Butinup 50 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1 BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BUTINUP 50 mg sert kapsül Sitotoksik

2 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kapsül 50 mg sunitinib içerir

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 61'e bakınız

3 FARMASÖTİK FORM

Ürün sert kapsül boyutu “1” olan, karamel kapak ve karamel gövdeli, gövdesinde beyaz mürekkep ile “SB 50” ve beyaz şerit baskılı ve sarı-turuncu granüller içeren sert kapsül şeklindesunulmaktadır

4 KLİNİK ÖZELLİKLER

41 Terapötik endikasyonlar

Gastrointestinal Stromal Tümör (GİST)

BUTİNUP imatinib mesilat tedavisine dirençli veya intoleran anrezektabl ve/veya metastatik gastrointestinal stromal tümörlerin (GİST) tedavisinde endikedir

Metastatik Renal Hücreli Karsinom (mRHK)

BUTİNUP ilerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli karsinom (mRHK) tedavisinde endikedir Pankreatik Nöroendokrin Tümör (pNET)

BUTİNUP, metastatik veya lokal ileri evrede olup cerrahi tedavisi mümkün olmayan, somatostatin analogları tedavisi sonu progresyon gelişen iyi differansiye pankreatiknöroendokrin tümörlerin (pNET) tedavisinde endikedir

42 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi kanser ilaçlarını uygulama konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalıdır

GİST ve mRHK için; önerilen BUTINUP dozu 4 hafta kesintisiz günde 1 defa 50 mg ağızdan alınarak ve daha sonra 2 hafta ara vermek suretiyle 6 haftalık kürü tamamlayacak şekildedir

pNET için BUTINUP'un önerilen dozu; planlı bir ara verme dönemi olmaksızın günde bir kez oral yolla 37,5 mg'dır

GİST ve mRHK için, 12,5 mg'lık artış veya azaltmalarla doz modifikasyonları bireysel ;üvenlilik ve tolerabiliteye bağUb^âk uygülanabilfr'”Güö^k'dozlar 25 mg'ın altına düşmemeli

ralamaKodu: lZW5603NRZıaıxXzlAxRü83O3NRSHY3YnUv Belge Takip Adresi:https://wwwtıffkıvegovtr/saglik-Titck-ebvs

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirlik göz önüne alınarak, pNET için 12,5 mg'lık adımlarla doz ayarlaması yapılabilir Faz III pNET çalışmasında uygulanan maksimum doz günde 50 mgolmuştur

Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak doza ara vermek gerekebilir

Rifampisin gibi kuvvetli CYP3A4 indükleyici ile birlikte BUTINUP kullanımından sakınılmalıdır Eğer kullanılması gerekiyorsa, kullanan hastalarda dozun 12,5 mg'lıkmiktarlarla (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'a kadar veya pNET için günde 62,5 mg'akadar) artırılması gerekebilir Klinik yanıt ve tolerabilite dikkatle izlenmelidir Ketokonazolgibi CYP3A4 inhibitörü ile birlikte BUTINUP kullanımından sakınılmalıdır Eğer birliktekullanılması mutlaka lazımsa kullanan hastalarda tolerabilite ve/veya klinik yanıta bağlı olarakBUTINUP dozu 12,5 mg'lık kademelerle GlST ve mRHK için günlük minimum 37,5 mg'aveya pNET için günde 25 mg'a düşürülebilir Eşzamanlı ilaç seçiminde CYP3A4'ü indükleyiciveya inhibe edici potansiyeli çok düşük olan veya hiç olmayan alternatif ilaçlar düşünülmelidir(Bkz Bölüm 44)

Uygulama şekli:

BUTINUP, aç karnına veya yemekle beraber, oral olarak alınabilir Bir doz atlandıysa hastaya ilave doz verilmemelidir Hasta bir sonraki gün önerilen normal doz ile devam etmelidir

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ve orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlanç dozunun ayarlamasına gerek yoktur Ciddi (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetersizliğiolan hastalarda çalışma yapılmamıştır Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardasunitinib kullanımı ile ilgili bir öneride bulunulamamaktadır (Bkz Bölüm 52)

Orta-ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği hastalarına sunitinib verilirken başlanç doz ayarlaması gerekli değildir Takip edendozlar güvenlilik ve tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (Bkz Bölüm 52)

Pediyatrik popülasyon:

Sunitinibin 18 yaşın altındaki hastalardaki güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir Şu an var olan veriler bölüm 48, 51 ve 52'de anlatılmıştır, fakat popülasyonda BUTINUP kullanımıönerilmemektedir

Geriyatrik popülasyon:

Sunitinibe ait klinik çalışmalardaki hastaların yaklaşık %34'ünün yaşı 65 veya üzeridir Genç ve yaşlı hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından herhangi bir anlamlı farkgözlenmemiştir

43 Kontrendikasyonlar

Sunitinib veya BUTINUP kapsülleri bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz Bölüm 61)

Potent CYP3A4 indükleyicileri sunitinibin plazma konsantrasyonunu azaltabileceğind(

2

birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz Bölüm 42 ve 45)

Potent CYP3A4 inhibitörleri sunitinibin plazma konsantrasyonunu arttırabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz Bölüm 42 ve 45)

Cilt ve doku bozuklukları

Hastalar aynı zamanda BUTİNUP ile tedavi boyunca saç veya ciltte depigmentasyon olabileceği konusunda uyarılmalıdır Ciltte kuruluk, kalınlık veya çatlama, ayak tabanları veyaavuç içlerinde nadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermatolojik etkiler arasındasayılabilir

Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değildir; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir Piyoderma gangrenosum (genellikle sunitinibkullanımı bırakıldıktan sonra geri dönüşlü olan ağrılı deri ülseri) vakaları bildirilmiştir Bazılarıölümle sonuçlanmış eritema multiforme (EM), Steven-Johnson sendromu (SJS) ve toksikepidermal nekroliz (TEN) dahil ciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir SJS, TEN veya EMbelirtileri veya semptomları (örn genellikle su toplaması ve mukozal lezyonlar ile seyredenilerlemiş deri döküntüleri) mevcutsa, sunitinib tedavisi sonlandırılmalıdır SJS veya TENteşhisi doanmışsa, tedaviye tekrar başlanmamalıdır EM'den şüphelenilen bazı olgularda,reaksiyonun sona ermesinin ardından daha düşük dozda sunitinib tedavisine yenidenbaşlanması hastalar tarafından tolere edilmiştir Bu hastalardan bazıları eş zamanlı olarakkortikosteroid ve antihistaminik tedavisi almıştır (Bkz Bölüm 48)

Hemoraji ve tümörlerin kanaması

Sunitinib ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde, gastrointestinal sistem, solunum, üriner sistem ve beyin hemorajisi gibi bazıları ölümcül olabilecek hemorajikolaylar bildirilmiştir (Bkz Bölüm 48)

Kanama olaylarının rutin değerlendirmesi, tam kan sayımı ve fizik muayene ile yapılmalıdır

Hemorajik olaylar yaşamış solid tümörlü hastaların, yaklaşık yarısında en çok görülen hemorajik advers olay burun kanamasıdır Burun kanaması olaylarından bazıları ciddi olup, çokseyrek olarak ölüme yol açmıştır

Tümörlerin kanama olayları bazen tümör nekrozuna eşlik eder, bu kanamalar fatal olabilir

Tümör hemorajisi aniden oluşabilir ve akciğer tümörleri olgularında, ciddi ve hayatı tehdit edici hemoptizi veya akciğer kanaması olarak görülebilir mRHK, akciğer kanseri ve GİST tedavisiiçin sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyim olarak akciğer kanaması (bazılarıölümle sonuçlanmıştır) oluşmuş ve bu durum klinik çalışmalarda da gözlemlenmiştirBUTİNUP, akciğer kanseri olan hastalarda kullanım için onaylı değildir Eş zamanlı olarakantikoagülan (örn; varfarin, asenokumarol) tedavisi alan hastalar tam kan sayımı(trombositler), koagülan faktörler (PT/INR) ve fiziksel muayene ile periyodik olarak kontroledilmelidir

Gastrointestinal olaylar

Diyare, mide bulantısı/kusma, karın ağrısı, dispepsi ve stomatit en çok rapor edilen gastrointestinal yan etkilerdir Ayrıca özofajit de rapor edilmiştir (Bkz Bölüm 48)

Sunitinib ile tedavi edilen, intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda gastrointestinal perforasyonu kapsayabilen, ciddi ölümcül gastrointestinal komplikasyonlar oluşmuştur

Hipertansiyon

Ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) dahil sunitinib ile ilişkili olarak hipertansiyon bildirilmiştir Hastalar hipertansiyon için taranmalı ve uygun oldukçakontrol edilmelidir İlaç müdahalesiyle kontrol edilemeyen ağır hipertansiyonlu hastalardageçici olarak ilaç tedavisinin durdurulması önerilir Hipertansiyon uygun olarak kontrol altınaalındığında tedaviye yeniden başlanabilir (Bkz Bölüm 48)

Hematolojik bozukluklar

Sunitinib ile ilişkili olarak azalmış mutlak nötrofil sayıları ve azalmış trombosit sayısı bildirilmiştir (Bkz Bölüm 48) Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değil; tipikolarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir Faz III çalışmalardakibu olayların hiçbiri ölümcül olmamakla birlikte pazarlama sonrası deneyimlerdetrombositopeni ve nötropenik enfeksiyonların eşlik ettiği hemorajili durumlarda seyrek olarakölüm olguları rapor edilmiştir

Sunitinib ile tedavi esnasında erken ve geç dönemde anemi gözlenmiştir

BUTİNUP ile tedavi gören hastalarda, her tedavi kürünün başlancında tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz Bölüm 48)

Kardiyak bozukluklar

Sunitinib kullanan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan, kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun normalin alt sınırının altına düşmesi, miyokardit vemiyokardiyal iskemi ve miyokard enfarktüsünün de dahil olduğu kardiyovasküler olaylar raporedilmiştir Bu veriler sunitinibin kardiyomiyopati riskini arttırdığını göstermektedir İlaca özgüetki dışında sunitinib ile indüklenen kardiyomiyopati için tedavi gören hastalarda ilave riskfaktörleri tespit edilmemiştir Bu olaylar açısından risk taşıyan veya kardiyovasküler hikayesiolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz Bölüm 48)

Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde miyokard enfarktüsü (ciddi/stabil olmayan anjinayı kapsayan), koroner/periferik arter by-pass grafti, semptomatik KKY, serebrovaskülerolay veya geçici iskemik atak veya akciğer embolisi gibi kardiyak bulguları olan hastalar,Sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir Bunun gibi eş zamanlı rahatsızlıkları olanhastaların sunitinible ilişkili sol ventrikül işlev bozukluğu gelişimi için daha yüksek bir riskteolup olmadıkları bilinmemektedir Doktorlara BUTİNUP'un risk/yarar oranını göz önündebulundurmaları tavsiye edilir Kardiyak risk faktörü olan ve/veya koroner arter hastalığıhikayesi olan hastalar BUTİNUP alırken, KKY'nin klinik belirtileri ve semptomları içindikkatli olarak gözlenmelidirler Hasta sunitinib alırken, SVEF için başlanç ve periyodikdeğerlendirmeleri de düşünülmelidir Kardiyak risk faktörleri olmayan hastalarda, ejeksiyonfraksiyonunun başlanç değeri ölçülmelidir

KKY'nin klinik belirtilerinin varlığında, sunitinibin kesilmesi önerilir Sunitinib dozu, klinik KKY bulgusu olmayan ancak, SVEF<%50 ve başlanca göre>%20 düşüş göstermiş hastalardakesilmeli ve /veya azaltılmalıdır

ıo§^Taı^ar'^al3^ğı^{ı uz}36(Jİ'NRZmxXZlAxRG8303NRSHY3YnU3' Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-gbyg

umtımb'e maruz kalan hastalarda QT aralığı uzaması ve

Torsade depointesTorsade de pointes

de dahil olmak üzere ventriküler aritmilerde artmış b

riske yol açabilir Sunitinib; bilinen QT aralığı uzama öyküsü, antiaritmik ya da QT aralığını uzatabilen bir ilaç alan veya daha önceden bilinen önemli kardiyak hastalığı, bradikardi veyaelektrolit bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ileeş zamanlı tedavi, sunitinibin plazma konsantrasyonunu yükseltebileceği için, dikkatlikullanılmalıdır (Bkz Bölüm 42, 45 ve 48)

Venöz tromboembolik olaylar

Derin ven trombozu ve pulmoner emboli de dahil olmak üzere sunitinib alan hastalarda tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir (Bkz Bölüm 48) Pazarlama sonrasıdeneyimlerde ölümcül sonuç veren pulmoner emboli vakaları gözlenmiştir

Arteriyel tromboembolik olaylar

Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan arteriyel tromboembolik (ATE) olaylar raporlanmıştır En sık gözlenen olaylar serebrovasküler olaylar, geçici iskemik atak veserebral enfarktüs şeklindeydi Altta yatan malign hastalık ve yaşın 65 veya üzerinde olmasınaek olarak, hipertansiyon, diyabet ve daha önceki tromboembolik hastalık ATE ile ilişkili riskfaktörleri arasında yer alır

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

Vasküler endotelyal büyüme faktör (VEGF) yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunukolaylaştırabilir BUTINUP'a başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi riskfaktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA)

Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik uremik sendorumu (HUS) dahil olmak üzere, bazen böbrek yetmezliğine veya ölümcül bir sonuca yol açan, hemolitik anemi,trombositopeni, yorgunluk, nörolojik belirtilerde dalgalanma, böbrek yetmezliği ve ateşgörülmesi durumunda TMA tanısı düşünülmelidir TMA gelişen hastalarda sunitinib tedavisidurdurulmalı ve acilen tedaviye başlanmalıdır Sunitinib tedavisinin bırakılmasından sonraTMA etkilerinin düzeldiği gözlemlenmiştir (Bkz Bölüm 48)

Tiroid disfonksiyonu

Tiroid fonksiyonlarının başlançta laboratuvar ölçümleri tüm hastalara önerilir ve hipotiroidizmli veya hipertiroidizmli hastalar, sunitinib tedavisi başlatılmadan önce standarttıbbi uygulama ile tedavi edilmelidirler Sunitinib tedavisi sırasında her 3 ayda bir tiroidfonksiyonları rutin olarak izlenmelidir Ek olarak, sunitinib tedavisindeki bütün hastalar, tiroiddisfonksiyonun belirtileri ve semptomları için yakından gözlenmelidirler Tiroiddisfonksiyonuna dair belirtileri ve/veya semptomları olan hastalarda tiroid fonksiyonununlaboratuvar takibi yapılmalı ve standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır

Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda erken veya geç olarak hipotirodizm gözlenmiştir (Bkz Bölüm 48)

Pankreatit

Sunitinib kullanan çeşitli solid tümörlü hastalarda serum lipazı ve amilazında artışlar görülmüştür Çeşitli solid tümörlü hastalarda lipaz seviyelerindeki artışlar geçici olmuş vegenellikle pankreatite ait semptomlar veya belirtilere eşlik etmemişlerdir (Bkz Bölüm 48)

Hepatotoksisite

Sunitinib tedavisi gören hastalarda hepatotoksisite gözlemlenmiştir Sunitinib tedavisi gören solid tümörlü hastaların %1'inden azında, bazıları ölümle sonuçlanan, karaciğer yetmezliğiolguları görülmüştür Tedaviye başlanmadan, her tedavi siklusunda ve klinik olarak endikeolduğu durumlarda karaciğer fonksiyon testleri (alanin transaminaz [ALT], aspartattransaminaz [AST], bilirubin seviyeleri) takip edilmelidir Eğer karaciğer yetmezliğisemptomları veya belirtileri mevcutsa, sunitinib tedavisi durdurulmalı ve durum düzelmediysetedaviye devam edilmemeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır (Bkz Bölüm 48)

Böbrek fonksiyonu

Böbrek bozuklukları, böbrek yetmezliği ve/veya akut böbrek yetmezliği olan hastalarda, bazıları ölümcül olan olgular bildirilmiştir (Bkz Bölüm 48)

Sunitinib alan hastalardaki böbrek bozukluğu/yetmezliği ile ilişkili risk faktörleri arasında, altta yatan renal hücreli karsinoma ek olarak, ilerlemiş yaş, diyabet, altta yatan böbrek işlevbozukluğu, kalp yetmezliği, hipertansiyon, sepsis, dehidratasyon/hipovolemi ve rabdomiyolizyer alır

Orta ve ileri derecede proteinürisi olan hastalarda devam eden sunitinib tedavisinin güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir

Proteinüri ve nadiren nefrotik sendrom olguları raporlanmıştır Başlançta idrar tahlili yapılması önerilir ve hastalarda proteinürinin gelişimi ya da kötüleşmesi takip edilmelidirNefrotik sendromlu hastalarda sunitinib kesilmelidir

Fistül

Eğer fistül oluşumu gözlenirse, sunitinib tedavisi hemen kesilmelidir Fistüle sahip hastalarda sunitinib kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur (Bkz Bölüm 48)

Yara iyileşmesinde gecikme

Sunitinib tedavisi süresince yara iyileşmesinde gecikme olguları rapor edilmiştir

Sunitinibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisine dair resmi klinik çalışma yapılmamıştır Majör cerrahi girişim geçirecek olan hastalarda sunitinib tedavisine geçici olarak ara verilmesiönerilir Majör cerrahi müdahaleden ne kadar sonra sunitinib tedavisine yeniden başlanacağıkonusunda sınırlı klinik deneyim mevcuttur Bu nedenle, majör bir cerrahi müdahaleyi takibensunitinib tedavisine yeniden devam etme, operasyon sonrası iyileşmeye bağlı klinikdeğerlendirmeyle kararlaştırılır

Çenede osteonekroz

Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir Olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak iv bifosfonat tedavisi alan hastalardabildirilmiş olup bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür BUTINUP veiv bifosfonatlar aynı anda veya ardı ardına kullanıldığında dikkatli olunmalıdır

İnvaziv dental girişimler de tanımlanmış risk faktörüdür BUTİNUP ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler üzerinde düşünülmelidir Önceden veya halihazırda iv bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır

S Bkz Bölüm 4 8)BU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR,

ruaW^^NRZmxXZlAxRG83Q3NRSHY3YnUy Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys^^NRZmxXZlAxRG83Q3NRSHY3YnUy Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

Hipersensitivite/Anjiyoödem

Eğer hipersensitivite nedeniyle anjiyoödem oluşursa, sunitinib tedavisi kesilmeli ve standart tıbbi bir bakım yapılmalıdır (Bkz Bölüm 48)

Nöbetler

Sunitinib klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerde nöbetler gözlenmiştir Hipertansiyon, baş ağrısı, uyarılabilirlikte azalma, mental fonksiyonlarda değişiklik ve kortikalkörlüğü kapsayan görme kaybı gibi geri dönüşlü lökoensefalopati sendromunu (RPLS) iletutarlı nöbetleri ve bulguları/semptomları olan hastalar, hipertansiyonun kontrol altına alınmasıdahil tıbbi müdahale ile kontrol edilmelidirler Sunitinibin geçici olarak durdurulması önerilir;düzelmeyi takiben, tedavi eden doktorun kararı ile tedavi devam ettirilebilir (Bkz Bölüm 48)

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Bazıları ölümcül olan TLS olguları klinik çalışmalarda nadir olarak gözlenmiştir ve sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyimlerde raporlanmıştır TLS için risk faktörleriarasında yüksek tümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri,dehidratasyon, hipotansiyon ve asidik idrar bulunur Bu hastalar yakından takip edilmeli veklinik olarak belirtildiği şekilde tedavi edilmeli ve profilaktik hidrasyon göz önündetutulmalıdır

Enfeksiyonlar

Nötropeni ile birlikte veya nötropeni olmaksızın bazıları ölümle sonuçlanan ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir Perineum'un da dahil olduğu bazen ölümcül olabilen nekrotizan fasiitis olgularıseyrek olarak rapor edilmiştir (Bkz Bölüm 48)

Sunitinib tedavisi nekrotizan fasiitis gelişmiş hastalarda kesilmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır

Hipoglisemi

Sunitinib tedavisi sırasında bazıları klinik olarak semptomatik olan ve bilinç kaybından dolayı hastaneye kaldırılmayı gerektiren kan şekerinde düşüş bildirilmiştir Semptomatik hipoglisemidurumunda BUTİNUP tedavisine geçici olarak ara verilmelidir Diyabet hastalarındahipoglisemi riskini en aza indirmek için kullanılan anti-diyabetik ilaçların dozunun ayarlanmasıgerekliliğini değerlendirmek için kan glukoz seviyesi düzenli olarak kontrol edilmelidir (BkzBölüm 48)

45 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır

Sunitinib plazma konsantrasyonunu artırabilen ilaçlar:

CYP3A4 inhibitörlerinin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinib ile potent CYP3A4 inhibitörü, ketokonazolün eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin Cmaks ve EAA

0

-® değerlerini sırasıyla%49 ve %51 artırır

Belge Do

artırabilir Bu nedenle, mhıbıtörlerle birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır veya CYP3 A4 mhıb edici potansiyeli olmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçir

düşünülmelidir Bunun mümkün olmadığı durumlarda, tolere edilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, BUTINUP dozunun GİST ve mRHK için günde minimum 37,5 mg'a ve pNET için25 mg'a indirilmesi gerekebilir (Bkz Bölüm 42)

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörlerinin etkisi

Sunitinib ile BRCP inhibitörleri arasında etkileşim ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sunitinib ile diğer BCRP inhibitörleri arasında etkileşim olasılığı göz ardı edilemez (BkzBölüm 52)

Sunitinib plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 indükleyicilerinin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde tek doz Sunitinibin CYP3A4 indükleyicisi, rifampisin ile eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin Cmaks ve EAAo-oo değerlerini sırasıyla%23 ve %46 azaltmıştır

BUTINUP'un potent CYP3A4 indükleyicileri (örn deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya sarı kantaron olarak da bilinen Hypericum perforatum/St John'sWortj ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarını azaltabilir Bu nedenle,indükleyicilerle birlikte uygulamasından kaçınılmalıdır veya CYP3A4 indükleyici potansiyeliolmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçimi düşünülmelidir Bununmümkün olmadığı durumlarda, tolere edilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, BUTINUPdozunun 12,5 mg'lık artışlarla arttırılması gerekebilir (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'aya da pNET için günde 62,5 mg'a kadar) (Bkz Bölüm 42)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır

46 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar BUTINUP tedavisi sırasında gebe kalmama konusunda uyarılmalıdır Tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulanmalı ve gebekalmaktan kaçınılmalıdır

Gebelik dönemi

Sunitinib gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır BUTINUP, potansiyel yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazla olmadığısürece, gebelik döneminde kullanılmamalıdır

Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yoktur Hayvanlarda yapılan çalışmalar, fetal malformasyonlar dahil olmak üzere üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz Bölüm 53) Gebelikdöneminde BUTINUP kullanılırsa veya hasta BUTINUP tedavisi sırasında gebe kalırsa; hasta,ilacın fetüs üzerindeki potansiyel zararlı etkisi konusunda uyarılmalıdır

Bu belge

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRZmxXZl AxRG83Q3NRSHY3YnUy Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

Laktasyon dönemi

Sunitinib ve/veya metabolitleri sıçan sütüne geçmektedir Sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir İlaçların genelde insan sütünegeçmesi ve emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle BUTİNUPtedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik dışı bulgulara dayalı olarak, erkek ve dişi fertilitesi BUTİNUP tedavisinden etkilenebilir (Bkz Bölüm 53)

47 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BUTİNUP araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde minor etkilere sahiptir Hastalar BUTİNUP ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır

48 İstenmeyen etkiler

Sunitinib ile ilişkilendirilen ve bazıları ölümcül olan en önemli ciddi advers etkiler böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, gastrointestinal perforasyon ve hemorajidir (örnsolunum yolları, gastointestinal, tümör, idrar yolları ve beyin hemorajileri) Herhangi birderecedeki en yayn advers etkiler (RHK, GİST ve pNET çalışmalarındaki hastalarda görülen)iştahta azalma, tat alma bozuklukları, hipertansiyon, bitkinlik, gastrointestinal bozukluklar (örndiyare, bulantı, stomatit, dispepsi ve kusma), ciltte renk farklılaşması ve palmar-plantareritrodizestezi sendromudur Bu semptomlar tedavi devam ederken hafifleyebilir Hipotirodizmtedavi esnasında ortaya çıkabilir Hematolojik rahatsızlıklar (örn nötropeni, trombositopeni veanemi) çok yayn advers etkilerdendir

Bölüm 44 ve 48'de belirtilen advers etkiler dışında sunitinib tedavisi ile ilgili olması olası olan ölümcül olaylar çoklu organ yetmezliği, disemine intravasküler koagülasyon, peritonealhemoraji, adrenal yetmezlik, pnömotoraks, şok ve ani ölümdür

7115 kişilik bir veri setinden GİST, mRHK ve pNET hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar, sistem, organ, sınıf ve sıklık derecesine göre aşağıda listelenmiştir Klinikçalışmalarda belirlenen pazarlama sonrası yan etkiler de yer almaktadır

Çok yayn (>1/10), yayn (>1/100 ila <1/10), yayn olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yayn: Viral enfeksiyonlar^a, solunum enfeksiyonları^b*, abseler^c*, mantar enfeksiyonları^d, idrar yolu enfeksiyonları, deri enfeksiyonları^e, sepsis^f*

Yayn olmayan: Nekrotizan fasiitis*, bakteriyel enfeksiyonlar^g

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok Yayn: Anemi, trombositopeni, nötropeni, lökopeni

Yayn: Lenfopeni

Yayn olmayan: Pansitopeni

Seyrek: Trombo,tik mikroan^iyofat^*''

elektronik imza ile imzalanmıştır

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yayn olmayan: Hipersensitivite Seyrek: Anjiyoödem

Endokrin hastalıkları

Çok Yayn: Hipotiroidizm Yayn olmayan: HipertiroidizmSeyrek: Tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok Yayn: İştahsızlıkⁱ

Yayn: Dehidratasyon*, hipoglisemi

Seyrek: Tümör lizis sendromu*

Psikiyatrik hastalıklar

Çok Yayn: Uykusuzluk Yayn: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok Yayn: Sersemlik, baş ağrısı, tat alma bozukluklarıj

Yayn: Parestezi, periferal nöropati, hipoestezi, hiperestezi

Yayn olmayan: Serebral hemoraji*,serebrovasküler olay*, geçici iskemik atak

Seyrek: Geri dönüşlü posterior ensefalopati sendromu

Göz hastalıkları

Yayn: Periorbital ödem, lakrimasyon artışı, göz kapağında ödem Kardiyak hastalıklar

Yayn: Miyokardiyal iskemi^k *, ejeksiyon fraksiyonunda azalma¹

Yayn olmayan: Miyokardiyal enfarktüs^m*, kalp yetmezliği*, konjestif kalp yetmezliği,

kardiyomiyopati*, perikard efüzyonu, elektrokardiyogramda QT uzaması

Seyrek: Sol ventriküler yetmezlik*, Torsades de pointes

Vasküler hastalıklar

Çok Yayn: Hipertansiyon

Yayn: Derin ven trombozu, sıcak basma, yüzün kızarması

Yayn olmayan: Tümör hemoraji

Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları*

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Çok Yayn: Burun kanaması, dispne, öksürük

Yayn: Pulmoner emboli*, plevral efüzyon*, hemoptizi, orofarengeal ağrıⁿ, nazal konjesyon, burunda kuruluk, efor dispnesi

Yayn olmayan: Pulmoner hemoraji*, solunum yetmezliği*

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok Yayn: Stomatit^o, abdominal ağrı^p, kusma, diyare, dispepsi, mide bulantısı, kabızlık Yayn: Gastro-özofageal reflü hastalığı, disfaji, gastrointestinal hemoraji*, özofajit*,

sı, ağız ülseri,

proktaljı, keılıtıs, hemoroid, glossodını, oral ağrı, gaz, ağız kuruluğu, ağızda rahatsızlı

geğirme

^mAkut miyokardiyal enfarktüs, miyokardiyal enfarktüs, sessiz miyokardiyal enfarktüs ⁿOrofaringeal ve faringolaringeal ağrı^oStomatit ve aftöz stomatit

^pAbdominal ağrı, alt abdominal ağrı ve üst abdominal ağrı ^qGastrointestinal perforasyon ve intestinal perforasyon^Kolit ve kolit iskemik^sKolesistit ve akalkülöz kolesistit

^tDeride sararma, deride renk değişikliği ve pigmentasyon bozuklukları

^uPsöriyaziform dermatit, eksfoliyatif döküntü, döküntü, eritrematöz döküntü, foliküler döküntü, generalize döküntü, maküler döküntü, makülo papüler döküntü, papüler döküntü, pruritikdöküntü

^vDeri reaksiyonları ve deri bozuklukları, ^wTırnak bozuklukları ve renk değişiklikleri^xBitkinlik, asteni

^yYüz ödemi, ödem ve periferal ödem ^zAmilaz ve amilaz artışı

Seçilmiş advers etkilerin tanımları:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bazı olgularda, nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği kimileri ölümcül olan ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir Bazen fatal olabilen, perineumunki de dahil olmak üzerenekrotizan fasiit gözlenmiştir (Bkz Bölüm 44)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış mutlak nötrofil sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %10 ve %1,7'sinde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %16 ve%1,6'sında ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların %13 ve %2,4'ünde bildirilmiştir Grade3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış trombosit sayısı, faz IÛ GİST çalışmasındaki hastalarınsırasıyla %3,7 ve %0,4'ünde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %8,2 ve %1,1'inde vefaz III pNET çalışmasındaki hastaların %3,7 ve %1,2'sinde bildirilmiştir (Bkz Bölüm 44)Bir faz III GİST çalışmasında, plasebo alan hastaların %17'sine karşılık, sunitinib alanhastaların %18'inde kanama bulguları oluşmuştur Daha önceden tedavi almamış mRHKhastalarında, interferon-a (IFN-a) alan hastaların %11'ine karşılık, sunitinib alan hastaların%39'u kanama bulguları göstermiştir IFN-a grubundaki hastaların 5'ine (%1,7) karşı, sunitinibkullananlardan 17 (%4,5) hasta Grade 3 kanama bulgusu göstermiştir Sitokin-refrakter mRHKiçin sunitinib alan hastaların %26'sında kanama gözlenmiştir Faz III pNET çalışmasındaplasebo kullanan hastaların %9,85'ine kıyasla sunitinib kullanan hastaların %21,7'sinde burunkanaması dışında kanama olayları gözlenmiştir (Bkz Bölüm 44)

Klinik araştırmalarda GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde tümör hemorajisi meydana gelmiştir

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanmıştır (Bkz Bölüm 44)

Endokrin hastalıkları

Daha önceden tedavi almamış hastalarla yapılan bir mRHK çalışmasında, sunitinib kullanan hastaların 61'inde (%16) ve IFN-a kolunda 3 hastada (<%1) ve sitokine-refrakter hastalarla,vapılan iki mRHK çalışmas?nöah,asiŞ^^rıft^7®sinde '(%4)^dfers etki , olarak hipotiroidizm , rapor

Belge Do

Ayrıca, sitokin-refrakter mRHK hastaların 4 (%2) tanesinde TSH yükselmeleri rapor edilmiştir Sonuç olarak, mRHK popülasyonunun %7'sinde, tedaviyle ortaya çıkan hipotiroidizmin klinikve laboratuvar kanıtı vardır Gelişen hipotiroidizm sunitinib kullanan GİST'i olan hastaların%6,2'sinde görülürken bu oran plasebo kullanan hastalarda %1'dir Faz III pNET çalışmasındasunitinib alan 6 hastada (%7,2) ve plasebo alan bir hastada (%1,2) hipotiroidizm bildirilmiştir

Meme kanseri olan hastalardaki prospektif olarak yürütülen iki çalışmada tiroid fonksiyonu izlendi; sunitinibin meme kanserinde kullanımı onaylanmamıştır Bir çalışmada, sunitinib alan15 (%13,6) hastada ve standard bakım gören 3 (%2,9) hastada hipotiroidizm raporlanmıştırKan TSH'sinde artış, sunitinib alan 1 (%0,9) hastada bildirilmiş ve standart bakım görenkimsede rastlanmamıştır Hipertiroidizm, sunitinib ile tedavi edilen herhangi bir hastadaraporlanmamıştır ve standard bakım gören 1 hastada (%1,0) raporlanmıştır Bir diğerçalışmada; hipotiroidizm, sunitinib alan toplam 31 (%13) hastada ve kapesitabin alan 2 (%0,8)hastada bildirilmiştr Kan TSH artışı, sunitinib alan 12 (%5,0) hastada bildirilmiştir vekapesitabin alan hiçbir hastada görülmemiştir Hipertiroidizm, sunitinib alan 4 (%1,7) hastadabildirildi ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir Kan TSH düşüşü, sunitinib alan 3(%1,3) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir T4 artışı,sunitinib alan 2 (%0,8) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan 1 (%0,4) hastada bildirilmiştirT3 artışı, sunitinib alan 1 (%0,8) hastada ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştirBildirilen tüm tiroid-ilişkili olaylar Grade 1 ve 2 'de olmuştur (Bkz Bölüm 44)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

mRHK ve GİST hastaları ile karşılaştırıldığında pNET hastalarında daha fazla sıklıkta hipoglisemi olayları rapor edilmiştir Yine de klinik çalışmalarda gözlemlenen bu yan etkilerinçoğunun çalışma tedavisi ile ilgili olduğu düşünülmemiştir (Bkz Bölüm 44)

Sinir sistemi bozuklukları

Sunitinib'in klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerinde, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati'nin nöbet ve radyolojik kanıtı bulunan hastalarda, kimisi ölümcülolan az sayıda (%<1) bildirim olmuştur Beyin metastazına ait radyolojik kanıtı olan veyaolmayan hastalarda nöbet gözlemlenmiştir (Bkz Bölüm 44)

Kardiyak bozukluklar

Sunitinib ile tedavi gören GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde, sitokine refrakter mRHK hastalarının %4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2'sinde, sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının altında ve %20'den daha fazla azalmalarolmuştur SVEF'deki bu düşüşler düzenli bir progresyon göstermeyip, sıklıkla tedavinindevamında iyileşmeyle sonuçlanmıştır Daha önceden tedavi almamış mRHK çalışmasında,sunitinib ve IFN-a'daki hastaların sırasıyla, %27'si ve %15'i, normalin alt sınırının altında birSVEF değeri göstermiştir Sunitinib alan iki hastada (<%1) konjestif kalp yetmezliği (KKY)teşhis edilmiştir

GİST hastalarının %1,2'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1'inde 'kalp yetmezliği', 'konjestif kalp yetmezliği veya 'sol ventrikül yetmezliği' gibi advers olaylar bildirilmiştirPivotal faz III GİST çalışmasında (n=312) tedaviye bağlı ölümcül kardiyak reaksiyonlarçalışmanın her iki kolunda (sunitinib ve plasebo) %1 oranında görülmüştür Sitokine refraktermRHK hastalarında yapılan faz II çalışmada hastalardan %0,9'unda tedaviye bağlı ölümcülmiyokard enfarktüsü görülürken daha önceden tedavi almamış mRHK hastalarında yapılan fazIII çalışmada IFN-a alan hastaların %0,6'sında ölümcül kardiyak olaylar görülmüş olup

sunitinib al an has

Belge Tak^) Â^Çesr^Httı

hastada tedavi ile ilişkili fatal kalp yetmezliği meydana gelmiştir

Vasküler hastalıklar

Hipertansiyon: Hipertansiyon klinik çalışmalarda çok yayn olarak bildirilmiştir Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2,7'sinde sunitinib dozu azaltılmış veya geçici olarak ertelenmiştirBu hastaların hiçbirinde sunitinib ile tedaviye son verilmemiştir Bu hasta popülasyonununyaklaşık %4,7'sinde ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik)meydana gelmiştir Hipertansiyon, daha önceden tedavi görmemiş mRHK için IFN-a alanhastaların %3,6'sına karşılık, sunitinib alan hastaların yaklaşık %33,9'unda rapor edilmiştirCiddi hipertansiyon, önceden tedavi edilmemiş sunitinib hastalarının %12'sinde ve IFN-a alanhastaların %1'inden azında oluşmuştur Faz III pNET çalışmasında hipertansiyon plasebo alanhastaların %4,9'unda raporlanmışken sunitinib alanlar hastalarda bu oran %26,5'dir pNETolan hastalarda şiddetli hipertansiyon, sunitinib alanların %10'unda ve plasebo alanların%3'ünde meydana gelmiştir

Venöz tromboembolik olaylar: GİST ve mRHK dahil olmak üzere yapılan klinik çalışmalarda sunitinib alan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1'inde tedaviye bağlı venöz tromboembolikolaylar raporlanmıştır

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan herhangi bir hastada venöz tromboembolik olay tespit edilmemesine karşın sunitinib alan yedi hastada (%3) venöz tromboembolik olay tespitedilmiştir: bu yedi hastanın beşinde, Grade 3 derin ven trombozu (DVT) ve ikisinde Grade 1ya da 2 derin ven trombozu (DVT) gelişmiştir Bu yedi GİST hastasının dördünde, ilk DVTincelemesini takiben tedavi kesilmiştir

Tedavi görmemiş mRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada sunitinib alan on üç hastada (%3) ve iki sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki dört hastada (%2) venöz trombolik olayraporlanmıştır Bu hastaların dokuzunda pulmoner emboli mevcut olup, birinde Grade 2, diğersekiz tanesinde ise Grade 4 derecesindedir Bu hastalardan 8'inde birinde Grade 1, ikisindeGrade 2, dördünde Grade 3 ve birinde Grade 4 derecesinde olmak üzere DVT bulunmaktadırSitokine refrakter mRHK çalışmasındaki pulmoner embolisi mevcut olan bir hastada dozkesilmesine gerek duyulmuştur

IFN-a alan tedavi görmemiş mRHK hastalarının altısında (%2), venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir; bir hastada (<%1) Grade 3 DVT ve beş hastanın (%1) hepsinde Grade 4 olanpulmoner emboli görülmüştür

Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 1 hastada (%1,2) ve plasebo alan 5 hastada (%6,1) venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir Plasebo kullanan 2 hastada biri Grade 2 biri Grade3 olmak üzere DVT bulunmaktadır

GİST, mRHK ve pNET çalışmalarının hiç birinde ölümcül bir olgu bildirilmemiştir Ölüm ile sonuçlanan olgular pazarlama sonrası görülmüştür

Faz III çalışmalarında sunitinib alan GİST hastalarının yaklaşık %3,1'inde ve mRHK hastalarının yaklaşık %1,2'sinde pulmoner emboli olguları gözlenmiştir Faz III çalışmalarındasunitinib alan pNET hastalarında pulmoner emboli görülmemiştir Pazarlama sonrasıçalışmalarda ölümle sonuçlanan seyrek olgular gözlenmiştir

Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hastalar sunitinib klinik ahil edilmemiştir

Faz III çalışmalarında sunitinib alan hastalardan, GİST hastalarının yaklaşık %17,8'inde, mRHK hastalarının yaklaşık %26,7'sinde ve pNET hastalarının %12'sinde pulmoner olaylar(dispne, plevral efüzyon, pulmoner emboli veya pulmoner ödem gibi) bildirilmiştir

Klinik çalışmalarda sunitinib alan GİST ve mRHK hastaları dahil solid tümörlü hastaların yaklaşık %22,2'sinde pulmoner olaylar gözlemlenmiştir

Gastrointestinal bozukluklar

GİST veya mRHK tedavisi için sunitinib alan hastalarda nadiren (%1'inden az) pankreatit görülmüştür Faz III pNET çalışmasında tedavi ile ilişkili pankreatit bildirilmemiştir (BkzBölüm 44)

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan hastaların %0,98'inde ölümcül gastrointestinal kanama görülmüştür

Hepato-biliyer bozukluklar

Karaciğer fonksiyon testi anormalliklerini, hepatit veya karaciğer yetmezliğini içerebilen hepatik disfonksiyon bildirilmiştir (Bkz Bölüm 44)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

İlacın bırakılmasıyla geri dönüşlü olan piyoderma gangrenosum (ağrılı deri ülseri) bildirilmiştir (Bkz Bölüm 44)

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları

Bazıları akut böbrek yetmezliği ile birlikte olan miyopati ve/veya rabdomiyoliz olguları rapor edilmiştir Kas toksisitesinin belirtileri veya semptomları görülen hastaların bakımları standarttıbbi uygulamalar dotusunda yapılmalıdır (Bkz Bölüm 44)

Bazı olgularda ölümle sonuçlanan, bazen tümör nekrozu ve regresyonu ile bazen ilişkili olan fistül oluşumu rapor edilmiştir (Bkz Bölüm 44)

Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak iv bisfosfonat tedavisi almışlardır ve/veyainvazif dental işlemler gerektiren dental hastalık hikayesine sahiptirler ve bu durumlar çeneosteonekrozu için belirlenmiş risk faktörleridir (Bkz Bölüm 44)

Araştırmalar

Klinik olmayan çalışmalardan

(in vitro ve in vivo )

elde edilen veriler, önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda sunitinibin kalp aksiyon potansiyelinin repolarizasyon sürecini inhibeettiğini yani QT uzamasına neden olduğunu ortaya koymaktadır

Solid tümörlü 450 hastanın %1,1'inde 60 msn'den fazla sürede başlanca kıyasla değişimler ve %0,5'inde ise QTc aralığında 500 msn'yi aşan artışlar meydana gelmiştir; bu parametrelerin herikisi de potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir Yaklaşık olarak terapötikkonsantrasyonun iki katında sunitinibin QTkF (Frederika konsantrasyonu) aralığını uzattığıgösterilmiştir

QT aralığı uzaması, ilerlemiş maligniteli 20-87 yaşları arasında 24 hastanın katıldığı bir deney ile araştırılmıştır Bu çalışmanın terapötik konsantrasyonlarda (3 gün) baseline correctionmetodu kullanılarak ve terapötik dozdan daha fazla (9 gün) dozda her iki başlanç düzeltme

gstodKkul^anjlarsfeeldg; FAdl!ltsosi^çi?itSŞⁿ''ⁱ^^bif^QT?|^a^^i«(%⁹2wG,âı,üiü,;mik>tlmi"

ile ortalama plasebo ayarlı değişiklik >10 msn olarak tanımlanmıştır) üzerinde etkisi olduğunu göstermiştir Hiçbir hastanın QT aralığı >500 msn değildir 3 günde dozdan 24 saat sonra (ya

50 mg'lik önerilen başlanç dozundan sonra beklenen terapötik plazma konsantrasyonunda) baseline correction metodu kullanılarak QTcF aralığı üzerinde bir etki gözlenmiş olmasınarağmen bu bulgunun klinik olarak önemi belirsizdir

Terapötik doza ya da terapötik maruz kalmadan daha büyük doza karşılık gelen zamanlarda kapsamlı bir seri EKG değerlendirmesi yapıldığında değerlendirilebilir veya tedavisiamaçlanan hasta (ITT) grubundan hiçbirinde görülen QT aralığında uzama “ciddi” (yani yanetkiler için ortak terminoloji kriteri (CTCAE) versiyon 30'a göre Grade 3'e eşit veya büyük)değildir

Tedavi edici plazma konsantrasyonlarında, başlanca göre maksimum ortalama QTcF değişikliği 9 msn (%90 GA: 15,1 msn) olmuştur Tedavi edici konsantrasyonların yaklaşıkolarak iki katında, başlanca göre maksimum QTcF ortalama değişikliği 15,4 msn (%90 GA:22,4 msn) olmuştur Bir pozitif kontrol olarak kullanılan moksifloksasin (400 mg), başlancagöre 5,6 msn'lik bir maksimum ortalama QTcF değişikliği göstermiştir Herhangi bir hastadaGrade 2'den (CTCAE v30) daha büyük QTc aralığı gözlenmemiştir (Bkz Bölüm 44)

mRHK'da uzun dönem güvenlilik

mRHK hastalarında sunitinibin uzun dönem güvenliliği; ilk basamak; bevasizumab-refrakter ve sitokin-refrakter tedavi rejimlerinde 5739 hastaya ait verilere dayanarak (bu hastaların 807'si(%14) >2 yıldan 6 yıla kadar tedavi görmüştür) tamamlanmış 9 klinik çalışmaya dahil olanhastalar analiz edilmiştir Uzun dönem sunitinib tedavisi alan 807 hastada; 6 yıllık periyodboyunca yeni vaka olarak ortaya çıkabilen ve zaman içinde artan hipotiroidi hariç olmak üzere;tedavi ile ilişkili advers olayların (TİAO) çoğu öncelikle ilk 6 ay-1 yılda oluşmuş ve sonrasındastabil seyretmiş ya da zamanla sıklıkta azalma göstermiştir Sunitinib ile uzatılmış tedavi yeniTİAO tipleri ile ilişkili görünmemektedir

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Sunitinib'in güvenlilik profili, aşağıda açıklandığı gibi bir faz I doz arttırma çalışmasından, bir faz II açık etiketli çalışmadan, bir faz 1/2 tek kollu çalışmadan ve yayınlardan elde edilmiştir

Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısıyla katılan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan, oralsunitinibe ilişkin bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir Çalışmaya katılan herkesteyan etkiler gözlemlenmiştir; kardiyak toksisite de dahil bu yan etkilerin çoğu ciddidir (toksisitegrade >3) En yayn görülen yan etkiler, gastrointestinal (GI) toksisite, nötropeni, halsizlik veALT yükselmesidir Kardiyak yan etki riski daha önceden antrasiklinlere veya kardiyakirradyasyona maruz kalmış pediyatrik hastalarda kalmamışlara oranla daha yüksek olmuşturDaha önceden antrasiklinlere veya kardiyak irradyasyona maruz kalmasından bağımsız olarakbu pediyatrik hastalarda maksimum tolere edilen doz (MTD) tanımlanmıştır (Bkz Bölüm 51)

Reküran/progresif/refrakter ileri dereceli gliomu (HGG) veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açıketiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir Her iki grupta da Grade 5 advers reaksiyongörülmemiştir En yayn (>%10) tedaviye bağlı advers reaksiyonlar nötrofil sayısının azalması(6 [%20,7] hasta) ve intrakraniyal hemoraji (3 [%10,3] hasta) olmuştur

advers reaksiyon (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopenin her biri 1 hastada ve 1 hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür Bu çalışmada ciddi advers reaksiyonlar (SAEler) veyaGrade 5 advers reaksiyonlar bildirilmemiştir Hem klinik çalışmada hem de yayınlarda,güvenlilik profili yetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (wwwtitckgovtr; e-posta:tufam@titckgovtr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

49 Doz aşımı ve tedavisi

BUTINUP kullanımında doz aşımının tedavisi için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel destekleyici ölçümler gerekmektedir Endike ise, emilmemiş ilacıneliminasyonu emesis ve gastrik lavaj ile yapılabilir Doz aşımı olguları bildirilmiştir; bazıolgular sunitinibin bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu olan advers olaylarla ilişkilidir

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

51 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antinoeplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE04

Sunitinib; tümör gelişiminde, neoanjiyogenezde ve kanserin metastatik progresyonunda rol oynayan bir çok tirozin kinaz reseptörünü (TKR) inhibe eder Sunitinib trombosit kaynaklıbüyüme faktörü reseptörleri (PDGFRa ve PDGFRP), VEGF reseptörleri (VEGFR1, VEGFR2ve VEGFR3), kök hücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozin kinaz-3 (FLT3), koloni uyarıcıfaktör reseptörü (CSF- 1R) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör reseptörünün (RET)inhibitörü olarak tanımlanmıştır Başlıca metaboliti olan desetil sunitinibin, biyokimyasal vehücresel testlerde sunitinibe benzer etkide olduğu gösterilmiştir

Klinik Çalışmalar

Sunitinibin klinik güvenlilik ve etkililiği imatinibe toleransı olmayan veya imatinib rezistan olan (imatinib tedavisi süresince veya sonrasında hastalık progresyonu görülen) maligngastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde ve metastatik renal hücrekarsinomlu (mRHK) hastaların tedavisinde ve anrezektabl pNET olan hastaların tedavisindearaştırılmıştır

Etkililik; GİST'de tümör progresyonuna kadar geçen süreyi (TTP) ve sağkalımdaki artışı, tedavi uygulanmamış mRHK için progresyonsuz sağkalımı ve sitokine dirençli mRHK içinobjektif yanıt oranlarını, pNET için de progresyonsuz sağkalımı temel almıştır

Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST)

İmatinibe (medyan maksimum günlük doz 800 mg) dirençli ve intoleransı olmasından dolayı GİST tedavisinde başarısız olunan hastalarda açık etiketli, doz ayarlama çalışmasıgerçekleştirilmiştir Çalışmaya ilacı farklı doz ve doz şeması uygulanan sürelerde uygulayan 97

¦'f

--------------- ----,„,,^{ıp, 2}

afta ara vermek suretiyle 34,0 haftadır ( %95 GA = 22,0 hafta-46,0 hafta)

İmatinibi tolere edemeyen veya imatinib (medyan maksimum günlük doz 800 mg) ile tedavi esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu görülen GİST'i olan hastalarda randomize, çift-kör ve plasebo-kontrollü bir faz III çalışma gerçekleştirilmiştir Bu çalışmada 312 hasta,hastalık progresyonu veya çalışmadan başka bir sebeple çekilme olmadığı sürece 50 mg Sunitibveya plaseboyu ağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasına göre alacak şekilde randomize (2:1)edilmiştir (hastaların 207'si Sunitinib, 105'i plasebo almıştır) Çalışmanın primer etkililiksonlanım noktası, randomizasyondan objektif tümör progresyona kadar geçen süre olaraktanımlanan TTP idi

Önceden belirlenen ara dönem analizinde, Sunitinib için medyan TTP (progresyona kadar geçen süre) araştırmacı değerlendirmesinde 28,9 hafta (%95 GA=21,3-34,1 hafta) ve bağımsızdeğerlendirmeye göre 27,3 hafta (%95 GA=16,0-32,1) olup, plasebo kolundaki araştırmacıdeğerlendirmesine göre 5,1 haftalık (%95 GA=4,4-10,1), bağımsız değerlendirmedeki 6,4haftalık (%95 GA=4,4-10,0) TTP'den istatistiksel anlamlı olarak daha uzun olmuştur Genelsağkalım (OS)'deki fark istatistiksel olarak sunitinib lehinedir [HR: 0,491 (%95 GA:0,290-0,831)] Ölüm riski sunitinib koluyla karşılaştırıldığında plasebo kolunda 2 kat fazladır

Etkililik ve güvenlilik interim analiz sonuçları sonrası çalışma körlemeden çıkarılmış ve plasebo kolundaki hastalara açık etiketli sunitinib tedavisi önerilmiştir

Başta plasebo alan 99 hastada dahil çalışmanın açık etiketli tedavi fazında toplam 255 hasta sunitinib almıştır

Çalışmanın açık etiket fazındaki primer ve sekonder sonlanım noktası analizleri zamanında elde edilen interim analiz sonuçlarını doamıştır (Bkz Tablo 1)

Tablo 1 GİST etkilik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)

Çift-kör tedavia Medyan (% 95 GA) Risk Oranı Plasebo / Çapraz geçişgrubutedavib Sonlanım noktası Sunitinib Plasebo (% 95 GA) p Primer TTP (hafta) Ara 27,3 (16,0-32,1) 6,4 (4,4-10,0) 0,329 (0,233-0,466) <0,001 - Final 26,6 (16,0-32,1) 6,4 (4,4-10,0 ) 0,339 (0,244-0,472) <0,001 10,4 (4,3-2,0) Sekonder PFS (hafta) c Ara 24,1 (11,1-28,3) 6,0 (4,4-9,9) 0,333 (0,238-0,467) <0,001 - Final 22,9 (10,9-28,0) 6,0 (4,4-9,7) 0,347 (0,253-0,475) <0,001 - ORR (%)d Ara 6,8 (3,7-11,1) 0 (-) NA 0,006 - Final 6,6 (3,8-10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0-17,8) OS (hafta)e Ara - - 0,491 (0,290-0,831) 0,007 - Final 72,7 (61,3-83,0) 54,9 (45,7-96,0) 0,876 (0,679-1,129) 0,306 -

Kısaltmalar: GA = güven aralığı;,ITTn=etâdavisiamaç^naftşhasta; NA = uygulanamaz; ORR =

progresyonuna kadar geçen süre

^a ITT popülasyonunun çift-kör tedavi sonuçları ve uygun olduğu şekilde merkezi radyologların incelemesi kullanmıştır

^b Çalışma körlemeden çıkarıldıktan sonra plasebodan sunitinibe geçen 99 hastanın etkilili sonuçları

Başlanç noktası, çaprazlama olduğunda sıfırlanmış ve etkililik analizleri araştırmacının değerlendirmesi baz alınarak yapılmıştır

^c Ara PFS sayıları orijinal verilerin tekrar hesaplanması sonucu güncellenmiştir ^d Objektif yanıt oranları (ORR) %95 GA ile, onaylanmış yanıt veren hasta yüzdesiolarak verilmiştir

^e Medyan verilere henüz olgunlaşmadığından ulaşılamamıştır

ITT popülasyonundaki medyan OS sunitinib ve plasebo kollarında sırasıyla 72,7 hafta ve 64,9 haftadır (HR 0,876, %95 GA: 0,679-1,129, p = 0,306) Bu analizde plasebo kolu daha öncedenaçık etiketli sunitinib tedavisi almış ve plaseboya randomize edilmiş hastaları içermektedir

Tedavi edilmemiş renal hücreli karsinomu (mRHK)

Tedavi-edilmemiş mRHK'li hastalarda tek ajan olarak sunitinib ve IFN-a'yı karşılaştıran bir faz III randomize çalışma yapılmıştır Yedi yüz elli (750) hasta ya sunitinib ile tekrarlayan 6haftalık siklüsler halinde 4 hafta 50 mg günlük oral doz takiben 2 hafta dinlenme (4/2 dozşeması) veya ilk hafta 3 milyon ünite (MU) ikinci hafta 6 MU ve üçüncü hafta 9 MU ve bundansonra her hafta ardışık olmayan günlerde subkütan olarak IFN-a almak üzere randomizeedilmiştir (1:1)

Sunitinib tedavisinin medyan süresi 11,1 ay (0,4-46,1 aralığında), IFN-a tedavisinin medyan süresi ise 4,1 aydır (0,1-45,6 aralığında) Tedavi ile alakalı ciddi yan etkiler sunitinib ve IFN-aalan hastalarda sırasıyla %23,7 ve %6,9 olarak raporlanmıştır Bunun yanında yan etkilerdendolayı tedavinin yarım bırakılma oranı sunitinib için %20 iken IFN-a için %23'dür Dozkesilmesi sunitinib kullanan 202 hastada (%54) görülmüşken IFN-a kullanan hastalarda bu sayı141'dir (%39) Doz azaltılması ise sunitinib ve IFN-a kullanan hastaların sırasıyla 194 (%52)ve 98 (%27)'inde görülmüştür Hastalar progresyon görülene kadar ya da tedaviden çıkarılanakadar tedavi edilmişlerdir

Primer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS) Planlı bir ara analiz, sunitinib için IFN-a'nın üstünde istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir Buçalışmada medyan PFS sırasıyla 47,3 ve 22,0; HR 0,415'tir (%95 GA: 0,320-0,539, p<0,001)Diğer sonlanım noktaları objektif yanıt oranı (ORR), OS ve güvenliliktir Primer sonlanımnoktası elde edildikten sonra çekirdek radyolojik değerlendirmeye devam edilmemiştir Finalanalizde araştırıcının değerlendirmesi ile ORR sunitinib kolu için %46 (%95 GA: 41-51) IFN-a kolu için %12 (%95 GA: 9-16) olarak belirlenmiştir (p<0,001)

IFN-a ile karşılaştırıldığında sunitinib tedavisi daha uzun sağkalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir Medyan OS sunitinib kolu için 114,6 hafta (%95 GA: 100,1-142,9) ve IFN-a kolu için 94,9 hafta (%95 GA: 77,7-117,0) olmuştur [HR= 0,821 (%95 GA: 0,673-1,001);log-rank testi ile p=0,0510]

ITT popülasyonunda gözlemlenen ve çekirdek radyolojik laboratuvar değerlendirmesine ile belirlenen genel PFS ve OS tablo 2'de özetlenmiştir:

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRZmxXZl AxRG83Q3NRSHY3YnUy Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

Tablo 2 - Daha önce tedavi edilmemiş mRHK etkililik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)

PFS özeti Sunitinib (N = 375) IFN-a (N = 375) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 214 (57,1) 199 (53,1) PFS (hafta) Çeyrek (%95 GA) %25 22,7 (18,0-34,0) 10,0 (7,3-10,3) %50 48,3 (46,4-58,3) 22,1 (17,1-24,0) %75 84,3 (72,9-95,1) 58,1 (45,6-82,1) Tabakalandırılmamış analiz Risk oranı(sunitinib vs IFN-ro) 0,5268 Risk oranı için %95 GA (0,4316-0,6430) p-değeria <0,0001 OS özeti Sunitinib (N = 375) IFN-a (N = 375) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) OS (hafta) Çeyrek (%95 GA) %25 56,6 (48,7-68,4) 41,7 (32,6-51,6) %50 114,6 (100,1-142,9) 94,9 (77,7-117,0) %75 NA (NA-NA) NA (NA-NA) Tabakalandırılmamış analiz Risk oranı (sunitinib vs IFN- a) 0,8209 Risk oranı için %95 GA (0,6730-1,0013) p-değeria 0,0510

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; IFN-a = interferon-alfa; ITT = tedavisi amaçlanan hasta; N = hasta sayıs ı; NA = uygulanamaz; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım a 2 taraflı log-rank testinden

Sitokin-refrakter metastatik renal hücreli karsinom

Sunitinib ile bir faz 2 çalışma gerçekleştirilmiştir Çalışma interleukin-2 ya da IFN-a ile birlikte önceki sitokin tedavisine refrakter hastaları kapsamaktadır 63 hasta 50 mg oral sunitinib (6haftalık tamamlanmış siklüs-4 hafta boyunca günde bir kere ve takiben 2 hafta dinlenmeperiyodu (4/2 doz şeması)) ile başlamıştır Primer sonlanım noktası ORR'dir RECIST (solidtümörlerde yanıt değerlendirme kriteri) kriterlerine göre belirlenmiştir

Bu çalışmada objektif yanıt oranı % 36,5'dır (%95 GA: %24,7-%49,6) Progresyona kadar geçen süre (TTP) 37,7 haftadır (%95 GA: 24,0-46,4 hafta)

Açık etiketli, tek kollu, çok merkezli, doayıcı bir çalışmada sunitinibin etkililik ve hasta 4/2 şemasına göre en az 1 doz 50 mg sunitinib almıştır

Bu çalışmanın primer sonlanım noktası ORR'dir Sekonder sonlanım noktası TTP, yanıt süresi (DoR) ve OS'yi içermektedir Bu çalışmada ORR %35,8 (%95 GA: %26,8-%47,5) MedyanDoR'ye ve OS'ye henüz ulaşılamamıştır

Pankreatik nöroendokrin tümörler (pNET)

Destekleyici faz 2, açık etiketli, çok merkezli çalışma, rezektabl olmayan pNET'li hastalarda günde tek ajan olarak sunitinibin etkililiğini ve güvenliliğini, 4/2 şemasında [4 haftalık tedavi,2 haftalık dinlenme periyodu, günde bir kere 50 mg] değerlendirdi 66 hastanın pankreatikadacık hücreli tümör kohortunda birincil sonlanım noktası yanıt oranı %17 idi

Unrezektabl pNET olan hastalarda tek başına sunitinib ile ilgili faz III, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör plasebo kontrollü bir pivot çalışma yapılmıştır

Hastalar, RECIST'e dayalı olarak, önceki 12 ay içinde belgelenmiş progresyona ihtiyaç duydu ve planlanmış bir istirahat dönemi (n = 86) veya plasebo (n = 85) olmadan, günde bir kez 37,5mg sunitinib almak üzere randomize edildi (1: 1)

Primer objektif, plasebo alan hastalara karşı sunitinib alan hastalarda PFS'yi karşılaştırmaktı Diğer sonlanım noktaları arasında OS, ORR, Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar ve güvenlikyer almaktadır

Demografik veriler, sunitinib ve plasebo grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %49'unda plasebo hastalarının %52'sinde fonksiyonel olmayantümörler vardı ve her iki kolun %92'sinde karaciğer metastazı vardı

Çalışmada somatostatin analoglarının kullanımına izin verildi

Sunitinib hastalarının toplam %66'sı buna karşın plasebo hastalarının %72'si daha önce sistemik tedavi aldı Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %24'ü plasebo hastalarının ise %22'sisomatostatin analogları almıştır

Plaseboya kıyasla sunitinib için araştırmacılar tarafından değerlendirilen PFS'de klinik olarak anlamlı bir avantaj gözlenmiştir Medyan PFS, sunitinib kolunda 11,4 ay ve plasebo kolunda5,5 ay olmuştur [risk oranı (nispi risk) : 0,418 (%95 GA 0,263-0,662), p = 0,0001]

Hastalığın progresyonunu belirlemek için RECIST'in araştırmacı tümör ölçümleri uygulanmasına dayanan türetilmiş tümör yanıt değerlendirmeleri yapıldığında benzer sonuçlargözlemlenmiştir (Tablo 3) Değerlendirilen temel özelliklerin tüm alt gruplarında, önceki alınansistemik tedavilerin sayısına göre bir analizi de içerecek şekilde sunitinib lehine bir risk oranıgözlenmiştir Sunitinib kolunda 29 hasta ve plasebo kolunda 24 hasta önceden sistemik tedavialmadı; bu hastalardan PFS için risk oranı 0,365 (%95 GA: 0,156-0,857), p = 0,0156 idi Benzerşekilde, sunitinib kolundaki 57 hastada (28'i önceden bir sistemik terapi ve 29'u önceden 2veya daha fazla sistemik terapi almış) ve plasebo kolundaki 61 hastada (25'i önceden birsistemik terapi ve 36'sı önceden 2 veya daha fazla sistemik terapi almış), PFS için risk oranı0,456 (%95 GA: 0,264-0,787), p = 0,0036 idi

Progresyon kararının, araştırmacı tarafından bildirilen tümör ölçümlerine dayandığı, PFS olayı olarak muamele edilen çalışma sonlandırma haricindeki nedenlerle sansürlenmiş tümhastalarda PFS duyarlılık analizi yapıldı Bu analiz, sunitinibin tedavi etkisinin konservatif bir

pNET ile ilgili pivot çalışma, bağımsız bir “İlaç İzleme Komitesi”'nin önerisi üzerine erken sonlandırılmıştır ve birincil sonlanım noktası, her ikisi de tedavi etkisinin tahminlerini etkilemişolan araştırmacı değerlendirmesine dayandırılmıştır

PFS'nin araştırmacı temelli değerlendirmesinde yanlılığı bertaraf edebilmek için kör bağımsız merkez incelemesi yapıldı; bu inceleme araştırmacı değerlendirmesini desteklemiştir Tablo3'te gösterilmiştir

Tablo 3 - Faz III çalışmasından elde edilen pNET etkinliği sonuçları

Etkililik parametresi Sunitinib (n = 86) Plasebo (n = 85) HR (% 95 GA) p-değeri Araştırmacı değerlendirmesine göre progresyonsuzsağkalım[medyan, aylar (%95GA)] 11,4 (7,4-19,8) 5,5 (3,6-7,4) 0,418 (0,263 0,662) 0,0001a Araştırıcı tümör değerlendirmelerineRECIST uygulanmasınadayanan türetilmiş tümör yanıtıdeğerlendirmesiile progresyonsuzsağkalım[medyan, aylar (%95GA)] 12,6 (7,4-16,9) 5,4 (3,5-6,0) 0,401 (0,252 0,640) 0,000066a Tümör değerlendirmelerinin kör bağımsız merkez gözdengeçirilmesiyleprogresyonsuz sağkalım[medyan, aylar (%95 GA)], 12,6 (11,1-20,6) 5,8 (3,8-7,2) 0,315 (0,181 0,546) 0,000015 a Genel sağkalım [5 yıl takip] [medyan, aylar (%95 GA)] 38,6 (25,6-56,4) 29,1 (16,4-36,8) 0,730 (0,504 1,057) 0,0940 a Objektif yanıt oranı [%, (%95 GA)] 9,3 (3,2-15,4) 0 NA 0,0066b

GA=Güven Aralığı, HR=Risk Oranı, NA=Uygulanamaz, pNET=Pankreati Tümör aİki taraflı, tabakalanmamış log rank testi bFisher's Exact testi k Nöroendokrin

Belge Doama Kodu: lZW56Q3NRZmxXZl AxRG83Q3NRSHY3YnUy Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

OS verileri, çalışma sonunda olgunlaşmamıştır Sunitinib kolu için [20,6 ay (%95 GA 20,6, NR) verileri, plasebo kolu için NR (%95 GA 15,5, NR) verileri ile karşılaştırıldığında risk oranı:0,409 (%95 GA: 0,187-0,894), p-değeri = 0,0204]'dır Sunitinib kolunda 9 ve plasebo kolunda21 ölüm meydana gelmiştir

Hastalık progresyonu sırasında hastalar körleştirilmemiştir ve plasebo alan hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sunulmuştur Çalışmanın erken dönemdesonlanması nedeniyle, kalan hastalar körleştirilmemiştir ve bu hastalara, ayrı bir uzantıçalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sağlanmıştır Plasebo kolundaki 85 hastadan(%69,4) 59'u, hastalığın ilerlemesi veya çalışma sonlanmasındaki körleme kalktıktan sonra açıketiketli sunitinibe geçti Uzatma çalışmasında 5 yıllık izlem sonrasında gözlemlenen OS, 0,730(%95 GA 0,504-1,057) risk oranını gösterdi

Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketinden (EORTC QLQC-30) alınan sonuçlar; toplamda genel sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinin ve beş fonksiyonalanının (fiziksel, rol, bilişsel, duygusal ve sosyal), sınırlı advers semptomatik etkilerle,plaseboya karşı sunitinib tedavisi alan hastalarda korunduğunu göstermiştir

Progresif, ileri/metastatik, iyi diferansiye edilmiş, rezeke edilemeyen pNET'li hastalarda sunitinibin etkililiğini ve güvenilirliğini değerlendiren faz IV çok uluslu, çok merkezli, tekkollu, açık etiketli bir çalışma gerçekleştirildi

Belge gf^iıStâ^45

hasta) günde bir kez 37,5 mg oral yoldan sunitinib ile kesintisiz günlük dozlama programı i-'

tedavi gördü

Araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım hem genel popülasyonda (%95 GA: 10,9-16,7) hem de hiçbir tedavi almamış kohortta (%95 GA: 7,4-16,8) 13,2 ay idi

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz Bölüm 42)

Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısı olan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan, oralsunitinibe ilişkin, bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir Çalışmanın birinci kısmındadoz kısıtlayıcı kardiyotoksisite gözlenmiş ve bu nedenle önceden potansiyel kardiyotoksiktedaviler (antrasiklinler dahil) veya kardiyak radyasyon uygulanan hastalar dışlanacak şekildedüzeltme yapılmıştır Daha önce kanser tedavisi alan fakat kardiyak toksisite açısından riskfaktörleri bulunmayan hastaların yer aldığı çalışmanın ikinci kısmında, 4/2 şemasında günlük15 mg/m2 dozunda (MTD) sunitinib genellikle tolere edilebilir ve klinik açıdan kontrol altınaalınabilir olmuştur Olguların hiçbirinde tam yanıt veya kısmi yanıt elde edilmemiştir 6 hastada(%17) stabil hastalık gözlenmiştir GİST'i olan bir hasta, 15 mg/m2 doz düzeyinde dahil edilmişve yarara ilişkin kanıt gözlenmemiştir Gözlenen advers ilaç reaksiyonları genel olarakerişkinlerde görülenlere benzer bulunmuştur (Bkz Bölüm 48)

HGG veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik hastadan (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştirÇalışma, hastalık kontrolünün olmaması nedeniyle planlı bir ara dönem analizi sırasındakapatılmıştır Medyan PFS, HGG grubunda 2,3 ay ve epandimoma grubunda 2,7 ay olmuşturMedyan genel OS, HGG grubunda 5,1 ay ve epandimoma grubunda 12,3 ay olmuştur Enyayn (>% 10) tedaviye bağlı advers olayların, her iki grupta kombine olarak nötrofil sayısınınazalması (6 hasta [%20,7]) ve intrakraniyal hemoraji (3 hasta [%10,3]) olduğu bildirilmiştir(Bkz Bölüm 48)

Günde 15 mg/m2 ila 30 mg/m2 arasında değişen dozlarda 4/2 şemasına göre sunitinib alan, yaşları 13-16 arasında değişen GİST'i olan 6 pediyatrik hastada oral sunitinibin bir faz 1/2çalışmasından elde edilen kanıtlar ve mevcut yayınlanmış veriler (GİST'i olan 20 pediyatrikveya genç erişkin hasta) sunitinib tedavisinin, 26 hastadan 18'inde (%69,2) hem imatinibyetersizliğinden veya intoleransından sonra (21 hastadan 16'sında stabil hastalık) hem denovo/cerrahi ameliyat sonrasında (5 hastadan 2'sinde stabil hastalık) hastalık stabilizasyonusağladığı gözlenmiştir Faz 1/2 çalışmasında, 6 hastanın 3'ünde stabil hastalık ve 3'ündehastalık ilerlemesi gözlenmiştir (sırasıyla 1 hastaya neo adjuvan ve 1 hastaya adjuvan imatinibverilmiştir) Aynı çalışmada, 6 hastanın 4'ünde (%66,7) Grade 3-4 tedaviye bağlı advers olaylar(Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopeninin her biri 1 hastada ve 1 hastada Grade4 nötropeni) görülmüştür Ek olarak, yayınlar, 5 hastada gözlenen şu Grade 3 advers ilaçreaksiyonları bildirmiştir: Yorgunluk (2), gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları (diyaredahil) (2), hematolojik advers ilaç reaksiyonları (anemi dahil) (2), kolesistit (1), hipertiroidizm(1) ve mukozit (1)

GİST'i olan pediyatrik hastalarda (6-17 yaş grubu) sunitinibin farmakokinetik (PK) ve kilit güvenlilik ile etkililik sonlanım noktalarının ekstrapolasyonu amacıyla, bir popülasyon PK vefarmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) analizi gerçekleştirilmiştir Bu analizde GİST veya,solid tümörleri olan erişkinlerdeffve''solfd'tüfflörfeti*ö^*pediy'atrik hastalard an toplanan veriler

Belge Doama Kodu: lZW56Q®RZmffiZlAxRG83Q3NRSJlt3YnÜy Belge Tafip Adresı:nttps://wwwtu™yegovtr/sagliKttıtck-ebyş

temel alınmıştır Modelleme anatızlerı dotusunda, küçük yaş ve düşük vücut ölçümlerinin plazma ilaç maruziyetine güvenlilik ve etkililik yanıtlarını olumsuz etkilemediği belirlenmişti'

Sunitinib yarar/riskinin, küçük yaş veya düşük vücut ölçümlerinden olumsuz etkilenmediği ve başlıca plazma ilaç maruziyetine bağlı olduğu görülmüştür

Avrupa İlaç Ajansı, böbrek veya renal pelvis karsinomunun (nefroblastom, nefroblastomatoz, berrak hücreli sarkom, mezoblastik nefrom, renal medüller karsinom ve böbrek rabdoid tümörühariç olmak üzere) tedavisinde çocuk nüfusun tüm alt gruplarında sunitinib ile yapılançalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (çocuklarda kullanım hakkındabilgi için bölüm 42'ye bakın)

Avrupa İlaç Ajansı, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerin (nöroblastom, nöroganglioblastoma, feokromasitom hariç) tedavisinde çocuk nüfusunun tüm alt gruplarındasunitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (bkzçocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm 42)

52 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sunitinibin farmakokinetiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid tümörlü 266 hastada değerlendirilmiştir Her iki grupta da farmakokinetik benzerdir

25-100 mg'lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve Cmaks dozla orantılı olarak artar Günlük tekrarlayan uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4katına çıkarken, primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar Sunitinib ve primer aktifmetabolitin kararlı durum konsantrasyonlarına 10-14 gün içinde ulaşılır 14 gün itibariylesunitinib ve aktif metabolitinin kombine plazma konsantrasyonları 62,9-101 ng/ml olup, bukonsantrasyonlar klinik verilerde öngörülen

in vitroin vivo

olarak tümör stazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır Primeraktif metabolit toplam maruziyetin %23-%37'sini oluşturmaktadır Tekrarlayan günlükuygulamalarda veya test edilen doz rejimlerinin tekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primeraktif metabolitinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler olmamıştır

Emilim:

Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben 6-12 saat (Tmaks) içinde maksimum konsantrasyona (Cmaks) ulaşır Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına herhangi bir etkisi yoktur

Dağılım:

Sunitinib ve primer aktif metabolitinin

in vitro

çalışmalarda konsantrasyondan bağımsız olarak plazma proteinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve %90 olmuştur Sunitinib için dağılımhacmi (Vd), dokulara dağılımı gösterecek şekilde, büyüktür (2230 litre)

Metabolik etkileşimler

Test edilen tüm sitokrom P450 izoformları (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ve CYP4A9/11) için hesaplanan

in vitro

Kideğerleri; sunitinib ve primer aktif metabolitinin, bu enzimlerle metabolize olan diğer etkinmaddelerin metabolizmasını indükleme ihtimalinin az olacağını göstermektedir

Biyotransformasyon:

Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan CYP3A4 tarafından metabolize edilir Primer aktif metaboliti desetil sunitinibtir ve bu metabolit tekrardan CYP3A4 tarafından

Eliminasyon:

Atılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir Renal eliminasyon metabolitler ile birlikte uygulanan dozun %16'sıdır Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada, idrarda vefeçeste görülen ilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %91,5, %86,4 ve %73,8 oranındagörülmektedir Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüş, ancak genellikle plazmadagörülmemişlerdir Total oral klerens (CL/F) 34-62 litre/saat olmuştur Sağlıklı gönüllülere tekdoz oral uygulamanın ardından sunitinibin terminal yarılanma ömrü yaklaşık olarak 40-60 saatiken, primer aktif desetil metabolitininki 80-110 saat olmuştur

BCRP inhibitörü olan ilaçlarla birlikte kullanım

In vitro

ortamda sunitinib, efluks taşıyıcı BCRP'nın substratıdır A6181038 çalışmasında bir BCRP inhibitörü olan gefitinibin, sunitinib veya toplam ilacın (sunitinib + metabolit) Cmaks veEAA değerleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır (Bkz Bölüm 45) Buçalışma mRHK'lı hastalarda sunitinibin gefitinib ile birlikte kullanıldığında güvenlilik/tolereedilebilirliği, maksimum tolere edilen dozu ve antitümör aktivitesinin araştırıldığı çok merkezli,açık etiketli, faz 1/2 bir çalışmadır Gefitinib (günlük 250 mg) ve sunitinib (4 hafta kullanımsonrası 2 hafta ara verecek şekilde günlük 37,5 mg [Kohort 1, n=4] veya 50 mg [Kohort 2,n=7]) birlikte uygulandığındaki farmakokinetikleri sekonder çalışma objektifi olarakdeğerlendirilmiştir Sunitinib farmakokinetik parametrelerindeki değişiklikler klinik olarakanlamlı bulunmamış ve bir ilaç-ilaç etkileşimi olduğunu göstermemiştir; ancak göreceli düşükhasta sayısı (N=7+4) ve farmakokinetik parametrelerdeki hastalar arası varyasyonun orta-yüksek seviyede olması göz önüne alındığında, bu çalışmanın farmakokinetik ilaç-ilaçetkileşimi sonuçlarını değerlendirirken dikkatli olunması gerekmektedir

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Sunitinib ve aktif metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sunitinibin tek bir dozuna sistemik maruz kalım, normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerlekarşılaştırıldığında benzer olmuştur Sunitinib, ciddi (Child- Pugh Sınıf C) karaciğeryetersizliği olan hastalarda çalışılmamıştır

Çalışmalara ALT veya AST değerleri >2,5xULN (normalin en üst sınırı) veya karaciğer metastazı > 5,0 x ULN olan hastalar dahil edilmemiştir

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, kreatinin klerensi 42-347 ml/dak olan hastalarda, sunitinibin klerensinin değişmediğini göstermektedir Tek doz sunitinib uygulamasından sonra,ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dak) olan kişilerle normal renal fonksiyona(kreatinin klerensi >80ml/dak) sahip kişilerde sistemik maruziyet aynı olmuştur Son evreböbrek yetmezliği hastalarında sunitinib ve primer metabolitinin hemodiyalizle eliminasyonuyapılamasa da, normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilerle karşılaştırıldığında sistemikmaruziyet sunitinib için %47, primer metaboliti için %31 daha az olmuştur

Kilo ve performans durumu:

Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığı veya performans durumunda, başlanç doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir

Cinsiyet:

Eldeki veriler kadınlarda görünür sunitinib klerensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha <|

olduğunu göstermektedir; ancak bu fark başlanç dozunun değiştirilmesini gerektirmemektedir

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz bölüm 42) GİST ve solid tümörleri olan erişkin hastaları ve solid tümörleri olan pediyatrik hastaları içeren topluveritabanına ilişkin popülasyon PK analizleri tamamlanmıştır Yaş ve vücut ölçümlerinin(toplam vücut ağırlığı veya vücut yüzey alanı) yanı sıra diğer eş değişkenlerin sunitinib vemetabolitlerinin önemli PK parametreleri üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere adımsal eşdeğişken modelleme analizleri yapılmıştır Test edilen yaş ve vücut ölçümü ile ilişkili eşdeğişkenlerden yaş, sunitinibin görünen klerensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarakbelirlenmiştir (pediyatrik hasta ne kadar küçükse, görünen klerens o kadar düşüktür) Benzerşekilde, vücut yüzey alanı, aktif metabolitin görünen klerensi üzerinde anlamlı bir eş değişkenolarak belirlenmiştir (vücut yüzey alanı ne kadar düşükse, görünen klerens o kadar düşüktür)

Ayrıca, 3 pediyatrik çalışmadan toplu veri setine ilişkin birleştirilmiş popülasyon PK analizine göre (2 pediyatrik solid tümör çalışması ve 1 pediyatrik GİST çalışması: 6-11 yaş ve 12-17 yaş)başlanç vücut yüzey alanı (BSA), sunitinibin ve aktif metabolitinin görünen klirensi üzerindeanlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir Bu analize dayanarak, BSA değerleri 1,10 ve 1,87m² arasında olan pediyatrik hastalarda günlük yaklaşık 20 mg/m²'lik bir doz, sunitinib ve aktifmetabolitine plazma maruziyetinin (EAA'nın %75 ila %125'i arasında), GİST'i olanyetişkinlere, 4/2 şemasına göre (EAA 1233 nghr/mL) günlük 50 mg sunitinib uygulaması ilegözlenen plazma maruziyetine benzer olması beklenir Pediyatrik çalışmalarda, 15 mg/m² olanbaşlanç sunitinib dozu (faz I doz-artış çalışmasında tanımlanan MTD'ye göre, Bkz Bölüm51), GİST'i olan pediyatrik hastalarda 22,5 mg/m²'ye ve ardından bireysel hastagüvenliliği/tolere edilebilirliğine bağlı olarak 30 mg/m²'ye (toplam günlük 50 mg dozuaşmayacak şekilde) yükselmiştir Ayrıca, GİST'i olan pediyatrik hastalarda yayınlanmışliteratürlere göre, 16,6 mg/m² ila 36 mg/m² arasında değişmekte olan hesaplanmış başlançdozu, toplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde 40,4 mg/m²'ye kadar yükselmiştir

53 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında primer hedef organ etkileri gastrointestinal sistem (maymunlarda emezis ve diyare), adrenal bez(sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu takiben ve maymunlarda kortikal konjesyon ve/veyahemoraji), hemolenfopoetik sistem (kemik iliği hiposelülaritesi ve timusta lenfoid dokununazalması, dalak ve lenf nodülü), ekzokrin pankreas (tek hücre nekrozuyla asinar hücredegranülasyonu), tükrük bezi (asinar hipertrofi), eklem (büyüme plağı kalınlaşması), uterus(atrofi), overler (azalmış foliküler gelişim) görülmüştür Tüm bu bulgular klinik olarak anlamlıbir sunitinibin plazma maruziyeti seviyesinde görülmüştür QT aralığında uzama, böbrektemezangiyal matriks, gastrointestinal sistemde ve oral mukozada hemoraji ve testislerde (tübüleratrofi) ve anterior pitüiter hücreleri hipertrofisi diğer çalışmalarda görülen ilave etkilerarasındadır Uterustaki (endometriyal atrofi) ve kemik büyüme plağındaki (fizeal kalınlaşmaveya kıkırdak displazisi) değişimler sunitinibin farmakolojik etkisiyle ilişkilendirilmiştir Bubulguların çoğu tedavi kesildiğinde 2-6 hafta içinde geri dönüşümlü olmuştur

Genotoksisite

Sunitinibin genotoksik potansiyeli

in vitroin vivo

olarak değerlendirilmiştir Sunitinib, sıçan karaciğeri ile sağlanan metabolik aktivasyonu kullanan bakterilerde mutajenik değildiSunitinib

)grulama Kodı

Sunitinib, sıçan kemik iliğinde

in vivo

olarak klastojenik değildi Esas aktif metabolit genotoksisite açısından değerlendirilmemiştir

Karsinojenite

1 aylık oral gavaj doz-aralığı belirleme çalışmasında (0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gündozlarında) devamlı günlük dozlama yapılan rasH2 transgenik farelerde test edilen en yüksekdozda (200 mg/kg/gün) dudenumun Brunner bezinin karsinoması ve hiperplazisi gözlenmiştir

RasH2 transgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenite çalışması (0, 8, 25, 75 (50'ye azaltılan) mg/kg/gün) yapılmıştır Günlük 25 mg/kg'lık ve daha fazla dozlarda1-veya 6- aylık süreleri (günlük önerilen dozu kullanan hastaların EAA'sının 7,3 katı veya dahafazlası) takiben gastroduodenal karsinomalar, arka plan hemajiyosarkom insidansında artış,ve/veya gastrik mukozal hiperplazi gözlenmiştir

2 yıllık bir sıçan karsinojenite çalışmasında (0, 0,33, 1, veya 3 mg/kg/gün), sunitinibin 7 günlükuygulamasız periyodların takip ettiği 28 günlük sikluslarla uygulanması; erkek sıçanlara 3mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD (önerilen günlük doz) uygulanan hastalardaEAA'nın 7,8 katı veya daha fazla) takiben adrenal medullada feokromositom ve hiperplaziinsidansında artışla sonuçlanmıştır Dişilerde >1 mg/kg/gün ve erkeklerde 3 mg/kg/günuygulamayı takiben duodenumda Brunner bez karsinomu oluşmuştur ve erkeklerde 3mg/kg/gün uygulamayı takiben glandüler midede müköz hücre hiperplazisi belirgindir (EAA,RDD uygulanan hastaların sırasıyla >0,9, 7,8 ve 7,8 katı) Sunitinib uygulaması ile yapılan fareve sıçan karsinojenite çalışmalarında (rasH2 transgenik) gözlenen beoplastik bulgularıninsanlara etkisi belirlenmemiştir

Üreme ve Gelişim Toksisitesi

Üreme toksisite çalışmalarında dişi ya da erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki gözlemlenmemiştir Bununla birlikte, sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış tekrar-doz toksisiteçalışmalarında, klinik açıdan anlamlı sistemik maruz kalım düzeylerinde, foliküler atrezi,korpora lutea dejenerasyonu, uterusta endometrial değişiklikler ve uterus ve over ağırlıklarındaazalma şeklinde dişi fertilitesi üzerindeki etkiler gözlenmiştir Erkek fertilitesi üzerinde insanınsistemik olarak maruz kaldığının 25 katı plazma temas seviyelerinde, testislerde tübüler atrofi,epididimiste sperm azalması ve prostat ve seminal veziküllerde kolloid deplesyon şeklindeetkiler gözlenmiştir

Sıçanlarda, embriyo-fetal mortalite, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı maruziyette; yaşayan fetüslerin sayısında azalma, rezorbsiyonların (erken ve toplam) sayısındaartış, implantasyon sonrası kayıplarda artış, 28 gebeden 8'inde yavru sayısı kaybı olarakbelirlendi Tavşanlarda, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 3 katı plazma maruz kalımdüzeylerinde; rezorbsiyon sayısındaki artışa bağlı olarak uterus ağırlığında ve canlı fetüssayısında azalma, implementasyon sonrası kayıplarda artış ve 6 gebeden 4'ünde yavru sayısıkaybı gözlendi

Sıçanlarda organogenezis sırasında >5 mg/kg/gün sunitinib ile tedavi, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı plazma maruz kalım düzeylerinde ortaya çıkar ve özellikletorasik/lumbar vertebrada osifikasyonda gecikmeyle karakterize fetal iskelet malformasyonlarıinsidansında artışı içeren gelişimsel etkilerle sonuçlanır Tavşanlarda, gelişim etkileri, kliniktegözlenene yaklaşık olarak eşit plazma seviyelerindeki artmış yarık dudak insidansı ve insanınsistemik olarak maruz kaldığının 2,7 katı plazma maruziyet düzeyinde artmış yarık dudak veyarık damak insidansını kapsar

logralama KocTu: lZW56Q3NRZmxXZntxRGS3Q3NRSHY3YnUy Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

Sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/gün), hamile sıçanlarda pre ve postnatal gelişim çalışmasında değerlendirilmiştir 1 mg/kg/gün'den büyük dozlarda gebelik ve laktasyon döneminde maternalkilo alımı azalmıştır ancak 3 mg/kg/gün doza kadar (tahmini maruziyet RDD uygulananhastalarda EAA'nın 2,3 katı veya daha fazla) herhangi bir maternal üreme toksisitesigözlenmemiştir 3 mg/kg/gün dozda emzirmeden kesilme öncesi ve sonrası yavrularınağırlıklarında azalma gözlenmiştir 1 mg/kg/gün dozda gelişim toksisitesi gözlenmemiştir(yaklaşık maruziyet RDD uygulanan hastalarda EAA'nın 0,9 katı veya daha fazla)

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

61 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Mikrokristalin selüloz Manitol

Kroskarmeloz sodyum Providon K-30Magnezyum stearatSaf su

Kapsül kılıfı (Boş karamel/karamel sert jelatin kapsül baskısı, boyut 1):

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum Dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı Demir Oksit (E172)

Siyah demir oksit (E172)

Beyaz Baskı Mürekkebi:

Şellak

(Kerria lacca

kaynaklı)

Titanyum dioksit (E171)

İzopropil alkol n-butanolPropilen glikol

62 Geçimsizlikler

Geçerli değildir

63 Raf ömrü

24 ay

64 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır

65 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, şeffaf PVC/PCTFE/alüminyum blister ambalaj içerisinde sunulmaktadır

Her bir kutu 14 ve 28 sert kapsül içermektedir

^{66 Be}ş^{eri tıbbi üründen} aiitftıkalannmad^elesjfl iⁱmtanVşer^{diğer özel önlemler}

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir |