Rantazin 8 Mg/5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RANTAZİN® 8 mg/ 5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Kandesartan sileksetil 8 mg

Amlodipin besilat 6,945 mg (5 mg amlodipine eşdeer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sıır kaynaklı) 59,50 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Bir yüzü pembe veya pembemsi dier bir yüzü beyaz veya beyazımsı oblong tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyonun tedavisinde endikedir.

Bu sabit doz kombinasyonu, tek başına kandesartan veya amlodipin ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altına alınamayan hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklıı ve süresi:

Önerilen doz günde 1 tablettir. Klinik açıdan uygun olduunda, dorudan monoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir. Uyum için ayrı tabletler halinde kandesartan ve amlodipin alanhastalar aynı bileşen dozlarını içeren RANTAZİN®'e geçebilirler (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve5.1).

Hangi dozda RANTAZİN® kullanılacaı hekimin kararına balıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek veya daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Uygulama şekli:

RANTAZİN^® günde tek doz olarak uygulanmalıdır. Aç ya da tok karnına alınabilir. RANTAZİN®'in biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezlii:

Kreatinin klerensi >30 mL/dakika/1,73 m² BSA olan hastalarda, RANTAZİN® tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titre edilmelidir (hafif ve orta derecede böbrekyetmezlii olan hastalarda kandesartan sileksetil'in önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır). Butitrasyon RANTAZİN^® ile salanamadıından hafif, orta derece böbrek yetmezlii olanhastalarda başlangıç tedavisinde (kreatinin klerensi <30 mL/dakika/1,73 m² BSA)

kullanılmamalıdır. Bu belge

deildir. Amlodipin diyalize edilemez.

Hangi dozda RANTAZİN® kullanılacaı hekimin kararına balıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek veya daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Karacier yetmezlii:

Hafif-orta derecede karacier yetmezlii olan hastalarda önerilen kandesartan başlangıç dozu günde bir defada 4 mg'dır. Bu doz RANTAZİN® ile salanamadıından hafif ve orta derecekaracier yetmezlii olan hastalarda başlangıç tedavisinde kullanılmamalıdır.

Amlodipin için hafif ila orta derecede karacier yetmezlii olan hastalarda dozaj önerileri mevcut deildir; Dolayısıyla doz seçimi temkinli olmalı ve dozaj aralıının alt ucundanbaşlamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Amlodipinin farmakokinetii şiddetli hepatik bozuklukta incelenmemiştir. Amlodipin en düşük dozda başlatılmalı ve ciddi karacier yetmezlii olan hastalarda yavaş yavaş titre edilmelidir.

RANTAZİN® şiddetli karacier yetmezlii ve/veya kolestazisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Hangi dozda RANTAZİN^® kullanılacaı hekimin kararına balıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek veya daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda, başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Fakat doz arttırımı dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Kan basıncı daha sık monitorize edilmelidir. 75 yaş üzeri hastalardaRANTAZİN® son derece dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

RANTAZİN®'in çocuklar ve adolesanlar (18 yaş altı) üzerindeki güvenlilii ve etkililii belirlenmemiştir. Bu yaş grubunda kullanılması önerilmez.

İntravasküler sıvı kaybı olan hastalarda kullanımı:

İntravasküler sıvı kaybı olasılıı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan başlangıç dozu olarak 4 mg önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Bu doz RANTAZİN®ile salanamadıından intravasküler sıvı kaybı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Siyah ırktan hastalarda kullanım:

Siyah ırktan hastalarda kandesartan'ın antihipertansif etkisi, siyah ırktan olmayan hastalara göre daha azdır. Sonuç olarak siyah ırktan hastalarda siyah ırktan olmayan hastalara göre dahasık RANTAZİN® titrasyonu gerekli olabilir (bkz. Bölüm 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

• RANTAZİN®'in içerdii maddelerden herhangi birisine ya da dihidropiridin türevlerine karşı aşırı duyarlılıı olanlarda (bkz. Bölüm 6.1)

Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. Bölüm 4.6).

Şiddetli böbrek yetmezlii (kreatinin klerensi < 30 mL/dak/1,73 m² BSA) olanlarda Şiddetli karacier yetmezlii ve/ veya kolestazisŞiddetli hipotansiyonŞok (kardiyojenik şok dahil)

Sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn. yüksek dereceli aortik stenoz)

dummlarmda kontrendikedir.

• Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diabetes mellitus veya böbrekyetmezlii (GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezlii:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini inhibe eden dier ilaçlarla olduu gibi, RANTAZİN® ile tedavi edilen duyarlılıı yüksek hastalarda renal fonksiyon deişiklikleri beklenebilir.

RANTAZİN®, böbrek yetmezlii olan hipertansif hastalarda kullanıldıında, serum potasyum ve kreatinin düzeyleri, düzenli olarak ölçülmelidir. Çok şiddetli ya da son evrede böbrekyetmezlii olan hastalarda (kreatinin klerensi <15 mL/dak.) kullanımına ilişkin deneyimsınırlıdır. Bu hastalarda, kan basıncı yakından izlenerek RANTAZİN® dozu dikkatle titreedilmelidir.

Kalp yetmezlii hastalarının deerlendirilmesi için özellikle 75 yaşın üzerindeki ve böbrek yetmezlii olan hastalarda, böbrek fonksiyonları düzenli olarak incelenmelidir. RANTAZİN®dozu titre edilirken serum kreatinin ve potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir. Kalpyetmezliindeki klinik çalışmalar serum kreatinin düzeyi >265 mikromol/L (>3 mg/dL) olanhastaları kapsamamaktadır.

Amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki deişiklikler böbrek yetmezliinin derecesiyle korele deildir. Amlodipin diyaliz edilemez.

Kalp yetmezlii:

Kalp yetmezlii olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli kalp yetmezlii olan hastalarda (New York Kalp Cemiyeti - NYHA III ve IV) plasebo kontrollü, uzun dönemlibir çalışmada, rapor edilen pulmoner ödem insidansı amlodipin ile tedavi edilen gruptaplaseboya göre daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Amlodipinin de dahil olduu kalsiyum kanal blokörleri; ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olay ve mortalite riskinde artışa yol açabileceinden konjestif kalp yetmezliiolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kalp yetmezliinde dier ADE inhibitörleri ile birlikte kullanım:

RANTAZİN®, bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezlii dahil)olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoid reseptörantagonisti ve kandesartandan oluşan üçlü kombinasyon önerilmez. Bu kombinasyonlar uzmangözlemi altında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sıktakip edilmelidir. Diyabetik nefropati bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin IIreseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Karacier fonksiyon bozukluu:

Hepatik yetmezlikte amlodipine maruziyet artar. Hafif-orta karacier yetmezlii olan hastalarda RANTAZİN® dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Amlodipin en düşük dozdabaşlanmalı ve doz dikkatli bir şekilde arttırılmalıdır. Şiddetli karacier yetmezliindekontrendikedir.

Hemodiyaliz:

Diyaliz sırasında, plazma hacminin düşmesi ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktıve edilmesi sonucu kan basıncı, anjiyotensin II tip I (ATı)- reseptör blokajına karşı özellikle hass '

olabilir. Bu nedenle, hemodiyaliz hastalarında kan basıncı yakından izlenerek RANTAZİN® dozu dikkatle titre edilmelidir.

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri de dahil olmak üzere, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden ilaçlar, bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arteriyel stenozu olan hastalarda, kan üremiktarını ve serum kreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptörantagonistleri (AIIRA) ile de görülebilir.

Böbrek transplantasyonu:

Böbrek transplantasyonu uygulanan hastalarda kandesartan sileksetil kullanımıyla ilgili klinik kanıtlar kısıtlıdır.

Hipotansiyon:

Kalp yetmezlii hastaları RANTAZİN® kullandıklarında hipotansiyon gelişebilir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden dier ilaçlarda olduu gibi, yüksek doz diüretik kullanan intravasküler sıvı kaybı olan hipertansif hastalarda da hipotansiyon görülebilir.Tedaviye başlarken dikkatli olunmalı ve hipovolemi düzeltilmelidir.

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötürü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezi sırasında hipotansiyon ortaya çıkabilir.Çok nadir olarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçların kullanılmasınıgerektirecek kadar aır olabilir.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Dier vazodilatörlerle olduu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu olan ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, RANTAZİN® çok dikkatli kullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalardaRANTAZİN® kullanımı önerilmemektedir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttıı ve böbrek fonksiyonununazaldıına (akut böbrek yetmezlii dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın ikili blokajınayol açtıından, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eer ikili blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözlemi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir. Diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörlerieşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen dier ilaçlarla olan deneyimlere göre kandesartan'ın potasyum tutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile potasyum içeren yapaytuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcı dier ilaçlarla (örn. heparin) birlikte kullanımı,hipertansif hastalarda serum potasyum düzeylerini artırabilir.

Potasyumun izlenmesi uygun şekilde yapılmalıdır.

'' ^^Bu bferge,^güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DcKalp ^etmezüiçol'Onıfeastâlarda^hipeökalemi ıgörülebjliTakip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Kalp yetmezlii olan hastalarda, özellikle ADE inhibitörleri ve spironolakton gibi potasyum tutucu diüretiklerle (örn. spironolakton) birlikte kullanıldıında serum potasyum düzeylerinindüzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Bir ADE inhibitörü, bir potasyum tutucu diüretik (örn.spironolakton) ve RANTAZIN®'in kombinasyonu önerilmemektedir ve sadece dikkatli birpotansiyel fayda ve risk deerlendirmesi yapıldıktan sonra düşünülmelidir.

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve vasküler tonüsü, büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine balı olan hastalarda, (örn. aır konjestif kalp yetmezlii ya da renal arter stenozunuda kapsayan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen dier ilaçlarla tedavi akut hipotansiyon,azotemi, oliguri ya da nadiren akut böbrek yetmezlii ile ilişkilidir. ATTRA ile benzer etkileringörülme olasılıı dışlanamaz. Her antihipertansif ajan ile olduu gibi, iskemik kalp hastalıı yada aterosklerotik serebrovasküler hastalıı olanlarda, aşırı kan basıncı düşmesi, miyokardenfarktüsü ya da inmeye neden olabilir.

Kandesartan'ın antihipertansif etkisi, bir antihipertansif ajan olarak veya dier bir endikasyon için reçete edilmiş olsa bile, kan basıncının düşürücü özellii olan dier medikal ilaçlar ilearttırılabilir.

Amlodipinin vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. RANTAZİN®, özellikle ciddi aort stenozubulunan hastalarda dier periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Gebelik:

Gebelik sırasında RANTAZİN® ile tedaviye başlanmamalıdır. RANTAZİN® tedavisinin devamlılıı gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanımda güvenliikanıtlanmış başka antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tespit edildiinde,RANTAZİN® ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduu durumlarda alternatif tedaviyegeçilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Adet gören hastalarda gebelik olasılıı düzenli olarak deerlendirilmelidir. Hamilelik sırasında maruz kalma riskini önlemek için uygun bilgiler verilmeli ve/veya uygulanmalıdır (bkz. Bölüm

4.3 ve 4.6).

RANTAZİN® laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezlii ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri

RANTAZİN®, içeriindeki magnezyum nedeniyle tetrasiklinlerin emilimini azaltabilir. Dolayısıyla eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Kandesartan:

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldıı ilaçlar hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örnein; etinilestradiol/levonorgestrel), glibenklamid,nifedipindir ve enalaprildir. Bu çalışmalarda klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşimbelirlenmemiştir.

RANTAZİN®'in potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran tıbbi ürünler (örnein; heparin) ile birlikte kullanılmasıserum potasyum düzeyini %rtfrsb^irp''PotasyüfflF^düzeyfefi'5'düzenli olarak izlenmelidir (bkz.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, ATTRA ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanınkullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonundaazalma (akut böbrek yetmezlii dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduunu göstermiştir (bkz.Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

ADE inhibitörleri ile lityumun birlikte kullanımında, serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etki ATTRA ile de görülebilir.Kandesartan'ın lityum ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Kombinasyon gerekli iseserum lityum düzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyotensin TT reseptör antagonistlerinin aynı anda NSAİ (non-steroidal antiinflamatuvar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİilaçlar) ile birlikte kullanılması antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir.

ADE inhibitörlerinde olduu gibi, ATTRA ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetmezlii de dahil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ve serum potasyumseviyesinde yükselme (özellikle önceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda)riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombine tedavinin uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombine tedavininbaşlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarının izlenmesinedikkat edilmelidir.

Alkol veya anesteziklerle birlikte kullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Dier ajanların amlodipin üzerine etkisi:

CYP3A4 inhibitörleri: Güçlü veya orta CYP3A4 inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azol grubu antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem) ilebirlikte kullanımı amlodipinin plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede yükselterekhipotansiyon riskini arttırabilir. Bu farmakokinetik deişikliklerin klinik anlamlılıı yaşlılardadaha belirgin olabilir. Bu nedenle klinik takip ve doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu deişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4indükleyicileri (örn., rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasındakan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Greyfurt suyu: Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebepolabileceinden önerilmemektedir.

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollapsgözlenmiştir. Hiperkalemi riski nedeni ile malign hipertermi yatkınlıı olan hastalarda vemalign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikteuygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin dier ajanlar üzerine etkisi:

Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkisi, antihipertansif özellikleri olan dier ilaçların kan basıncı düşürücü etkisine ek katkı salar.

Takrolimus:

Amlodipin ile birlikte uygulandıında takrolimus kan düzeylerinin yükselme riski vardır. Takrolimus toksisitesinin önlenebilmesi için, takrolimus tedavisi gören bir hastaya amlodipinuygulaması yapılırken takrolimus kan düzeylerinin izlenmesi ve uygun olan durumlardatakrolimus için doz ayarlaması yapılması gereklidir.

Rapamisin (mTOR) İnhibitörlerinin Mekanik Hedefi:

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. MTOR inhibitörlerinin birlikte kullanımı ileamlodipin mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir

Siklosporin:

Renal transplantasyon hastaları haricinde, salıklı gönüllülerde ya da dier popülasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile herhangi bir ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır; renaltransplantasyon hastalarında yapılan çalışmada siklosporinde deişken çukur konsantrasyonartışları (ortalama %0 - %40) gözlenmiştir. Amlodipin kullanan renal transplantasyonhastalarında siklosporin düzeylerinin izlenmesi düşünülmeli ve gerektii şekilde siklosporindedoz azaltması yapılmalıdır.

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipin; atorvastatin, digoksin, varfarin farmakokinetiini etkilememiştir.

Simvastatin: Amlodipinin 10 mg'lık tekrarlayan dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması; simvastatin maruziyetinde, tek başına simvastatin uygulamasına göre %77'lik birartışa neden olmuştur. Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20 mg'asınırlandırılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karacier/ böbrek yetmezlii:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirildi.

4.6. Fertilite, gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi

:Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar/Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RANTAZİN® kullanan, çocuk dourma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

RANTAZİN®'in gebelik ve/veya fetus/yeni doan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RANTAZİN® gebelik döneminde kontrendikedir.

RANTAZİN® kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygun seçenei belirleyebilmeleri için, öncesinde hamile kalma ihtimali hatırlatılmalıdır. Gebelik tespitedildiinde RANTAZİN^® ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif birtedavi başlatılmalıdır.

Belge ctki

fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler. Anjiyötensin II reseptör antagoni®'

tedavisinin insan fötotoksisiteye (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezlii, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Amlodipinin insanlarda gebelik dönemindeki emniyeti saptanmamıştır.

Hayvan çalışmalarında, yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Kandesartan anne sütüne geçip geçmedii bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartan'ın süte geçtii gözlenmiştir. Anne sütü alan bebeklerdeki advers etki potansiyelinden dolayıRANTAZİN® kullanımının gerekli olduu durumlarda emzirmeye son verilmelidir (Bkz.Bölüm 4.3).

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklıında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme / etmeme veya amlodipin tedavisinedevam etme / etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocua yararı ve amlodipin tedavisininanneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Üreme yetenei / Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri dönüşümlü biyokimyasal deişiklikler rapor edilmiştir. Amlodipinin fertiliteye potansiyeletkisine dair klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerine yanetkiler saptanmıştır (Bkz Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kandesartanın araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır. Amlodipinin araç ve makine kullanma üzerine az veya orta derece etkisi olabilir. Eer RANTAZİN^® alanhastalarda sersemlik, baş arısı, yorgunluk veya bulantı olursa, reaksiyon verme yeteneibozulabilir. Özellikle tedavi başlangıcında olmak üzere dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkilerKandesartan:

Kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin hafif ve geçici olduu ve plasebo ile kıyaslanabilir olduu görülmüştür. Yan etkilerin görülme sıklıının doz ve yaşla bir ilişkisiyoktur. Kandesartan sileksetil'in yan etkilerine balı olarak tedaviyi bırakma oranları (% 3,1),plasebo (% 3,2) ile benzerdir.

Klinik çalışmalardan elde edilmiş toplam verilerin analizinde, kandesartan ile sık görülen advers olaylar aşaıda gösterilmiştir. Bu advers olaylar, plasebodan en az %1 oranında dahafazla sıklıkta görülmesi esasına göre listelenmiştir. Buna göre, en yaygın raporlanan yan etkireaksiyonları sersemlik/vertigo, baş arısı ve solunum yolu enfeksiyonudur.

Sistem organ sınıfına göre aşaıda listelenen istenmeyen olayların sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

• C 1 1 -Pbel^. güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Ya lygjnöcSol^umıyıöluesfeksiy onu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/ vertigo, baş arısı

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı Bilinmiyor: Diyare

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karacier enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, ba doku hastalıkları

Çok seyrek: Sırt arısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizlii de içeren böbrek yetmezlii (bkz. Bölüm 4.4)

Laboratuvar Bulguları:

Genelde RANTAZİN®'in rutin laboratuvar bulguları üzerine klinik açıdan önemli etkisi yoktur. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin dier inhibitörleri gibi, hemoglobin düzeyinde küçükoranda azalma görülmüştür. RANTAZİN® kullanan hastalarda laboratuvar deişikliklerininrutin takibi gerekmez. Ancak, böbrek yetmezlii olan hastalarda serum potasyum ve kreatinindüzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Kalp yetmezlii olan hastalarda:

Kalp yetmezlii hastalarında görülen kandesartan sileksetil'in yan etki profili, ilacın farmakolojik etkileri ve hastaların salık durumu ile tutarlılık gösterir. Kandesartan sileksetilin32 mg dozunun (n=3,803) plasebo (n=3,796) ile karşılaştırıldıı CHARM klinik çalışmasında,kandesartan sileksetil verilen grupta hastaların %21'i, plasebo verilen grupta ise %16,1'i adversetkilerden dolayı tedaviyi bırakmışlardır. En yaygın raporlanan yan etkiler hiperkalemi,hipotansiyon ve böbrek yetmezliidir. Bu etkiler daha yaygın olarak 70 yaşın üzerindeki,diyabeti olan veya renin-anjiyotensin-aldestoron sistemini etkileyen dier medikal ilaçlarıkullanan (özellikle ADE inhibitörü ve/veya spironolakton) kişilerde görülmüştür.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler aşaıda verilmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agronülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperkalemi

Çok seyrek: Hiponatremi

¦ulamairodu: rZW56Q3NfemxXSHY3YnUyQ3NRRG83Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysVasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı Bilinmiyor: Diyare

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karacier enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, ba doku hastalıkları

Çok seyrek: Sırt arısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Yatkın hastalarda renal yetersizlii de içeren böbrek bozukluu (Bkz. Bölüm 4.4)

Laboratuvar bulguları

Kandesartan sileksetil ile kalp yetmezlii tedavisinde hiperkalemi ve böbrek yetmezlii yaygın olarak görülmektedir. Serum kreatinin ve potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesiönerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Amlodipin:

Güvenlilik profilinin özeti

Tedavi sırasında en sık gözlenen yan etkiler uyku hali, sersemlik, başarısı, palpitasyonlar, yüzde kızarıklık, karın arısı, bulantı, eklem şişmesi, ödem ve yorgunluk olmuştur.

Yan etkilerin tablo şeklinde listesi:

Aşaıdaki yan etkiler şu sıklıklarla gözlenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşaıdalistelenmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni

Baışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk (insomnia), duygu durum dalgalanmaları (anksiyete dahil)

H_epresyon i_rritabilit_e elektronik imza ile imzalanmıştır.

Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Uyku hali, sersemlik, baş arısı (özellikle tedavinin başlangıcında)

Yaygın olmayan: Tremor, tat almada bozulma, senkop, hipoestezi, parestezi Çok seyrek: Hipertoni, periferik nöropati

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluu (diplopi ve bulanık görme dahil)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Çarpıntı (palpitasyon)

Yaygın olmayan: Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon da dahil)

Çok seyrek: Miyokart enfarktüsü

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok seyrek: Vaskülit (nekrotizan anjitis dahil)

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Öksürük, rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın arısı, bulantı, dispepsi, baırsak hareketlerinde deişiklik (ishal ve kabızlık dahil)

Yaygın olmayan: Kusma, aız kuruluu

Çok seyrek: Diş eti hiperplazisi, pankreatit, gastrit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karacier enzim yükselmeleri (çounlukla kolestazis ile uyumlu)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (pirürit), deride renk deişiklii, döküntü, eksantem

Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforme, ürtiker, eksfoliatif dermatit,

Stevens-Johnson sendromu, Quincke ödemi, ışıa karşı duyarlılık Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, ba doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ayak bilei eklemi şişmesi, kas krampları Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, sırt arısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar çıkma sıklıında artma, miksiyon bozukluu, noktüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Ödem Yaygın: Yorgunluk, asteniYaygın olmayan: Göüs arısı, kırıklık hali, arı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalması

İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak salar. Salık meslei mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisiKandesartan:

Belirtiler:

Farmakolojik özellikler göz önüne alındıında, doz aşımının temel bulgusu semptomatik hipotansiyon, sersemlik ve refleks taşikardi olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vakaraporlarında (672 mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesi sorunsuzolmuştur.

Tedavi:

Semptomatik hipotansiyon geliştiinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Bu yeterliolmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazma hacmiartırılmalıdır. Bu önlemlerin de yetersiz olduu durumlarda sempatomimetik ilaçlaruygulanabilir. Kandesartan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Amlodipin:

İnsanlarda bilinçli doz aşımına dair deneyim sınırlıdır.

Belirtiler:

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yol açabileceini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun sürelisistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da raporedilmiştir.

Tedavi:

Amlodipin doz aşımına balı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yüksee kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi veatılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek salanmasıgerekir.

Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir.

Bazı durumlarda gastrik lavaj yararlı olabilir. Salıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin aliminin hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiinde, amlodipinemiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Amlodipin yüksek oranda p^otainestbalâisfflldutoiçiınidiyalıi^tmuhtemelen yararlı olmayacaktır.

Belge Do

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri ATC kodu: C09DB07

Kandesartan

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon, kalp yetmezlii ve dier kardiyovasküler bozuklukların fizyoterapisinde önemlirol oynar. Aynı zamanda uç organ hasarı ve hipertrofisinin patogenezinde de önemli rolü vardır.Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımmın uyarılması, tuz ve su dengesinindüzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileri AT1 reseptörüaracılıı ile olur.

Kandesartan sileksetil oral kullanıma uygun bir ön ilaçtır. Gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartan'a dönüşür. Kandesartan, ATıreseptörlerine selektif olarak sıkı balanan ve yavaş ayrılan, bir AIIRA'dır. Agonist aktivitesiyoktur.

Kandesartan, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye çeviren ve bradikinini parçalayan ADE''yi inhibe etmez. Bradikinin, P maddesi veya ADE üzerine etkisi yoktur. ADE inhibitörleri ilekandesartan'ın karşılaştırıldıı kontrollü klinik deneylerde, öksürük, kandesartan sileksetil alanhastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan, dier hormon reseptörlerine veyakardiyovasküler regülasyonda önemli olduu bilinen iyon kanallarına balanmaz veya blokeetmez. AT1 reseptörleri antagonizması, plazma renin, anjiyotensin I ve anjiyotensin IIdüzeylerinde doza balı artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebepolur.

Hipertansiyon

Kandesartan, hipertansiyon tedavisinde, arteriyel kan basıncında uzun etkili ve doza balı bir düşüş salayarak etki gösterir. Antihipertansif etkisi, kalp hızında refleks artışa neden olmadansistemik periferik direnci azaltmasına balıdır. İlk doza balı aır hipotansiyon ya da tedavininkesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur.

Kandesartan sileksetil'in tek doz kullanımını takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. İlaç herhangi bir dozda devamlı kullanıldıında, kan basıncındaki düşüşün büyük birkısmı genellikle 4 hafta içinde elde edilir ve uzun süreli tedavi ile kan basıncındaki bu seviyeidame ettirilir. Meta-analizlere göre günde tek seferlik dozun 16 mg'dan 32 mg'a çıkarılmasınınortalama ilave etkisi azdır. Kişiden kişiye gösterilen farklılık göz önüne alınırsa, bazı hastalardaortalamanın üzerinde bir etki beklenebilir. Kandesartan sileksetil'in günde tek doz kullanımı,kan basıncında 24 saat boyunca etkili ve düzgün bir azalmaya neden olur, doz aralıklarındaçukur ve tepe etkileri arasındaki fark çok azdır. Kandesartan ve losartanın antihipertansif etkisive tolerabilitesi, hafif ve orta dereceli 1268 hipertansiyon hastasının katıldıı iki adetrandomize, çift kör çalışmada karşılaştırılmıştır. Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ilekan basıncı düşüşü (sistolik/diastolik) 13,1/10,5 mmHg, günde tek doz 100 mg losartanpotasyum ile 10,0/8,7 mmHg'dır (kan basıncındaki düşüş farkı 3,1/1,8 mmHg, p< 0,0001/

p<0,0001).

Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldıında aditif antihipertansif etki ortaya çıkar. Kandesartan, hidroklorotiyazid ya da amlodipin ile birlikte kullanıldıında iyitolere edilmiştir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke eden medikal ürünlerin belirgin antihipertansif etkisi, siyah tenli hastalarda (genellikle düşük renin popülasyonu) siyah tenli olmayan hastalaragöre daha azdır. Bu durum kandesartan için de geçerlidir. Diyastolik hipertansiyonu olan 5156hastanın katıldıı açık klinik çalışmada, kandesartan tedavisi sırasındaki kan basıncı düşüşü,siyah ırktan olan hastalarda siyah ırktan olmayan hastalara göre önemli ölçüde daha azdır(14,4/10,3 mmHg / 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/ p<0,0001).

Kandesartan, renal vasküler direnci ve filtrasyon fraksiyonunu azaltırken böbrein kan akımını artırır, glomerüler filtrasyon hızını ya artırır ya da hiç etki göstermez. Tip II diabetes mellitusve mikroalbuminürisi olan hipertansiyon hastalarında yapılan 3 aylık bir klinik çalışmada,kandesartan sileksetil, üriner albumin atılımını (albumin/kreatinin oranı ortalama %30, %95güvenlik aralıı %15-42) azaltmıştır. Halen, kandesartan'ın diyabetik nefropatinin ilerlemesiüzerine etkisine ilişkin veri yoktur.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş; %21 80 yaşında veya daha üstü), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartan sileksetil'in kardiyovaskülermorbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma (SCOPE- Study onCognition and Prognosis in the Elderly) ile deerlendirilmiş ve ortalama 3,7 yıl boyunca takipedilmiştir. Kandesartan sileksetil veya plasebo gruplarına gerektiinde başka bir antihipertansiftedavi eklenmiştir. Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90 mmHg'dan 145/80 mmHg'ya,kontrol grubunda ise 167/90 mmHg'dan 149/82 mmHg'ya düşürülmüştür. Primer sonlanımnoktası olan majör kardiyovasküler olaylarda (kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayaninme ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü) istatistiksel olarak anlamlı bir farkgörülmemiştir. Kontrol grubunda 1.000 hasta yılında 30 olay görülürken kandesartan grubunda26,7 olay görülmüştür (rölatif risk 0,89, %95 güvenlik aralıı 0,75-1,06, p=0,19).

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da son-organ hasarı ile birlikte seyreden Tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D Tip 2 'diyabetes mellitus' hastalıı olan ve diyabetik nefropatisi bulunanhastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandıında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttıı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındıında, bu sonuçlar dier ADE-inhibitörleri ve AIIRA için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte olarak kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalıı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir ARIIA tedavisinealiskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuçriskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebogrubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sıkgörülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal

_ _ ^ . ..... Ruüelge, güvenli elektronik İmza İle İmzalanmıştır...........

gov.tr/saglik-titck-ebysKalp yetmezlii

“Candesartan in Heart Failure-Assesment of Reduction in Mortality and Morbidity-CHARM programında görüldüü gibi kandesartan sileksetil ile tedavi, mortalite ve kalp yetmezliinebalı hospitalizasyonu azaltır ve sol ventrikül sistolik fonksiyonu bozulmuş olan hastalardasemptomlarda düzelme salar.

CHARM-Alternatif (CHARM-Alternative, n=2,028), SVEF <%40 olan ve tolere edemedikleri için (özellikle öksürüe balı, %72) ADE inhibitörü kullanamayan hastalar; CHARM-İlave(CHARM-Added, n=2,548) SVEF < % 40 olan ve bir ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalar;CHARM-Korunmuş (CHARM-Preserved, n=3,023) SVEF>%40 olan hastalar dahiledilmişlerdir.

Başlangıçta optimal kronik kalp yetmezlii tedavisi gören hastalar plasebo ve kandesartan sileksetil (günde tek doz olarak verilen 4 mg veya 8 mg'dan günde tek doz 32 mg veya tolereedilebilen en yüksek doza titrasyon, ortalama doz 24 mg) uygulanmak üzere randomizeedilmiştir ve ortalama 37,7 ay izlenmiştir. Tedaviden 6 ay sonra kandesartan sileksetil (%89)almaya devam eden hastaların %63'ü hedeflenen doz olan 32 mg dozu kullanmakta idi.

CHARM-Alternatif Çalışması'nda, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliine balı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktası, plaseboya oranla kandesartan ile belirginolarak daha fazla azalmıştır (nispi risk (hazard ratio)-HR- 0,77, %95 güvenlik aralıı 0,67-0,89,p<0,001). Bu da, %23 oranında rölatif bir risk azalmasına eşdeerdir. Bir hastanınkardiyovasküler olay nedeni ile ölmesi veya kalp yetmezlii tedavisi için hospitalizasyonunuönlemek için, 14 hastanın çalışma boyunca tedavi edilmeleri gerekmiştir.

Tüm nedenlere balı mortalite veya kronik kalp yetmezliine balı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında, kandesartan ile anlamlı bir düşüş gözlenmiştir (nispi risk (hazardratio) 0,80, % 95 güvenlik aralıı 0,70-0,92, p= 0,001). Birleşik sonlanım noktalarının mortaliteve morbidite (kronik kalp yetmezliine balı hospitalizasyon) bileşenlerinin, kandesartanınolumlu etkisi üzerinde katkıları olmuştur. Kandesartan sileksetil ile tedavi, NYHA fonksiyonelsınıfın düzelmesi ile sonuçlanmıştır (p=0,008).

CHARM- İlave Çalışması'nda, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliine balı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında plaseboya oranla kandesartan ile anlamlı birdüşüş olmuştur (nispi risk (hazard ratio) 0,85, %95 Güvenlik aralıı 0,75-0,96, p=0,011). Buda, %15 oranında rölatif bir risk azalmasına eşdeerdir. Bir hastanın kardiyovasküler olaynedeni ile ölmesi veya kalp yetmezlii tedavisi için hospitalizasyonunu önlemek için 23hastanın çalışma boyunca tedavi edilmeleri gerekmiştir.

Tüm nedenlere balı mortalite veya kronik kalp yetmezliine balı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında kandesartan ile anlamlı bir düşüş olmuştur (nispi risk (hazardratio) 0,87, %95 güvenlik aralıı 0,78-0,98, p=0,021). Birleşik sonlanım noktalarının mortaliteve morbidite bileşenlerinin, kandesartan'ın olumlu etkisi üzerinde katkıları olmuştur.Kandesartan sileksetil ile tedavi, NYHA fonksiyonel sınıfın düzelmesi ile sonuçlanmıştır

(p=0,020).

CHARM-Korunmuş Çalışması'nda, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliine balı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşelde edilmemiştir (nispi risk (hazard ratio) 0,89, %95 güvenlik aralıı 0,77-1,03, p=0,118).

Üç CHARM Çalışması'nın her biri ayrı ayrı deerlendirildiinde tüm nedenlere balı mortalite

istatistik olarak anlamlı deildir. Bununla birlikte tüm nedenlere balı mortalite hasta gmplarma ait toplam veriler ile de deerlendirilmiştir, CHARM-Alternatif ve CHARM-İla''E'

(nispi risk (hazard ratio) 0.88, %95 güvenlik aralıı 0,79-0,98, p=0,018) ve 3 çalışmanın toplamı (tehlike oranı 0,91, %95 güvenlik aralıı 0,83-1,00, p=0,055).

Kandesartanın kardiyovasküler mortalite ve kronik kalp yetmezlii nedeniyle hospitalizasyon üzerindeki yararlı etkileri yaş, cinsiyet ve kombine tedaviden baımsız olarak tüm hastalardaaynıdır. Kandesartan ayrıca, beta reseptör blokörü ve ADE inhibitörünü aynı anda kullananhastalarda da etkilidir ve bu etki hastanın ADE inhibitörünü kılavuzlarda önerilen dozlarda yada farklı dozda alması halinde de elde edilmektedir.

Kronik kalp yetmezlii ve sol ventriküler sistolik fonksiyonu bozulmuş hastalarda (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu, SVEF < %40) kandesartan sistemik vasküler direnci vepulmoner kapiller uç basıncı azaltır, plazma renin aktivitesini ve anjiotensin IIkonsantrasyonunu yükseltir ve aldesteron düzeylerini düşürür.

Amlodipin

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücremembranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye balıdır. Amlodipinin anjina pektoris'i giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarakbelirlenmemiştir ama amlodipin total iskemik yükü aşaıdaki iki etki yolu ile azaltmaktadır:

1. Amlodipin periferik arteriyolleri dilate ederek kalbin karşı karşıya olduu total periferikrezistansı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabil kaldıında, kalbin yükünün hafifletilmesi,miyokart enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.

2. Amlodipinin etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de iskemik bölgelerdeki anakoroner arterlerin ve koroner arteriyollerin dilate olmasıyla da alakalıdır. Bu dilatasyon koronerarter spazmı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina) miyokarta oksijen ulaşımınıartırmaktadır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisininyavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde deişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Amlodipinin koroner arter hastalıı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki etkinlii, 1997 hastanın dahil edildii baımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadadeerlendirilmiştir, Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin ile EnalaprilinKarşılaştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis,CAMELOT)². Statinler, beta blokörler, diüretikler ve aspirin ile standart bakımın yanısıra, buhastaların 655'i plasebo ve 663'ü amlodipin 5-10 mg ile 2 yıl boyunca tedavi edilmiştir. Başlıcaetkinlik sonuçları Tablo 1'de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH hastalarında amlodipintedavisinin anjinaya balı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon girişimini azalttıınıgöstermiştir.

Kalp Yetersizlii olan hastalarda kullanım

NYHA Sınıf II - IV kalp yetersizlii hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinin; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadıınıgöstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III - IV kalp yetersizlii olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE),amlodipinin kalp yetersizlii olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbiditeriskinde bir artışa yol açmadıı gösterilmiştir.

)omlama Kodu: lZW56Q3NRZmxXŞHX^YnXJxQ2NKRGS3Q3NR Belge Takip Adre3;;https://www.turkiye.gov.İT/saglik-titck-el^

Non-ıskemık etyolojıye balı NYHA III ve IV kalp yetersizlii olan ve stabıl dozlarda ADE inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü t'

izleme çalışmasında (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerine etki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödem raporlarındaartış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandıında kalp yetersizliinin aırlaşma insidansındaanlamlı bir fark olmamıştır.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT),hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyum kanalblokörü) (2,5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü) (1040 mg/gün) bir tiazid diüretii olan klortalidon (12,5-25 mg/gün) ile karşılaştırmak içinyapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşaıdakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı:

>6 ay öncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardiyovasküler hastalık (toplam %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C <35 mg/dL (%11,6),elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofisi (%20,9),sigara içme (%21,9).

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokart enfarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlıbir fark yoktu: RR 0,98 %95 GA [0,90-1,07] p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında,kalp yetmezlii insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni)klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10,2 ye karşı %7,7,RR 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001). Ayrıca, herhangi bir sebebe balı mortalitedeamlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0,96%95 GA [0,89-1,02] p=0,20.

Amlodipinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerine uzun dönem etkileri çalışılmamıştır. Yetişkin dönemde kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocukluk dönemindeamlodipin tedavisinin uzun dönem etkisi de gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerKandesartanGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartan'a dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartan'ın mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık %40'tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tablet formunun baılbiyoyararlanımı yaklaşık %34'dür ve çok az deişkenlik gösterir. Dolayısıyla tahmini mutlakbiyoyararlanımı %18'dir. Tablet alınmasından sonra ortalama doruk serum konsantrasyonuna(Cmaks) 3-4 saatte ulaşılır. Kandesartan'ın serum konsantrasyonu, ilacın dozu terapötik dozaralıında artırıldıında, dorusal olarak artar. Kandesartan'ın farmakokinetik özelliklerindecinsiyete balı farklılıklar gözlenmemiştir. Kandesartan'ın serum konsantrasyonu-zaman erisialtındaki alan (EAA), gıda alımından belirgin olarak etkilenmez. Biyoyararlanımı besinlerdenetkilenmez.

Kandesartan'ın biyoyararlan¥mı§yem'ekterâe#ötkı'lerimez"™'5^“'-

Daılım:

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine balanır (%99'dan daha fazla). Kandesartan'ın plazma daılım hacmi 0,1 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartan'ın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadıını göstermiştir.

In vitroin vivo

etkileşimi beklenmez.

Eliminasyon:

Kandesartan'ın terminal yarılanma süresi (tı/2) yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özellii göstermez.

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla deişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karacierde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartan'ın toplam plazma klerensi yaklaşık 0,37 mL/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0,19 mL/dak/kg'dır. Kandesartan'ın renal eliminasyonu, hem glomerülar filtrasyon hem de aktiftübüler sekresyon ile gerçekleşir. C¹⁴ işaretli kandesartan sileksetil'in oral uygulanmasındansonra dozun yaklaşık %26'sı idrarla kandesartan olarak, %7'si inaktif metabolit olarak, yaklaşık%56'sı da feçeste kandesartan olarak ve % 10'u inaktif metabolit olarak atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartan'ın Cmaks ve EAA deerleri gençlerle karşılaştırıldıında sırasıyla %50 ve %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna ramen, kandesartan kullanıldıktansonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki ve istenmeyen etki aynıdır (bkz.Bölüm 4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezlii olan hastalarda kandesartan'ın Cmaks ve EAA deerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında, sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 70 artış gözlenmiştir,fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldıında t1/2 deerlerinde bir deişiklikolmamıştır. Şiddetli böbrek yetmezlii olan hastalarda benzer deişiklikler sırasıyla yaklaşık %50 ve % 110'dur. Kandesartan'ın t1/2'si şiddetli böbrek yetmezlii olanlarda yaklaşık iki katınaçıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetii, şiddetli böbrek yetmezlii olanlarile benzerdir.

Hafif ve orta derecede karacier yetmezlii olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA deerindeki artış yaklaşık % 20, dierinde de % 80'dir(bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli karacier yetmezlii olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

AmlodipinGenel özellikler

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 - 12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasındahesaplanmıştır.
Belge DdGıdaaiJacaluamaKıŞiamıl^İiipin'emjtimiiBbetkiİamez. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Daılım:

Daılım hacmi takriben 21 L/kg'dır.

In vitro

çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97,5'inin plazma proteinlerine balı olduunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 - 8 gün sonra erişilir. Amlodipin karacierde youn bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitleredönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Eliminasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Dorusallık / Dorusal olmayan durumHastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalarda kullanımı:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanmaömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eilimi gösterir. Konjestif kalp yetersizlii olanhastalarda eri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründeki artış, çalışılan hasta yaşgrubu için beklenildii gibi olmuştur.

Karacier bozukluu olan hastalarda kullanımı:

Karacier bozukluu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karacier yetersizlii olan hastalarda daha uzun bir yarı ömre ve EAA'da yaklaşık%40-60'lık bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Böbrek yetmezlii olan hastalarda kullanımı:

Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Renal yetmezliin derecesi ile, amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki deişmeler balantılı deildir. Amlodipin diyaliz ileuzaklaştırılamaz.

Pediyatrik hastalarda kullanımı:

Günde bir veya iki kez olacak şekilde 1,25 ila 20 mg arasında amlodipin alan 1 ile 17 yaş arası (34 hasta 6-12 yaş arası ve 28 hasta 13-17 yaş arası) 74 hipertansif çocukta bir popülasyonfarmakokinetik çalışması yapılmıştır. 6-12 yaş arası çocuklarda ve 13-17 yaş arasındakiadolesanlarda tipik oral klerens (CUF) sırasıyla erkeklerde 22,5 ve 27,4 L/saat ve dişilerde 16,4ve 21,3 L/saat olarak bulunmuştur. Bireyler arası maruziyette yüksek deişkenlik gözlenmiştir.6 yaş altındaki çocuklarda raporlanan veriler sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKandesartan

Klinik olarak uygun dozlarda verildiinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Preklinik güvenlilik çalışmalarında yüksek dozda verilen kandesartan'ınfareler, sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerinde etkiyaptıı gözlenmiştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi deerlerinde (eritrosit, hemoglobin,

Belge Doa^to^kcT^it)zazaipyaxne^del^^o^^ull^ur.8^Ka#^sar®g'!^sSi|^sA^ed^tiL:ⁱl^epsy/ap^ıiaun^hayovarnaçıit^ışcmea^l

geç fötal ve neonatal hasar olduunu göstermektedir. Mekanizmanın

düşünülmektedir. Kandesartan'ın, renal perfüzyonun bozulmasına yol açan hipotansif etkisine sekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofilik tübül,plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artış gibi) ortaya çıkabilir. Ayrıca, kandesartanjukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi gelişmesine neden olmuştur. Budeişikliklere kandesartan'ın farmakolojik etkisinin neden olduu düşünülmektedir.İnsanlarda, terapötik dozlarda kullanılan kandesartan'ın renal jukstaglomerüler hücrelerindehiperplazi/hipertrofi ile ilişkisi gözlenmemiştir.

Normotansif ve juvenil sıçanlarla yapılan klinik öncesi çalışmalarda, kandesartan vücut aırlıında ve kalp aırlıında düşüşe neden olmuştur. Yetişkin hayvanlarda, bu etkilerinkandesartanın farmakolojik etkisinden kaynaklandıı düşünülmektedir. En düşük doz 10mg/kg'da kandesartana maruziyet, 0,2 mg/kg dozunda kandesartan sileksetil almış olan 1 ila<6 yaşlarında olan çocuklarda tespit edilen düzeylerin 12 ila 78 katı ve 16 mg dozundakandesartan sileksetil almış olan 6 ila <17 yaşları arasındaki çocuklarda tespit edilen düzeylerin7 ila 54 katı arasındaydı. Bu çalışmalarda etki gözlenmeyen düzey tespit edilmiş olmadıından,kalp aırlıı üzerindeki etkilere ilişkin güvenlik marjini ve bulguya ilişkin klinik anlamlılıkbilinmemektedir.

Gebeliin ileri evrelerinde fötotoksisite gözlemlenmiştir (bkz Bölüm 4.6).

In vitroin vivo

mutajenite testlerinde, klinik kullanımda kandesartan'ın mutajenik ve klastojenik etkisinin olmadıı belirtilmiştir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin, rahim içindeki böbrek gelişiminde kritik bir rolü vardır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokajının çok genç farelerde anormal böbrek gelişimine yol açtıı gösterilmiştir. Dorudan renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde etkisi olanilaçların uygulanması normal renal gelişimi deiştirebilir. Bu yüzden, 1 yaşın altındakiçocuklara kandesartan sileksetil verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Amlodipin

Üreme toksikolojisi:

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doum, uzamış doum sancısı süresi veyavru sakalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinojenez

İki yıl boyunca günde 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir.En yüksek doz (mg /m² olarak, fareler için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'abenzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'ın iki katı*) fareleriçin maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için deildir.

Mutajenez

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca balı herhangi bir etki görülmemiştir.

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m bazında önerilen maksimum doz

)culama Kodu: lZW56Q^NR^in^ŞHY3YnUyQ3NRR.G83Q3^^ Belge T^ip Adreşi:lıttps://www.turJdye.gov,tr/saglik-titçk-eb.ys x

olan II) m m sMız katP) kullanımda (0itTeşme öncesi erKcklerde 64 gun dişilerde 14 ün) fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg bazın(

insan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka bir sıçan çalışmasında; sperm younluu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin sayısındaazalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testosteron miktarında da azalma gözlenmiştir.

*Hasta aırlıı 50 kg varsayılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sıır kaynaklı)

Mısır nişastası Polietilen glikol 6000Kırmızı demir oksitHidroksipropil selülozKalsiyum karboksimetilselülozMagnezyum stearatMikrokristalin selüloz PH 102Dibazik kalsiyum fosfat susuzSodyum nişasta glikolat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizlii bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklıında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın nitelii ve içerii

Opak PVC/PE/PVDC - Al Blister ile ambalajlanmıştır.

Kutuda 28 tablet halinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmelii” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmelii”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçei Sok. No:16 34382 Şişli - İSTANBUL0212 220 64 000212 222 57 06

8. RUHSAT NUMARASI

2023/247

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.06.2023

^{Ruhsat yenileme tarihi:} gy belge

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ