Rantazin 16 Mg/5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RANTAZİN® 16 mg/ 5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Kandesartan sileksetil 16 mg

Amlodipin besilat 6,945 mg (5 mg amlodipine eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 119,00 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Bir yüzü sarı veya sarımsı diğer bir yüzü beyaz veya beyazımsı oblong tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyonun tedavisinde endikedir.

Bu sabit doz kombinasyonu, tek başına kandesartan veya amlodipin ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altına alınamayan hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde 1 tablettir. Klinik açıdan uygun olduğunda, doğrudan monoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir. Uyum için ayrı tabletler halinde kandesartan ve amlodipin alanhastalar aynı bileşen dozlarını içeren RANTAZİN®'e geçebilirler (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve5.1).

Hangi dozda RANTAZİN® kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek veya daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Uygulama şekli:

RANTAZİN® günde tek doz olarak uygulanmalıdır. Aç ya da tok karnına alınabilir. RANTAZİN®'in biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi >30 mL/dakika/1,73 m² BSA olan hastalarda, RANTAZİN® tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titre edilmelidir (hafif ve orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil'in önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır). Butitrasyon RANTAZİN^® ile sağlanamadığından hafif, orta derece böbrek yetmezliği olanhastalarda başlangıç tedavisinde (kreatinin klerensi <30 mL/dakika/1,73 m² BSA)

kullanılmamalıdır.

Belge eri

değildir. Amlodipin diyalize edilemez.

Hangi dozda RANTAZİN® kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek veya daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen kandesartan başlangıç dozu günde bir defada 4 mg'dır. Bu doz RANTAZİN® ile sağlanamadığından hafif ve orta derecekaraciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç tedavisinde kullanılmamalıdır.

Amlodipin için hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj önerileri mevcut değildir; Dolayısıyla doz seçimi temkinli olmalı ve dozaj aralığının alt ucundanbaşlamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Amlodipinin farmakokinetiği şiddetli hepatik bozuklukta incelenmemiştir. Amlodipin en düşük dozda başlatılmalı ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda yavaş yavaş titre edilmelidir.

RANTAZİN® şiddetli karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Hangi dozda RANTAZİN® kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek veya daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda, başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Fakat doz arttırımı dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Kan basıncı daha sık monitorize edilmelidir. 75 yaş üzeri hastalardaRANTAZİN® son derece dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

RANTAZİN®'in çocuklar ve adolesanlar (18 yaş altı) üzerindeki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu yaş grubunda kullanılması önerilmez.

İntravasküler sıvı kaybı olan hastalarda kullanımı:

İntravasküler sıvı kaybı olasılığı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan başlangıç dozu olarak 4 mg önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Bu doz RANTAZİN®ile sağlanamadığından intravasküler sıvı kaybı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Siyah ırktan hastalarda kullanım:

Siyah ırktan hastalarda kandesartan'ın antihipertansif etkisi, siyah ırktan olmayan hastalara göre daha azdır. Sonuç olarak siyah ırktan hastalarda siyah ırktan olmayan hastalara göre dahasık RANTAZİN® titrasyonu gerekli olabilir (bkz. Bölüm 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

• RANTAZİN®'in içerdiği maddelerden herhangi birisine ya da dihidropiridin türevlerinekarşı aşırı duyarlılığı olanlarda (bkz. Bölüm 6.1)

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. Bölüm 4.6).

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dak/1,73 m² BSA) olanlarda

• Şiddetli karaciğer yetmezliği ve/ veya kolestazis

• Şiddetli hipotansiyon

• Şok (kardiyoj enik şok dahil)

• Sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn. yüksek dereceli aortik stenoz)

. • r*1belge, güvenli elektronik imza ile ^zalanmıştır.

•miMıy9karfewinf^klüsüznsssiasfe ı Aerodinamik Bolarakp

• Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği(GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini inhibe eden diğer ilaçlarla olduğu gibi, RANTAZİN® ile tedavi edilen duyarlılığı yüksek hastalarda renal fonksiyon değişiklikleri beklenebilir.

RANTAZİN®, böbrek yetmezliği olan hipertansif hastalarda kullanıldığında, serum potasyum ve kreatinin düzeyleri, düzenli olarak ölçülmelidir. Çok şiddetli ya da son evrede böbrekyetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <15 mL/dak.) kullanımına ilişkin deneyimsınırlıdır. Bu hastalarda, kan basıncı yakından izlenerek RANTAZİN® dozu dikkatle titreedilmelidir.

Kalp yetmezliği hastalarının değerlendirilmesi için özellikle 75 yaşın üzerindeki ve böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonları düzenli olarak incelenmelidir. RANTAZİN®dozu titre edilirken serum kreatinin ve potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir. Kalpyetmezliğindeki klinik çalışmalar serum kreatinin düzeyi >265 mikromol/L (>3 mg/dL) olanhastaları kapsamamaktadır.

Amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki değişiklikler böbrek yetmezliğinin derecesiyle korele değildir. Amlodipin diyaliz edilemez.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda (New York Kalp Cemiyeti - NYHA III ve IV) plasebo kontrollü, uzun dönemlibir çalışmada, rapor edilen pulmoner ödem insidansı amlodipin ile tedavi edilen gruptaplaseboya göre daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kanal blokörleri; ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olay ve mortalite riskinde artışa yol açabileceğinden konjestif kalp yetmezliğiolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kalp yetmezliğinde diğer ADE inhibitörleri ile birlikte kullanım:

RANTAZİN®, bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil)olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoid reseptörantagonisti ve kandesartandan oluşan üçlü kombinasyon önerilmez. Bu kombinasyonlar uzmangözlemi altında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sıktakip edilmelidir. Diyabetik nefropati bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin IIreseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hepatik yetmezlikte amlodipine maruziyet artar. Hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda RANTAZİN® dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Amlodipin en düşük dozdabaşlanmalı ve doz dikkatli bir şekilde arttırılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliğindekontrendikedir.

Hemodiyaliz:

Diyaliz sırasında, plazma hacminin düşmesi ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktive edilmesi sonucu kan basıncı, anjiyotensin II tip I (ATı)- reseptör blokajına karşı özellikle hassasolabilir. Bu nedenle, hemodiyaliz hastalarında kan basıncı yakından izlenerek RANTAZİN®dozu dikkatle titre edilmelidir.

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri de dahil olmak üzere, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden ilaçlar, bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arteriyel stenozu olan hastalarda, kan üremiktarını ve serum kreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptörantagonistleri (AIIRA) ile de görülebilir.

Böbrek transplantasyonu:

Böbrek transplantasyonu uygulanan hastalarda kandesartan sileksetil kullanımıyla ilgili klinik kanıtlar kısıtlıdır.

Hipotansiyon:

Kalp yetmezliği hastaları RANTAZİN® kullandıklarında hipotansiyon gelişebilir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, yüksek doz diüretik kullanan intravasküler sıvı kaybı olan hipertansif hastalarda da hipotansiyon görülebilir.Tedaviye başlarken dikkatli olunmalı ve hipovolemi düzeltilmelidir.

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötürü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezi sırasında hipotansiyon ortaya çıkabilir.Çok nadir olarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçların kullanılmasınıgerektirecek kadar ağır olabilir.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu olan ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, RANTAZİN® çok dikkatli kullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalardaRANTAZİN® kullanımı önerilmemektedir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın ikili blokajınayol açtığından, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer ikili blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözlemi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir. Diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörlerieşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarla olan deneyimlere göre kandesartan'ın potasyum tutucu diüretiklerle,, , potasyum , preparatları ile potasyum içeren yapay

^''''*J V J

Belge Do

Potasyumun izlenmesi uygun şekilde yapılmalıdır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda hiperkalemi görülebilir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda, özellikle ADE inhibitörleri ve spironolakton gibi potasyum tutucu diüretiklerle (örn. spironolakton) birlikte kullanıldığında serum potasyum düzeylerinindüzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Bir ADE inhibitörü, bir potasyum tutucu diüretik (örn.spironolakton) ve RANTAZİN®'in kombinasyonu önerilmemektedir ve sadece dikkatli birpotansiyel fayda ve risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra düşünülmelidir.

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve vasküler tonüsü, büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn. ağır konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozunuda kapsayan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla tedavi akut hipotansiyon,azotemi, oliguri ya da nadiren akut böbrek yetmezliği ile ilişkilidir. AT

TR

A ile benzer etkileringörülme olasılığı dışlanamaz. Her antihipertansif ajan ile olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı yada aterosklerotik serebrovasküler hastalığı olanlarda, aşırı kan basıncı düşmesi, miyokardenfarktüsü ya da inmeye neden olabilir.

Kandesartan'ın antihipertansif etkisi, bir antihipertansif ajan olarak veya diğer bir endikasyon için reçete edilmiş olsa bile, kan basıncının düşürücü özelliği olan diğer medikal ilaçlar ilearttırılabilir.

Amlodipinin vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. RANTAZİN®, özellikle ciddi aort stenozubulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Gebelik:

Gebelik sırasında RANTAZİN® ile tedaviye başlanmamalıdır. RANTAZİN® tedavisinin devamlılığı gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanımda güvenliğikanıtlanmış başka antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde,RANTAZİN^® ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviyegeçilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Adet gören hastalarda gebelik olasılığı düzenli olarak değerlendirilmelidir. Hamilelik sırasında maruz kalma riskini önlemek için uygun bilgiler verilmeli ve/veya uygulanmalıdır (bkz. Bölüm

4.3 ve 4.6).

RANTAZİN® laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

RANTAZİN^®, içeriğindeki magnezyum nedeniyle tetrasiklinlerin emilimini azaltabilir. Dolayısıyla eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Kandesartan:

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldığı ilaçlar hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin; etinilestradiol/levonorgestrel), glibenklamid,nifedipindir ve enalaprildir. Bu çalışmalarda klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşimbelirlenmemiştir.

Belge Do

serum potasyum düzeyini artırabilir. Potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, AT

TR

A ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanınkullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonundaazalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

ADE inhibitörleri ile lityumun birlikte kullanımında, serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etki ATTRA ile de görülebilir.Kandesartan'ın lityum ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Kombinasyon gerekli iseserum lityum düzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyotensin TT reseptör antagonistlerinin aynı anda NSAİ (non-steroidal antiinflamatuvar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİilaçlar) ile birlikte kullanılması antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir.

^DE inhibitörlerinde olduğu gibi, AT

TR

A ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetmezliği de dahil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ve serum potasyumseviyesinde yükselme (özellikle önceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda)riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombine tedavinin uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombine tedavininbaşlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarının izlenmesinedikkat edilmelidir.

Alkol veya anesteziklerle birlikte kullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi:

CYP3A4 inhibitörleri: Güçlü veya orta CYP3A4 inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azol grubu antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem) ilebirlikte kullanımı amlodipinin plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede yükselterekhipotansiyon riskini arttırabilir. Bu farmakokinetik değişikliklerin klinik anlamlılığı yaşlılardadaha belirgin olabilir. Bu nedenle klinik takip ve doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4indükleyicileri (örn., rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasındakan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Greyfurt suyu: Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebepolabileceğinden önerilmemektedir.

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollapsgözlenmiştir. Hiperkalemi riski nedeni ile malign hipertermi yatkınlığı olan hastalarda vemalign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikteuygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi:

Belge Do

Belge DoKaraciğer/ böbrek yetmezliği:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirildi.

4.6. Fertilite, gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi

:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RANTAZİN® kullanan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

RANTAZİN®'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RANTAZİN® gebelik döneminde kontrendikedir.

RANTAZİN® kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygun seçeneği belirleyebilmeleri için, öncesinde hamile kalma ihtimali hatırlatılmalıdır. Gebelik tespitedildiğinde RANTAZİN^® ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif birtedavi başlatılmalıdır.

Belge

ctki göltftM!?bi%iMfgf*gbb\gMfelPkWitelrIİ3f^'fMa

fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler. Anjiyotensin II reseptör antagoni^ı

tedavisinin insan fötotoksisiteye (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Amlodipinin insanlarda gebelik dönemindeki emniyeti saptanmamıştır.

Hayvan çalışmalarında, yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Kandesartan anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartan'ın süte geçtiği gözlenmiştir. Anne sütü alan bebeklerdeki advers etki potansiyelinden dolayıRANTAZİN® kullanımınm gerekli olduğu durumlarda emzirmeye son verilmelidir (Bkz.Bölüm 4.3).

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme / etmeme veya amlodipin tedavisinedevam etme / etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisininanneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler rapor edilmiştir. Amlodipinin fertiliteye potansiyeletkisine dair klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerine yanetkiler saptanmıştır (Bkz Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kandesartanın araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır. Amlodipinin araç ve makine kullanma üzerine az veya orta derece etkisi olabilir. Eğer RANTAZİN® alanhastalarda sersemlik, baş ağrısı, yorgunluk veya bulantı olursa, reaksiyon verme yeteneğibozulabilir. Özellikle tedavi başlangıcında olmak üzere dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkilerKandesartan:

Kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin hafif ve geçici olduğu ve plasebo ile kıyaslanabilir olduğu görülmüştür. Yan etkilerin görülme sıklığının doz ve yaşla bir ilişkisiyoktur. Kandesartan sileksetil'in yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları (% 3,1),plasebo (% 3,2) ile benzerdir.

Klinik çalışmalardan elde edilmiş toplam verilerin analizinde, kandesartan ile sık görülen advers olaylar aşağıda gösterilmiştir. Bu advers olaylar, plasebodan en az %1 oranında dahafazla sıklıkta görülmesi esasına göre listelenmiştir. Buna göre, en yaygın raporlanan yan etkireaksiyonları sersemlik/vertigo, baş ağrısı ve solunum yolu enfeksiyonudur.

Sistem organ sınıfına göre aşağıda listelenen istenmeyen olayların sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

• C 1 1 -P bel^. güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Ya ygın: Solunum yolu e nfeksiyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/ vertigo, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı Bilinmiyor: Diyare

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku hastalıkları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4)

Laboratuvar Bulguları:

Genelde RANTAZİN®'in rutin laboratuvar bulguları üzerine klinik açıdan önemli etkisi yoktur. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin diğer inhibitörleri gibi, hemoglobin düzeyinde küçükoranda azalma görülmüştür. RANTAZİN® kullanan hastalarda laboratuvar değişikliklerininrutin takibi gerekmez. Ancak, böbrek yetmezliği olan hastalarda serum potasyum ve kreatinindüzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda:

Kalp yetmezliği hastalarında görülen kandesartan sileksetil'in yan etki profili, ilacın farmakolojik etkileri ve hastaların sağlık durumu ile tutarlılık gösterir. Kandesartan sileksetilin32 mg dozunun (n=3,803) plasebo (n=3,796) ile karşılaştırıldığı CHARM klinik çalışmasında,kandesartan sileksetil verilen grupta hastaların %21'i, plasebo verilen grupta ise %16,1'i adversetkilerden dolayı tedaviyi bırakmışlardır. En yaygın raporlanan yan etkiler hiperkalemi,hipotansiyon ve böbrek yetmezliğidir. Bu etkiler daha yaygın olarak 70 yaşın üzerindeki,diyabeti olan veya renin-anjiyotensin-aldestoron sistemini etkileyen diğer medikal ilaçlarıkullanan (özellikle ADE inhibitörü ve/veya spironolakton) kişilerde görülmüştür.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler aşağıda verilmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agronülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperkalemi

Ç

ok seyrek: Hiponatremi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı Bilinmiyor: Diyare

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku hastalıkları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (Bkz. Bölüm 4.4)

Laboratuvar bulguları

Kandesartan sileksetil ile kalp yetmezliği tedavisinde hiperkalemi ve böbrek yetmezliği yaygın olarak görülmektedir. Serum kreatinin ve potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesiönerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Amlodipin:

Güvenlilik profilinin özeti

Tedavi sırasında en sık gözlenen yan etkiler uyku hali, sersemlik, başağrısı, palpitasyonlar, yüzde kızarıklık, karın ağrısı, bulantı, eklem şişmesi, ödem ve yorgunluk olmuştur.

Yan etkilerin tablo şeklinde listesi:

Aşağıdaki yan etkiler şu sıklıklarla gözlenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıdalistelenmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk (insomnia), duygu durum dalgalanmaları (anksiyete dahil),

d_epresy0n ir_ritabi] ite elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Dor^aT^y0n'lz^rri5'^a:^^il^^mxXZmxXYnUyZlAxS3kOZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Uyku hali, sersemlik, baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)

Yaygın olmayan: Tremor, tat almada bozulma, senkop, hipoestezi, parestezi Çok seyrek: Hipertoni, periferik nöropati

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (diplopi ve bulanık görme dahil)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Çarpıntı (palpitasyon)

Yaygın olmayan: Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon da dahil)

Çok seyrek: Miyokart enfarktüsü

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok seyrek: Vaskülit (nekrotizan anjitis dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Öksürük, rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, dispepsi, bağırsak hareketlerinde değişiklik (ishal ve kabızlık dahil)

Yaygın olmayan: Kusma, ağız kuruluğu

Çok seyrek: Diş eti hiperplazisi, pankreatit, gastrit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karaciğer enzim yükselmeleri (çoğunlukla kolestazis ile uyumlu)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (pirürit), deride renk değişikliği, döküntü, eksantem

Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforme, ürtiker, eksfoliatif dermatit,

Stevens-Johnson sendromu, Quincke ödemi, ışığa karşı duyarlılık Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ayak bileği eklemi şişmesi, kas krampları Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Ödem Yaygın: Yorgunluk, asteniYaygın olmayan: Göğüs ağrısı, kırıklık hali, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalması

İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisiKandesartan:

Belirtiler:

Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, doz aşımının temel bulgusu semptomatik hipotansiyon, sersemlik ve refleks taşikardi olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vakaraporlarında (672 mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesi sorunsuzolmuştur.

Tedavi:

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Bu yeterliolmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazma hacmiartırılmalıdır. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlaruygulanabilir. Kandesartan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Amlodipin:

İnsanlarda bilinçli doz aşımına dair deneyim sınırlıdır.

Belirtiler:

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun sürelisistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da raporedilmiştir.

Tedavi:

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi veatılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanmasıgerekir.

Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir.

Bazı durumlarda gastrik lavaj yararlı olabilir. Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin alımının hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipinemiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Amlodipin yüksek oranda prıoteğne;ibağlııolduğuıiçiın idiyalizımuhtemelen yararlı olmayacaktır.

Belge Do

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri ATC kodu: C09DB07

Kandesartan

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon, kalp yetmezliği ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyoterapisinde önemlirol oynar. Aynı zamanda uç organ hasarı ve hipertrofisinin patogenezinde de önemli rolü vardır.Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımmın uyarılması, tuz ve su dengesinindüzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileri AT1 reseptörüaracılığı ile olur.

Kandesartan sileksetil oral kullanıma uygun bir ön ilaçtır. Gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartan'a dönüşür. Kandesartan, ATıreseptörlerine selektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir AIIRA'dır. Agonist aktivitesiyoktur.

Kandesartan, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye çeviren ve bradikinini parçalayan ADE''yi inhibe etmez. Bradikinin, P maddesi veya ADE üzerine etkisi yoktur. ADE inhibitörleri ilekandesartan'ın karşılaştırıldığı kontrollü klinik deneylerde, öksürük, kandesartan sileksetil alanhastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan, diğer hormon reseptörlerine veyakardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya blokeetmez. AT1 reseptörleri antagonizması, plazma renin, anjiyotensin I ve anjiyotensin IIdüzeylerinde doza bağlı artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebepolur.

Hipertansiyon

Kandesartan, hipertansiyon tedavisinde, arteriyel kan basıncında uzun etkili ve doza bağlı bir düşüş sağlayarak etki gösterir. Antihipertansif etkisi, kalp hızında refleks artışa neden olmadansistemik periferik direnci azaltmasına bağlıdır. İlk doza bağlı ağır hipotansiyon ya da tedavininkesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur.

Kandesartan sileksetil'in tek doz kullanımını takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. İlaç herhangi bir dozda devamlı kullanıldığında, kan basıncındaki düşüşün büyük birkısmı genellikle 4 hafta içinde elde edilir ve uzun süreli tedavi ile kan basıncındaki bu seviyeidame ettirilir. Meta-analizlere göre günde tek seferlik dozun 16 mg'dan 32 mg'a çıkarılmasınınortalama ilave etkisi azdır. Kişiden kişiye gösterilen farklılık göz önüne alınırsa, bazı hastalardaortalamanın üzerinde bir etki beklenebilir. Kandesartan sileksetil'in günde tek doz kullanımı,kan basıncında 24 saat boyunca etkili ve düzgün bir azalmaya neden olur, doz aralıklarındaçukur ve tepe etkileri arasındaki fark çok azdır. Kandesartan ve losartanın antihipertansif etkisive tolerabilitesi, hafif ve orta dereceli 1268 hipertansiyon hastasının katıldığı iki adetrandomize, çift kör çalışmada karşılaştırılmıştır. Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ilekan basıncı düşüşü (sistolik/diastolik) 13,1/10,5 mmHg, günde tek doz 100 mg losartanpotasyum ile 10,0/8,7 mmHg'dır (kan basıncındaki düşüş farkı 3,1/1,8 mmHg, p< 0,0001/

p<0,0001).

Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki ortaya çıkar. Kandesartan, hidroklorotiyazid ya da amlodipin ile birlikte kullanıldığında iyi

tolere edilmiştir

BU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke eden medikal ürünlerin belirgin antihipertansif etkisi, siyah tenli hastalarda (genellikle düşük renin popülasyonu) siyah tenli olmayan hastalaragöre daha azdır. Bu durum kandesartan için de geçerlidir. Diyastolik hipertansiyonu olan 5156hastanın katıldığı açık klinik çalışmada, kandesartan tedavisi sırasındaki kan basıncı düşüşü,siyah ırktan olan hastalarda siyah ırktan olmayan hastalara göre önemli ölçüde daha azdır(14,4/10,3 mmHg / 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/ p<0,0001).

Kandesartan, renal vasküler direnci ve filtrasyon fraksiyonunu azaltırken böbreğin kan akımını artırır, glomerüler filtrasyon hızını ya artırır ya da hiç etki göstermez. Tip II diabetes mellitusve mikroalbuminürisi olan hipertansiyon hastalarında yapılan 3 aylık bir klinik çalışmada,kandesartan sileksetil, üriner albumin atılımını (albumin/kreatinin oranı ortalama %30, %95güvenlik aralığı %15-42) azaltmıştır. Halen, kandesartan'ın diyabetik nefropatinin ilerlemesiüzerine etkisine ilişkin veri yoktur.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş; %21 80 yaşında veya daha üstü), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartan sileksetil'in kardiyovaskülermorbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma (SCOPE- Study onCognition and Prognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama 3,7 yıl boyunca takipedilmiştir. Kandesartan sileksetil veya plasebo gruplarına gerektiğinde başka bir antihipertansiftedavi eklenmiştir. Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90 mmHg'dan 145/80 mmHg'ya,kontrol grubunda ise 167/90 mmHg'dan 149/82 mmHg'ya düşürülmüştür. Primer sonlanımnoktası olan majör kardiyovasküler olaylarda (kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayaninme ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü) istatistiksel olarak anlamlı bir farkgörülmemiştir. Kontrol grubunda 1.000 hasta yılında 30 olay görülürken kandesartan grubunda26,7 olay görülmüştür (rölatif risk 0,89, %95 güvenlik aralığı 0,75-1,06, p=0,19).

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da son-organ hasarı ile birlikte seyreden Tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D Tip 2 'diyabetes mellitus' hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunanhastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve AIIRA için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte olarak kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir ARIIA tedavisinealiskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuçriskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebogrubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sıkgörülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal

^ ^ ^ .^Buüelge, gyvenli elektronik İmza İle İmzalanmıştır. ı «i i* «i

grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Kalp yetmezliği

“Candesartan in Heart Failure-Assesment of Reduction in Mortality and Morbidity-CHARM programında görüldüğü gibi kandesartan sileksetil ile tedavi, mortalite ve kalp yetmezliğinebağlı hospitalizasyonu azaltır ve sol ventrikül sistolik fonksiyonu bozulmuş olan hastalardasemptomlarda düzelme sağlar.

CHARM-Alternatif (CHARM-Alternative, n=2,028), SVEF <%40 olan ve tolere edemedikleri için (özellikle öksürüğe bağlı, %72) ADE inhibitörü kullanamayan hastalar; CHARM-İlave(CHARM-Added, n=2,548) SVEF < % 40 olan ve bir ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalar;CHARM-Korunmuş (CHARM-Preserved, n=3,023) SVEF>%40 olan hastalar dahiledilmişlerdir.

Başlangıçta optimal kronik kalp yetmezliği tedavisi gören hastalar plasebo ve kandesartan sileksetil (günde tek doz olarak verilen 4 mg veya 8 mg'dan günde tek doz 32 mg veya tolereedilebilen en yüksek doza titrasyon, ortalama doz 24 mg) uygulanmak üzere randomizeedilmiştir ve ortalama 37,7 ay izlenmiştir. Tedaviden 6 ay sonra kandesartan sileksetil (%89)almaya devam eden hastaların %63'ü hedeflenen doz olan 32 mg dozu kullanmakta idi.

CHARM-Alternatif Çalışması'nda, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktası, plaseboya oranla kandesartan ile belirginolarak daha fazla azalmıştır (nispi risk (hazard ratio)-HR- 0,77, %95 güvenlik aralığı 0,67-0,89,p<0,001). Bu da, %23 oranında rölatif bir risk azalmasına eşdeğerdir. Bir hastanınkardiyovasküler olay nedeni ile ölmesi veya kalp yetmezliği tedavisi için hospitalizasyonunuönlemek için, 14 hastanın çalışma boyunca tedavi edilmeleri gerekmiştir.

Tüm nedenlere bağlı mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında, kandesartan ile anlamlı bir düşüş gözlenmiştir (nispi risk (hazardratio) 0,80, % 95 güvenlik aralığı 0,70-0,92, p= 0,001). Birleşik sonlanım noktalarının mortaliteve morbidite (kronik kalp yetmezliğine bağlı hospitalizasyon) bileşenlerinin, kandesartanınolumlu etkisi üzerinde katkıları olmuştur. Kandesartan sileksetil ile tedavi, NYHA fonksiyonelsınıfın düzelmesi ile sonuçlanmıştır (p=0,008).

CHARM- İlave Çalışması'nda, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında plaseboya oranla kandesartan ile anlamlı birdüşüş olmuştur (nispi risk (hazard ratio) 0,85, %95 Güvenlik aralığı 0,75-0,96, p=0,011). Buda, %15 oranında rölatif bir risk azalmasına eşdeğerdir. Bir hastanın kardiyovasküler olaynedeni ile ölmesi veya kalp yetmezliği tedavisi için hospitalizasyonunu önlemek için 23hastanın çalışma boyunca tedavi edilmeleri gerekmiştir.

Tüm nedenlere bağlı mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında kandesartan ile anlamlı bir düşüş olmuştur (nispi risk (hazardratio) 0,87, %95 güvenlik aralığı 0,78-0,98, p=0,021). Birleşik sonlanım noktalarının mortaliteve morbidite bileşenlerinin, kandesartan'ın olumlu etkisi üzerinde katkıları olmuştur.Kandesartan sileksetil ile tedavi, NYHA fonksiyonel sınıfın düzelmesi ile sonuçlanmıştır

(p=0,020).

CHARM-Korunmuş Çalışması'nda, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşelde edilmemiştir (nispi risk (hazard ratio) 0,89, %95 güvenlik aralığı 0,77-1,03, p=0,118).

Üç CHARM Çalışması'nın her biri ayrı ayrı değerlendirildiğinde tüm nedenlere bağlı mortalite

istatistik olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte tüm nedenlere bağlı mortalite hasta gruplarına ait toplam veriler ile de değerlendirilmiştir, CHARM-Alternatif ve CHARM-İla''E]

(nispi risk (hazard ratio) 0.88, %95 güvenlik aralığı 0,79-0,98, p=0,018) ve 3 çalışmanın toplamı (tehlike oranı 0,91, %95 güvenlik aralığı 0,83-1,00, p=0,055).

Kandesartanın kardiyovasküler mortalite ve kronik kalp yetmezliği nedeniyle hospitalizasyon üzerindeki yararlı etkileri yaş, cinsiyet ve kombine tedaviden bağımsız olarak tüm hastalardaaynıdır. Kandesartan ayrıca, beta reseptör blokörü ve ADE inhibitörünü aynı anda kullananhastalarda da etkilidir ve bu etki hastanın ADE inhibitörünü kılavuzlarda önerilen dozlarda yada farklı dozda alması halinde de elde edilmektedir.

Kronik kalp yetmezliği ve sol ventriküler sistolik fonksiyonu bozulmuş hastalarda (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu, SVEF < %40) kandesartan sistemik vasküler direnci vepulmoner kapiller uç basıncı azaltır, plazma renin aktivitesini ve anjiotensin IIkonsantrasyonunu yükseltir ve aldesteron düzeylerini düşürür.

Amlodipin

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücremembranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır. Amlodipinin anjina pektoris'i giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarakbelirlenmemiştir ama amlodipin total iskemik yükü aşağıdaki iki etki yolu ile azaltmaktadır:

1. Amlodipin periferik arteriyolleri dilate ederek kalbin karşı karşıya olduğu total periferikrezistansı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabil kaldığında, kalbin yükünün hafifletilmesi,miyokart enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.

2. Amlodipinin etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de iskemik bölgelerdeki anakoroner arterlerin ve koroner arteriyollerin dilate olmasıyla da alakalıdır. Bu dilatasyon koronerarter spazmı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina) miyokarta oksijen ulaşımınıartırmaktadır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisininyavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Amlodipinin koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir, Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin ile EnalaprilinKarşılaştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis,CAMELOT)². Statinler, beta blokörler, diüretikler ve aspirin ile standart bakımın yanısıra, buhastaların 655'i plasebo ve 663'ü amlodipin 5-10 mg ile 2 yıl boyunca tedavi edilmiştir. Başlıcaetkinlik sonuçları Tablo 1'de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH hastalarında amlodipintedavisinin anjinaya bağlı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon girişimini azalttığınıgöstermiştir.

Kalp Yetersizliği olan haspalarda kullanım

NYHA Sınıf II - IV kalp yetersizliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinin; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığınıgöstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III - IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE),amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbiditeriskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Non-ıskemık etyolojıye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabıl dozlarda A inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü t ^

izleme çalışmasında (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerine etki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödem raporlarındaartış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşma insidansındaanlamlı bir fark olmamıştır.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT),hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyum kanalblokörü) (2,5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü) (1040 mg/gün) bir tiazid diüretiği olan klortalidon (12,5-25 mg/gün) ile karşılaştırmak içinyapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı:

>6 ay öncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardiyovasküler hastalık (toplam %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C <35 mg/dL (%11,6),elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofisi (%20,9),sigara içme (%21,9).

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokart enfarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlıbir fark yoktu: RR 0,98 %95 GA [0,90-1,07] p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında,kalp yetmezliği insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni)klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10,2 ye karşı %7,7,RR 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001). Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitedeamlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0,96%95 GA [0,89-1,02] p=0,20.

Amlodipinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerine uzun dönem etkileri çalışılmamıştır. Yetişkin dönemde kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocukluk dönemindeamlodipin tedavisinin uzun dönem etkisi de gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerKandesartanGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartan'a dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartan'ın mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık %40'tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tablet formunun bağılbiyoyararlanımı yaklaşık %34'dür ve çok az değişkenlik gösterir. Dolayısıyla tahmini mutlakbiyoyararlanımı %18'dir. Tablet alınmasından sonra ortalama doruk serum konsantrasyonuna(C

maks

) 3-4 saatte ulaşılır. Kandesartan'ın serum konsantrasyonu, ilacın dozu terapötik dozaralığında artırıldığında, doğrusal olarak artar. Kandesartan'ın farmakokinetik özelliklerindecinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir. Kandesartan'ın serum konsantrasyonu-zaman eğrisialtındaki alan (EAA), gıda alımından belirgin olarak etkilenmez. Biyoyararlanımı besinlerdenetkilenmez.

Kandesartan'ın biyoyararlan¥mı§yem'ekterde#dtkflerimez"™'5^“'-

Belge Do

Dağılım:

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99'dan daha fazla). Kandesartan'ın plazma dağılım hacmi 0,1 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartan'ın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

In vitroin vivo

etkileşimi beklenmez.

Eliminasyon:

Kandesartan'ın terminal yarılanma süresi (tı/2) yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez.

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartan'ın toplam plazma klerensi yaklaşık 0,37 mL/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0,19 mL/dak/kg'dır. Kandesartan'ın renal eliminasyonu, hem glomerülar filtrasyon hem de aktiftübüler sekresyon ile gerçekleşir. C¹⁴ işaretli kandesartan sileksetil'in oral uygulanmasındansonra dozun yaklaşık %26'sı idrarla kandesartan olarak, %7'si inaktif metabolit olarak, yaklaşık%56'sı da feçeste kandesartan olarak ve % 10'u inaktif metabolit olarak atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartan'ın Cmaks ve EAA değerleri gençlerle karşılaştırıldığında sırasıyla %50 ve %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen, kandesartan kullanıldıktansonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki ve istenmeyen etki aynıdır (bkz.Bölüm 4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan'ın Cmaks ve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında, sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 70 artış gözlenmiştir,fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında t1/2 değerlerinde bir değişiklikolmamıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık %50 ve % 110'dur. Kandesartan'ın t1/2'si şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda yaklaşık iki katınaçıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, şiddetli böbrek yetmezliği olanlarile benzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık % 20, diğerinde de % 80'dir(bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

AmlodipinGenel özellikler

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 - 12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasındahesaplanmıştır.

Belgeelge Takip Adresl:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dağılım:

Dağılım hacmi takriben 21 L/kg'dır.

In vitro

çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97,5'inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 - 8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitleredönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Eliminasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durumHastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalarda kullanımı:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanmaömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetersizliği olanhastalarda eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründeki artış, çalışılan hasta yaşgrubu için beklenildiği gibi olmuştur.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanımı:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetersizliği olan hastalarda daha uzun bir yarı ömre ve EAA'da yaklaşık%40-60'lık bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı:

Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Renal yetmezliğin derecesi ile, amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki değişmeler bağlantılı değildir. Amlodipin diyaliz ileuzaklaştırılamaz.

Pediyatrik hastalarda kullanımı:

Günde bir veya iki kez olacak şekilde 1,25 ila 20 mg arasında amlodipin alan 1 ile 17 yaş arası (34 hasta 6-12 yaş arası ve 28 hasta 13-17 yaş arası) 74 hipertansif çocukta bir popülasyonfarmakokinetik çalışması yapılmıştır. 6-12 yaş arası çocuklarda ve 13-17 yaş arasındakiadolesanlarda tipik oral klerens (CUF) sırasıyla erkeklerde 22,5 ve 27,4 L/saat ve dişilerde 16,4ve 21,3 L/saat olarak bulunmuştur. Bireyler arası maruziyette yüksek değişkenlik gözlenmiştir.6 yaş altındaki çocuklarda raporlanan veriler sınırlıdır.

düşünülmektedir. Kandesartan'ın, renal perfüzyonun bozulmasına yol açan hipotansif etkisine sekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofilik tübül,plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artış gibi) ortaya çıkabilir. Ayrıca, kandesartanjukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi gelişmesine neden olmuştur. Budeğişikliklere kandesartan'ın farmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir.İnsanlarda, terapötik dozlarda kullanılan kandesartan'ın renal jukstaglomerüler hücrelerindehiperplazi/hipertrofi ile ilişkisi gözlenmemiştir.

Normotansif ve juvenil sıçanlarla yapılan klinik öncesi çalışmalarda, kandesartan vücut ağırlığında ve kalp ağırlığında düşüşe neden olmuştur. Yetişkin hayvanlarda, bu etkilerinkandesartanın farmakolojik etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir. En düşük doz 10mg/kg'da kandesartana maruziyet, 0,2 mg/kg dozunda kandesartan sileksetil almış olan 1 ila<6 yaşlarında olan çocuklarda tespit edilen düzeylerin 12 ila 78 katı ve 16 mg dozundakandesartan sileksetil almış olan 6 ila <17 yaşları arasındaki çocuklarda tespit edilen düzeylerin7 ila 54 katı arasındaydı. Bu çalışmalarda etki gözlenmeyen düzey tespit edilmiş olmadığından,kalp ağırlığı üzerindeki etkilere ilişkin güvenlik marjini ve bulguya ilişkin klinik anlamlılıkbilinmemektedir.

Gebeliğin ileri evrelerinde fötotoksisite gözlemlenmiştir (bkz Bölüm 4.6).

In vitroin vivo

mutajenite testlerinde, klinik kullanımda kandesartan'ın mutajenik ve klastojenik etkisinin olmadığı belirtilmiştir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin, rahim içindeki böbrek gelişiminde kritik bir rolü vardır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokajının çok genç farelerde anormal böbrek gelişimine yol açtığı gösterilmiştir. Doğrudan renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde etkisi olanilaçların uygulanması normal renal gelişimi değiştirebilir. Bu yüzden, 1 yaşın altındakiçocuklara kandesartan sileksetil verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Amlodipin

Üreme toksikolojisi:

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğum sancısı süresi veyavru sağkalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinojenez

İki yıl boyunca günde 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir.En yüksek doz (mg /m² olarak, fareler için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'abenzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'ın iki katı*) fareleriçin maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.

insan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka bir sıçan çalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin sayısındaazalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testosteron miktarında da azalma gözlenmiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mısır nişastası Polietilen glikol 6000Sarı demir oksitHidroksipropil selülozKalsiyum karboksimetilselülozMagnezyum stearatMikrokristalin selüloz PH 102Dibazik kalsiyum fosfat susuzSodyum nişasta glikolat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Opak PVC/PE/PVDC - Al Blister ile ambalajlanmıştır.

Kutuda 28 tablet halinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No:16 34382 Şişli - İSTANBUL0212 220 64 000212 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI

2023/246

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENILENME TARİHİ