1,2 mmHg, p < 0,01) kıyasla 28. haftada sistolik kan basıncında anlamlı şekilde daha fazla düşüşle (-4,3 mmHg)sonuçlanmıştır.

Yeterince kontrol altına alınamayan tip 2 diyabeti ve hipertansiyonu (bir çalışmada bir ACE-I ya da ARB ile önceden mevcut stabil tedaviye ve diğer çalışmada ACE-I ya da ARB artı birilave antihipertansif tedaviye rağmen) olan toplam 1062 hasta, iki adet 12-haftalık, plasebo-kontrollü çalışmada dapagliflozin 10 mg ya da plasebo ile tedavi edilmiştir. Her iki çalışmada,12. haftada dapagliflozin 10 mg artı alışıldık antidiyabetik tedavi, HbA1c'de düzelme sağlamışve plasebo açısından düzeltilmiş sistolik kan basıncında sırasıyla ortalama 3,1 ve 4,3 mmHgazalma sağlamıştır.

Yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m² olan diyabetli hastalarda dapagliflozin ile uygulanan tedavi 24 haftada oturur pozisyondakisistolik kan basıncında azalmalar ortaya çıkarmıştır: plaseboyla elde edilen -1,7 mmHg'yekarşılık -4,8 mmHg (p < 0,05).

Orta derecede böbrek yetmezliği CKD 3A(eGFR > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m²) görülen hastalarda slisemik kontrol

Dapagliflozinin etkililiği yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m² olan ve olağan bakımla yeterli glisemik kontrol sağlanamayan diyabetlihastalarda değerlendirilmiştir. Dapagliflozinle uygulanan tedavi HbA1c'de ve vücut ağırlığındaplaseboya kıyasla azalmalar ortaya çıkarmıştır (Tablo 8).

Tablo 8. eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m2 olan diyabetli hastalarda dapagliflozinle yapılan plasebo kontrollü bir çalışmanın 24. Hafta sonuçları

Dapagliflozina 10 mg Plasebo a Nb 159 161 HbAlc (%) Başlangıç (ortalama) 8,35 8,03 Başlangıca göre değişiklik^ -0,37 -0,03 Plaseboya kıyasla farkb -0,34* (%95 GA) (-0,53, -0,15) Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 92,51 88,30 Başlangıca göre değişiklik yüzdesic -3,42 -2,02 Plaseboya kıyasla fark yüzdesindeki -1,43* değişiklikc (-2,15, -0,69) (%95 GA)

aMetformin veya metformin hidroklorür dapagliflozin ve plasebo gruplarında hastaların sırasıyla %69,4'ünde ve %64,0'ında olağan bakımın bir parçasıydı bBaşlangıç değerine göre ayarlanmış en küçük kareler ortalaması cBaşlangıç değerine göre ayarlanmış en küçük kareler ortalamasından elde edilmiştir

p<0,001

Başlangıç HbAlc değeri > %9 olan hastalar

Ba şlangıçta HbAlc değeri > %9,0 olan bireylerle gerçekleştirilen önceden tanımlanmış olan bir analizde 10 mg dapagliflozin ile tedavi sonucunda 24. haftada HbAlc'de istatistiksel olarakanlamlı düşüşler elde edilmiştir (monoterapi olarak: düzeltilmiş başlangıca göre ortalamadeğişiklik: 10 mg dapagliflozin ve plasebo için sırasıyla -%2,04 ve %0,19; metformine ilavetedavi olarak: düzeltilmiş başlangıca göre ortalama değişiklik: dapagliflozin ve plasebo içinsırasıyla -%1,32% ve -%0,53).

Kardiyovasküler ve renal sonuçlar

Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi (DECLARE) çalışması, mevcut arka plan tedavisine eklendiğinde dapagliflozinin kardiyovasküler ve renal sonuçlar üzerindeplaseboya kıyasla etkisini belirlemek üzere gerçekleştirilmiş olan uluslararası, çok merkezli,randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmaydı. Tüm hastalarda tip 2 diyabet ve enaz iki ilave kardiyovasküler risk faktörü (erkeklerde yaşın > 55 olması veya kadınlarda yaşın >60 olması ve dislipidemi, hipertansiyon ya da eşzamanlı tütün kullanımı durumlarından bir veyadaha fazlasının mevcut olması) ya da kanıtlanmış kardiyovasküler hastalık mevcuttu.

Randomize edilen 17160 hastanın 6974'ü (%40,6) kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığa sahipti, 10186'sında ise (%59,4)' ka^t^teı^ kârdiyövaskölfer hastalık mevcut değildi. 8582

hasta 10 mg dapagliflozine, 8578'i ise plasebo randomize edildi ve medyan 4,2 yıl süresince takip edildi.

Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 63,9'du ve %37,4'ü kadındı. Toplamda %22,4'ü < 5 yıldır diyabetliydi ve diyabetin ortalama süresi 11,9 yıldı. Ortalama HbAlc %8,3, ortalamabeden kütle indeksi (BKİ) ise 32,1 kg/m²'ydi.

Başlangıçta hastaların %10,0'ı kalp yetmezliği öyküsüne sahipti. Ortalama eGFR 85,2 mL/dak/1,73 m²'ydi, hastaların %7,4'ünde eGFR < 60 mL/dak/1,73 m²'ydi, hastaların%30,3'ünde ise mikroalbüminüri veya makroalbüminüri (idrardaki albümin-kreatin oranı[UACR] sırasıyla > 30 ila < 300 mg/g veya > 300 mg/g) mevcuttu.

Hastaların çoğu (%98) başlangıçta metformin (%82), insülin (%41) ve sülfonilüreyi (%43) içeren bir ya da daha fazla diyabetik ilaç kullanmıştır.

Birincil sonlanma noktaları, kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü ya da iskemik inmeden (MACE) oluşan ilk olaya kadar geçen süre ve kalp yetmezliği için hastane yatışı ya dakardiyovasküler ölümden oluşan ilk olaya kadar geçen süre olmuştur. İkincil sonlanmanoktaları bir renal bileşik sonlanma noktası ve tüm nedenlere bağlı mortalite olmuştur.

Majör advers kardiyovasküler olaylar

Dapagliflozin 10 mg, plaseboya karşı kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü ya da iskemik inme bileşimi için daha kötü olmamıştır (tek-taraflı p < 0,001).

Kalp yetmezliği veya kardiyovasküler ölüm

Dapagliflozin 10 mg, kalp yetmezliğine bağlı hastane yatışı ya da kardiyovasküler ölüm bileşiminin önlenmesinde plaseboya karşı üstünlük göstermiştir (Şekil 1). Tedavi etkisindekifarklılığın kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatıştan kaynaklandığına ve kardiyovaskülerölüm açısından açık bir farklılık olmadığına işaret etmektedir (Şekil 2).

Dapagliflozinin plaseboya kıyasla sahip olduğu tedavi yararı hem kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı bulunan hem de bulunmayan hastalarda ve hem başlangıçta kalp yetmezliği bulunanhem de bulunmayan hastalarda gözlenmiştir. Bu yarar yaş, cinsiyet, böbrek fonksiyonu (eGFR)ve bölgenin aralarında olduğu kilit alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.

Şekil 1: Kalp yetmezliği nedeniyle ilk hastaneye yatışa veya kardiyovasküler ölüme kadar geçen süre

Risk altındaki hastalar periyodun başlangıcındaki risk altındaki hastaların sayısıdır. HR=Tehlike oranı GA=güven aralığı.

Birincil ve ikincil sonlanma noktalarının sonuçları Şekil 2'de gösterilmektedir. MACE için dapagliflozinin plasebo karşısındaki üstünlüğü gösterilmiştir (p=0,172). Bu nedenle renalbileşik son nokta ve tüm nedenlere bağlı mortalite doğrulayıcı test prosedürünün bir parçasıolarak test edilmemiştir.

Renal birleşik sonlanma noktası şu şekilde tanımlanmıştır: eGFR'de devam eden doğrulanmış

> %40'lık düşüş (eGFR <60 mL/dak/1,73m²'ye) ve/veya terminal evre böbrek hastalığı (> 90

gün diyaliz veya böbrek nakli, devam eden doğrulanmış eGFR < 15 mL/dak/1,73m²) ve/veya renal ya da kardiyovasküler ölüm.

p değerleri primer sonlanma noktaları için iki yanlı p değerleridir, sekonder sonlanma noktaları ve tüm tekli bileşenler içinse nominal p değerleridir. İlk olay meydana gelene kadar geçen süreCox orantılı tehlikeler modeli kullanılarak analiz edilmiştir. Tekli bileşenler için ilk olaylarınsayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısıdır ve birleşik sonlanma noktasındakiolayların sayısına eklenmez.

GA=güven aralığı.

Nefropati

Dapagliflozin doğrulanmış devam eden eGFR düşüşü, terminal evre böbrek hastalığı, renal veya kardiyovasküler ölüm birleşik olaylarının insidansını azaltmıştır. Gruplar arasındakifarklılık renal bileşenler olan devam eden eGFR düşüşü, terminal evre böbrek hastalığı verenal ölümde ortaya çıkan azalmalardan kaynaklanmıştır (Şekil 2).

Nefropatiye kadar geçen süre için tehlike oranı (sürekli eGFR azalması, son evre böbrek hastalığı ve renal ölüm) plaseboya karşı dapagliflozin için 0,53 (%95 GA 0,43, 0,66) olmuştur.

Ayrıca, plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin yeni başlangıçlı sürekli albüminüriyi azaltmış (tehlike oranı 0,79^%95, GA0ş72,-(â,&7}) vflıfflakfioalbüminüride daha fazla gerileme

Belge Do

sağlamıştır (tehlike oranı 1,82 [%95 GA 1,51, 2,20]).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Dapagliflozin, oral uygulama sonrasında hızla ve iyi absorbe edilmektedir. Maksimum dapagliflozin plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) genellikle aç karnına uygulamadan sonrakiiki saat içerisinde ulaşılmaktadır. Günde bir kez 10 mg dapagliflozin dozlarından sonrageometrik ortalama kararlı durum dapagliflozin Cmaks ve EAAt değerleri sırasıyla 158 ng/mLve 628 ng s/mL olmuştur. 10 mg dozunun uygulanmasından sonra dapagliflozinin mutlak oralbiyoyararlanımı %78 olmaktadır. Yüksek oranda yağ içeren bir öğünle birlikte verildiğindedapagliflozinin Cmaks değeri %50'ye kadar azalmış ve Tmaks değeri yaklaşık 1 saat uzamış; ancakaçlık durumu ile karşılaştırıldığında EAA değeri değişmemiştir. Bu değişiklikler klinik olarakanlamlı kabul edilmemektedir. Bu nedenle DAPLİG aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım:

Dapagliflozin yaklaşık %91 oranında proteine bağlanmaktadır. Proteine bağlanma oranı farklı hastalık durumlarından etkilenmemektedir (örn. böbrek veya karaciğer yetmezliği).Dapagliflozinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 118 L'dir.

Biyotransformasyon:

Dapagliflozin büyük ölçüde metabolize olarak, başlıca inaktif bir metabolit olan dapagliflozin 3-O-glukuronide metabolize olmaktadır. Dapagliflozin 3-O-glukuronid veya diğer metabolitlerglukoz düşürücü etkilere katkıda bulunmamaktadır. Dapagliflozin 3-O-glukuronid oluşumunakaraciğer ve böbrekte bulunan bir enzim olan UGT1A9 aracılık eder ve CYP'nin aracılık ettiğimetabolizma insanda minör bir klirens yolağıdır.

Eliminasyon:

Dapagliflozinin ortalama plazma terminal yarı ömrü (t1/2) sağlıklı bireylere tek oral 10 mg dapagliflozin dozunun uygulanmasından sonra 12,9 saattir. İntravenöz uygulanandapagliflozinin ortalama toplam sistemik klirensi 207 mL/dak olarak ölçülmüştür.Dapagliflozin ve ilgili metabolitleri başlıca idrar yolu ile elimine olur ve bunun %2'den azıdeğişmemiş dapagliflozin şeklindedir. 50 mg [¹⁴C]-dapagliflozin dozunun uygulanmasındansonra %96'sı geri kazanılmış olup, bunun %75'i idrarda ve %21'i feçestedir. Feçeste dozunyaklaşık %15'i ana ilaç olarak atılmıştır.

Doğrusal/doğrusal olmayan durum:

Dapagliflozin maruziyeti, 0,1 mg ila 500 mg aralığında dapagliflozin dozundaki artış ile orantılı olarak artmıştır ve 24 haftaya kadarki tekrarlı günlük doz uygulamaları ile farmakokinetiğindezaman içinde değişiklik olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: „ . ............

-' -—Bu belge

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A ve B), ortalama dapagliflozin Cmaks ve EAA değerleri, sağlıklı, benzer özelliklere sahip kontrolbireylere kıyasla sırasıyla %12'ye ve %36'ya kadar daha yüksek olmuştur. Bu farklılıklarınklinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Ağır derecede karaciğer yetmezliği olanbireylerde (Child-Pugh sınıf C) dapagliflozinin ortalama Cmaks ve EAA değerleri, benzerözelliklere sahip sağlıklı kontrollerden sırasıyla %40 ve %67 daha yüksek bulunmuştur.

Geriyatrik hastalarda (> 65 yaş):

70 yaşına kadarki bireylerde tek başına yaşa bağlı maruziyette klinik olarak anlamlı bir artış olmamaktadır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonunda yaşa bağlı düşüş nedeniyle artmışmaruziyet beklenebilir. 70 yaşın üzerindeki hastalarda maruziyet ile ilgili sonuçlara varabilmekiçin yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik henüz çalışılmamıştır.

Cinsiyet

Kadınlarda ortalama dapagliflozin EAAss değerinin erkeklere oranla %22 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

Irk

Beyaz, Siyah veya Asyalı ırklar arasında sistemik maruziyet açısından klinik olarak anlamlı herhangi bir farklılık bulunmamaktadır.

Vücut ağırlığı

Dapagliflozin maruziyetinin, artan ağırlıkla düştüğü bulunmuştur. Bu nedenle düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda maruziyet biraz daha yüksek olabilir ve yüksek vücut ağırlığına sahiphastalarda ise maruziyet biraz daha düşük olabilir. Bununla birlikte maruziyetteki farklılıklarklinik açıdan önemli kabul edilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve fertiliteyi kapsayan standart çalışmalar doğrultusunda insanlar için özel bir tehlikeortaya koymamıştır. Dapagliflozin farelerde veya sıçanlarda, iki yıllık karsinojenisite

^ Btr belgelektronik imza ıle^ımzalanmıştır.

Belge Dcşalişmalarında değer^endicilBn ^doHİar^cherhangi biândeHüfflöri oiuşumunaknedenro^mmkştıys

Üreme toksisitesi ve gelişimsel toksisite

Yeni sütten kesilen jüvenil sıçanlara doğrudan dapagliflozin uygulaması ve gebelik (insanda böbrek matürasyonu açısından gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelendönemler) ile emzirme dönemi sırasındaki dolaylı maruziyet, ayrı ayrı, yavrularda böbrekpelvis ve tübüler dilatasyon insidans ve/veya şiddetinde artış ile ilişkilidir.

Jüvenil toksisite çalışmasında, dapagliflozin genç sıçanlara 21. postnatal günden itibaren postnatal 90. güne kadar doğrudan uygulandığında tüm doz düzeylerinde renal pelvis ve tübülerdilatasyonlar bildirilmiştir; yavrularda, test edilen en düşük dozda maruziyet, maksimumönerilen insan dozunun > 15 katı olmuştur. Bu bulgular, tüm dozlarda gözlenen dozla ilişkiliböbrek ağırlığı artışı ve makroskobik böbrek büyümesi ile ilişkilendirilmiştir. Jüvenilhayvanlarda gözlenen renal pelvik ve tübüler dilatasyonlar yaklaşık 1 aylık iyileşme dönemindetamamen geri dönüşümlü olmamıştır.

Başka bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında anne sıçanlara gebeliğin 6. gününden postnatal 21. güne kadar doz uygulanmıştır ve yavrular

intra uterin

ve emzirme yoluyla ilacadolaylı olarak maruz bırakılmıştır (sütte ve yavrularda dapagliflozin maruziyetinideğerlendirme amaçlı bir ek çalışma gerçekleştirilmiştir). İlaç uygulanan dişi hayvanlarınerişkin yavrularında renal pelvis dilatasyon insidansında veya şiddetinde artış görülmüş; ancakbu etkiler sadece test edilen en yüksek dozda meydana gelmiştir (karşılık gelen maternal veyavru dapagliflozin maruziyetleri maksimum önerilen insan dozunda insan değerinin sırasıyla1415 ve 137 kat üstü olmuştur). Bunlar dışındaki gelişimsel toksisite etkileri yavruların vücutağırlıklarında dozla ilgili düşüşleri ile sınırlı olmuş ve sadece > 15 mg/kg/gün dozlarındagörülmüştür (maksimum önerilen insan dozunda insan değerlerinin > 29 katı olan yavrumaruziyetleri ile ilişkili). Maternal toksisite sadece test edilen en yüksek dozda görülmüş vevücut ağırlığında ve dozla birlikte yem tüketiminde geçici azalmalar ile sınırlı kalmıştır.Gelişimsel toksisite açısından advers etkinin görülmediği düzey (NOAEL), yani test edilen endüşük doz, maksimum önerilen insan dozunda insan değerinin yaklaşık 19 katı olan maternalsistemik maruziyet ile ilişkilidir.

Sıçanlar ve tavşanlardaki ek embriyo-fetal gelişim çalışmalarında dapagliflozin, her türde başlıca organogenez dönemlerine denk gelen aralıklarda uygulanmıştır. Tavşanlarda test edilendozların herhangi birinde maternal ya da gelişimsel toksisite gözlenmemiştir; test edilen enyüksek doz, maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 1191 katı sistemik maruziyet ileilişkilidir. Dapagliflozin, sıçanlarda, maksimum önerilen insan dozunun 1441 katına kadarkimaruziyetlerde embriyoletal ya da teratojenik etki göstermemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin Selüloz, PH105

Susuz Laktoz (sığır sütünden elde edilmektedir)

Kroskarmelloz Sodyum ^ .,

Belge D(^4ckfiokristakin5&eİülozyjB^200ALMr3S3kOYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sodyum Stearil Fumarat

Film kaplama maddesi (Opadry® II Yellow 85F220219):

Polivinilalkol kısmi hidrolize

Titanyum Dioksit

Makrogol / PEG

Talk

Sarı Demir Oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz şeffaf PVC/Aclar ve alüminyum folyo blister ile ambalajlanır. Blisterler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir kutu içerisinde 28 adet tablet içeren blister ambalajlardakullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Saba İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece / İSTANBUL Tel: 0 212 692 92 92Faks: 0 212 697 00 24E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2023/238

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

Qge, güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.