Butinup 12,5 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BUTINUP 12,5 mg ser kapsül Siooksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEkin madde:

Her bir kapsül 12,5 mg suniinib içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin am lisesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ürün ser kapsül boyuu “4” olan, uruncu kapak ve uruncu gövdeli, gövdesinde beyaz mürekkep ile “SB 12.5” ve beyaz şeri baskılı ve sarı-uruncu granüller içeren ser kapsülşeklinde sunulmakadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapöik endikasyonlar

Gasroinesinal Sromal Tümör (GİST)

BUTİNUP imainib mesila edavisine dirençli veya inoleran anrezekabl ve/veya measaik gasroinesinal sromal ümörlerin (GİST) edavisinde endikedir.

Measaik Renal Hücreli Karsinom (mRHK)

BUTİNUP ilerlemiş ve/veya measaik renal hücreli karsinom (mRHK) edavisinde endikedir. Pankreaik Nöroendokrin Tümör (pNET)

BUTİNUP, measaik veya lokal ileri evrede olup cerrahi edavisi mümkün olmayan, somaosain analogları edavisi sonu progresyon gelişen iyi differansiye pankreaiknöroendokrin ümörlerin (pNET) edavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi kanser ilaçlarını uygulama konusunda ecrübeli bir hekim arafından başlaılmalıdır.

GİST ve mRHK için; önerilen BUTINUP dozu 4 hafa kesinisiz günde 1 defa 50 mg ağızdan alınarak ve daha sonra 2 hafa ara vermek sureiyle 6 hafalık kürü amamlayacak şekildedir.

pNET için BUTINUP'un önerilen dozu; planlı bir ara verme dönemi olmaksızın günde bir kez oral yolla 37,5 mg'dır.

GİST ve mRHK için, 12,5 mg'lık arış veya azalmalarla doz modifikasyonları bireysel güvenlilik ve olerabilieye bağUb^âk öygülanabilfr'”Güö^k'dozlar 25 mg'ın alına düşmemeli

Belge Do

ve 75 mg ı geçmemelidir.

Bireysel güvenlilik ve olere edilebilirlik göz önüne alınarak, pNET için 12,5 mg'lık adımlarla doz ayarlaması yapılabilir. Faz III pNET çalışmasında uygulanan maksimum doz günde 50 mgolmuşur.

Bireysel güvenlilik ve olerabilieye bağlı olarak doza ara vermek gerekebilir.

Rifampisin gibi kuvveli CYP3A4 indükleyici ile birlike BUTINUP kullanımından sakınılmalıdır. Eğer kullanılması gerekiyorsa, kullanan hasalarda dozun 12,5 mg'lıkmikarlarla (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'a kadar veya pNET için günde 62,5 mg'akadar) arırılması gerekebilir. Klinik yanı ve olerabilie dikkale izlenmelidir. Keokonazolgibi CYP3A4 inhibiörü ile birlike BUTINUP kullanımından sakınılmalıdır. Eğer birlikekullanılması mulaka lazımsa kullanan hasalarda olerabilie ve/veya klinik yanıa bağlı olarakBUTINUP dozu 12,5 mg'lık kademelerle GlST ve mRHK için günlük minimum 37,5 mg'aveya pNET için günde 25 mg'a düşürülebilir. Eşzamanlı ilaç seçiminde CYP3A4'ü indükleyiciveya inhibe edici poansiyeli çok düşük olan veya hiç olmayan alernaif ilaçlar düşünülmelidir.(Bkz. Bölüm 4.4)

Uygulama şekli:

BUTINUP, aç karnına veya yemekle beraber, oral olarak alınabilir. Bir doz alandıysa hasaya ilave doz verilmemelidir. Hasa bir sonraki gün önerilen normal doz ile devam emelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yemezliği:

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ve ora (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yemezliği olan hasalarda başlanç dozunun ayarlamasına gerek yokur. Ciddi (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yeersizliğiolan hasalarda çalışma yapılmamışır. Bu nedenle şiddeli karaciğer yemezliği olan hasalardasuniinib kullanımı ile ilgili bir öneride bulunulamamakadır. (Bkz. Bölüm 5.2)

Ora-ciddi böbrek yemezliği olan hasalarda veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yemezliği hasalarına suniinib verilirken başlanç doz ayarlaması gerekli değildir. Takip edendozlar güvenlilik ve olerabilieye göre ayarlanmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2)

Pediyarik popülasyon:

Suniinibin 18 yaşın alındaki hasalardaki güvenlilik ve ekililiği değerlendirilmemişir. Şu an var olan veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlaılmışır, faka popülasyonda BUTINUP kullanımıönerilmemekedir.

Geriyarik popülasyon:

Suniinibe ai klinik çalışmalardaki hasaların yaklaşık %34'ünün yaşı 65 veya üzeridir. Genç ve yaşlı hasalar arasında güvenlilik ve ekililik açısından herhangi bir anlamlı farkgözlenmemişir.

4.3 Konrendikasyonlar

Suniinib veya BUTINUP kapsülleri bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hasalarda konrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

Poen CYP3A4 indükleyicileri suniinibin plazma konsanrasyonunu azalabileceğind(

2

birlike kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Poen CYP3A4 inhibiörleri suniinibin plazma konsanrasyonunu arırabileceğinden birlike kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Cil ve doku bozuklukları

Hasalar aynı zamanda BUTİNUP ile edavi boyunca saç veya cile depigmenasyon olabileceği konusunda uyarılmalıdır. Cile kuruluk, kalınlık veya çalama, ayak abanları veyaavuç içlerinde nadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermaolojik ekiler arasındasayılabilir.

Yukarıda adı geçen olaylar kümülaif (birikimli) değildir; ipik olarak reversibl olup genellikle edaviye son vermeyi gerekirmemişir. Piyoderma gangrenosum (genellikle suniinibkullanımı bırakıldıkan sonra geri dönüşlü olan ağrılı deri ülseri) vakaları bildirilmişir. Bazılarıölümle sonuçlanmış eriema muliforme (EM), Seven-Johnson sendromu (SJS) ve oksikepidermal nekroliz (TEN) dahil ciddi kuanöz reaksiyonlar bildirilmişir. SJS, TEN veya EMbelirileri veya sempomları (örn. genellikle su oplaması ve mukozal lezyonlar ile seyredenilerlemiş deri dökünüleri) mevcusa, suniinib edavisi sonlandırılmalıdır. SJS veya TENeşhisi doanmışsa, edaviye ekrar başlanmamalıdır. EM'den şüphelenilen bazı olgularda,reaksiyonun sona ermesinin ardından daha düşük dozda suniinib edavisine yenidenbaşlanması hasalar arafından olere edilmişir. Bu hasalardan bazıları eş zamanlı olarakkorikoseroid ve anihisaminik edavisi almışır (Bkz. Bölüm 4.8).

Hemoraji ve ümörlerin kanaması

Suniinib ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde, gasroinesinal sisem, solunum, üriner sisem ve beyin hemorajisi gibi bazıları ölümcül olabilecek hemorajikolaylar bildirilmişir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kanama olaylarının ruin değerlendirmesi, am kan sayımı ve fizik muayene ile yapılmalıdır.

Hemorajik olaylar yaşamış solid ümörlü hasaların, yaklaşık yarısında en çok görülen hemorajik advers olay burun kanamasıdır. Burun kanaması olaylarından bazıları ciddi olup, çokseyrek olarak ölüme yol açmışır.

Tümörlerin kanama olayları bazen ümör nekrozuna eşlik eder, bu kanamalar faal olabilir.

Tümör hemorajisi aniden oluşabilir ve akciğer ümörleri olgularında, ciddi ve hayaı ehdi edici hemopizi veya akciğer kanaması olarak görülebilir. mRHK, akciğer kanseri ve GİST edavisiiçin suniinib kullanan hasalarda pazarlama sonrası deneyim olarak akciğer kanaması (bazılarıölümle sonuçlanmışır) oluşmuş ve bu durum klinik çalışmalarda da gözlemlenmişir.BUTİNUP, akciğer kanseri olan hasalarda kullanım için onaylı değildir. Eş zamanlı olarakanikoagülan (örn.; varfarin, asenokumarol) edavisi alan hasalar am kan sayımı(rombosiler), koagülan fakörler (PT/INR) ve fiziksel muayene ile periyodik olarak konroledilmelidir.

Gasroinesinal olaylar

Diyare, mide bulanısı/kusma, karın ağrısı, dispepsi ve somai en çok rapor edilen gasroinesinal yan ekilerdir. Ayrıca özofaji de rapor edilmişir (Bkz. Bölüm 4.8).

, Tedavi gerekiren gasroinesinalSSdvers^^oiayl^ içiff^Ssekleyici bakım, . aniemeik, . anasi

Belge Doama Kdju: lZW5QQ3N^ZmxXZlA^R.G83aklURG83Q3NR Belge Takıp Adresımps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-ebys

veya anıdıyareiK ilaç edavisi ile sağlanabilir.

Suniinib ile edavi edilen, inra-abdominal malignieleri olan hasalarda gasroinesinal perforasyonu kapsayabilen, ciddi ölümcül gasroinesinal komplikasyonlar oluşmuşur.

Hiperansiyon

Ciddi hiperansiyon (&g;200 mmHg sisolik veya 110 mmHg diyasolik) dahil suniinib ile ilişkili olarak hiperansiyon bildirilmişir. Hasalar hiperansiyon için aranmalı ve uygun oldukçakonrol edilmelidir. İlaç müdahalesiyle konrol edilemeyen ağır hiperansiyonlu hasalardageçici olarak ilaç edavisinin durdurulması önerilir. Hiperansiyon uygun olarak konrol alınaalındığında edaviye yeniden başlanabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hemaolojik bozukluklar

Suniinib ile ilişkili olarak azalmış mulak nörofil sayıları ve azalmış rombosi sayısı bildirilmişir (Bkz. Bölüm 4.8). Yukarıda adı geçen olaylar kümülaif (birikimli) değil; ipikolarak reversibl olup genellikle edaviye son vermeyi gerekirmemişir. Faz III çalışmalardakibu olayların hiçbiri ölümcül olmamakla birlike pazarlama sonrası deneyimlerderombosiopeni ve nöropenik enfeksiyonların eşlik eiği hemorajili durumlarda seyrek olarakölüm olguları rapor edilmişir.

Suniinib ile edavi esnasında erken ve geç dönemde anemi gözlenmişir.

BUTİNUP ile edavi gören hasalarda, her edavi kürünün başlancında am kan sayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak bozukluklar

Suniinib kullanan hasalarda bazıları ölümle sonuçlanan, kalp yemezliği, kardiyomiyopai, sol venrikül ejeksiyon fraksiyonunun normalin al sınırının alına düşmesi, miyokardi vemiyokardiyal iskemi ve miyokard enfarküsünün de dahil olduğu kardiyovasküler olaylar raporedilmişir. Bu veriler suniinibin kardiyomiyopai riskini arırdığını gösermekedir. İlaca özgüeki dışında suniinib ile indüklenen kardiyomiyopai için edavi gören hasalarda ilave riskfakörleri espi edilmemişir. Bu olaylar açısından risk aşıyan veya kardiyovasküler hikayesiolan hasalarda dikkali kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Suniinib uygulamasından önce 12 ay içinde miyokard enfarküsü (ciddi/sabil olmayan anjinayı kapsayan), koroner/periferik arer by-pass grafi, sempomaik KKY, serebrovaskülerolay veya geçici iskemik aak veya akciğer embolisi gibi kardiyak bulguları olan hasalar,Suniinib klinik çalışmalarına dahil edilmemişir. Bunun gibi eş zamanlı rahasızlıkları olanhasaların suniinible ilişkili sol venrikül işlev bozukluğu gelişimi için daha yüksek bir riskeolup olmadıkları bilinmemekedir. Dokorlara BUTİNUP'un risk/yarar oranını göz önündebulundurmaları avsiye edilir. Kardiyak risk fakörü olan ve/veya koroner arer hasalığıhikayesi olan hasalar BUTİNUP alırken, KKY'nin klinik belirileri ve sempomları içindikkali olarak gözlenmelidirler. Hasa suniinib alırken, SVEF için başlanç ve periyodikdeğerlendirmeleri de düşünülmelidir. Kardiyak risk fakörleri olmayan hasalarda, ejeksiyonfraksiyonunun başlanç değeri ölçülmelidir.

KKY'nin klinik belirilerinin varlığında, suniinibin kesilmesi önerilir. Suniinib dozu, klinik KKY bulgusu olmayan ancak, SVEF&l;%50 ve başlanca göre&g;%20 düşüş gösermiş hasalardakesilmeli ve /veya azalılmalıdır.

QT aralığı uzaması

BU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.

Belge Do^arp^ra^o®^: ^u^\^^^m^I^RZmxXZlAxRG83aklURG83Q3NR Belge Takip Adresi:hps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-gbyg

Sumımb'e maruz kalan hasalarda QT aralığı uzaması ve

Torsade depoinesTorsade de poines

de dahil olmak üzere venriküler arimilerde armış b '

riske yol açabilir. Suniinib; bilinen QT aralığı uzama öyküsü, aniarimik ya da QT aralığını uzaabilen bir ilaç alan veya daha önceden bilinen önemli kardiyak hasalığı, bradikardi veyaelekroli bozukluğu olan hasalarda dikkale kullanılmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibiörleri ileeş zamanlı edavi, suniinibin plazma konsanrasyonunu yükselebileceği için, dikkalikullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 4.8).

Venöz romboembolik olaylar

Derin ven rombozu ve pulmoner emboli de dahil olmak üzere suniinib alan hasalarda edaviye bağlı venöz romboembolik olaylar bildirilmişir (Bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrasıdeneyimlerde ölümcül sonuç veren pulmoner emboli vakaları gözlenmişir.

Areriyel romboembolik olaylar

Suniinib ile edavi edilen hasalarda bazıları ölümcül olan areriyel romboembolik (ATE) olaylar raporlanmışır. En sık gözlenen olaylar serebrovasküler olaylar, geçici iskemik aak veserebral enfarküs şeklindeydi. Ala yaan malign hasalık ve yaşın 65 veya üzerinde olmasınaek olarak, hiperansiyon, diyabe ve daha önceki romboembolik hasalık ATE ile ilişkili riskfakörleri arasında yer alır.

Anevrizmalar ve arer diseksiyonları

Vasküler endoelyal büyüme fakör (VEGF) yolak inhibiörlerinin, hiperansiyonu olan veya olmayan hasalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arer diseksiyonları oluşumunukolaylaşırabilir. BUTINUP'a başlamadan önce hiperansiyon veya anevrizma öyküsü gibi riskfakörleri olan hasalarda bu risk dikkale değerlendirilmelidir.

Tromboik Mikroanjiyopai (TMA)

Tromboik rombosiopenik purpura (TTP) ve hemoliik uremik sendorumu (HUS) dahil olmak üzere, bazen böbrek yemezliğine veya ölümcül bir sonuca yol açan, hemoliik anemi,rombosiopeni, yorgunluk, nörolojik belirilerde dalgalanma, böbrek yemezliği ve aeşgörülmesi durumunda TMA anısı düşünülmelidir. TMA gelişen hasalarda suniinib edavisidurdurulmalı ve acilen edaviye başlanmalıdır. Suniinib edavisinin bırakılmasından sonraTMA ekilerinin düzeldiği gözlemlenmişir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid disfonksiyonu

Tiroid fonksiyonlarının başlança laborauvar ölçümleri üm hasalara önerilir ve hipoiroidizmli veya hiperiroidizmli hasalar, suniinib edavisi başlaılmadan önce sandarıbbi uygulama ile edavi edilmelidirler. Suniinib edavisi sırasında her 3 ayda bir iroidfonksiyonları ruin olarak izlenmelidir. Ek olarak, suniinib edavisindeki büün hasalar, iroiddisfonksiyonun belirileri ve sempomları için yakından gözlenmelidirler. Tiroiddisfonksiyonuna dair belirileri ve/veya sempomları olan hasalarda iroid fonksiyonununlaborauvar akibi yapılmalı ve sandar ıbbi edavi uygulanmalıdır.

Suniinib ile edavi edilen hasalarda erken veya geç olarak hipoirodizm gözlenmişir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Pankreai

Suniinib kullanan çeşili solid ümörlü hasalarda serum lipazı ve amilazında arışlar görülmüşür. Çeşili solid ümörlü hasalarda lipaz seviyelerindeki arışlar geçici olmuş vegenellikle pankreaie ai sempomlar veya belirilere eşlik ememişlerdir (Bkz. Bölüm 4.8).

ır pankreai olguları bildirilmişir. Eğer pankreai bulguları varsa

:RÇra3akİURG83Q31^ . Belge Takip Adresi:hps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-ebys

ve uygun desekleyici edavi yapılmalıdır.

Hepaooksisie

Suniinib edavisi gören hasalarda hepaooksisie gözlemlenmişir. Suniinib edavisi gören solid ümörlü hasaların %1'inden azında, bazıları ölümle sonuçlanan, karaciğer yemezliğiolguları görülmüşür. Tedaviye başlanmadan, her edavi siklusunda ve klinik olarak endikeolduğu durumlarda karaciğer fonksiyon esleri (alanin ransaminaz [ALT], aspararansaminaz [AST], bilirubin seviyeleri) akip edilmelidir. Eğer karaciğer yemezliğisempomları veya belirileri mevcusa, suniinib edavisi durdurulmalı ve durum düzelmediyseedaviye devam edilmemeli ve uygun desekleyici edavi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek fonksiyonu

Böbrek bozuklukları, böbrek yemezliği ve/veya aku böbrek yemezliği olan hasalarda, bazıları ölümcül olan olgular bildirilmişir (Bkz. Bölüm 4.8).

Suniinib alan hasalardaki böbrek bozukluğu/yemezliği ile ilişkili risk fakörleri arasında, ala yaan renal hücreli karsinoma ek olarak, ilerlemiş yaş, diyabe, ala yaan böbrek işlevbozukluğu, kalp yemezliği, hiperansiyon, sepsis, dehidraasyon/hipovolemi ve rabdomiyolizyer alır.

Ora ve ileri derecede proeinürisi olan hasalarda devam eden suniinib edavisinin güvenliliği sisemaik olarak değerlendirilmemişir.

Proeinüri ve nadiren nefroik sendrom olguları raporlanmışır. Başlança idrar ahlili yapılması önerilir ve hasalarda proeinürinin gelişimi ya da köüleşmesi akip edilmelidir.Nefroik sendromlu hasalarda suniinib kesilmelidir.

Fisül

Eğer fisül oluşumu gözlenirse, suniinib edavisi hemen kesilmelidir. Fisüle sahip hasalarda suniinib kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi mevcuur (Bkz. Bölüm 4.8).

Yara iyileşmesinde gecikme

Suniinib edavisi süresince yara iyileşmesinde gecikme olguları rapor edilmişir.

Suniinibin yara iyileşmesi üzerindeki ekisine dair resmi klinik çalışma yapılmamışır. Majör cerrahi girişim geçirecek olan hasalarda suniinib edavisine geçici olarak ara verilmesiönerilir. Majör cerrahi müdahaleden ne kadar sonra suniinib edavisine yeniden başlanacağıkonusunda sınırlı klinik deneyim mevcuur. Bu nedenle, majör bir cerrahi müdahaleyi akibensuniinib edavisine yeniden devam eme, operasyon sonrası iyileşmeye bağlı klinikdeğerlendirmeyle kararlaşırılır.

Çenede oseonekroz

Suniinib ile edavi edilen kanser hasalarında çene oseonekrozu olguları bildirilmişir. Olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bifosfona edavisi alan hasalardabildirilmiş olup bu durum çene oseonekrozu için belirlenmiş bir risk fakörüdür. BUTINUP vei.v. bifosfonalar aynı anda veya ardı ardına kullanıldığında dikkali olunmalıdır.

İnvaziv denal girişimler de anımlanmış risk fakörüdür. BUTİNUP ile edaviye başlamadan önce denal muayene ve prevenif denal işlemler üzerinde düşünülmelidir. Önceden veya halihazırda i.v. bifosfona alan hasalarda mümkünse invaziv denal prosedürlerden kaçınılmalıdır

S Bkz Bölüm 4 8)BU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR,

rufma ^B^d^:^mW5f^C⁾^^NRZmxXZl AxRG83aklURG83Q3NR Belge Takip Adresi:hps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-ebys

Hipersensiivie/Anjiyoödem

Eğer hipersensiivie nedeniyle anjiyoödem oluşursa, suniinib edavisi kesilmeli ve sandar ıbbi bir bakım yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöbeler

Suniinib klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerde nöbeler gözlenmişir. Hiperansiyon, baş ağrısı, uyarılabilirlike azalma, menal fonksiyonlarda değişiklik ve korikalkörlüğü kapsayan görme kaybı gibi geri dönüşlü lökoensefalopai sendromunu (RPLS) ileuarlı nöbeleri ve bulguları/sempomları olan hasalar, hiperansiyonun konrol alına alınmasıdahil ıbbi müdahale ile konrol edilmelidirler. Suniinibin geçici olarak durdurulması önerilir;düzelmeyi akiben, edavi eden dokorun kararı ile edavi devam eirilebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Bazıları ölümcül olan TLS olguları klinik çalışmalarda nadir olarak gözlenmişir ve suniinib kullanan hasalarda pazarlama sonrası deneyimlerde raporlanmışır. TLS için risk fakörleriarasında yüksek ümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yemezliği, oligüri,dehidraasyon, hipoansiyon ve asidik idrar bulunur. Bu hasalar yakından akip edilmeli veklinik olarak belirildiği şekilde edavi edilmeli ve profilakik hidrasyon göz önündeuulmalıdır.

Enfeksiyonlar

Nöropeni ile birlike veya nöropeni olmaksızın bazıları ölümle sonuçlanan ciddi enfeksiyonlar bildirilmişir. Perineum'un da dahil olduğu bazen ölümcül olabilen nekroizan fasiiis olgularıseyrek olarak rapor edilmişir (Bkz. Bölüm 4.8).

Suniinib edavisi nekroizan fasiiis gelişmiş hasalarda kesilmeli ve uygun edaviye hemen başlanmalıdır.

Hipoglisemi

Suniinib edavisi sırasında bazıları klinik olarak sempomaik olan ve bilinç kaybından dolayı hasaneye kaldırılmayı gerekiren kan şekerinde düşüş bildirilmişir. Sempomaik hipoglisemidurumunda BUTİNUP edavisine geçici olarak ara verilmelidir. Diyabe hasalarındahipoglisemi riskini en aza indirmek için kullanılan ani-diyabeik ilaçların dozunun ayarlanmasıgerekliliğini değerlendirmek için kan glukoz seviyesi düzenli olarak konrol edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.8).

4.5 Diğer ıbbi ürünler ile ekileşimler ve diğer ekileşim şekilleri

Ekileşim çalışmaları sadece yeişkinlerde yapılmışır.

Suniinib plazma konsanrasyonunu arırabilen ilaçlar:

CYP3A4 inhibiörlerinin ekisi

Sağlıklı gönüllülerde ek doz suniinib ile poen CYP3A4 inhibiörü, keokonazolün eş zamanlı uygulanması suniinib+primer meaboli kompleksinin Cmaks ve EAA0-® değerlerini sırasıyla%49 ve %51 arırır.

BUTİNUP'un poen CYP3A4 sınıfından diğer inhibiörler (örn. irakonazol, rionavir, greyfur suyu, eriromisin, klariromisin) ile birlike uygulanması suniinib konsanrasyonlarınıarırabilir. Bu nedenle, mhıbıörlerle birlike uygulamadan kaçınılmalıdır veya CYP3 A4 mhıbedici poansiyeli olmayan veya en az poansiyeli olan alernaif bir eş zamanlı ilaç seçir

düşünülmelidir. Bunun mümkün olmadığı durumlarda, olere edilebilirlik dikkali şekilde izlenerek, BUTINUP dozunun GİST ve mRHK için günde minimum 37,5 mg'a ve pNET için25 mg'a indirilmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Meme kanseri direnç proeini (BCRP) inhibiörlerinin ekisi

Suniinib ile BRCP inhibiörleri arasında ekileşim ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmakadır ve suniinib ile diğer BCRP inhibiörleri arasında ekileşim olasılığı göz ardı edilemez (Bkz.Bölüm 5.2).

Suniinib plazma konsanrasyonunu azalabilen ilaçlar:

CYP3A4 indükleyicilerinin ekisi

Sağlıklı gönüllülerde ek doz Suniinibin CYP3A4 indükleyicisi, rifampisin ile eş zamanlı uygulanması suniinib+primer meaboli kompleksinin Cmaks ve EAAo-oo değerlerini sırasıyla%23 ve %46 azalmışır.

BUTINUP'un poen CYP3A4 indükleyicileri (örn. deksameazon, fenioin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbial veya sarı kanaron olarak da bilinen Hypericum perforaum/S. John'sWorj ile birlike uygulanması suniinib konsanrasyonlarını azalabilir. Bu nedenle,indükleyicilerle birlike uygulamasından kaçınılmalıdır veya CYP3A4 indükleyici poansiyeliolmayan veya en az poansiyeli olan alernaif bir eş zamanlı ilaç seçimi düşünülmelidir. Bununmümkün olmadığı durumlarda, olere edilebilirlik dikkali şekilde izlenerek, BUTINUPdozunun 12,5 mg'lık arışlarla arırılması gerekebilir (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'aya da pNET için günde 62,5 mg'a kadar) (Bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyarik popülasyon:

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir ekileşim çalışması yapılmamışır.

4.6 Gebelik ve lakasyon

Genel avsiye

Gebelik kaegorisi: D

Çocuk doğurma poansiyeli bulunan kadınlar/Doğum konrolü (Konrasepsiyon)

Çocuk doğurma poansiyeli bulunan kadınlar BUTINUP edavisi sırasında gebe kalmama konusunda uyarılmalıdır. Tedavi süresince uygun doğum konrol yönemi uygulanmalı ve gebekalmakan kaçınılmalıdır.

Gebelik dönemi

Suniinib gebelik ve/veya feüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik ekileri bulunmakadır. BUTINUP, poansiyel yararı feüse olan poansiyel riskinden fazla olmadığısürece, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yokur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, feal malformasyonlar dahil olmak üzere üreme oksisiesi gösermişir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebelikdöneminde BUTINUP kullanılırsa veya hasa BUTINUP edavisi sırasında gebe kalırsa; hasa,ilacın feüs üzerindeki poansiyel zararlı ekisi konusunda uyarılmalıdır.

Bu belge

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRZmxXZl AxRG83aklURG83Q3NR Belge Takip Adresi:hps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-ebys

Lakasyon dönemi

Suniinib ve/veya meabolileri sıçan süüne geçmekedir. Suniinib veya onun primer akif meaboliinin, insan süüne geçip geçmediği bilinmemekedir. İlaçların genelde insan süünegeçmesi ve emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers eki poansiyeli nedeniyle BUTİNUPedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeeneği/Ferilie

Klinik dışı bulgulara dayalı olarak, erkek ve dişi feriliesi BUTİNUP edavisinden ekilenebilir. (Bkz. Bölüm 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki ekiler

BUTİNUP araç ve makine kullanımı yeeneği üzerinde minor ekilere sahipir. Hasalar BUTİNUP ile edavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İsenmeyen ekiler

Suniinib ile ilişkilendirilen ve bazıları ölümcül olan en önemli ciddi advers ekiler böbrek yemezliği, kalp yemezliği, pulmoner emboli, gasroinesinal perforasyon ve hemorajidir (örn.solunum yolları, gasoinesinal, ümör, idrar yolları ve beyin hemorajileri). Herhangi birderecedeki en yayn advers ekiler (RHK, GİST ve pNET çalışmalarındaki hasalarda görülen)işaha azalma, a alma bozuklukları, hiperansiyon, bikinlik, gasroinesinal bozukluklar (örn.diyare, bulanı, somai, dispepsi ve kusma), cile renk farklılaşması ve palmar-planarerirodizesezi sendromudur. Bu sempomlar edavi devam ederken hafifleyebilir. Hipoirodizmedavi esnasında oraya çıkabilir. Hemaolojik rahasızlıklar (örn. nöropeni, rombosiopeni veanemi) çok yayn advers ekilerdendir.

Bölüm 4.4 ve 4.8'de belirilen advers ekiler dışında suniinib edavisi ile ilgili olması olası olan ölümcül olaylar çoklu organ yemezliği, disemine inravasküler koagülasyon, perionealhemoraji, adrenal yemezlik, pnömooraks, şok ve ani ölümdür.

7115 kişilik bir veri seinden GİST, mRHK ve pNET hasalarında bildirilen advers reaksiyonlar, sisem, organ, sınıf ve sıklık derecesine göre aşağıda liselenmişir. Klinikçalışmalarda belirlenen pazarlama sonrası yan ekiler de yer almakadır.

Çok yayn (&g;1/10), yayn (&g;1/100 ila &l;1/10), yayn olmayan (&g;1/1.000 ila &l;1/100), seyrek (&g;1/10.000 ila &l;1/1.000), çok seyrek (&l;1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden harekeleahmin edilemiyor) olarak anımlanmakadır.

Enfeksiyonlar ve enfesasyonlar

Yayn: Viral enfeksiyonlar^a, solunum enfeksiyonları^b*, abseler^c*, manar enfeksiyonları^ idrar yolu enfeksiyonları, deri enfeksiyonları^e, sepsis^f*

Yayn olmayan: Nekroizan fasiiis*, bakeriyel enfeksiyonlar^g

Kan ve lenf sisemi hasalıkları

Çok Yayn: Anemi, rombosiopeni, nöropeni, lökopeni

Yayn: Lenfopeni

Yayn olmayan: Pansiopeni

Seyrek: Tromboik mikroanjiyopai^h*

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRZmxXZl AxRG83aklURG83Q3NR Belge Takip Adresi:hps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-ebys

Bağışıklık sisemi hasalıkları

Yayn olmayan: Hipersensiivie Seyrek: Anjiyoödem

Endokrin hasalıkları

Çok Yayn: Hipoiroidizm Yayn olmayan: HiperiroidizmSeyrek: Tiroidi

Meabolizma ve beslenme hasalıkları

Çok Yayn: İşahsızlıkⁱ

Yayn: Dehidraasyon*, hipoglisemi

Seyrek: Tümör lizis sendromu*

Psikiyarik hasalıklar

Çok Yayn: Uykusuzluk Yayn: Depresyon

Sinir sisemi hasalıkları

Çok Yayn: Sersemlik, baş ağrısı, a alma bozukluklarıj

Yayn: Paresezi, periferal nöropai, hipoesezi, hiperesezi

Yayn olmayan: Serebral hemoraji*,serebrovasküler olay*, geçici iskemik aak

Seyrek: Geri dönüşlü poserior ensefalopai sendromu

Göz hasalıkları

Yayn: Periorbial ödem, lakrimasyon arışı, göz kapağında ödem Kardiyak hasalıklar

Yayn: Miyokardiyal iskemi^k*, ejeksiyon fraksiyonunda azalma¹

Yayn olmayan: Miyokardiyal enfarküs^m*, kalp yemezliği*, konjesif kalp yemezliği,

kardiyomiyopai*, perikard efüzyonu, elekrokardiyogramda QT uzaması

Seyrek: Sol venriküler yemezlik*, Torsades de poines

Vasküler hasalıklar

Çok Yayn: Hiperansiyon

Yayn: Derin ven rombozu, sıcak basma, yüzün kızarması

Yayn olmayan: Tümör hemoraji

Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arer diseksiyonları*

Solunum, göğüs hasalıkları ve mediasinal hasalıklar

Çok Yayn: Burun kanaması, dispne, öksürük

Yayn: Pulmoner emboli*, plevral efüzyon*, hemopizi, orofarengeal ağrıⁿ, nazal konjesyon, burunda kuruluk, efor dispnesi

Yayn olmayan: Pulmoner hemoraji*, solunum yemezliği*

Gasroinesinal hasalıklar

Çok Yayn: Somai^o, abdominal ağrı^p, kusma, diyare, dispepsi, mide bulanısı, kabızlık Yayn: Gasro-özofageal reflü hasalığı, disfaji, gasroinesinal hemoraji*, özofaji*,abdominal disansiyon, abdominal rahasızlık, rekal hemoraji, diş ei kanaması, ağız ülseri,

Bdg.Dİi?Jk'.^al.!ake!iljSⁱ?.3feffloio^id!'l^s^oSfⁿi^,l^r^''^ağr*' İ^ai^,â^lsruJsğud.alız^d,ai„a)'.fiız^l!kk^hiss''

Yayn olmayan: Gasroinesinal perforasyon^q1, pankreai, anal fisül, koli^r

Deri ve deri alı doku hasalıkları
Çok Yayn: Cile renk değişikliği, palmar-planar erirodizesezi sendromu, dökünü^u, saç renginde değişim, cil kuruluğu

Yayn: Cile soyulma, deri reaksiyonu^, egzema, su oplaması, eriem, saç dökülmesi, akne, pruri, cil hiperpigmenasyonu, deride lezyon, hiperkeraoz, dermai, ırnak bozuklukları^Seyrek: Eriema muliforme¹, Sevens-Johnson sendromu¹, gangrenli piyodermi, oksikepidermal nekroz¹

Kas-iskele hasalıkları, bağ dokusu ve kemik hasalıkları
Çok Yayn: Eksremielerde ağrı, eklemlerde ağrı, sır ağrısı Yayn: Kas iskele ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji, kas spazmıYayn olmayan: Çenede oseonekroz, fisül¹

Seyrek: Rabdomiyoliz¹, miyopai

Böbrek ve idrar yolu hasalıkları

Yayn: Kromaüri, böbrek yemezliği¹, aku böbrek yemezliği¹, proeinüri Yayn olmayan: İdrar yolunda hemorajiSeyrek: Nefroik sendrom

Genel hasalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hasalıklar

Çok yayn: Mukozal inflamasyon, bikinlik^x, ödem^y, aeş Yayn: Göğüs ağrısı, ağrı, grip benzeri beliriler, ürpermeYayn olmayan: Yara iyileşmesinde gecikme

Araşırmalar
Yayn: Kilo kaybı, beyaz kan hücresi sayısında azalma, lipaz arışı, rombosi sayısında azalma, hemoglobin azalması, amilaz arışı^z, aspara amino ransferazda arış, alanin aminoransferaz arışı, kanda kreainin arışı, kan basıncı arışı, kanda ürik asi arışıYayn olmayan: Kanda kreain fosfokinaz arışı, kanda iroid simülan hormon (TSH) arışı

^mAku miyokardiyal enfarküs, miyokardiyal enfarküs, sessiz miyokardiyal enfarküs ⁿOrofaringeal ve faringolaringeal ağrı^oSomai ve aföz somai

^pAbdominal ağrı, al abdominal ağrı ve üs abdominal ağrı ^qGasroinesinal perforasyon ve inesinal perforasyon^Koli ve koli iskemik^sKolesisi ve akalkülöz kolesisi

Deride sararma, deride renk değişikliği ve pigmenasyon bozuklukları

^uPsöriyaziform dermai, eksfoliyaif dökünü, dökünü, eriremaöz dökünü, foliküler dökünü, generalize dökünü, maküler dökünü, makülo papüler dökünü, papüler dökünü, pruriikdökünü

^vDeri reaksiyonları ve deri bozuklukları, ^wTırnak bozuklukları ve renk değişiklikleri^xBikinlik, aseni

^yYüz ödemi, ödem ve periferal ödem ^zAmilaz ve amilaz arışı

Seçilmiş advers ekilerin anımları:

Enfeksiyonlar ve enfesasyonlar

Bazı olgularda, nöropeninin eşlik eiği veya emediği kimileri ölümcül olan ciddi enfeksiyonlar rapor edilmişir. Bazen faal olabilen, perineumunki de dahil olmak üzerenekroizan fasii gözlenmişir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kan ve lenf sisemi bozuklukları

Grade 3 ve 4 şiddeindeki olgularda azalmış mulak nörofil sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hasaların sırasıyla %10 ve %1,7'sinde, faz III mRHK çalışmasındaki hasaların %16 ve%1,6'sında ve faz III pNET çalışmasındaki hasaların %13 ve %2,4'ünde bildirilmişir. Grade3 ve 4 şiddeindeki olgularda azalmış rombosi sayısı, faz IÛ GİST çalışmasındaki hasalarınsırasıyla %3,7 ve %0,4'ünde, faz III mRHK çalışmasındaki hasaların %8,2 ve %1,1'inde vefaz III pNET çalışmasındaki hasaların %3,7 ve %1,2'sinde bildirilmişir (Bkz. Bölüm 4.4).Bir faz III GİST çalışmasında, plasebo alan hasaların %17'sine karşılık, suniinib alanhasaların %18'inde kanama bulguları oluşmuşur. Daha önceden edavi almamış mRHKhasalarında, inerferon-a (IFN-a) alan hasaların %11'ine karşılık, suniinib alan hasaların%39'u kanama bulguları gösermişir. IFN-a grubundaki hasaların 5'ine (%1,7) karşı, suniinibkullananlardan 17 (%4,5) hasa Grade 3 kanama bulgusu gösermişir. Siokin-refraker mRHKiçin suniinib alan hasaların %26'sında kanama gözlenmişir. Faz III pNET çalışmasındaplasebo kullanan hasaların %9,85'ine kıyasla suniinib kullanan hasaların %21,7'sinde burunkanaması dışında kanama olayları gözlenmişir (Bkz. Bölüm 4.4).

Klinik araşırmalarda GİST'i olan hasaların yaklaşık %2'sinde ümör hemorajisi meydana gelmişir.

Bağışıklık sisemi bozuklukları

Anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanmışır (Bkz. Bölüm 4.4).

Endokrin hasalıkları

Daha önceden edavi almamış hasalarla yapılan bir mRHK çalışmasında, suniinib kullanan hasaların 61'inde (%16) ve IFN-a kolunda 3 hasada (&l;%1) ve siokine-refraker hasalarla,vapılan iki mRHK çalışmas?nöahasP^^rıf^7®sinde '(%4)^dfers. eki , olarak hipoiroidizm , rapor

Belge Do

Ayrıca, siokin-refraker mRHK hasaların 4 (%2) anesinde TSH yükselmeleri rapor edilmişir. Sonuç olarak, mRHK popülasyonunun %7'sinde, edaviyle oraya çıkan hipoiroidizmin klinikve laborauvar kanıı vardır. Gelişen hipoiroidizm suniinib kullanan GİST'i olan hasaların%6,2'sinde görülürken bu oran plasebo kullanan hasalarda %1'dir. Faz III pNET çalışmasındasuniinib alan 6 hasada (%7,2) ve plasebo alan bir hasada (%1,2) hipoiroidizm bildirilmişir.

Meme kanseri olan hasalardaki prospekif olarak yürüülen iki çalışmada iroid fonksiyonu izlendi; suniinibin meme kanserinde kullanımı onaylanmamışır. Bir çalışmada, suniinib alan15 (%13,6) hasada ve sandard bakım gören 3 (%2,9) hasada hipoiroidizm raporlanmışır.Kan TSH'sinde arış, suniinib alan 1 (%0,9) hasada bildirilmiş ve sandar bakım görenkimsede raslanmamışır. Hiperiroidizm, suniinib ile edavi edilen herhangi bir hasadaraporlanmamışır ve sandard bakım gören 1 hasada (%1,0) raporlanmışır. Bir diğerçalışmada; hipoiroidizm, suniinib alan oplam 31 (%13) hasada ve kapesiabin alan 2 (%0,8)hasada bildirilmişr. Kan TSH arışı, suniinib alan 12 (%5,0) hasada bildirilmişir vekapesiabin alan hiçbir hasada görülmemişir. Hiperiroidizm, suniinib alan 4 (%1,7) hasadabildirildi ve kapesiabin alan hiçbir hasada bildirilmemişir. Kan TSH düşüşü, suniinib alan 3(%1,3) hasada bildirilmişir ve kapesiabin alan hiçbir hasada bildirilmemişir. T4 arışı,suniinib alan 2 (%0,8) hasada bildirilmişir ve kapesiabin alan 1 (%0,4) hasada bildirilmişir.T3 arışı, suniinib alan 1 (%0,8) hasada ve kapesiabin alan hiçbir hasada bildirilmemişir.Bildirilen üm iroid-ilişkili olaylar Grade 1 ve 2 'de olmuşur (Bkz. Bölüm 4.4).

Meabolizma ve beslenme bozuklukları

mRHK ve GİST hasaları ile karşılaşırıldığında pNET hasalarında daha fazla sıklıka hipoglisemi olayları rapor edilmişir. Yine de klinik çalışmalarda gözlemlenen bu yan ekilerinçoğunun çalışma edavisi ile ilgili olduğu düşünülmemişir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sisemi bozuklukları

Suniinib'in klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerinde, geri dönüşümlü poserior lökoensefalopai'nin nöbe ve radyolojik kanıı bulunan hasalarda, kimisi ölümcülolan az sayıda (%&l;1) bildirim olmuşur. Beyin measazına ai radyolojik kanıı olan veyaolmayan hasalarda nöbe gözlemlenmişir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak bozukluklar

Suniinib ile edavi gören GİST'i olan hasaların yaklaşık %2'sinde, siokine refraker mRHK hasalarının %4'ünde ve plasebo ile edavi gören hasaların %2'sinde, sol venrikül ejeksiyonfraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının alında ve %20'den daha fazla azalmalarolmuşur. SVEF'deki bu düşüşler düzenli bir progresyon gösermeyip, sıklıkla edavinindevamında iyileşmeyle sonuçlanmışır. Daha önceden edavi almamış mRHK çalışmasında,suniinib ve IFN-a'daki hasaların sırasıyla, %27'si ve %15'i, normalin al sınırının alında birSVEF değeri gösermişir. Suniinib alan iki hasada (&l;%1) konjesif kalp yemezliği (KKY)eşhis edilmişir.

GİST hasalarının %1,2'sinde ve plasebo ile edavi gören hasaların %1'inde 'kalp yemezliği', 'konjesif kalp yemezliği veya 'sol venrikül yemezliği' gibi advers olaylar bildirilmişir.Pivoal faz III GİST çalışmasında (n=312) edaviye bağlı ölümcül kardiyak reaksiyonlarçalışmanın her iki kolunda (suniinib ve plasebo) %1 oranında görülmüşür. Siokine refrakermRHK hasalarında yapılan faz II çalışmada hasalardan %0,9'unda edaviye bağlı ölümcülmiyokard enfarküsü görülürken daha önceden edavi almamış mRHK hasalarında yapılan fazIII çalışmada IFN-a alan hasaların %0,6'sında ölümcül kardiyak olaylar görülmüş olup

,a!.ai,kb;,rk⁽%,¹⁾

Vasküler hasalıklar

Hiperansiyon: Hiperansiyon klinik çalışmalarda çok yayn olarak bildirilmişir. Bu hasa popülasyonunun yaklaşık %2,7'sinde suniinib dozu azalılmış veya geçici olarak erelenmişir.Bu hasaların hiçbirinde suniinib ile edaviye son verilmemişir. Bu hasa popülasyonununyaklaşık %4,7'sinde ciddi hiperansiyon (&g;200 mmHg sisolik veya 110 mmHg diyasolik)meydana gelmişir. Hiperansiyon, daha önceden edavi görmemiş mRHK için IFN-a alanhasaların %3,6'sına karşılık, suniinib alan hasaların yaklaşık %33,9'unda rapor edilmişir.Ciddi hiperansiyon, önceden edavi edilmemiş suniinib hasalarının %12'sinde ve IFN-a alanhasaların %1'inden azında oluşmuşur. Faz III pNET çalışmasında hiperansiyon plasebo alanhasaların %4,9'unda raporlanmışken suniinib alanlar hasalarda bu oran %26,5'dir. pNETolan hasalarda şiddeli hiperansiyon, suniinib alanların %10'unda ve plasebo alanların%3'ünde meydana gelmişir.

Venöz romboembolik olaylar: GİST ve mRHK dahil olmak üzere yapılan klinik çalışmalarda suniinib alan solid ümörlü hasaların yaklaşık %1'inde edaviye bağlı venöz romboembolikolaylar raporlanmışır.

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan herhangi bir hasada venöz romboembolik olay espi edilmemesine karşın suniinib alan yedi hasada (%3) venöz romboembolik olay espiedilmişir: bu yedi hasanın beşinde, Grade 3 derin ven rombozu (DVT) ve ikisinde Grade 1ya da 2 derin ven rombozu (DVT) gelişmişir. Bu yedi GİST hasasının dördünde, ilk DVTincelemesini akiben edavi kesilmişir.

Tedavi görmemiş mRHK hasalarında yapılan faz III çalışmada suniinib alan on üç hasada (%3) ve iki siokine refraker mRHK çalışmasındaki dör hasada (%2) venöz rombolik olayraporlanmışır. Bu hasaların dokuzunda pulmoner emboli mevcu olup, birinde Grade 2, diğersekiz anesinde ise Grade 4 derecesindedir. Bu hasalardan 8'inde birinde Grade 1, ikisindeGrade 2, dördünde Grade 3 ve birinde Grade 4 derecesinde olmak üzere DVT bulunmakadır.Siokine refraker mRHK çalışmasındaki pulmoner embolisi mevcu olan bir hasada dozkesilmesine gerek duyulmuşur.

IFN-a alan edavi görmemiş mRHK hasalarının alısında (%2), venöz romboembolik olaylar gözlenmişir; bir hasada (&l;%1) Grade 3 DVT ve beş hasanın (%1) hepsinde Grade 4 olanpulmoner emboli görülmüşür.

Faz III pNET çalışmasında suniinib alan 1 hasada (%1,2) ve plasebo alan 5 hasada (%6,1) venöz romboembolik olaylar bildirilmişir. Plasebo kullanan 2 hasada biri Grade 2 biri Grade3 olmak üzere DVT bulunmakadır.

GİST, mRHK ve pNET çalışmalarının hiç birinde ölümcül bir olgu bildirilmemişir. Ölüm ile sonuçlanan olgular pazarlama sonrası görülmüşür.

Faz III çalışmalarında suniinib alan GİST hasalarının yaklaşık %3,1'inde ve mRHK hasalarının yaklaşık %1,2'sinde pulmoner emboli olguları gözlenmişir. Faz III çalışmalarındasuniinib alan pNET hasalarında pulmoner emboli görülmemişir. Pazarlama sonrasıçalışmalarda ölümle sonuçlanan seyrek olgular gözlenmişir.

Suniinib uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hasalar suniinib klinik ahil edilmemişir.

Faz III çalışmalarında suniinib alan hasalardan, GİST hasalarının yaklaşık %17,8'inde, mRHK hasalarının yaklaşık %26,7'sinde ve pNET hasalarının %12'sinde pulmoner olaylar(dispne, plevral efüzyon, pulmoner emboli veya pulmoner ödem gibi) bildirilmişir.

Klinik çalışmalarda suniinib alan GİST ve mRHK hasaları dahil solid ümörlü hasaların yaklaşık %22,2'sinde pulmoner olaylar gözlemlenmişir.

Gasroinesinal bozukluklar

GİST veya mRHK edavisi için suniinib alan hasalarda nadiren (%1'inden az) pankreai görülmüşür. Faz III pNET çalışmasında edavi ile ilişkili pankreai bildirilmemişir (Bkz.Bölüm 4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan hasaların %0,98'inde ölümcül gasroinesinal kanama görülmüşür.

Hepao-biliyer bozukluklar

Karaciğer fonksiyon esi anormalliklerini, hepai veya karaciğer yemezliğini içerebilen hepaik disfonksiyon bildirilmişir (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri alı doku hasalıkları

İlacın bırakılmasıyla geri dönüşlü olan piyoderma gangrenosum (ağrılı deri ülseri) bildirilmişir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas-iskele sisemi ve bağ dokusu bozuklukları

Bazıları aku böbrek yemezliği ile birlike olan miyopai ve/veya rabdomiyoliz olguları rapor edilmişir. Kas oksisiesinin belirileri veya sempomları görülen hasaların bakımları sandarıbbi uygulamalar dousunda yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Bazı olgularda ölümle sonuçlanan, bazen ümör nekrozu ve regresyonu ile bazen ilişkili olan fisül oluşumu rapor edilmişir (Bkz. Bölüm 4.4).

Suniinib ile edavi edilen kanser hasalarında çene oseonekrozu olguları bildirilmişir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bisfosfona edavisi almışlardır ve/veyainvazif denal işlemler gerekiren denal hasalık hikayesine sahipirler ve bu durumlar çeneoseonekrozu için belirlenmiş risk fakörleridir (Bkz. Bölüm 4.4).

Araşırmalar

Klinik olmayan çalışmalardan

(in viro ve in vivo )

elde edilen veriler, önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda suniinibin kalp aksiyon poansiyelinin repolarizasyon sürecini inhibeeiğini yani QT uzamasına neden olduğunu oraya koymakadır.

Solid ümörlü 450 hasanın %1,1'inde 60 msn'den fazla sürede başlanca kıyasla değişimler ve %0,5'inde ise QTc aralığında 500 msn'yi aşan arışlar meydana gelmişir; bu paramerelerin herikisi de poansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmişir. Yaklaşık olarak erapöikkonsanrasyonun iki kaında suniinibin QTkF (Frederika konsanrasyonu) aralığını uzaığıgöserilmişir.

QT aralığı uzaması, ilerlemiş malignieli 20-87 yaşları arasında 24 hasanın kaıldığı bir deney ile araşırılmışır. Bu çalışmanın erapöik konsanrasyonlarda (3. gün) baseline correcionmeodu kullanılarak ve erapöik dozdan daha fazla (9. gün) dozda her iki başlanç düzelme

ile oralama plasebo ayarlı değişiklik &g;10 msn olarak anımlanmışır) üzerinde ei

50 mg'lik önerilen başlanç dozundan sonra beklenen erapöik plazma konsanrasyonunda) baseline correcion meodu kullanılarak QTcF aralığı üzerinde bir eki gözlenmiş olmasınarağmen bu bulgunun klinik olarak önemi belirsizdir.

Terapöik doza ya da erapöik maruz kalmadan daha büyük doza karşılık gelen zamanlarda kapsamlı bir seri EKG değerlendirmesi yapıldığında değerlendirilebilir veya edavisiamaçlanan hasa (ITT) grubundan hiçbirinde görülen QT aralığında uzama “ciddi” (yani yanekiler için orak erminoloji krieri (CTCAE) versiyon 3.0'a göre Grade 3'e eşi veya büyük)değildir.

Tedavi edici plazma konsanrasyonlarında, başlanca göre maksimum oralama QTcF değişikliği 9 msn (%90 GA: 15,1 msn) olmuşur. Tedavi edici konsanrasyonların yaklaşıkolarak iki kaında, başlanca göre maksimum QTcF oralama değişikliği 15,4 msn (%90 GA:22,4 msn) olmuşur. Bir poziif konrol olarak kullanılan moksifloksasin (400 mg), başlancagöre 5,6 msn'lik bir maksimum oralama QTcF değişikliği gösermişir. Herhangi bir hasadaGrade 2'den (CTCAE v.3.0) daha büyük QTc aralığı gözlenmemişir (Bkz. Bölüm 4.4).

mRHK'da uzun dönem güvenlilik

mRHK hasalarında suniinibin uzun dönem güvenliliği; ilk basamak; bevasizumab-refraker ve siokin-refraker edavi rejimlerinde 5739 hasaya ai verilere dayanarak (bu hasaların 807'si(%14) &g;2 yıldan 6 yıla kadar edavi görmüşür) amamlanmış 9 klinik çalışmaya dahil olanhasalar analiz edilmişir. Uzun dönem suniinib edavisi alan 807 hasada; 6 yıllık periyodboyunca yeni vaka olarak oraya çıkabilen ve zaman içinde aran hipoiroidi hariç olmak üzere;edavi ile ilişkili advers olayların (TİAO) çoğu öncelikle ilk 6 ay-1 yılda oluşmuş ve sonrasındasabil seyremiş ya da zamanla sıklıka azalma gösermişir. Suniinib ile uzaılmış edavi yeniTİAO ipleri ile ilişkili görünmemekedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyarik popülasyon:

Suniinib'in güvenlilik profili, aşağıda açıklandığı gibi bir faz I doz arırma çalışmasından, bir faz II açık eikeli çalışmadan, bir faz 1/2 ek kollu çalışmadan ve yayınlardan elde edilmişir.

Refraker solid ümörleri olup, büyük bölümü primer beyin ümörü anısıyla kaılan 35 hasada; 30'u pediyarik hasalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hasalardan (18-21 yaş) oluşan, oralsuniinibe ilişkin bir faz I doz arış çalışması gerçekleşirilmişir. Çalışmaya kaılan herkeseyan ekiler gözlemlenmişir; kardiyak oksisie de dahil bu yan ekilerin çoğu ciddidir (oksisiegrade &g;3). En yayn görülen yan ekiler, gasroinesinal (GI) oksisie, nöropeni, halsizlik veALT yükselmesidir. Kardiyak yan eki riski daha önceden anrasiklinlere veya kardiyakirradyasyona maruz kalmış pediyarik hasalarda kalmamışlara oranla daha yüksek olmuşur.Daha önceden anrasiklinlere veya kardiyak irradyasyona maruz kalmasından bağımsız olarakbu pediyarik hasalarda maksimum olere edilen doz (MTD) anımlanmışır (Bkz. Bölüm 5.1).

Reküran/progresif/refraker ileri dereceli gliomu (HGG) veya epandimomu bulunan, 27'si pediyarik (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hasadan (18-19 yaş) oluşan 29 hasada, faz II açıkeikeli bir çalışma gerçekleşirilmişir. Her iki grupa da Grade 5 advers reaksiyongörülmemişir. En yayn (&g;%10) edaviye bağlı advers reaksiyonlar nörofil sayısının azalması(6 [%20,7] hasa) ve inrakraniyal hemoraji (3 [%10,3] hasa) olmuşur.

advers reaksiyon (Grade 3 hipofosfaemi, nöropeni ve rombosiopenin her biri 1 hasada ve 1 hasada Grade 4 nöropeni) görülmüşür. Bu çalışmada ciddi advers reaksiyonlar (SAEler) veyaGrade 5 advers reaksiyonlar bildirilmemişir. Hem klinik çalışmada hem de yayınlarda,güvenlilik profili yeişkinlerde bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuşur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsalandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem aşımakadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmekedir (www.ick.gov.r; e-posa:[email protected]; el: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve edavisi

BUTINUP kullanımında doz aşımının edavisi için spesifik bir anido yokur ve doz aşımı edavisi için genel desekleyici ölçümler gerekmekedir. Endike ise, emilmemiş ilacıneliminasyonu emesis ve gasrik lavaj ile yapılabilir. Doz aşımı olguları bildirilmişir; bazıolgular suniinibin bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu olan advers olaylarla ilişkilidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoerapöik grup: Aninoeplasik ilaçlar, proein kinaz inhibiörleri ATC kodu: L01XE04

Suniinib; ümör gelişiminde, neoanjiyogenezde ve kanserin measaik progresyonunda rol oynayan bir çok irozin kinaz resepörünü (TKR) inhibe eder. Suniinib rombosi kaynaklıbüyüme fakörü resepörleri (PDGFRa ve PDGFRP), VEGF resepörleri (VEGFR1, VEGFR2ve VEGFR3), kök hücre fakör resepörü (KIT), Fms-ipi irozin kinaz-3 (FLT3), koloni uyarıcıfakör resepörü (CSF- 1R) ve glial hücre kaynaklı nörorofik fakör resepörünün (RET)inhibiörü olarak anımlanmışır. Başlıca meabolii olan deseil suniinibin, biyokimyasal vehücresel eslerde suniinibe benzer ekide olduğu göserilmişir.

Klinik Çalışmalar

Suniinibin klinik güvenlilik ve ekililiği imainibe oleransı olmayan veya imainib rezisan olan (imainib edavisi süresince veya sonrasında hasalık progresyonu görülen) maligngasroinesinal sromal ümörlü (GİST) hasaların edavisinde ve measaik renal hücrekarsinomlu (mRHK) hasaların edavisinde ve anrezekabl pNET olan hasaların edavisindearaşırılmışır.

Ekililik; GİST'de ümör progresyonuna kadar geçen süreyi (TTP) ve sağkalımdaki arışı, edavi uygulanmamış mRHK için progresyonsuz sağkalımı ve siokine dirençli mRHK içinobjekif yanı oranlarını, pNET için de progresyonsuz sağkalımı emel almışır.

Gasroinesinal Sromal Tümörler (GİST)

İmainibe (medyan maksimum günlük doz 800 mg) dirençli ve inoleransı olmasından dolayı GİST edavisinde başarısız olunan hasalarda açık eikeli, doz ayarlama çalışmasıgerçekleşirilmişir. Çalışmaya ilacı farklı doz ve doz şeması uygulanan sürelerde uygulayan 97

ıp, 2

e:f\

34,0 hafadır ( %95 GA = 22,0 hafa-46,0 hafa).

17

İmainibi olere edemeyen veya imainib (medyan maksimum günlük doz 800 mg) ile edavi esnasında veya sonrasında hasalık progresyonu görülen GİST'i olan hasalarda randomize, çif-kör ve plasebo-konrollü bir faz III çalışma gerçekleşirilmişir. Bu çalışmada 312 hasa,hasalık progresyonu veya çalışmadan başka bir sebeple çekilme olmadığı sürece 50 mg Suniibveya plaseboyu ağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasına göre alacak şekilde randomize (2:1)edilmişir (hasaların 207'si Suniinib, 105'i plasebo almışır). Çalışmanın primer ekililiksonlanım nokası, randomizasyondan objekif ümör progresyona kadar geçen süre olarakanımlanan TTP idi.

Önceden belirlenen ara dönem analizinde, Suniinib için medyan TTP (progresyona kadar geçen süre) araşırmacı değerlendirmesinde 28,9 hafa (%95 GA=21,3-34,1 hafa) ve bağımsızdeğerlendirmeye göre 27,3 hafa (%95 GA=16,0-32,1) olup, plasebo kolundaki araşırmacıdeğerlendirmesine göre 5,1 hafalık (%95 GA=4,4-10,1), bağımsız değerlendirmedeki 6,4hafalık (%95 GA=4,4-10,0) TTP'den isaisiksel anlamlı olarak daha uzun olmuşur. Genelsağkalım (OS)'deki fark isaisiksel olarak suniinib lehinedir [HR: 0,491 (%95 GA:0,290-0,831)]. Ölüm riski suniinib koluyla karşılaşırıldığında plasebo kolunda 2 ka fazladır.

Ekililik ve güvenlilik inerim analiz sonuçları sonrası çalışma körlemeden çıkarılmış ve plasebo kolundaki hasalara açık eikeli suniinib edavisi önerilmişir.

Başa plasebo alan 99 hasada dahil çalışmanın açık eikeli edavi fazında oplam 255 hasa suniinib almışır.

Çalışmanın açık eike fazındaki primer ve sekonder sonlanım nokası analizleri zamanında elde edilen inerim analiz sonuçlarını doamışır (Bkz. Tablo 1).

Tablo 1 GİST ekilik sonlanım nokası özeleri (ITT popülasyonu)

Çif-kör edavi^a

Medyan (% 95 GA)

Risk Oranı

Plasebo / Çapraz geçişgrubuedavi^b

Sonlanım

nokası

Suniinib

Plasebo

(% 95 GA)

p
Primer

TTP (hafa)

Ara

27,3 (16,0-32,1)

6,4 (4,4-10,0)
0,329 (0,233-0,466)

&l;0,001

-

Final

26,6 (16,0-32,1)

6,4 (4,4-10,0 )
0,339 (0,244-0,472)

&l;0,001

10,4 (4,3-2,0)
Sekonder

PFS (hafa) ^c

Ara

24,1 (11,1-28,3)

6,0 (4,4-9,9)
0,333 (0,238-0,467)

&l;0,001

-
Final

22,9 (10,9-28,0)

6,0 (4,4-9,7)
0,347 (0,253-0,475)

&l;0,001

-
ORR (%)^d

Ara

6,8 (3,7-11,1)

0 (-)

NA

0,006

-
Final

6,6 (3,8-10,5)

0 (-)

NA

0,004

10,1 (5,0-17,8)
OS (hafa)^e

Ara

_-

-
0,491 (0,290-0,831)

0,007

_-
Final
72,7 (61,3-83,0)
54,9 (45,7-96,0)
0,876 (0,679-1,129)

0,306

-

Kısalmalar: GA = güven aralığı;,ITTn=eâdavisiamaç^nafşhasa; NA = uygulanamaz; ORR =

progresyonuna kadar geçen süre.

^a ITT popülasyonunun çif-kör edavi sonuçları ve uygun olduğu şekilde merkezi radyologların incelemesi kullanmışır.

^b Çalışma körlemeden çıkarıldıkan sonra plasebodan suniinibe geçen 99 hasanın ekilili sonuçları.

Başlanç nokası, çaprazlama olduğunda sıfırlanmış ve ekililik analizleri araşırmacının değerlendirmesi baz alınarak yapılmışır.

^c Ara PFS sayıları orijinal verilerin ekrar hesaplanması sonucu güncellenmişir. ^d Objekif yanı oranları (ORR) %95 GA ile, onaylanmış yanı veren hasa yüzdesiolarak verilmişir

^e Medyan verilere henüz olgunlaşmadığından ulaşılamamışır.

ITT popülasyonundaki medyan OS suniinib ve plasebo kollarında sırasıyla 72,7 hafa ve 64,9 hafadır (HR 0,876, %95 GA: 0,679-1,129, p = 0,306). Bu analizde plasebo kolu daha öncedenaçık eikeli suniinib edavisi almış ve plaseboya randomize edilmiş hasaları içermekedir.

Tedavi edilmemiş renal hücreli karsinomu (mRHK)

Tedavi-edilmemiş mRHK'li hasalarda ek ajan olarak suniinib ve IFN-a'yı karşılaşıran bir faz III randomize çalışma yapılmışır. Yedi yüz elli (750) hasa ya suniinib ile ekrarlayan 6hafalık siklüsler halinde 4 hafa 50 mg günlük oral doz akiben 2 hafa dinlenme (4/2 dozşeması) veya ilk hafa 3 milyon ünie (MU) ikinci hafa 6 MU ve üçüncü hafa 9 MU ve bundansonra her hafa ardışık olmayan günlerde subküan olarak IFN-a almak üzere randomizeedilmişir (1:1).

Suniinib edavisinin medyan süresi 11,1 ay (0,4-46,1 aralığında), IFN-a edavisinin medyan süresi ise 4,1 aydır (0,1-45,6 aralığında). Tedavi ile alakalı ciddi yan ekiler suniinib ve IFN-aalan hasalarda sırasıyla %23,7 ve %6,9 olarak raporlanmışır. Bunun yanında yan ekilerdendolayı edavinin yarım bırakılma oranı suniinib için %20 iken IFN-a için %23'dür. Dozkesilmesi suniinib kullanan 202 hasada (%54) görülmüşken IFN-a kullanan hasalarda bu sayı141'dir (%39). Doz azalılması ise suniinib ve IFN-a kullanan hasaların sırasıyla 194 (%52)ve 98 (%27)'inde görülmüşür. Hasalar progresyon görülene kadar ya da edaviden çıkarılanakadar edavi edilmişlerdir.

Primer ekililik sonlanım nokası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Planlı bir ara analiz, suniinib için IFN-a'nın üsünde isaisiksel olarak anlamlı bir avanaj gösermişir. Buçalışmada medyan PFS sırasıyla 47,3 ve 22,0; HR 0,415'ir. (%95 GA: 0,320-0,539, p&l;0,001).Diğer sonlanım nokaları objekif yanı oranı (ORR), OS ve güvenlilikir. Primer sonlanımnokası elde edildiken sonra çekirdek radyolojik değerlendirmeye devam edilmemişir. Finalanalizde araşırıcının değerlendirmesi ile ORR suniinib kolu için %46 (%95 GA: 41-51) IFN-a kolu için %12 (%95 GA: 9-16) olarak belirlenmişir (p&l;0,001).

IFN-a ile karşılaşırıldığında suniinib edavisi daha uzun sağkalım süreleriyle ilişkilendirilmişir. Medyan OS suniinib kolu için 114,6 hafa (%95 GA: 100,1-142,9) ve IFN-a kolu için 94,9 hafa (%95 GA: 77,7-117,0) olmuşur [HR= 0,821 (%95 GA: 0,673-1,001);log-rank esi ile p=0,0510.]

ITT popülasyonunda gözlemlenen ve çekirdek radyolojik laborauvar değerlendirmesine ile belirlenen genel PFS ve OS ablo 2'de özelenmişir:

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRZmxXZl AxRG83aklURG83Q3NR Belge Takip Adresi:hps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-ebys

Tablo 2 - Daha önce edavi edilmemiş mRHK ekililik sonlanım nokası özeleri (ITT popülasyonu)
PFS özei

Suniinib

(N = 375)

IFN-a (N = 375)
Progrese olmayan veya ölen hasalar [n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)
Progrese olmayan veya ölen hasalar [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)
PFS (hafa)
Çeyrek (%95 GA)
%25

22,7 (18,0-34,0)

10,0 (7,3-10,3)
%50

48,3 (46,4-58,3)

22,1 (17,1-24,0)
%75

84,3 (72,9-95,1)

58,1 (45,6-82,1)
Tabakalandırılmamış analiz
Risk oranı(suniinib vs IFN-a)

0,5268
Risk oranı için %95 GA

(0,4316-0,6430)
p-değeri^a &l;0,0001
OS özei

Suniinib

(N = 375)

IFN-a (N = 375)

Progrese olmayan veya ölen hasalar

[n (%)]

185 (49,3)

175 (46,7)
Progrese olmayan veya ölen hasalar [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)
OS (hafa)
Çeyrek (%95 GA)
%25

56,6 (48,7-68,4)

41,7 (32,6-51,6)
%50

114,6 (100,1-142,9)

94,9 (77,7-117,0)
%75

NA (NA-NA)

NA (NA-NA)
Tabakalandırılmamış analiz
Risk oranı (suniinib vs IFN- a)

0,8209
Risk oranı için %95 GA

(0,6730-1,0013)
p-değeri^a

0,0510

Kısalmalar: GA = güven aralığı; IFN-a = inerferon-alfa; ITT = edavisi amaçlanan hasa; N = hasa sayıs ı;

NA = uygulanamaz; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım ^a 2 araflı log-rank esinden.

Siokin-refraker measaik renal hücreli karsinom

Suniinib ile bir faz 2 çalışma gerçekleşirilmişir. Çalışma inerleukin-2 ya da IFN-a ile birlike önceki siokin edavisine refraker hasaları kapsamakadır. 63 hasa 50 mg oral suniinib (6hafalık amamlanmış siklüs-4 hafa boyunca günde bir kere ve akiben 2 hafa dinlenmeperiyodu (4/2 doz şeması)) ile başlamışır. Primer sonlanım nokası ORR'dir. RECIST (solidümörlerde yanı değerlendirme krieri) krierlerine göre belirlenmişir.

Bu çalışmada objekif yanı oranı % 36,5'dır (%95 GA: %24,7-%49,6). Progresyona kadar geçen süre (TTP) 37,7 hafadır (%95 GA: 24,0-46,4 hafa).

Açık eikeli, ek kollu, çok merkezli, doayıcı bir çalışmada suniinibin ekililik ve Belge Doliği ıbi^5öKCikinsi©k^&l;ed

Açık eikeli, ek kollu, çok merkezli, doayıcı bir çalışmada suniinibin ekililik ve Belge Doıi

efsaker ffiRHKiıha#fealanndadeğeriendiP^^ai-şir:e106hasa 4/2 şemasına göre en az 1 doz 50 mg suniinib almışır.

Bu çalışmanın primer sonlanım nokası ORR'dir. Sekonder sonlanım nokası TTP, yanı süresi (DoR) ve OS'yi içermekedir. Bu çalışmada ORR %35,8 (%95 GA: %26,8-%47,5). MedyanDoR'ye ve OS'ye henüz ulaşılamamışır.

Pankreaik nöroendokrin ümörler (pNET)

Desekleyici faz 2, açık eikeli, çok merkezli çalışma, rezekabl olmayan pNET'li hasalarda günde ek ajan olarak suniinibin ekililiğini ve güvenliliğini, 4/2 şemasında [4 hafalık edavi,2 hafalık dinlenme periyodu, günde bir kere 50 mg] değerlendirdi. 66 hasanın pankreaikadacık hücreli ümör kohorunda birincil sonlanım nokası yanı oranı %17 idi.

Unrezekabl pNET olan hasalarda ek başına suniinib ile ilgili faz III, çok merkezli, uluslararası, randomize, çif kör plasebo konrollü bir pivo çalışma yapılmışır.

Hasalar, RECIST'e dayalı olarak, önceki 12 ay içinde belgelenmiş progresyona ihiyaç duydu ve planlanmış bir isiraha dönemi (n = 86) veya plasebo (n = 85) olmadan, günde bir kez 37,5mg suniinib almak üzere randomize edildi (1: 1).

Primer objekif, plasebo alan hasalara karşı suniinib alan hasalarda PFS'yi karşılaşırmakı. Diğer sonlanım nokaları arasında OS, ORR, Hasa Tarafından Bildirilen Sonuçlar ve güvenlikyer almakadır.

Demografik veriler, suniinib ve plasebo grupları arasında karşılaşırılabilir düzeydeydi. Buna ek olarak, suniinib hasalarının %49'unda plasebo hasalarının %52'sinde fonksiyonel olmayanümörler vardı ve her iki kolun %92'sinde karaciğer measazı vardı.

Çalışmada somaosain analoglarının kullanımına izin verildi.

Suniinib hasalarının oplam %66'sı buna karşın plasebo hasalarının %72'si daha önce sisemik edavi aldı. Buna ek olarak, suniinib hasalarının %24'ü plasebo hasalarının ise %22'sisomaosain analogları almışır.

Plaseboya kıyasla suniinib için araşırmacılar arafından değerlendirilen PFS'de klinik olarak anlamlı bir avanaj gözlenmişir. Medyan PFS, suniinib kolunda 11,4 ay ve plasebo kolunda5,5 ay olmuşur [risk oranı (nispi risk) : 0,418 (%95 GA 0,263-0,662), p = 0,0001].

Hasalığın progresyonunu belirlemek için RECIST'in araşırmacı ümör ölçümleri uygulanmasına dayanan üreilmiş ümör yanı değerlendirmeleri yapıldığında benzer sonuçlargözlemlenmişir (Tablo 3). Değerlendirilen emel özelliklerin üm al gruplarında, önceki alınansisemik edavilerin sayısına göre bir analizi de içerecek şekilde suniinib lehine bir risk oranıgözlenmişir. Suniinib kolunda 29 hasa ve plasebo kolunda 24 hasa önceden sisemik edavialmadı; bu hasalardan PFS için risk oranı 0,365 (%95 GA: 0,156-0,857), p = 0,0156 idi. Benzerşekilde, suniinib kolundaki 57 hasada (28'i önceden bir sisemik erapi ve 29'u önceden 2veya daha fazla sisemik erapi almış) ve plasebo kolundaki 61 hasada (25'i önceden birsisemik erapi ve 36'sı önceden 2 veya daha fazla sisemik erapi almış), PFS için risk oranı0,456 (%95 GA: 0,264-0,787), p = 0,0036 idi.

Progresyon kararının, araşırmacı arafından bildirilen ümör ölçümlerine dayandığı, PFS olayı olarak muamele edilen çalışma sonlandırma haricindeki nedenlerle sansürlenmiş ümhasalarda PFS duyarlılık analizi yapıldı. Bu analiz, suniinibin edavi ekisinin konservaif bir

'oama Kodu: lZW56Q3NRZmxXZlÂi«R.G8^1UKG83Q3NR

oraya koyarak birincil analizi deseklemişir.

pNET ile ilgili pivo çalışma, bağımsız bir “İlaç İzleme Komiesi”'nin önerisi üzerine erken sonlandırılmışır ve birincil sonlanım nokası, her ikisi de edavi ekisinin ahminlerini ekilemişolan araşırmacı değerlendirmesine dayandırılmışır.

PFS'nin araşırmacı emelli değerlendirmesinde yanlılığı beraraf edebilmek için kör bağımsız merkez incelemesi yapıldı; bu inceleme araşırmacı değerlendirmesini deseklemişir. Tablo3'e göserilmişir.

Tablo 3 - Faz III çalışmasından elde edilen pNET ekinliği sonuçları

Ekililik parameresi

Suniinib (n = 86)

Plasebo (n = 85)

HR

(% 95 GA)

p-değeri
Araşırmacı değerlendirmesine göre progresyonsuzsağkalım[medyan, aylar (%95GA)]

11,4

(7,4-19,8)

5,5

(3,6-7,4)

0,418

(0,263

0,662)

0,0001^a
Araşırıcı ümör değerlendirmelerineRECIST uygulanmasınadayanan üreilmiş ümör yanııdeğerlendirmesiile progresyonsuzsağkalım[medyan, aylar (%95GA)]

12,6

(7,4-16,9)

5,4

(3,5-6,0)

0,401

(0,252

0,640)

0,000066^a
Tümör değerlendirmelerinin kör bağımsız merkez gözdengeçirilmesiyleprogresyonsuz
sağkalım[medyan, aylar (%95 GA)],

12,6

(11,1-20,6)

5,8

(3,8-7,2)

0,315

(0,181

0,546)

0,000015 ^a
Genel sağkalım [5 yıl akip] [medyan, aylar (%95 GA)]

38,6

(25,6-56,4)

29,1

(16,4-36,8)

0,730

(0,504

1,057)

0,0940 ^a
Objekif yanı oranı [%, (%95 GA)]

9,3

(3,2-15,4)

0

NA

0,0066^b
GA=Güven Aralığı, HR=Risk Oranı, NA=Uygulanamaz, pNET=Pankreaik Nöroendokrin Tümör ^aİki araflı, abakalanmamış log rank esi^bFisher's Exac esi

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRZmxXZl AxRG83aklURG83Q3NR Belge Takip Adresi:hps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-ebys

OS verileri, çalışma sonunda olgunlaşmamışır. Suniinib kolu için [20,6 ay (%95 GA 20,6, NR) verileri, plasebo kolu için NR (%95 GA 15,5, NR) verileri ile karşılaşırıldığında risk oranı:0,409 (%95 GA: 0,187-0,894), p-değeri = 0,0204]'dır. Suniinib kolunda 9 ve plasebo kolunda21 ölüm meydana gelmişir.

Hasalık progresyonu sırasında hasalar körleşirilmemişir ve plasebo alan hasalara, ayrı bir uzanı çalışmasında açık eikeli suniinibe erişim sunulmuşur. Çalışmanın erken dönemdesonlanması nedeniyle, kalan hasalar körleşirilmemişir ve bu hasalara, ayrı bir uzanıçalışmasında açık eikeli suniinibe erişim sağlanmışır. Plasebo kolundaki 85 hasadan(%69,4) 59'u, hasalığın ilerlemesi veya çalışma sonlanmasındaki körleme kalkıkan sonra açıkeikeli suniinibe geçi. Uzama çalışmasında 5 yıllık izlem sonrasında gözlemlenen OS, 0,730(%95 GA 0,504-1,057) risk oranını göserdi.

Avrupa Kanser Araşırma ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kaliesi Ankeinden (EORTC QLQC-30) alınan sonuçlar; oplamda genel sağlık ile ilişkili yaşam kaliesinin ve beş fonksiyonalanının (fiziksel, rol, bilişsel, duygusal ve sosyal), sınırlı advers sempomaik ekilerle,plaseboya karşı suniinib edavisi alan hasalarda korunduğunu gösermişir.

Progresif, ileri/measaik, iyi diferansiye edilmiş, rezeke edilemeyen pNET'li hasalarda suniinibin ekililiğini ve güvenilirliğini değerlendiren faz IV çok uluslu, çok merkezli, ekkollu, açık eikeli bir çalışma gerçekleşirildi.

Yüz alı hasa (hiçbir edavi almamış kohorunda 61 hasa ve sonraki basamak kohorunda 45 edavi gördü.

Araşırmacı arafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım hem genel popülasyonda (%95 GA: 10,9-16,7) hem de hiçbir edavi almamış kohora (%95 GA: 7,4-16,8) 13,2 ay idi.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyarik popülasyon:

Pediyarik hasalarda suniinib kullanımına ilişkin deneyimler kısılıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Refraker solid ümörleri olup, büyük bölümü primer beyin ümörü anısı olan 35 hasada; 30'u pediyarik hasalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hasalardan (18-21 yaş) oluşan, oralsuniinibe ilişkin, bir faz I doz arış çalışması gerçekleşirilmişir. Çalışmanın birinci kısmındadoz kısılayıcı kardiyooksisie gözlenmiş ve bu nedenle önceden poansiyel kardiyooksikedaviler (anrasiklinler dahil) veya kardiyak radyasyon uygulanan hasalar dışlanacak şekildedüzelme yapılmışır. Daha önce kanser edavisi alan faka kardiyak oksisie açısından riskfakörleri bulunmayan hasaların yer aldığı çalışmanın ikinci kısmında, 4/2 şemasında günlük15 mg/m2 dozunda (MTD) suniinib genellikle olere edilebilir ve klinik açıdan konrol alınaalınabilir olmuşur. Olguların hiçbirinde am yanı veya kısmi yanı elde edilmemişir. 6 hasada(%17) sabil hasalık gözlenmişir. GİST'i olan bir hasa, 15 mg/m2 doz düzeyinde dahil edilmişve yarara ilişkin kanı gözlenmemişir. Gözlenen advers ilaç reaksiyonları genel olarakerişkinlerde görülenlere benzer bulunmuşur (Bkz. Bölüm 4.8).

HGG veya epandimomu bulunan, 27'si pediyarik hasadan (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hasadan (18-19 yaş) oluşan 29 hasada, faz II açık eikeli bir çalışma gerçekleşirilmişir.Çalışma, hasalık konrolünün olmaması nedeniyle planlı bir ara dönem analizi sırasındakapaılmışır. Medyan PFS, HGG grubunda 2,3 ay ve epandimoma grubunda 2,7 ay olmuşur.Medyan genel OS, HGG grubunda 5,1 ay ve epandimoma grubunda 12,3 ay olmuşur. Enyayn (&g;% 10) edaviye bağlı advers olayların, her iki grupa kombine olarak nörofil sayısınınazalması (6 hasa [%20,7]) ve inrakraniyal hemoraji (3 hasa [%10,3]) olduğu bildirilmişir(Bkz. Bölüm 4.8).

Günde 15 mg/m2 ila 30 mg/m2 arasında değişen dozlarda 4/2 şemasına göre suniinib alan, yaşları 13-16 arasında değişen GİST'i olan 6 pediyarik hasada oral suniinibin bir faz 1/2çalışmasından elde edilen kanılar ve mevcu yayınlanmış veriler (GİST'i olan 20 pediyarikveya genç erişkin hasa) suniinib edavisinin, 26 hasadan 18'inde (%69,2) hem imainibyeersizliğinden veya inoleransından sonra (21 hasadan 16'sında sabil hasalık) hem denovo/cerrahi ameliya sonrasında (5 hasadan 2'sinde sabil hasalık) hasalık sabilizasyonusağladığı gözlenmişir. Faz 1/2 çalışmasında, 6 hasanın 3'ünde sabil hasalık ve 3'ündehasalık ilerlemesi gözlenmişir (sırasıyla 1 hasaya neo adjuvan ve 1 hasaya adjuvan imainibverilmişir). Aynı çalışmada, 6 hasanın 4'ünde (%66,7) Grade 3-4 edaviye bağlı advers olaylar(Grade 3 hipofosfaemi, nöropeni ve rombosiopeninin her biri 1 hasada ve 1 hasada Grade4 nöropeni) görülmüşür. Ek olarak, yayınlar, 5 hasada gözlenen şu Grade 3 advers ilaçreaksiyonları bildirmişir: Yorgunluk (2), gasroinesinal advers ilaç reaksiyonları (diyaredahil) (2), hemaolojik advers ilaç reaksiyonları (anemi dahil) (2), kolesisi (1), hiperiroidizm(1) ve mukozi (1).

GİST'i olan pediyarik hasalarda (6-17 yaş grubu) suniinibin farmakokineik (PK) ve kili güvenlilik ile ekililik sonlanım nokalarının eksrapolasyonu amacıyla, bir popülasyon PK vefarmakokineik/farmakodinamik (PK/PD) analizi gerçekleşirilmişir. Bu analizde GİST veyasolid ümörleri olan erişkinlerden ve solid ümörleri olan pediyarik hasalardan oplanan verileremel alınmışır. Modelleme analizleri dousunda, küçük yaş ve düşük vücu ölçümlerinin

Bdg.D|lazmiil3sma^ruzⁱ*iSin^e?^?S?£li^kl^e;f,^'^ikyans'^^s!;o!Ssi«ss^kjismjyd^|i.bs!irils8mişⁱi^r.

Suniinib yarar/rıskinin, küçük yaş veya düşük vücu ölçümlerinden olumsuz ekilenmediği ve başlıca plazma ilaç maruziyeine bağlı olduğu görülmüşür.

lik

Avrupa İlaç Ajansı, böbrek veya renal pelvis karsinomunun (nefroblasom, nefroblasomaoz, berrak hücreli sarkom, mezoblasik nefrom, renal medüller karsinom ve böbrek rabdoid ümörühariç olmak üzere) edavisinde çocuk nüfusun üm al gruplarında suniinib ile yapılançalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feraga ei (çocuklarda kullanım hakkındabilgi için bölüm 4.2'ye bakın).

Avrupa İlaç Ajansı, gasroeneropankreaik nöroendokrin ümörlerin (nöroblasom, nöroganglioblasoma, feokromasiom hariç) edavisinde çocuk nüfusunun üm al gruplarındasuniinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feraga ei (bkz.çocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2).

5.2 Farmakokineik özellikler

Genel özellikler

Suniinibin farmakokineiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid ümörlü 266 hasada değerlendirilmişir. Her iki grupa da farmakokineik benzerdir.

25-100 mg'lık doz aralığında plazma konsanrasyon-zaman eğrisi alındaki alan (EAA) ve Cmaks dozla oranılı olarak arar. Günlük ekrarlayan uygulamalarda suniinib mikarı 3-4kaına çıkarken, primer meaboliinin mikarı 7-10 kaına çıkar. Suniinib ve primer akifmeaboliin kararlı durum konsanrasyonlarına 10-14 gün içinde ulaşılır. 14. gün iibariylesuniinib ve akif meaboliinin kombine plazma konsanrasyonları 62,9-101 ng/ml olup, bukonsanrasyonlar klinik verilerde öngörülen

in viroin vivo

olarak ümör sazı/büyümesini azalacak hedef konsanrasyonlardır. Primerakif meaboli oplam maruziyein %23-%37'sini oluşurmakadır. Tekrarlayan günlükuygulamalarda veya es edilen doz rejimlerinin ekrarlayan kürlerinde suniinib veya primerakif meaboliinin farmakokineiğinde anlamlı değişiklikler olmamışır.

Emilim:

Suniinib ağızdan uygulanmasını akiben 6-12 saa (Tmaks) içinde maksimum konsanrasyona (Cmaks) ulaşır. Yiyeceklerin suniinibin biyoyararlanımına herhangi bir ekisi yokur.

Dağılım:

Suniinib ve primer akif meaboliinin

in viro

çalışmalarda konsanrasyondan bağımsız olarak plazma proeinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve %90 olmuşur. Suniinib için dağılımhacmi (Vd), dokulara dağılımı göserecek şekilde, büyükür (2230 lire).

Meabolik ekileşimler

Tes edilen üm siokrom P450 izoformları (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ve CYP4A9/11) için hesaplanan

in viro

Kideğerleri; suniinib ve primer akif meaboliinin, bu enzimlerle meabolize olan diğer ekinmaddelerin meabolizmasını indükleme ihimalinin az olacağını gösermekedir.

Biyoransformasyon:

Suniinib asıl olarak, bir siokrom P450 enzimi olan CYP3A4 arafından meabolize edilir. Primer akif meabolii deseil suniinibir ve bu meaboli ekrardan CYP3A4 arafındanmeabolize edilir. Suniinibin poen CYP3A4 indükleyicileri veya inhibiörleri ile birlikekullanımı ile suniinibin plazma düzeyi değişebileceğinden, birlike kullanımından

kaçınılmalıdır IBkz. Bölüm®4!4*ve ..5

Belge Do

_.

3Q3NR Belge Takip Adresi:hps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-ebys

Eliminasyon:

Aılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir. Renal eliminasyon meaboliler ile birlike uygulanan dozun %16'sıdır. Suniinib ve primer akif meabolii plazmada, idrarda vefeçese görülen ilaç bağlanılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %91,5, %86,4 ve %73,8 oranındagörülmekedir. Minör meaboliler idrar ve feçese görülmüş, ancak genellikle plazmadagörülmemişlerdir. Toal oral klerens (CL/F) 34-62 lire/saa olmuşur. Sağlıklı gönüllülere ekdoz oral uygulamanın ardından suniinibin erminal yarılanma ömrü yaklaşık olarak 40-60 saaiken, primer akif deseil meaboliininki 80-110 saa olmuşur.

BCRP inhibiörü olan ilaçlarla birlike kullanım

In viro

oramda suniinib, efluks aşıyıcı BCRP'nın subsraıdır. A6181038 çalışmasında bir BCRP inhibiörü olan gefiinibin, suniinib veya oplam ilacın (suniinib + meaboli) Cmaks veEAA değerleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir ekisi olmamışır (Bkz. Bölüm 4.5). Buçalışma mRHK'lı hasalarda suniinibin gefiinib ile birlike kullanıldığında güvenlilik/olereedilebilirliği, maksimum olere edilen dozu ve aniümör akiviesinin araşırıldığı çok merkezli,açık eikeli, faz 1/2 bir çalışmadır. Gefiinib (günlük 250 mg) ve suniinib (4 hafa kullanımsonrası 2 hafa ara verecek şekilde günlük 37,5 mg [Kohor 1, n=4] veya 50 mg [Kohor 2,n=7]) birlike uygulandığındaki farmakokineikleri sekonder çalışma objekifi olarakdeğerlendirilmişir. Suniinib farmakokineik paramerelerindeki değişiklikler klinik olarakanlamlı bulunmamış ve bir ilaç-ilaç ekileşimi olduğunu gösermemişir; ancak göreceli düşükhasa sayısı (N=7+4) ve farmakokineik paramerelerdeki hasalar arası varyasyonun ora-yüksek seviyede olması göz önüne alındığında, bu çalışmanın farmakokineik ilaç-ilaçekileşimi sonuçlarını değerlendirirken dikkali olunması gerekmekedir.

Hasalardaki karakerisik özellikler

Karaciğer yemezliği:

Suniinib ve akif meabolii esas olarak karaciğer arafından meabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya ora (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yemezliği olan hasalarda suniinibin ek bir dozuna sisemik maruz kalım, normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerlekarşılaşırıldığında benzer olmuşur. Suniinib, ciddi (Child- Pugh Sınıf C) karaciğeryeersizliği olan hasalarda çalışılmamışır.

Çalışmalara ALT veya AST değerleri &g;2,5xULN (normalin en üs sınırı) veya karaciğer measazı &g; 5,0 x ULN olan hasalar dahil edilmemişir.

Böbrek yemezliği:

Popülasyon farmakokineik analizleri, kreainin klerensi 42-347 ml/dak olan hasalarda, suniinibin klerensinin değişmediğini gösermekedir. Tek doz suniinib uygulamasından sonra,ciddi böbrek yemezliği (kreainin klerensi &l;30ml/dak) olan kişilerle normal renal fonksiyona(kreainin klerensi &g;80ml/dak) sahip kişilerde sisemik maruziye aynı olmuşur. Son evreböbrek yemezliği hasalarında suniinib ve primer meaboliinin hemodiyalizle eliminasyonuyapılamasa da, normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilerle karşılaşırıldığında sisemikmaruziye suniinib için %47, primer meabolii için %31 daha az olmuşur.

Kilo ve performans durumu:

Demografik verinin popülasyon farmakokineik analizi, vücu ağırlığı veya performans durumunda, başlanç doz ayarlamalarının gerekli olmadığını göserir.

Cinsiye:

Eldeki veriler kadınlarda görünür suniinib klerensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha &l;|

olduğunu gösermekedir; ancak bu fark başlanç dozunun değişirilmesini gerekirmemekedir.

Pediyarik popülasyon

Pediyarik hasalarda suniinib kullanımına ilişkin deneyimler kısılıdır (Bkz. bölüm 4.2). GİST ve solid ümörleri olan erişkin hasaları ve solid ümörleri olan pediyarik hasaları içeren opluveriabanına ilişkin popülasyon PK analizleri amamlanmışır. Yaş ve vücu ölçümlerinin(oplam vücu ağırlığı veya vücu yüzey alanı) yanı sıra diğer eş değişkenlerin suniinib vemeabolilerinin önemli PK paramereleri üzerindeki ekisini değerlendirmek üzere adımsal eşdeğişken modelleme analizleri yapılmışır. Tes edilen yaş ve vücu ölçümü ile ilişkili eşdeğişkenlerden yaş, suniinibin görünen klerensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarakbelirlenmişir (pediyarik hasa ne kadar küçükse, görünen klerens o kadar düşükür). Benzerşekilde, vücu yüzey alanı, akif meaboliin görünen klerensi üzerinde anlamlı bir eş değişkenolarak belirlenmişir (vücu yüzey alanı ne kadar düşükse, görünen klerens o kadar düşükür).

Ayrıca, 3 pediyarik çalışmadan oplu veri seine ilişkin birleşirilmiş popülasyon PK analizine göre (2 pediyarik solid ümör çalışması ve 1 pediyarik GİST çalışması: 6-11 yaş ve 12-17 yaş)başlanç vücu yüzey alanı (BSA), suniinibin ve akif meaboliinin görünen klirensi üzerindeanlamlı bir eş değişken olarak belirlenmişir. Bu analize dayanarak, BSA değerleri 1,10 ve 1,87m² arasında olan pediyarik hasalarda günlük yaklaşık 20 mg/m²'lik bir doz, suniinib ve akifmeaboliine plazma maruziyeinin (EAA'nın %75 ila %125'i arasında), GİST'i olanyeişkinlere, 4/2 şemasına göre (EAA 1233 ng.hr/mL) günlük 50 mg suniinib uygulaması ilegözlenen plazma maruziyeine benzer olması beklenir. Pediyarik çalışmalarda, 15 mg/m² olanbaşlanç suniinib dozu (faz I doz-arış çalışmasında anımlanan MTD'ye göre, Bkz. Bölüm5.1), GİST'i olan pediyarik hasalarda 22,5 mg/m²'ye ve ardından bireysel hasagüvenliliği/olere edilebilirliğine bağlı olarak 30 mg/m²'ye (oplam günlük 50 mg dozuaşmayacak şekilde) yükselmişir. Ayrıca, GİST'i olan pediyarik hasalarda yayınlanmışlieraürlere göre, 16,6 mg/m² ila 36 mg/m² arasında değişmeke olan hesaplanmış başlançdozu, oplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde 40,4 mg/m²'ye kadar yükselmişir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden ekrarlayan doz oksisie çalışmalarında primer hedef organ ekileri gasroinesinal sisem (maymunlarda emezis ve diyare), adrenal bez(sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu akiben ve maymunlarda korikal konjesyon ve/veyahemoraji), hemolenfopoeik sisem (kemik iliği hiposelülariesi ve imusa lenfoid dokununazalması, dalak ve lenf nodülü), ekzokrin pankreas (ek hücre nekrozuyla asinar hücredegranülasyonu), ükrük bezi (asinar hiperrofi), eklem (büyüme plağı kalınlaşması), uerus(arofi), overler (azalmış foliküler gelişim) görülmüşür. Tüm bu bulgular klinik olarak anlamlıbir suniinibin plazma maruziyei seviyesinde görülmüşür. QT aralığında uzama, böbrekemezangiyal mariks, gasroinesinal sisemde ve oral mukozada hemoraji ve esislerde (übülerarofi) ve anerior piüier hücreleri hiperrofisi diğer çalışmalarda görülen ilave ekilerarasındadır. Uerusaki (endomeriyal arofi) ve kemik büyüme plağındaki (fizeal kalınlaşmaveya kıkırdak displazisi) değişimler suniinibin farmakolojik ekisiyle ilişkilendirilmişir. Bubulguların çoğu edavi kesildiğinde 2-6 hafa içinde geri dönüşümlü olmuşur.

Genooksisie

Suniinibin genooksik poansiyeli

in viroin vivoi'n vi^ro

olarak''iefifosfC'^'fücrelerinde yapısal kromozom

aberasyonuna neden olmamışır, insan perıferık kan lenfosilerinde

in viro

olarak meabolik akivasyon varlığında ve yokluğunda poliploidi (sayısal kromozom aberasyonu) gözlenmişi

Suniinib, sıçan kemik iliğinde

in vivo

olarak klasojenik değildi. Esas akif meaboli genooksisie açısından değerlendirilmemişir.

Karsinojenie

1 aylık oral gavaj doz-aralığı belirleme çalışmasında (0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gündozlarında) devamlı günlük dozlama yapılan rasH2 ransgenik farelerde es edilen en yüksekdozda (200 mg/kg/gün) dudenumun Brunner bezinin karsinoması ve hiperplazisi gözlenmişir.

RasH2 ransgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenie çalışması (0, 8, 25, 75 (50'ye azalılan) mg/kg/gün) yapılmışır. Günlük 25 mg/kg'lık ve daha fazla dozlarda1-veya 6- aylık süreleri (günlük önerilen dozu kullanan hasaların EAA'sının 7,3 kaı veya dahafazlası) akiben gasroduodenal karsinomalar, arka plan hemajiyosarkom insidansında arış,ve/veya gasrik mukozal hiperplazi gözlenmişir.

2 yıllık bir sıçan karsinojenie çalışmasında (0, 0,33, 1, veya 3 mg/kg/gün), suniinibin 7 günlükuygulamasız periyodların akip eiği 28 günlük sikluslarla uygulanması; erkek sıçanlara 3mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD (önerilen günlük doz) uygulanan hasalardaEAA'nın 7,8 kaı veya daha fazla) akiben adrenal medullada feokromosiom ve hiperplaziinsidansında arışla sonuçlanmışır. Dişilerde &g;1 mg/kg/gün ve erkeklerde 3 mg/kg/günuygulamayı akiben duodenumda Brunner bez karsinomu oluşmuşur ve erkeklerde 3mg/kg/gün uygulamayı akiben glandüler midede müköz hücre hiperplazisi belirgindir (EAA,RDD uygulanan hasaların sırasıyla &g;0,9, 7,8 ve 7,8 kaı). Suniinib uygulaması ile yapılan fareve sıçan karsinojenie çalışmalarında (rasH2 ransgenik) gözlenen beoplasik bulgularıninsanlara ekisi belirlenmemişir.

Üreme ve Gelişim Toksisiesi

Üreme oksisie çalışmalarında dişi ya da erkek feriliesi üzerine herhangi bir eki gözlemlenmemişir. Bununla birlike, sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış ekrar-doz oksisieçalışmalarında, klinik açıdan anlamlı sisemik maruz kalım düzeylerinde, foliküler arezi,korpora luea dejenerasyonu, uerusa endomerial değişiklikler ve uerus ve over ağırlıklarındaazalma şeklinde dişi feriliesi üzerindeki ekiler gözlenmişir. Erkek feriliesi üzerinde insanınsisemik olarak maruz kaldığının 25 kaı plazma emas seviyelerinde, esislerde übüler arofi,epididimise sperm azalması ve prosa ve seminal veziküllerde kolloid deplesyon şeklindeekiler gözlenmişir.

Sıçanlarda, embriyo-feal moralie, insanın sisemik olarak maruz kaldığının 5,5 kaı maruziyee; yaşayan feüslerin sayısında azalma, rezorbsiyonların (erken ve oplam) sayısındaarış, implanasyon sonrası kayıplarda arış, 28 gebeden 8'inde yavru sayısı kaybı olarakbelirlendi. Tavşanlarda, insanın sisemik olarak maruz kaldığının 3 kaı plazma maruz kalımdüzeylerinde; rezorbsiyon sayısındaki arışa bağlı olarak uerus ağırlığında ve canlı feüssayısında azalma, implemenasyon sonrası kayıplarda arış ve 6 gebeden 4'ünde yavru sayısıkaybı gözlendi.

Belge Dcfgru]

Sıçanlarda organogenezis sırasında &g;5 mg/kg/gün suniinib ile edavi, insanın sisemik olarak maruz kaldığının 5,5 kaı plazma maruz kalım düzeylerinde oraya çıkar ve özellikleorasik/lumbar verebrada osifikasyonda gecikmeyle karakerize feal iskele malformasyonlarıinsidansında arışı içeren gelişimsel ekilerle sonuçlanır. Tavşanlarda, gelişim ekileri, klinikegözlenene yaklaşık olarak eşi plazma seviyelerindeki armış yarık dudak insidansı ve insanınsisemik olarak maruz kaldığının 2,7 kaı plazma maruziye düzeyinde armış yarık dudak veyarık damak insidansını kapsar.

logralama KocTu: lZW56Q3NRZmxXZnxRGS3aklURG83Q3NR Belge Takip Adresi:hps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-ebys

Suniinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/gün), hamile sıçanlarda pre ve posnaal gelişim çalışmasında değerlendirilmişir. 1 mg/kg/gün'den büyük dozlarda gebelik ve lakasyon döneminde maernalkilo alımı azalmışır ancak 3 mg/kg/gün doza kadar (ahmini maruziye RDD uygulananhasalarda EAA'nın 2,3 kaı veya daha fazla) herhangi bir maernal üreme oksisiesigözlenmemişir. 3 mg/kg/gün dozda emzirmeden kesilme öncesi ve sonrası yavrularınağırlıklarında azalma gözlenmişir. 1 mg/kg/gün dozda gelişim oksisiesi gözlenmemişir(yaklaşık maruziye RDD uygulanan hasalarda EAA'nın 0,9 kaı veya daha fazla).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin lisesi

Kapsül içeriği:

Mikrokrisalin selüloz Maniol

Kroskarmeloz sodyum Providon K-30Magnezyum searaSaf su

Kapsül kılıfı (Boş uruncu/uruncu ser jelain kapsül baskısı, boyu 4):

Jelain (sığır jelaini)

Tianyum Dioksi (E171)

Kırmızı Demir Oksi (E172)

Beyaz Baskı Mürekkebi:

Şellak

(Kerria lacca

kaynaklı)

Tianyum dioksi (E171)

İzopropil alkol n-buanolPropilen glikol

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel edbirler

25°C'nin alında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın nieliği ve içeriği

Karon kuuda, şeffaf PVC/PCTFE/alüminyum bliser ambalaj içerisinde sunulmakadır.

Her bir kuu 28 ser kapsül içermekedir.

6.6 Beşeri ıbbi üründen ara kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Belge Do

.Ku!la,nılm:a»ış6o^Jsa!f(l^aSiSl^^^5^ei^ya&g;'^er Siıs^^A^lSlarıslssiffiŞJ.ösame-lil
&quo; Ambalaj ve Ambalaj Aıklarının Konrolü Yönemeliği”ne uygun olarak imha edilmelid

i” ve lir.

7.

RUHSAT SAHIBI

GENVEON İlaç San. ve Tic. AŞ. Maslak-Sarıyer/İSTANBULTel: 0 212 376 65 00Faks: 0 212 213 53 24

8.

RUHSAT NUMARASI

2023/239

9.

ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsa arihi: 23.06.2023 Ruhsa yenileme arihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRZmxXZl AxRG83aklURG83Q3NR Belge Takip Adresi:hps://www.urkiye.gov.r/saglik-ick-ebys

¹
Ölümcül olayları içermekedir Aşağıdaki erimler birleşirilmişir:^aNasofaranji ve oral herpes
^bBronşi, al solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni ve solunum yolu enfeksiyonu
^cApseler, eklemli organlarda apseler, anal apseler, diş ei apseleri, karaciğer apsesi, pankreaik
apseler, perineal apseler, perirekal apseler, rekal apseler, subkuan apseler ve diş apseleri
^dÖzofaringal kandidiyaz, oral kandidiyaz
^eSelüli, deri enfeksiyonları
^fSepsis ve sepik şok
^gAbdominal apseler, abdominal sepsis, diveriküli, oseomiyeli
^hTromboik mikroanjiyopai, romboik rombosiopenik purpura, hemoliik üremik sendrom ⁱİşaha azalma, anoreksi