Venmix 15 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçen yeni üvenlilik bilisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VENMİX® 15 m film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

1 film kaplı tablet;

Etkin madde:

Rivaroksaban 15 m

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 17,175 m Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Kahvereni kırmızı, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VENMİX, non-valvüler atriyal fibrilasyonu olan;

• konjestif kalp yetmezliği,

• hipertansiyon,

• yaş &t;75,

• diabetes mellitus,

• önceden eçirilmiş inme ya da eçici iskemik atak

ibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

VENMİX yetişkin hastalarda, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi ile akut DVT sonrası rekürren DVT ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir.

VENMİX, yetişkin hastalarda Pulmoner Embolizm (PE) tedavisi ile rekürren PE ve DVT'nin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uyulama şekli

Pozoloji/uyulama sıklığı ve süresi:

^ u 7-3u belevenli.elektronik İmza İle İmzalanmıştır.

Bele a^feZmxXBele Takip Adresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

Önerilen doz ünde 1 kez 20 m'dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur.

Tedaviye, inme ve sistemik embolizmden korumanın kanama riskinden ağır bastığı sürece uzun süre devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Bir doz unutulursa, hasta VENMİX'i hemen almalı ve ertesi ün, önerildiği ibi ünde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı ün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiyekatlanmamalıdır.

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesinde

Akut DVT ve PE başlanıç tedavisi için önerilen doz, ilk üç hafta

ünde iki kezünde tek doz

VENMİX 20 m'dır.

Majör eçici risk faktörlerinin (örn. kısa süre önce majör ameliyat veya travma) tetiklediği DVT'si veya PE'si olan hastalarda kısa süreli tedavi (en az 3 ay) düşünülmelidir. Majör eçicirisk faktörleri ile ilili olmayan tetiklenmiş DVT veya PE'si, tetiklenmemiş DVT'si veya PE'siveya rekürren DVT veya PE öyküsü olan hastalarda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

Rekürren DVT ve PE'ye yönelik uzatılmış tedavide (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından), önerilen doz ünde bir kez 10 m'dır. Komplike komorbiditeleriolan veya ünde bir kez 10 m rivaroksaban ile uzatılmış tedavide rekürren DVT veya PEeliştirmiş hastalar ibi rekürren DVT veya PE riski yüksek olarak değerlendirilen hastalarda,ünde bir kez VENMİX 20 m düşünülmelidir.

Tedavinin süresi ve doz seçimi, kanama riskine karşı tedavinin etireceği faydanın dikkatle değerlendirilmesinden sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

	Zaman periyodu	Doz planı	Toplam ünlük doz
Rekürren DVT ve PE'nin tedavisi veönlenmesi	İlk 21 ün	Günde iki kez 15 m	30 m
Rekürren DVT ve PE'nin tedavisi veönlenmesi	22. ün ve sonrası	Günde bir kez 20 m	20 m
Rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi	En az 6 aylık DVT veya PE tedavisinintamamlanmasınınardından	Günde bir kez 10 m veya ünde birkez 20 m	10 m veya 20 m

Uyulama şekli:

VENMİX oral yoldan kullanım içindir.

Tabletler yemeklerle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Bütün haldeki tabletleri yutamayan hastalar için, VENMİX tablet kullanımdan hemen önce ezilip su veya elma püresiyle karıştırılarak oral yoldan alınabilir. Ezilmiş VENMİX 15 m veya20 m film kaplı tabletlerin uyulanmasından sonra, dozun hemen ardından yemekyenilmelidir.

Ezilmiş VENMİX tablet, sondanın mideye doğru şekilde yerleştirildiği doğrulandıktan sonra, astrik tüp yoluyla da verilebilir. Ezilmiş tablet, astrik tüp aracılığıyla az miktarda su içinde

^uy^{ulanmalı ve ardından t}üp ısuei^evatamoalii^Ârâ ^EzÂ^lzmaⁱş.V^{ENMİX 15 m} ^vey^{a 20 m} ^film

(bkz. bölüm 5.2).

Günde iki kez 15 m tedavi fazında (1-21. ünler) bir doz unutulursa:

Hasta ünlük 30 m dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 m tablet birlikte alınabilir. Hasta ertesi ün tedavisine önerildiği ibi ünde iki kez 15 mtablet ile devam etmelidir.

Günde bir kez tedavi fazında bir doz unutulursa,

Hasta VENMİX'i hemen almalı ve ertesi ün önerildiği ibi ünde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı ün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır.

Tedavinin vitamin K antaonistlerinden (VKA) VENMİX'e değiştirilmesi

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi için tedavi ören hastalarda, VKA tedavisi

durdurulmalı ve INR (Uluslararası normalizasyon oranı) < 3,0 olduğunda VENMİX tedavisine

başlanmalıdır.

DVT, PE ve rekürrensin önlenmesi için tedavi ören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı ve INR < 2,5 olduğunda VENMİX tedavisi başlatılmalıdır.

Hastalar VKA tedavisinden VENMİX'e değiştirilirken, VENMİX alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, VENMİX'in antikoaülan aktivitesini ölçmekiçin eçerli bir ölçüm değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Tedavinin VENMİX'den vitamin K antaonistlerine (VKA) değiştirilmesi

VENMİX tedavisinden VKA tedavisine eçiş sırasında yetersiz antikoaülasyon olasılığımevcuttur. Alternatif herhani bir antikoaülana eçişte sürekli ve yeterli antikoaülasyonsağlanmalıdır. VENMİX'in INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkat edilmelidir.

VENMİX'den VKA tedavisine eçilen hastalarda, INR &t;2,0 olana dek VKA eşzamanlı uyulanmalıdır. Değişim periyodunun ilk iki ünü için VKA'nın standart başlanıç dozukullanılmalı ve onu INR testi rehberliğinde VKA dozu takip etmelidir. Hastalar hem VENMİXve hem de VKA kullanırken INR VENMİX'in bir sonraki dozundan önce test edilmeli ancakönceki dozdan sonra 24 saatten önce test edilmemelidir. VENMİX'in kesilmesinin ardındanson dozdan 24 saat sonra INR testi üvenilir biçimde yapılabilir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.2).

Tedavinin parenteral antikoaülanlardan VENMİX'e değiştirilmesi

Halihazırda parenteral bir antikoaülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda, parenteral antikoaülan kesilir ve VENMİX tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük molekül ağırlıklıheparin) bir sonraki planlanan dozundan 0 ila 2 saat önce ya da sürekli uyulanan parenteralilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.

Tedavinin VENMİX'den parenteral antikoaülanlara değiştirilmesi

İlk parenteral antikoaülan dozu bir sonraki VENMİX dozunun alınacağı zamanda uyulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bililer Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi: 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarının anlamlı derecede arttığına işaretetmektedir. Bu nedenle, VENMİX bu hasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır.

Kreatinin klirensi <15 ml/dak olan hastalarda VENMİX kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.2).

Bele Do

Orta derecede (kreatinin klirensi: 30-49 ml/dak) ve ciddi (kreatinin klirensi: 15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar uyulanmalıdır:

• Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizminönlenmesinde önerilen ünlük doznde bir kez 15 m'dır (bkz. bölüm 5.2).

• DVT tedavisi, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için: Hastalar ilk 3hafta ünde iki kez 15 m ile tedavi edilmelidir. Sonrasında, önerilen doz ünde 1 kez20 m olduğundan hasta ile ilili değerlendirilen kanama riski rekürren DVT ve PEriskinden fazlaysa ünde tek doz 20 m'den ünde tek doz 15 m'ye olacak şekilde dozazaltılması düşünülmelidir. 15 m dozun kullanımına yönelik öneri farmakokinetikmodellemesine dayanmakta olup bu klinik ortamda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.4,bölüm 5.1 ve bölüm 5.2). Önerilen doz ünde bir kez 10 m olduğunda, önerilen doziçin doz ayarlaması erekli değildir.

Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi: 50 - 80 ml/dak) olan hastalara VENMİX uyulandığında doz ayarlaması erekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

VENMİX, Child Puh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koaülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması erekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Vücut ağırlığı: Doz ayarlaması erekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Cinsiyet: Doz ayarlaması erekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

VENMİX'in üvenlilik ve etkililiği 0 ile 18 yaş arası çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde VENMİX kullanımıönerilmemektedir.

Diğer:

Kardiyoversiyon eçiren hastalar:

Kardiyoversiyona ihtiyaç duyabilecek hastalarda VENMİX tedavisi başlatılabilir veya sürdürülebilir. Daha önce antikoaülan ile tedavi örmemiş hastalarda transözefajiyalekokardiyoram (TEE) destekli kardioversiyon için, yeterli antikoaülasyonu sağlamak üzereVENMİX tedavisi kardiyoversiyondan en az 4 saat önce başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.1 vebölüm 5.2).

Tüm hastalar için, kardiyoversiyondan önce hastanın VENMİX'i reçete edildiği ibi aldığına dair teyit alınmalıdır. Tedavinin başlatılması ve süresine ilişkin kararlarda kardiyoversiyoneçiren hastalarda antikoaülan tedavisi için yerleşik kılavuz önerileri dikkate alınmalıdır.

Perkütan koroner irişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Oral antikoaülan ereken ve stent yerleşimli PKG uyulanan non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda en fazla 12 ay süreyle bir P2Y12 inhibitörüne ek olaraknde bir kez 15 m

Bele Dooa^ban^a^ltı^ıi:^daozl^(vİ^yIP^rtlyt^erecede^lb^lİez^lİğİ:/L^kw^reai^ieⁿ^kv^litf/eaⁿsⁱ:t3c0-e-y4⁹

ml/dak.] olan hastalar için ünde bir kez 10 m rivaroksaban) ile iiğili sınırlı deneyim mevcuttur

4.3. Kontrendikasyonlar

VENMİX aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhani birinekarşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda,

• Mevcut veya yeni eçirilmiş astrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malinneoplazm varlığı, yeni eçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yeni eçirilmişbeyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda elişmiş olan intrakraniyalkanama, bilinen veya şüphelenilen özefaus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar,vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebral vasküler anomalileribi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyon veya durumlar,

• Açık bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için ereken dozlardafraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoaülan tedavideeçiş yapılan özel koşullar (bkz. bölüm 4.2) hariç olmak üzere, herhani bir diğerantikoaülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin,dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oral antikoaülanlar (varfarin,apiksaban, dabiatran eteksilat, edoksaban vb.)] eşzamanlı tedavi (bkz. bölüm 4.5),

• Child Puh B ve C'li siroz hastaları dahil olmak üzere koaülopati ve klinik açıdananlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. bölüm 5.2),

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi dönemi boyunca antikoaülasyon uyulamaya uyun klinik denetim önerilir.

Kanama riski:

Diğer antikoaülanlarla olduğu ibi, VENMİX alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle özlemlenmesi erekmektedir. Kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatlekullanılması tavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana elirse VENMİX uyulamasıkesilmelidir (bkz. bölüm 4.9).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, astrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil enitoüriner kanama ibi) ve anemi, VKAtedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık örülmüştür. Buyüzden, yeterli klinik özetime ek olarak, uyun olarak değerlendirilecek şekildehemolobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, izli kanamayı tespit etmek ve belirinkanamanın klinik açıdan anlamını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Aşağıda ayrıntılı olarak belirtilen, pek çok hasta alt rubu artmış kanama riski altındadır. Bu yüzden, yüksek kanama riski altındaki hastalarda ikili antiplatelet tedavisi ile kombine olarakVENMİX kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesi açısından faydaya karşıdenelenmelidir. Buna ilaveten, bu hastalar tedavi başlatıldıktan sonra kanama

” ' -ır.ı .TT-7. A ..A '0Fy^nxXBclc Takip A4rasi:lıt£ps://w.ww.turkiye,aoy,tr/S;^lik-titck-et)ys

binğııları açısmdan dıkkatiıce ızlenmendır (ökz. bolum

Bele Dqğrulama.K(Odu: 1ZW

komplikasyon

i3NRZmxXaklUZl/

ve anemi belir

OF^MOf

4.8).

Hemolobin ya da kan basıncında herhani bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama odağı aranmalıdır.

Rivaroksaban ile tedavi, rutin maruziyet takibi erektirmez. Bununla birlikte, doz aşımı ve acil cerrahi ereksinim ibi istisnai klinik durumlarda karar almaya yardım edebileceği durumlarda,kalibre edilmiş kantitatif bir anti-faktör Xa testi ile ölçülen rivaroksaban seviyeleri ile sağlananrivaroksaban maruziyeti bilisi faydalı olabilir. (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dak.) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede (ortalama 1.6 kat)yükselebilir. VENMİX, kreatinin klirensi: 15 - 29 ml/dak. olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Kreatinin klirensi <15 ml/dak. olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir(bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 5.2).

Rivaroksaban'ın plazma konsantrasyonlarını artıran diğer ilaçları eş zamanlı olarak alan böbrek yetmezliği olan hastalarda VENMİX dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

Azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile eşzamanlı sistematik tedavi ören hastalarda VENMİXönerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4'ün, hem de P likoprotein (P-p)'in üçlüinhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarakönemli derecede arttırabilir (ortalama 2,6 kat); bu da kanama riskinde artışa yol açabilir (bkz.bölüm 4.5).

Hastalar, non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'lar), asetilsalisilik asit (ASA), trombosit areasyon inhibitörleri veya seçici serotonin eri alım inhibitörleri (SSRI) veyaserotonin norepinefrin eri alım inhibitörleri (SNRI) ibi hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratif astrointestinal hastalık riski olanhastalarda uyun bir proflaktik tedavi düşünülebilir (bkz. bölüm 4.5).

Diğer kanama riski faktörleri:

Rivaroksaban, diğer antitrombotikler ibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Aktif ülser olmaksızın potansiyel olarak kanama komplikasyonuna yol açabilecek diğerastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özofajit, astrit veaströzofaeal reflü hastalığı)

• Vasküler retinopati

• Bronşiektazi ya da pulmoner kanama öyküsü

Kanser hastaları:

Malin hastalığı olan hastalar aynı zamanda yüksek kanama ve tromboz riskiyle de karşı karşıya olabilir. Antitrombotik tedavinin bireysel faydası, tümörün yeri, antineoplastik tedavive hastalığın evresine bağlı olarak aktif kanserli hastalarda kanama riskine öredeğerlendirilmelidir. Gastrointestinal veya enitoüriner kanalda bulunan tümörler rivaroksaban

Bele Dc^tem^avi^{si k}ft^{nama r}l§^kifi^de I^ari^ışlaıi^liŞ^kilen^^irl^lmiâ^ti^dresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

Yüksek kanama riski bulunan malin neoplazmı olan hastalarda rivaroksaban kullanır^

Prostetik kalp kapağı olan hastalar

Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) eçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapakçığı olan hastalardarivaroksabanın üvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır; dolayısıylarivaroksabanın bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koaülasyon sağladığını destekleyen verimevcut değildir. Bu hastalar için VENMİX ile tedavi önerilmemektedir.

Antifosfolipid antikor sendromlu hastalar

Antifosfolipid antikor sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoaülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlüpozitif (lupus antikoaülanı, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-likoprotein Iantikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamin antaonisti tedavisine kıyasla, daha yüksekoranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Perkütan koroner irişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Klinik veriler, birincil hedefi, perkütan koroner irişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüleratriyal fibrilasyonlu hastalarda üvenliliği değerlendirmek olan irişimsel bir çalışmadan eldeedilmektedir. Bu popülasyondaki etkililik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 5.1).İnme/eçici iskemik atak (TIA) öyküsü olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi ereken hastalar:

Rivaroksabanın hemodinamik açıdan stabil olmayan veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi uyulanması söz konusu olan pulmoner embolizm tanılı hastalardaki üvenlilikve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, rivaroksaban bu ibi klinik durumlarda fraksiyoneolmayan (standart) heparine alternatif olarak önerilmemektedir.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:

Tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik ajanlarla tedavi ören hastalarda nöraksiyal anestezi (spinal/epidural anestezi) ya da spinal/epidural ponksiyonuyulandığında, uzun dönemli veya kalıcı paralizi ile sonuçlanabilecek epidural ya da spinalhematom elişme riski ile karşı karşıya elir.

Bu olaylara ilişkin risk, ameliyat sonrası kalıcı epidural kateterlerin kullanımı sırasında ya da hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıyla artabilir. Bu risk, travmatik ya datekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir.

Hastaların nörolojik bozukluğa dair belirti ve bulular yönünden (örn. bacaklarda hissizlik ya da üçsüzlük, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sık izlenmesi erekmektedir.Eğer nörolojik bozukluk tespit edilirse, acil tanı ve tedavi erekir. Antikoaüle olmuş hastalardaveya tromboprofilaksi için antikoaüle edilecek hastalarda nöraksiyal müdahaleden önce,doktorun riske karşı olası faydayı değerlendirmesi erekir. Bu durumlarda 15 m rivaroksabankullanımı ile ilili klinik deneyim bulunmamaktadır.

“şekiide;”r^'vaföksabamn antikoaülan etkisi düşük

, Bele Takip Adresi:hltps://wwwıturkiye.pv.tr/salik-titck-eb.ys

astada yeterli oranda duşuk antfkoağulan etkiye

larulama Kodu:, İZ W'

iken uyulana

Nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyon uyulamaları ile eş zamanlı rivaroksaban kullanımı ile ilişkili potansiyel kanama riskini azaltmak için rivaroksabanınfarmakokinetik profili öz önünde bulundurulmalıdır. Epidural kateter yerleştirme veyaçıkarma veya lomber ponksiyon işlemi en i

Bele Daralama Kodu:,IZW56Q3NRZnıxXakiyziAxM0r'yM0EyZm&t;

. Bununla birlikte, her

ulaşma süresi kesin olarak bilinmemektedir.

Epidural kateterin çıkarılması için ve enel FK özelliklere dayalı olarak, son rivaroksaban uyulamasından sonra yarılanma ömrünün en az 2 katı oranda bir süre, yani enç hastalarda enaz 18 saat, yaşlı hastalarda ise 26 saat eçmelidir (bkz. bölüm 5.2). Bir sonraki rivaroksabandozu, kateterin çıkarılmasının üzerinden en az 6 saat eçtikten sonra uyulanmalıdır.

Travmatik ponksiyon meydana eldiği takdirde, rivaroksaban uyulaması 24 saat ertelenmelidir.

İnvazif prosedürler ve cerrahi müdahale öncesinde ve sonrasında doz önerileri:

İnvazif bir işlem ya da cerrahi irişim erektiğinde, VENMİX 15 m mümkün ise ve hekimin klinik kararına öre irişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.

Prosedür eciktirilemeyecek ise, müdahalenin aciliyetine karşı artan kanama riski değerlendirilmelidir.

VENMİX, klinik durumun izin vermesi ve tedavi eden doktorun belirlediği şekilde yeterli hemostaz erçekleştirilmesi koşuluyla, invazif prosedür veya cerrahi müdahaleden sonramümkün olan en kısa sürede yeniden başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

İlerleyen yaşta hemorajik risk artabilir (bkz. bölüm 5.2).

Dermatolojik reaksiyonlar:

Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası izlem sırasında Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi derireaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar bu reaksiyonlar ile ilili en yüksek riskitedavi sürecinin başlarında taşımaktadır, reaksiyon başlanıcı vakaların büyük bölümündetedavinin ilk haftalarında meydana elmektedir. Rivaroksaban, ciddi deri döküntüsü (örn.yayılan, şiddetli ve/veya vezikül oluşturan) veya mukozal lezyonlarla ilişkili başka birhipersensitivite bulusu ilk ortaya çıktığında kesilmelidir.

Yardımcı maddeler ile ilili bili:

VENMİX laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da alaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da lukoz-alaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıerekir.

Bu ilaç film kaplı tablet başına 1 mmol'den (23 miliram) daha az sodyum içerir, yani esasen “sodyum içermez”.

4.5.Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-p inhibitörleri:

Rivaroksabanın ketokonazol (ünde bir kez 400 m) veya ritonavir ile (ünde iki kez 600 m) eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yol açabilecekanlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA (eğri altı alan)'sında 2,6 kat / 2,5 katartışa ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır. Bu nedenle,VENMİX'in eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol ibi azolantimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) ile sistemik tedavi örenhastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-p'nin üçlü

inhibitörleridir (bkz. bölüm^l4)l®' üvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Bele Do

CYP3A4 veya P-p ibi rivaroksaban eliminasyon yolaklarından sadece birini kuvvetli bir şekilde inhibe eden aktif maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha az orandaarttırması beklenmektedir. Örneğin üçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-pinhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (ünde iki kez 500 m), ortalama rivaroksabanEAA'sında 1,5 kat ve Cmaks'ında 1,4 kat artışa yol açar. Klaritromisin ile etkileşimin çoğuhastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyanhastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir. (Böbrek yetmezliği olan hastalar için bkz. bölüm4.4).

CYP3A4 ve P-p'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 m ünde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA'sı ve Cmaks'ında 1,3 kat artışa neden olur. Eritromisin ile etkileşimin çoğuhastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyanhastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir.

Hafif böbrek yetmezliği olanlarda, eritromisin (ünde üç kez 500 m), normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 1,8 kat artışa veCmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda eritromisin,normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2,0 katartışa ve Cmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisin böbrek yetmezliğinin etkisine ek biretki yaratmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörü olarak değerlendirilen flukonazol (ünde bir kez 400 m), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 ve Cmaks değerinde 1,3 kat artışa yol açar. Flukonazolile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksekrisk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir (Böbrek yetmezliği olan hastalar için,bkz. bölüm 4.4).

Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sınırlı olduğu öz önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uyulamadan kaçınılmalıdır.

Antikoaülanlar:

Enoksaparin (40 m tek doz) ile rivaroksabanın (10 m tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xa aktivitesine ilaveetki özlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilememiştir. Artankanama riski nedeniyle, diğer antikoaülanlarla eşzamanlı tedavi ören hastalarda dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4).

NSAİİ/trombosit areasyon inhibitörleri:

Rivaroksaban (15 m) ve 500 m naproksenin eşzamanlı uyulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama özlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirinfarmakodinamik cevap veren bireyler olabilir.

Rivaroksaban 500 m asetilsalisilik asit ile birlikte uyulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler özlemlenmemiştir.

Klopidorel (300 m yükleme dozu, ardından 75 m idame dozu) rivaroksaban 15 m ile farmakokinetik bir etkileşim östermez, ancak hastaların bir alt rubunda kanama zamanındatrombosit areasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IlIa reseptör seviyesi ile korelasyonöstermeyen bir artış özlenmiştir.

Hastalar NSAİİ'lar (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit areasyon inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi örüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarak kanama

riskini arttırmaktadır (bkz. bölüm- elektronik imza ile imzalanmıştır.

Bele Do

SSRI'lar/SNRI'lar:

Diğer antikoaülanlarda olduğu ibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI'ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların kanama riskinin yükselmeolasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik proramında eş zamanlı kullanıldığında, tümtedavi ruplarında majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanama oranlarının sayısalolarak daha yüksek olduğu özlenmiştir.

Varfarin:

Hastaların vitamin K antaonisti varfarinden (INR 2,0 - 3,0) rivaroksabana (20 m) ya da rivaroksabandan (20 m) varfarine (INR 2,0 - 3,0) eçirilmesi PTZ/INR (Neoplastin) testindebeklenenden fazla artışa (12'ye varan münferit INR değerleri özlenebilir) yol açmıştır, bunakarşılık aPTT, faktör Xa (Fxa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindekietkiler aditif olmuştur.

İlaç değişim periyodu sırasında, rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, anti-faktör Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clottin Time) veHepTest® kullanılabilir; bu testler varfarinden etkilenmemektedir. Varfarinin kesilmesindensonra 4. ünden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP)yalnızca rivaroksaban etkisini yansıtır.

İlaç değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümüyapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarin verivaroksaban arasında farmakokinetik etkileşim özlenmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri:

Rivaroksabanın üçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile beraber uyulanması, ortalama rivaroksaban EAA'sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel birazalmaya neden olmuştur. Rivaroksabanın diğer üçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin,karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu

(H;ypericum perforatum))

ile eş zamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Bunedenle, hasta tromboz belirti ve semptomları açısından yakından izlenmediği süreceçlüCYP3A4 indükleyicileriyle eşzamanlı uyulamadan kaçınılmalıdır.

Diğer eş zamanlı tedaviler:

Rivaroksaban, ile midazolam (CYP3A4 substratı), dioksin (P-likoprotein substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-p substratı) ya da omeprazol (proton pompası inhibitörü), arasındaeşzamanlı uyulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik ya da farmakodinamiketkileşim özlenmemiştir. Rivaroksaban CYP3A4 ibi majör CYP izoformlarını inhibe etmezve indüklemez.

Laboratuvar parametreleri:

VENMİX'in etki mekanizmasına uyun olarak beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (ör. PTZ, aPTT, Hep Test® ) etkilenmektedir (bkz. bölüm 5.1).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kateorisi: C

Bu bele

Bele Do

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince ebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda VENMİX'in üvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu östermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Olası üreme toksisitesi, doğalolarak meydana elen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya eçtiği yönündeki verilernedeniyle VENMİX ebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3)

Laktasyon dönemi

Rivaroksabanın insan sütüyle atılıp atılmadığı, emziren kadınlarda üvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, rivaroksabanın sütle atıldığınıöstermektedir. Bu nedenle VENMİX emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da VENMİX tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına / tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve VENMİX tedavisinin emziren anne açısından faydasıdikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere insanlarda özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etkiözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rivaroksabanın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde önemsiz bir etkisi vardır. Senkop (sıklık: yayın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yayın) ibi advers reaksiyonlar bildirilmiştir(bkz. bölüm 4.8). Bu advers reaksiyonların örüldüğü hastalar araç ya da makinekullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Rivaroksabanın üvenliliği, 13 faz III çalışmada değerlendirilmiştir (Bkz. Tablo 1).

Toplamda, 19 faz III çalışmada 69.608 yetişkin hasta ve 2 faz II ve 2 faz III çalışmasında 488 pediyatrik hasta rivaroksabana maruz bırakılmıştır.

Tablo 1: Faz III çalışmalarında çalışılan hasta sayısı, toplam ünlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon

Hasta

sayısı*

Toplam ünlük doz

Maksimum tedavi süresi

Bele Do

Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi eçiren yetişkin hastalardavenöz tromboembolizmin (VTE)
ıön!^nmesiZW56Q3NRZmxXaklUZlAxM0FyM0F:

6.097

lektronik imza ile

ZmxX Be

10 m

İmzalanmıştır.

e Takip Adresi:https://www.turl

39 ün

iye.ov.tr/salik-titck-ebys

Uzun süreli medikal hastalığı bulunan hastalarda venöztromboembolizmin önlenmesi	3.997	10 m	39 ün
Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE) tedavisive nüksün önlenmesi	6.790	1 - 21. ün: 30 m 22. ün vedevamında: 20 mEn az 6 ay sonra:10 m veya 20 m	21 ay
Non-valvülar atrial fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi	7.750	20 m	41 ay
Akut koroner sendrom (AKS) sonrasında hastalarda aterotrombotikolayların önlenmesi	10.225	ASA'ya veya ASA + klopidorel veyatiklopidin ile birlikteuyulanmak üzeresırasıyla 5 m veya10 m	31 ay
KAH/PAH'lı hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	18.244	ASA ile birlikte uyulanmak üzere 5m veya tek başına10 m	47 ay

*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar

Rivaroksaban alan hastalarda en yayın olarak bildirilen advers reaksiyon kanamadır (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 2). En yayın olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5) veastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8).

Tablo2:Tamamlanmış faz III çalışmaları boyunca rivaroksabana maruz kalan hastalarda kanama* ve anemi olaylarının oranı

Endikasyon	Herhani bir kanama	Anemi
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi eçiren erişkin hastalardavenöz tromboembolizmin (VTE)önlenmesi	Hastaların %6,8'i	Hastaların %5,9'u
Uzun süreli medikal hastalığı bulunan hastalarda venöztromboembolizmin önlenmesi	Hastaların %12,6'sı	Hastaların %2,1'i
DVT, PE tedavisi ve rekürrensin önlenmesi	Hastaların %23'ü	Hastaların %1,6'sı
Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi	100 hasta-yılı başına 28	100 hasta-yılı başına 2,5
AKS'den sonra hastalarda®" ralama Kodu: JZW5£Q3NRZjnxXaklUZlAxM0FyM01 aterotrombotik olayların önlenmesi	®100'hasta-yı^ıbaşint'22 yZmxX Bele Takıp Adresi:https:/	100 hasta-yılı başına 1,4 www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

* Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün kanama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır.

** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici yaklaşım uyulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur.

Yetişkin hastalarda faz III klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası kullanımda ve pediyatrik hastalarda yapılan 2 faz II ve 2 faz III çalışmasında bildirilen tüm adversreaksiyonlar

Rivaroksaban kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık rubunda azalan ciddiyet derecesine öresıralanmıştır.

Sıklıklar çok yayın (&t;1/10), yayın (&t;1/100 ila <1/10), yayın olmayan (&t;1/1.000 ila <1/100) seyrek (&t;1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yayın: Anemi (ilili laboratuvar parametreleri dahil)

Yayın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil) ^A, Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yayın olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyoödem ve alerjik ödem Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yayın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yayın olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama, senkop

Göz hastalıkları

Yayın: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yayın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yayın: Hipotansiyon, hematom

Solunum, öğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yayın: Epistaksis, hemoptizi Çok seyrek: Eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal sistem hastalıkları

Yayın: Jinjival kanama, astrointestinal sistem kanaması (rektal kanama dahil), abdominal ve astrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyon^A, diyare, kusma^AYayın olmayan: Ağız kuruluğu

Bu bele

Hepato-bilier hastalıklar

Yayın: Transaminaz artış

100 hasta-yılı başına

KAH/PAH'lı hastalarda

aterotrombotik olayların önlenmesi

100 hasta-yılı başına 6,7

0,15

itfa Kodu: lZW56Q3NRZmxXaKİUZlAxM0FyMQFyZmj«X . Bele Takip Adresi:https|^/www.turkiye.ov.tr/s^l&-titck-ebys

Yayın olmayan: Karaciğer yetmezliği, Dilırubm artışı, kan alkalen fosfataz artışı , GGT artışı

Seyrek: Sarılık, konjue bilirubin artışı (eş zamanlı ALT artışı ile veya ALT artışı olmadan), kolestaz, hepatit (hepatoselüler yaralanma dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yayın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama Yayın olmayan: Ürtiker

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yayın: Ekstremite ağrısı^AYayın olmayan: HemartrozSeyrek: Kas içine kanama

Bilinmiyor: Kanamaya sekonder kompartman sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yayın: Üroenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji^B dahil), renal bozukluk^A (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olacak kadar kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uyulama bölesine ilişkin hastalıklar

Yayın: Ateş^A, periferik ödem, enel üç ve enerjide azalma (yorunluk ve asteni dahil) Yayın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil),

Seyrek: Lokalize ödem^A

Araştırmalar

Yayın olmayan: LDH artışı^A, lipaz artışı^A, amilaz artışı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar

Yayın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon,

yara yeri sızıntısı^A

Seyrek: Vasküler psödoanevrizma^C

^A : Elektif kalça veya diz protezi replasman cerrahisi eçiren yetişkin hastalarda VTE'nin önlenmesinde özlenmiştir.

^B : <55 yaş kadınlarda çok yayın olarak DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesinde özlenmiştir.

^C : AKS sonrası (perkütan koroner irişimin ardından) hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde yayın olmayan olarak özlenmiştir.

*Advers olay toplanmasında önceden tanımlanan seçici bir yaklaşım uyulanmıştır. Advers reaksiyonların insidansı artmadığı ve yeni advers reaksiyon saptanmadığı için, burada belirtilenfrekans hesaplamasına COMPASS çalışması verileri dahil edilmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, VENMİX kullanımı posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhani bir doku ve oranda elişebilecek açık ya da izli kanama riskindeartışla ilişkili olabilir. Bulular, belirti ve şiddet (olası bir ölümcül sonlanım dahil), kanamanınve/veya aneminin yeri, derecesi ya da boyutuna öre değişecektir (bkz. bölüm 4.9).

Bu bele

in Adresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-,titck-ebys

;fı kanaması, astromtestmar kanarna.

r (epistaksis, dişe

Bele Doğrulama Kodu: lZW¥Q3NRZmxXaklUZ,lAxM0FyMQFyZraxX. , Bele-Takiı

Klinik çalışmalarda, mukoza

anormal vajinal veya artan menstrüel kanama dahil enitoüriner kanama ibi) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık örülmüştür. Buyüzden, yeterli klinik özetime ek olarak, hemolobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri,izli kanamayı tespit etmek ve uyun olduğu kararı verildiği üzere açık kanamanın klinikaçıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli olabilir. Kanama riski belirli hastaruplarında örn. kontrol edilmeyen şiddetli arteriyel hipertansiyon ve/veya hemostazı etkileyeneş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. bölüm 4.4). Menstrüel kanama şiddetlenebilir ve/veyasüresi uzayabilir.

Hemorajik komplikasyonlar üçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak örülebilir. Bazı olularda, aneminin bir sonucuolarak öğüs ağrısı veya anina pektoris ibi kardiyak iskemi semptomları özlenmiştir.

Rivaroksaban ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle renal yetmezlik ibi şiddetli kanamaya bağlı elişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoaülankullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk denesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhani bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri erekmektedir (www.titck.ov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

1.960 m'a kadar kullanımda doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hasta kanama komplikasyonlarına veya diğer yan etkilere karşı dikkatlice özlemlenmelidir (bkz.“Kanama tedavisi” bölümü). Sınırlı emilimi nedeniyle 50 m ve üzerindeki supraterapötikdozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın örülmediği tavan etkisibeklenmektedir.

Rivaroksabanın farmakodinamik etkisini antaonize eden spesifik bir eri dönüştürücü ajan (andeksanet alfa) bulunmaktadır (detaylı bili için bkz. bu preparata ait Kısa Ürün Bilisi).Rivaroksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımı düşünülebilir.

Kanamanın yönetimi:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana elirse, bir sonraki rivaroksaban uyulaması eciktirilmeli ya da tedavi uyun şekilde sonlandırılmalıdır.Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5 - 13 saattir (bkz. bölüm 5.2). Kanamanın yönetimikanamanın yerine ve şiddetine öre uyarlanmalıdır. Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn.şiddetli epistaksis olusunda), kanama kontrolü işlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvıreplasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri (anemi ya da koaülopatiye öre kırmızı kanhücresi veya taze donmuş plazma) ya da trombosit ibi uyun semptomatik tedaviuyulanmalıdır.

Yukarıdaki önlemler ile kanama kontrol edilemez ise, ya rivaroksabanın farmakodinamik etkilerini antaonize eden spesifik bir faktör Xa inhbitörü eri dönüştürücü ajan (andeksanetalfa) ya da protrombin kompleks konsantresi (PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi

Bele Do

(APCC) veya rekombinantfaktörViia®(r-FV0S&t; &t;i^^^psif^k prokoaülan eri dönüştürücü

»rulamaKodu: lZW56Q3NJ<LZıııxXiiklUZlAxM0FyM0FyZmxX . iSlaTaKİp Adresi:Https://www.turkıye,ov.tr/salily-titçk-ebys

ajan kullanımı düşünülmelidir. Ancak, rıvaroKsaban kullanan kişilerde bu urum erin

kullanımına ilişkin mevcut klinik deneyim çok sınırlıdır. Öneri, sınırlı klinik olmayan verilere de dayanmaktadır. Rekombinant Faktör VIIa'nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir vekanamanın iyileşmesine dayalı olarak titre edilebilir. Yerel bulunabilirliğe bağlı olarak, majörkanama durumunda bir hematoloji uzmanı ile konsültasyon düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoaülan aktivitesini etkilemesi beklenmemektedir. Rivaroksaban alan hastalarda traneksamik asitle deneyim sınırlı olup,aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban alan kişilerde,sistemik hemostatik desmopresinin kullanımıyla ilili olarak fayda açısından bilimsel erekçeveya deneyim bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniylerivaroksabanın diyaliz edilebilmesi beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik rup: Antitrombotik ajanlar, direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF01

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa (FXa) inhibitörüdür.

Faktör Xa'nın inhibisyonu, hem trombin oluşumunu hem de tromboz elişimini inhibe ederek kan koaülasyon kaskadının intrinsik ve ekstrinsik yolağını kesmektedir. Rivaroksabantrombini (aktive faktör II) inhibe etmez ve trombositler üzerinde hiçbir etki österilememiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu özlenmiştir. Eğer testte Neoplastin® kullanılır ise, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri 0,98'eeşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğer reaktiflerfarklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadece kumarinler içinkalibre ve valide edildiğinden ve herhani bir diğer antikoaülan için kullanılamadığından, PTZokuması saniyeler içinde yapılmalıdır.

DVT ve PE tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda ünde 2 kez 15 m ya da ünde tek doz 20 m tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etkizamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 17-32 saniye ve 15-30 saniye arasındadeğişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 8 - 16 saat sonra) ünde iki kezalınan 15 m için 5/95 yüzdeleri 14 ile 24 saniye aralığında ve ünde bir kez alınan 20 m için(tablet alımından 18-30 saat sonra) 13 ile 20 saniye aralığında olmuştur.

Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan ve inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda ünde tek doz 20 m tablet ya da orta derecede böbrekyetmezliğinde ünde tek doz 15 m alımından 1-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 14-40 saniye ve 10-50 saniye arasında değişmektedir. Endüşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 16 - 36 saat sonra) 5/95 persantil ünde bir kez20 m ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığında ve orta şiddette böbrek yetmezliğiolan ünde bir kez 15 m ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığındadır.

eri

Sağlıklı yetişkin önüllülerde '®rivarötesafeafffri™farmakodinamik özelliklerinin

Bele Doralmıa Kodu: lZ\y56Q31&t;MZtnxXailUZlAx^FyMQFyZmxX , Bele Takip A4reŞİ:llttp.://,www.turldi^py.tr/^lit-litck-eüys_.

çevrilmesine dışkın bir minik larmaKolojı çalışmasında, 3 takforlu bir TCC (11, IX ve X

Faktörleri) ve 4 faktörlü bir PCC (II, VII, IX ve X Faktörleri) olmak üzere iki farklı PCC tipinin tek dozlarının (50 IU/k) etkileri değerlendirilmiştir. 3 faktörlü PCC, ortalama Neoplastin PTdeğerlerini 30 dakika içinde yaklaşık 1 saniye azaltırken, 4 faktörlü PCC ile yaklaşık 3,5saniyelik düşüşler özlenmiştir. Buna karşın, 3 faktörlü PCC, 4 faktörlü PCC'ye kıyasla,endojen trombin oluşumunda değişiklikleri eri çevirme üzerinde daha büyük ve daha hızlı birenel etki serilemiştir (bkz. bölüm 4.9).

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest® de doza bağımlı şekilde uzamaktadır ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisini değerlendirmek içinönerilmemektedirler. Klinik rutinde rivaroksaban ile tedavi sırasında koaülasyonparametrelerinin izlenmesine erek yoktur. Ancak, klinik olarak endike olduğundarivaroksaban seviyeleri kalibre edilmiş kantitatif anti-faktör Xa testleriyle ölçülebilir (bkz.bölüm 5.2).

Klinik etkililik ve üvenlilik:

Non-valvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi:

Rivaroksaban klinik proramı non-valvüler atrial fibrilasyon (AF) hastalarında inme vesistemik embolizmin önlenmesinde rivaroksaban etkililiğini östermek için tasarlanmıştır.

Çift kör pivot ROCKET AF çalışmasında 14264 hasta rivaroksaban 20 m oral ünde tek doz (orta derecede renal yetmezliği olan kreatinin klirensi: 30-49 ml/dk hastalarında 15 m oralünde tek doz) ya da INR hedefi 2,5 (terapötik aralık 2,0 -3,0) olacak şekilde varfarin tedavisinerandomize edilmiştir. Tedavideki medyan zaman 19 ay olup toplam tedavi süresi 41 aya kadarsürmüştür.

Hastaların %34,9'u asetil salisilik asit tedavisi ve %11,4'ü amiodaron dahil sınıf III antiaritmik kullanmaktaydı.

Birincil kompozit sonlanım noktası olan inme ve SSS (santral sinir sistemi) ile ilili olmayan sistemik embolizm için rivaroksaban, varfarin ile benzer etkili olmuştur. Tedavi uyulanmaktaolan protokole öre popülasyonda inme veya sistemik embolizm, rivaroksaban kullanan 188hastada (yılda %1,71) ve varfarin kullanan 241 hastada erçekleşmiştir (yılda %2,16) (benzerlikiçin HR 0,79; %95 GA, 0,66 - 0,96; P<0,001). ITT'ye öre analiz edilen tüm randomizehastalar arasında birincil olaylar rivaroksaban kullanımında 269 (yılda %2,12) ve varfarin (yılda%2,42) kullanımında 306 olarak erçekleşmiştir (HR 0,88; %95 GA, 0,74 - 1,03; benzerlik içinP<0,001; üstünlük için P=0,117). ITT analizinde hiyerarşik sırada test edildiği şekilde ikincilson noktaların sonuçları Tablo 3'de österilmiştir.

Varfarin rubundaki hastalar arasında, INR değerleri zamanın ortalama %55'inde terapötik aralık (2,0 ila 3,0) içindedir (medyan, %58; çeyrekler arası aralık 43 ila 71). Rivaroksabanınetkisi, eşit boyutlarda olan çeyreklerde merkez TTR (2,0 - 3,0 Hedef INR Aralığındaki Zaman)düzeyinde farklılık östermemiştir (etkileşim için P=0,74). Merkeze öre en yüksek çeyreklikiçinde, varfarine karşı rivaroksaban ile Tehlike Oranı (HR) 0,74 olmuştur (%95 GA, 0,49 -1,12).

Başlıca üvenlilik sonuçlarının insidans oranı (majör ve non-majör klinik olarak anlamlı kanama olayları) her iki tedavi rubu için de benzer olmuştur (bkz. Tablo 4).

Bu bele

Bele Do

Çalışma

popülasyonu

Nonvalvular atriyel fibrilasyon hastalarında analizleri

ITT etkililik

Tedavi dozu

Rivaroksaban 20 m ünde bir kez (ortaşiddette böbrekyetmezliği olanhastalarda 15 m ündebir kez)

Olay oranı (100 hasta /-yıl)

2,5'lik hedef INR'ye titre edilen varfarin.(terapötik aralık 2,0 ila3,0)

Olay oranı (100 hasta /-yıl)

Tehlike oranı (%95CI) p-değeri,üstünlük testi

İnme ve SSS olmayan

sistemik embolizm

269

(2,12)

306

(2,42)

0,88

(0,74 - 1,03) 0,117

İnme, SSS olmayan sistemik embolizmve vasküler ölüm

572

(4,51)

609

(4,81)

0,94

(0,84- 1,05) 0,265

İnme, SSS olmayan sistemik embolizm,vasküler ölüm vemiyokard infarktüsü

659

(5,24)

709

(5,65)

0,93

(0,83 - 1,03) 0,158

İnme

253

(1,99)

281

(2,22)

0,90

(0,76 - 1,07) 0,221

SSS olmayan sistemik embolizm

(0,16)

(0,21)

0,74

(0,42 - 1,32) 0,308

Miyokard

infarktüsü

130

(1,02)

142

(1,11)

0,91

(0,72-1,16)

0,464

Bu bele

Bele Do

Çalışma

Popülasyonu

Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalar ^a)

Tedavi Dozu

Rivaroksaban 20 m oral ünde bir kez(orta derecede böbrekyetmezliği olanhastalarda15 m ünde bir kez)Olay oranı(100 hasta /yıl)

Varfarin hedef INR 2,5 için titre edilmiş(terapötik aralık2,0 - 3,0)

Olay oranı (100 hasta /yıl)

Tehlike oranı (%95 GA)p değeri

Majör ve non-majör klinik olarak anlamlıkanama olayları

1475

(14,91)

1449

(14,52)

1,03

(0,96 -1,11) 0,442

Majör kanama olayları

395

(3,60)

386

(3,45)

1,04

(0,90 -1,20) 0,576

Kanamaya bağlı ölüm*

(0,24)

(0,48)

0,50

(0,31 -0,79) 0,003

Kritik Oran Kanaması *

(0,82)

133

(1,18)

0,69

(0,53 - 0,91) 0,007

İntrakranial kanama *

(0,49)

(0,74)

0,67

(0,47-0,93)

0,019

Hemolobin

düşüşü*

305

(2,77)

254

(2,26)

1,22

(1,03 - 1,44) 0,019

&t;2 ünite paketlenmiş kırmızı kan hücresiveya tam kantransfüzyonu*

183

(1,65)

149

(1,32)

1,25

(1,01 - 1,55) 0,044

Non-majör klinik olarak anlamlı kanamaolayları

1185

(11,80)

1151

(11,37)

1,04

(0,96 - 1,13) 0,345

Tüm nedenlere bağlı mortalite

208

(1,87)

250

(2,21)

0,85

(0,70 -1,02) 0,073

a) Tedavi altındaki üvenlilik popülasyonu * nominal olarak anlamlı

Bu bele

Bele Do

Faz III ROCKET AF çalışmasına ek olarak, merkezi sonuç kararı ile tromboembolik olayları ve majör kanamayı içeren prospektif, tek kollu, ruhsatlandırma sonrası, irişimsel olmayan,açık etiketli, kohort çalışması (XANTUS) yürütülmüştür. Non-valvüler triyal fibrilasyonlu6.704 hasta, klinik uyulamada inmenin ve santral sinir sistemi (SSS) dışı sistemik embolizminönlenmesi için kaydolmuştur. Ortalama CHADS

22

skoru 1,9 ve HAS-BLED skoru 2olmuştur. Majör kanama, 100 hasta yılında 2,1 oranında meydana elmiştir. Ölümcül kanama100 hasta yılında 0,2 ve intrakraniyal kanama 100 hasta yılında 0,4 olarak bildirilmiştir. İnmeveya SSS dışı sistemik embolizm 100 hasta yılında 0,8 olarak kaydedilmiştir.

Klinik uyulamadaki bu özlemler bu endikasyondaki kanıtlanmış üvenlilik profili ile tutarlıdır.

Dört ülkede 162.000'den fazla hastada, ruhsatlandırma sonrası, irişimsel olmayan bir çalışmada, valvüler olmayan atriyal fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik emboliönlenmesi için rivaroksaban reçete edilmiştir. İskemik inme için olay oranı, 100 hasta yılıbaşına 0,70 (%95 GA 0,44 - 1,13) idi. 100 hasta yılı başına hastaneye yatışla sonuçlanankanama, intrakranial kanama için 0,43 (%95 GA 0,31 - 0,59), astrointestinal kanama için 1,04(%95 GA 0,65 - 1,66), 0,41 (%95 GA 0,31 - 0,53), üroenital kanama ve diğer kanamalar için0,40 (%95 GA 0,25 - 0,65) oranında meydana eldi.

Kardiyoversiyon eçiren hastalar:

Kardiyovasküler olayların önlenmesi için, rivaroksabanı dozu ayarlanmış VKA ile karşılaştırmak üzere (2:1 şeklinde randomize) kardiyoversiyon planlanan non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 1,504 hasta (daha önce oral antikoaülan kullanmamış ve önceden tedavi alan) ilekörleştirilmiş sonlanım noktası değerlendirmeli prospektif randomize, açık etiketli, çokmerkezli, keşif amaçlı (exploratory) çalışma (X-VERT) yapılmıştır. TEE kılavuzlu (tedaviden1- 5 ün önce) veya konvansiyonel kardiyoversiyon (tedaviden en az üç hafta önce) stratejilerikullanılmıştır. Primer etkililik sonucu (tüm inme, eçici iskemik atak, SSS olmayan sistemikembolizm, miyokard enfarktüsü (MI) ve kardiyovasküler ölüm), rivaroksaban rubunda 5(%0,5) hastada (n = 978) ve VKA rubunda 5 (%1) hastada (n = 492; RR 0,50; %95 GA 0,151,73; modifiye ITT popülasyonu) meydana elmiştir. Temel üvenlilik sonucu (major kanama),rivaroksaban (n = 988) ve VKA (n = 499) ruplarında sırasıyla 6 (%0,6) ve 4 (%0,8) hastadameydana elmiştir (RR 0,76; %95 CI 0,21-2,67; üvenlilik popülasyonu). Bu keşif amaçlı(exploratory) çalışma kardiyoversiyon ortamında rivaroksaban ve VKA tedavi rupları arasındabenzer etkililik ve üvenlilik östermiştir.

Perkütan koroner irişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

İki rivaroksaban rejimi ve bir VKA rejiminin üvenliliğini karşılaştırmak üzere primer aterosklerotik hastalık için stent yerleştirilen PKG uyulanmış non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 2124 hasta ile randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışma (PIONEER AF-PKG) yapılmıştır. Hastalar, enel olarak 12 aylık bir tedavi için 1:1:1 şeklinde randomizeedilmiştir.

İnme veya TIA öyküsü olan hastalar hariç tutulmuştur.

Grup 1 ünde bir kez rivaroksaban 15 m (kreatinin klirensi: 30 - 49 ml/dk. olan hastalarda ünde bir kez 10 m) ile birlikte P2Y12 inhibitörü almıştır. Grup 2; 1, 6 veya 12 ay boyuncaünde iki kere rivaroksaban 2,5 m artı DAPT (ikili antiplatelet tedavisi, yani klopidorel 75m [veya alternatif P2Y12 inhibitörü] artı düşük dozda asetilsalisilik asit [ASA]) ve ardından

ünde bir kere rivaroksaban 15 m

Bele Do

yMOLyZmK^ Bele Takip Adresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

m) artı düşük dozda ASA almıştır. Grup 3; 1, 6 veya 12 ay boyunca dozu ayarlanmış VKA artı DAPT'ın ardından dozu ayarlanmış VKA artı düşük dozda ASA almıştır.

Birincil üvenlilik son noktası olan klinik olarak anlamlı kanama olayları, rup 1, rup 2 ve rup 3'te sırasıyla 109 (%15,7), 117 (%16,6) ve 167 (%24) önüllüde meydana elmiştir(sırasıyla HR 0,59; %95 GA 0,47-0,76; p<0,001 ve HR 0,63; %95 GA 0,50-0,80; p<0,001).Sekonder sonlanım noktası (kardiyovasküler olaylar birleşimi KV ölüm, MI veya inme), rup1, rup 2 ve rup 3'te sırasıyla 41 (%5,9), 36 (%5,1) ve 36 (%5,2) önüllüde meydana elmiştir.Rivaroksaban rejimlerinden her biri, stent yerleştirilen PKG eçirmiş non-valvüler atriyalfibrilasyon hastalarında VKA rejimine kıyasla, klinik olarak anlamlı kanama olaylarındaanlamlı bir azalma serilemiştir.

PIONEER AF-PKG'nin primer hedefivenliliği değerlendirmektir. Bu popülasyondaki etkililik verileri (tromboembolik olaylar dahil) sınırlıdır.

DVTve PE tedavisi ve rekürren DVTve PE'nin önlenmesi

Rivaroksaban klinik proramı rivaroksabanın akut DVT ve PE başlanıç ve sürdürme tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini östermek için tasarlanmıştır. 12800'denfazla hasta dört randomize, kontrollü faz III klinik çalışmaya (Einstein DVT, Einstein PE veEinstein Extension ve Einstein Choice) katılmıştır ve ek olarak Einstein DVT ve Einstein PEçalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analizi yapılmıştır. Tümçalışmaların toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır.

Einstein DVT çalışmasında 3449 akut DVT hastası, DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır (semptomatik PE österen hastalar bu çalışmanın dışındatutulmuştur). Tedavi süresi araştırıcının klinik yarısına öre 3, 6 veya 12 aya kadar sürmüştür.Akut DVT için başlanıçtaki 3 haftalık tedavide 15 m rivaroksaban ünde iki kezuyulanmıştır. Ardından ünde tek doz 20 m rivaroksaban kullanılmıştır.

EINSTEIN PE çalışmasında 4832 akut PE hastası, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararına bağlı olarak 3, 6 veya 12 ayadek sürmüştür.

Başlanıç akut PE tedavisinde ünde iki kez 15 m rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır. Ardından ünde tek doz 20 m rivaroksaban verilmiştir.

EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında, en az 5 ün boyunca enoksaparin tedavisi ile K vitamini antaonist tedavisi kombinasyonundan oluşan karşılaştırma tedavi rejimi PT/INRterapötik aralığa elene dek (&t;2,0) uyulanmıştır. Tedavi PT/INR değerlerinin terapötik aralıkta(2,0 - 3,0) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitamin antaonisti ilesürdürülmüştür.

Einstein Extension çalışmasında DVT ya da PE eçirmiş 1197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda,araştırıcının klinik yarısına öre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür. 20 mrivaroksabanın ünde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

Einstein DVT, PE ve Extension da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve ölümcül ya da ölümcülolmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. Sekonderetkililik sonucu rekürren DVT, ölümcül olmayan PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin birleşimi

Bele Doğrulama Kodu: lZW56Q3NRZmxXaklUZlAxM0FyM0FyZmxX Bele Takip Adresi:https://www.Türkiye.ov.tr/salik-titck-eTıys

olarak tanımlanmıştır.

Einstein Choice çalışmasında, 6-12 aylık antikoaülan tedavisini tamamlamış doğrulanmış semptomatik DVT ve/veya PE'li 3396 hasta üzerinde, ölümcül PE veya ölümcül olmayansemptomatik rekürren DVT veya PE'nin önlenmesi için çalışılmıştır. Devam eden terapötikdozlu antikoaülan için endike hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır. Tedavi süresi, bireyselrandomizasyon tarihine bağlı olarak 12 ay kadardır (medyan: 351 ün). Günde bir kezrivaroksaban 20 m ve ünde bir kez rivaroksaban 10 mnde bir kez 100 m asetilsalisilikasit ile karşılaştırılmıştır.

Primer etkililik sonucu, rekürren DVT veya ölümcül ya da ölümcül olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur.

Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 5) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu österilmiştir (p < 0,0001 (eşdeğerlik testi); tehlike oranı:0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinik faydanın (primeretkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,67 tehlike oranıyla birlikte ((%95 CI= 0,47-0,95),nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğu bildirilmiştir. INR değerleri, ortalama189 ünlük ortalama tedavi süresi için sürenin %60,3'dür ve 3-, 6- ve 12 aylık amaçlanan tedavisüresi ruplarında sırasıyla sürenin %55,4, %60,1 ve %62,8 ile terapötik aralık içinde kalmıştır.

Enoksaparin/VKA rubunda, eşit boyutlu üçlülerde ortalama merkez TTR seviyesi ile rekürren VTE (etkileşim (P=0,932) insidansı arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkeze öre en yükseküçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69 olmuştur (%95 GA, 0,35- 1,35).

Birincil üvenlilik sonuçlarının örülme oranlarının (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları) yanı sıra, ikincil üvenlilik sonuçlarının örülme oranları da (major kanama olayları) her iki tedavi rubu için benzer olmuştur.

Tablo 5: Faz III Einstein DVT çalışması etkililik ve üvenlilik sonuçlarıÇalışma PopülasyonuSemptomatik akut derin ven trombozu olan 3449 hasta

a) 3 hafta boyunca ünde iki kez rivaroksaban 15 m ve ardından ünde bir kez 20 m

b) En az 5 ün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin

*p:< 0.0001 (önceden belirlenmiş 2 HR'ye eşit etkinlik), p=0,076 (üstünlük) HR:0,68 (0,44 1,04)

Einstein PE çalışmasında (bkz. Tablo 6) rivaroksabanın primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA ile eşit etkinlikte olduğu österilmiştir (p = 0,0026 (eşit etkinlik testi);HR:1,123 (0,749 - 1,684)).

Önceden belirlenmiş net klinik fayda (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,849 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,633 - 1,139), nominal p değeri p= 0,275). INR değerleriortalama 215 ünlük ortalama tedavi süresi için sürenin ortalama %63 ile terapötik aralıkdahilindedir ve 3, 6 ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi ruplarında sırasıyla sürenin %57, %62ve %65'i olmuştur. Enoksaparin/VKA rubunda, eşit boyutlu üçte birlik dilimlerde ortalamamerkez TTR (2,0 - 3,0'lık Hedef INR Aralığında Süre) seviyesi ve rekürren VTE insidansıarasında açık bir ilişki bulunmamıştır (etkileşim için p=0,082). Merkeze öre en yüksek üçtebirlik dilim içinde, varfarin karşısında rivaroksaban ile HR 0,642 olmuştur (%95 GA: 0,277 -1,484).

Primer üvenlilik sonucu için insidans oranları (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları), rivaroksaban tedavi rubunda (%10,3 (249/2412)) enoksaparin/VKA tedavirubuna (%11,4 (274/2405)) öre biraz daha düşük olmuştur. Sekonder üvenlilik sonucu içininsidans (majör kanama olayları), rivaroksaban rubunda (%1,1 (26/2412)), 0,493 HR ile (%95GA: 0,308 - 0,789) enoksaparin/VKA rubuna (%2,2 (52/2405)) öre biraz daha düşükolmuştur.

Tablo 6: Faz III EINSTEIN PE çalışması etkililik ve üvenlilik sonuçlarıAkut semptomatik pulmoner embolizmi olan 4832

hastaÇalışma Popülasyonu

a) 3 hafta boyunca ünde iki kez rivaroksaban 15 m ve ardından ünde bir kez 20 m

b) En az 5 ün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin* p < 0,0026 (önceden belirtilmiş 2'lik bir HR'ye eşit etkinlik); HR: 1,123 (0,749 -1,684)

Einstein DVT ve PE çalışma sonuçlarının önceden belirlenmiş havuzlanan analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 7).

Tablo 7: Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış analizinden etkililik ve üvenlilik sonuçları

a) 3 hafta boyunca ünde iki kez rivaroksaban 15 m ve ardından ünde bir kez 20 m

^{b) En az 5} ^{ün bo}y^unc§„vKAÂ^leö£tü§-efflkvrezarıd^^anV^KA'^{nın taki}P ^{ettiği enoksa}P^arin

Bele Dorala*pZ<Z0,00®5t ((ÖficfedeMzbelirleöeÖk^O^^zHR' ye efitzetfeinlfk);s HR: Z0v8-8-6ı(0e66İZr-i^186)k-ebys

Havuzlanan analizin önceden belirlenen net klinik faydası (primer etkililik sonucu artı major kanama olayları) 0,771 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,614 - 0,967), nominal pdeğeri p= 0,0244).

Einstein Extension çalışmasında (bkz. Tablo 8) rivaroksaban, primer ve sekonder etkililik sonuçları açısından plasebodan üstün olmuştur. Primer üvenlilik sonucu (majör kanamaolayları) sonucu, plaseboya kıyasla ünde bir kez rivaroksaban 20 m ile tedavi edilenhastalar için önemli olmayan sayısal olarak yüksek insidans oranı özlenmiştir. Sekonderüvenlilik sonucu (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları), plaseboyakıyasla ünde bir kez rivaroksaban 20 m ile tedavi edilen hastalar için daha yüksek oranlaröstermiştir.

Tablo 8: Faz III Einstein Extension çalışmasının etkililik ve üvenlilik sonuçları

a) Günde bir kez 20 m rivaroksaban *p <0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

Einstein Choice çalışmasında (bkz. Tablo 9), rivaroksaban 20 m ve 10 m'ın ikisi de, primer etkililik sonucu açısından 100 m asetilsalisilik asitten üstün olmuştur. Primer üvenliliksonucu (önemli kanama olayları), 100 m asetilsalisilik asit ile karşılaştırıldığındande birkez rivaroksaban 20 m ve 10 m ile tedavi edilen hastalar için benzer olmuştur.

Venmix 15 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Yardımcı maddeler:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uyulama şekli

Pozoloji/uyulama sıklığı ve süresi:

^ u 7-3u belevenli.elektronik İmza İle İmzalanmıştır.

Bele a^feZmxXBele Takip Adresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesinde

ünde iki kezünde tek doz

Uyulama şekli:

Tedavinin vitamin K antaonistlerinden (VKA) VENMİX'e değiştirilmesi

Tedavinin VENMİX'den vitamin K antaonistlerine (VKA) değiştirilmesi

Tedavinin parenteral antikoaülanlardan VENMİX'e değiştirilmesi

Tedavinin VENMİX'den parenteral antikoaülanlara değiştirilmesi

Özel popülasyonlara ilişkin ek bililer Böbrek yetmezliği:

Bele Do

Karaciğer yetmezliği:

Geriyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyon:

Diğer:

Bele Dooaban^altı^ıi:daozl(vİyIPrtlyterecede^lb^lİezlİğİ:/Lkwreai^ienkvlitf/eansi:t3c0-e-y49

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski:

” ' -ır.ı .TT-7. A ..A '0Fy^nxXBclc Takip A4rasi:lıt£ps://w.ww.turkiye,aoy,tr/S;^lik-titck-et)ys

Bele Dqğrulama.K(Odu: 1ZW

i3NRZmxXaklUZl/

OF^MOf

Böbrek yetmezliği:

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

Diğer kanama riski faktörleri:

Kanser hastaları:

Bele Dctemavisi kftnama rl§kifide IariışlaıiliŞkilen^irllmiâti^dresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

Prostetik kalp kapağı olan hastalar

Antifosfolipid antikor sendromlu hastalar

Perkütan koroner irişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi ereken hastalar:

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:

, Bele Takip Adresi:hltps://wwwıturkiye.pv.tr/salik-titck-eb.ys

larulama Kodu:, İZ W'

Bele Daralama Kodu:,IZW56Q3NRZnıxXakiyziAxM0r'yM0EyZm&t;

İnvazif prosedürler ve cerrahi müdahale öncesinde ve sonrasında doz önerileri:

Geriyatrik popülasyon:

Dermatolojik reaksiyonlar:

Yardımcı maddeler ile ilili bili:

4.5.Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-p inhibitörleri:

Bele Do

Antikoaülanlar:

NSAİİ/trombosit areasyon inhibitörleri:

Bele Do

SSRI'lar/SNRI'lar:

Varfarin:

CYP3A4 indükleyicileri:

(H;ypericum perforatum))

Diğer eş zamanlı tedaviler:

Laboratuvar parametreleri:

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Bu bele

Bele Do

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Tablo 1: Faz III çalışmalarında çalışılan hasta sayısı, toplam ünlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon

Hasta

sayısı*

Toplam ünlük doz

Maksimum tedavi süresi

Bele Do

Bele Dooa^ban^a^ltı^ıi:^daozl^(vİ^yIP^rtlyt^erecede^lb^lİez^lİğİ:/L^kw^reai^ieⁿ^kv^litf/eaⁿsⁱ:t3c0-e-y4⁹

Bele Dc^tem^avi^{si k}ft^{nama r}l§^kifi^de I^ari^ışlaıi^liŞ^kilen^^irl^lmiâ^ti^dresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys