Venmix 20 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VENMİX® 20 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

1 film kaplı tablet;

Etkin madde:

Rivaroksaban 20 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 22,9 mg Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Kahverengi kırmızı, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VENMİX, non-valvüler atriyal fibrilasyonu olan;

• konjestif kalp yetmezliği,

• hipertansiyon,

• yaş >75,

• diabetes mellitus,

• önceden geçirilmiş inme ya da geçici iskemik atak

gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

VENMİX yetişkin hastalarda, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi ile akut DVT sonrası rekürren DVT ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir.

VENMİX, yetişkin hastalarda Pulmoner Embolizm (PE) tedavisi ile rekürren PE ve DVT'nin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

f..,77- 3u belge, güvenli.elektronik İmza İle İmzalanmıştır.

BelgeömmesiçimR

Tedaviye, inme ve sistemik embolizmden korumanın kanama riskinden ağır bastığı sürece uzun süre devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Bir doz unutulursa, hasta VENMİX'i hemen almalı ve ertesi gün, önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiyekatlanmamalıdır.

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesinde

Akut DVT ve PE başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk üç hafta

günde iki kezgünde tek doz

VENMİX 20 mg'dır.

Majör geçici risk faktörlerinin (örn. kısa süre önce majör ameliyat veya travma) tetiklediği DVT'si veya PE'si olan hastalarda kısa süreli tedavi (en az 3 ay) düşünülmelidir. Majör geçicirisk faktörleri ile ilgili olmayan tetiklenmiş DVT veya PE'si, tetiklenmemiş DVT'si veyaPE'si veya rekürren DVT veya PE öyküsü olan hastalarda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

Rekürren DVT ve PE'ye yönelik uzatılmış tedavide (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından), önerilen doz günde bir kez 10 mg'dır. Komplike komorbiditeleriolan veya günde bir kez 10 mg rivaroksaban ile uzatılmış tedavide rekürren DVT veya PEgeliştirmiş hastalar gibi rekürren DVT veya PE riski yüksek olarak değerlendirilen hastalarda,günde bir kez VENMİX 20 mg düşünülmelidir.

Tedavinin süresi ve doz seçimi, kanama riskine karşı tedavinin getireceği faydanın dikkatle değerlendirilmesinden sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

	Zaman periyodu	Doz planı	Toplam günlük doz
Rekürren DVT ve PE'nin tedavisi veönlenmesi	İlk 21 gün	Günde iki kez 15 mg	30 mg
	22. gün ve sonrası	Günde bir kez 20 mg	20 mg
Rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi	En az 6 aylık DVT veya PE tedavisinintamamlanmasınınardından	Günde bir kez 10 mg veya günde birkez 20 mg	10 mg veya 20 mg

Uygulama şekli:

VENMİX oral yoldan kullanım içindir.

Tabletler yemeklerle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Bütün haldeki tabletleri yutamayan hastalar için, VENMİX tablet kullanımdan hemen önce ezilip su veya elma püresiyle karıştırılarak oral yoldan alınabilir. Ezilmiş VENMİX 15 mgveya 20 mg film kaplı tabletlerin uygulanmasından sonra, dozun hemen ardından yemekyenilmelidir.

Ezilmiş VENMİX tablet, sondanın mideye doğru şekilde yerleştirildiği doğrulandıktan sonra, gastrik tüp yoluyla da verilebilir. Ezilmiş tablet, gastrik tüp aracılığıyla az miktarda su içindeuygulanmalı ve ardından tüp su ile yıkanmalıdır. Ezilmiş VENMİX 15 mg veya 20 mg film

11ı>ı•1

Belge Doa^lu^et^er^n(uysu^lax5mftsın^dln8İg^â?3^dozun''^heffleeⁿT^d^^ndeanepntew^ralfeeslenome/yaEıimcaJb^ıy4'

(bkz. bölüm 5.2).

Günde iki kez 15 mg tedavi fazında (1-21. günler) bir doz unutulursa:

Hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg tablet birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde iki kez 15 mgtablet ile devam etmelidir.

Günde bir kez tedavi fazında bir doz unutulursa,

Hasta VENMİX'i hemen almalı ve ertesi gün önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiyekatlanmamalıdır.

Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) VENMİX'e değiştirilmesi

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi

durdurulmalı ve INR (Uluslararası normalizasyon oranı) <3,0 olduğunda VENMİX tedavisine

başlanmalıdır.

DVT, PE ve rekürrensin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı ve INR < 2,5 olduğunda VENMİX tedavisi başlatılmalıdır.

Hastalar VKA tedavisinden VENMİX'e değiştirilirken, VENMİX alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, VENMİX'in antikoagülan aktivitesini ölçmekiçin geçerli bir ölçüm değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Tedavinin VENMİX'den vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi

VENMİX tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığımevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterli antikoagülasyonsağlanmalıdır. VENMİX'in INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkatedilmelidir.

VENMİX'den VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2,0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değişim periyodunun ilk iki günü için VKA'nın standart başlangıç dozukullanılmalı ve onu INR testi rehberliğinde VKA dozu takip etmelidir. Hastalar hemVENMİX ve hem de VKA kullanırken INR VENMİX'in bir sonraki dozundan önce testedilmeli ancak önceki dozdan sonra 24 saatten önce test edilmemelidir. VENMİX'inkesilmesinin ardından son dozdan 24 saat sonra INR testi güvenilir biçimde yapılabilir (bkz.bölüm 4.5 ve bölüm 5.2).

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan VENMİX'e değiştirilmesi

Halihazırda parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda, parenteral antikoagülan kesilir ve VENMİX tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük molekül ağırlıklıheparin) bir sonraki planlanan dozundan 0 ila 2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteralilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.

Tedavinin VENMİX'den parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi

İlk parenteral antikoagülan dozu bir sonraki VENMİX dozunun alınacağı zamanda uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi: 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarının anlamlı derecede arttığına işaretetmektedir. Bu nedenle, VENMİX bu hasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır.

Kreatinin klirensi <15 ml/dak olan hastalarda VENMİX kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.2).

Orta derecede (kreatinin klirensi: 30-49 ml/dak) ve ciddi (kreatinin klirensi: 15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar uygulanmalıdır:

• Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizminönlenmesinde önerilen günlük doz, günde bir kez 15 mg'dır (bkz. bölüm 5.2).

• DVT tedavisi, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için: Hastalar ilk 3hafta günde iki kez 15 mg ile tedavi edilmelidir. Sonrasında, önerilen doz günde 1 kez20 mg olduğundan hasta ile ilgili değerlendirilen kanama riski rekürren DVT ve PEriskinden fazlaysa günde tek doz 20 mg'den günde tek doz 15 mg'ye olacak şekildedoz azaltılması düşünülmelidir. 15 mg dozun kullanımına yönelik önerifarmakokinetik modellemesine dayanmakta olup bu klinik ortamda çalışılmamıştır(bkz. bölüm 4.4, bölüm 5.1 ve bölüm 5.2). Önerilen doz günde bir kez 10 mgolduğunda, önerilen doz için doz ayarlaması gerekli değildir.

Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi: 50 - 80 ml/dak) olan hastalara VENMİX uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

VENMİX, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Vücut ağırlığı: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Cinsiyet: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

VENMİX'in güvenlilik ve etkililiği 0 ile 18 yaş arası çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde VENMİX kullanımıönerilmemektedir.

Diğer:

Kardiyoversiyon geçiren hastalar:

Kardiyoversiyona ihtiyaç duyabilecek hastalarda VENMİX tedavisi başlatılabilir veya sürdürülebilir. Daha önce antikoagülan ile tedavi görmemiş hastalarda transözefajiyalekokardiyogram (TEE) destekli kardioversiyon için, yeterli antikoagülasyonu sağlamak üzereVENMİX tedavisi kardiyoversiyondan en az 4 saat önce başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.1 vebölüm 5.2).

Tüm hastalar için, kardiyoversiyondan önce hastanın VENMİX'i reçete edildiği gibi aldığına dair teyit alınmalıdır. Tedavinin başlatılması ve süresine ilişkin kararlarda kardiyoversiyongeçiren hastalarda antikoagülan tedavisi için yerleşik kılavuz önerileri dikkate alınmalıdır.

Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu

Viactal ar* belge

hastalar:

Oral antikoagüran gereken ve stent yerleşimli PKG uygulanan non-valvüler atriyal

fibrilasyonlu hastalarda en fazla 12 ay süreyle bir P2Y12 inhibitörüne ek olarak, günde bir kez 15 mg rivaroksaban azaltılmış dozu (veya orta derecede böbrek yetmezliği [kreatinin klirensi:30 - 49 ml/dak.] olan hastalar için günde bir kez 10 mg rivaroksaban) ile ilgili sınırlı deneyimmevcuttur (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

VENMİX aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda,

• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malignneoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yeni geçirilmişbeyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olan intrakraniyalkanama, bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar,vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebral vasküler anomalilergibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyon veya durumlar,

• Açık bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlardafraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoagülan tedavidegeçiş yapılan özel koşullar (bkz. bölüm 4.2) hariç olmak üzere, herhangi bir diğerantikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin,dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oral antikoagülanlar (varfarin,apiksaban, dabigatran eteksilat, edoksaban vb.)] eşzamanlı tedavi (bkz. bölüm 4.5),

• Child Pugh B ve C'li siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdananlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. bölüm 5.2),

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir.

Kanama riski:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, VENMİX alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmesi gerekmektedir. Kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatlekullanılması tavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana gelirse VENMİX uygulamasıkesilmelidir (bkz. bölüm 4.9).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKAtedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Buyüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, uygun olarak değerlendirilecek şekildehemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve belirginkanamanın klinik açıdan anlamını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Aşağıda ayrıntılı olarak belirtilen, pek çok hasta alt grubu artmış kanama riski altındadır. Bu

Belge Do,

yüzden, yüksek Kanama riski alımdaki nasıalarda ıkm anfıplateleı tedavisi irekoniDme olarak

VENMİX kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesi açısından faydaya karşı dengelenmelidir. Buna ilaveten, bu hastalar tedavi başlatıldıktan sonra kanamakomplikasyonları ve anemi belirti ve bulguları açısından dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm4.8).

Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama odağı aranmalıdır.

Rivaroksaban ile tedavi, rutin maruziyet takibi gerektirmez. Bununla birlikte, doz aşımı ve acil cerrahi gereksinim gibi istisnai klinik durumlarda karar almaya yardım edebileceğidurumlarda, kalibre edilmiş kantitatif bir anti-faktör Xa testi ile ölçülen rivaroksabanseviyeleri ile sağlanan rivaroksaban maruziyeti bilgisi faydalı olabilir. (bkz. bölüm 5.1 ve5.2).

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dak.) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede (ortalama 1.6 kat)yükselebilir. VENMİX, kreatinin klirensi: 15 - 29 ml/dak. olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Kreatinin klirensi <15 ml/dak. olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir(bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 5.2).

Rivaroksaban'ın plazma konsantrasyonlarını artıran diğer ilaçları eş zamanlı olarak alan böbrek yetmezliği olan hastalarda VENMİX dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

Azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile eşzamanlı sistematik tedavi gören hastalarda VENMİXönerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4'ün, hem de P glikoprotein (P-gp)'ingüçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinikolarak önemli derecede arttırabilir (ortalama 2,6 kat); bu da kanama riskinde artışa yol açabilir(bkz. bölüm 4.5).

Hastalar, non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'lar), asetilsalisilik asit (ASA), trombosit agregasyon inhibitörleri veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) veyaserotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) gibi hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerleeş zamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratif gastrointestinal hastalık riskiolan hastalarda uygun bir proflaktik tedavi düşünülebilir (bkz. bölüm 4.5).

Diğer kanama riski faktörleri:

Rivaroksaban, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Aktif ülser olmaksızın potansiyel olarak kanama komplikasyonuna yol açabilecekdiğer gastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özofajit, gastrit vegaströzofageal reflü hastalığı)

• Vasküler retinopati

• Bronşiektazi ya da pulmoner kanama öyküsü

Kanser hastaları:

.. ^. Bu belge, güvenli elektromk ımzajle imzalanmıştır...

Belge D(Mfl^ligfto^h&sta^lıgt)3S^x^ha&ta^laroıayni ızâm#na^a y^ük§e^kT^kanaffiahvıS :/trom^e.ris^kty^k4ek-^kar§^ı karşıya olabilir. Antitrombotik tedavinin bireysel faydası, tümörün yeri, antineoplastik teda'”

ve hastalığın evresine bağlı olarak aktif kanserli hastalarda kanama riskine göre değerlendirilmelidir. Gastrointestinal veya genitoüriner kanalda bulunan tümörlerrivaroksaban tedavisi sırasında kanama riskinde artışla ilişkilendirilmiştir.

Yüksek kanama riski bulunan malign neoplazmı olan hastalarda rivaroksaban kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Prostetik kalp kapağı olan hastalar

:

Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) geçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapakçığı olan hastalardarivaroksabanın güvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır; dolayısıylarivaroksabanın bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koagülasyon sağladığını destekleyenveri mevcut değildir. Bu hastalar için VENMİX ile tedavi önerilmemektedir.

Antifosfolipid antikor sendromlu hastalar

Antifosfolipid antikor sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlüpozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein Iantikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamin antagonisti tedavisine kıyasla, daha yüksekoranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Klinik veriler, birincil hedefi, perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda güvenliliği değerlendirmek olan girişimsel birçalışmadan elde edilmektedir. Bu popülasyondaki etkililik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 4.2ve bölüm 5.1). İnme/geçici iskemik atak (TIA) öyküsü olan hastalara ilişkin veri mevcutdeğildir.

Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi gereken hastalar:

Rivaroksabanın hemodinamik açıdan stabil olmayan veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi uygulanması söz konusu olan pulmoner embolizm tanılı hastalardaki güvenlilikve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, rivaroksaban bu gibi klinik durumlarda fraksiyoneolmayan (standart) heparine alternatif olarak önerilmemektedir.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:

Tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik ajanlarla tedavi gören hastalarda nöraksiyal anestezi (spinal/epidural anestezi) ya da spinal/epidural ponksiyonuygulandığında, uzun dönemli veya kalıcı paralizi ile sonuçlanabilecek epidural ya da spinalhematom gelişme riski ile karşı karşıya gelir.

Bu olaylara ilişkin risk, ameliyat sonrası kalıcı epidural kateterlerin kullanımı sırasında ya da hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıyla artabilir. Bu risk, travmatik ya datekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir.

Hastaların nörolojik bozukluğa dair belirti ve bulgular yönünden (örn. bacaklarda hissizlik ya da güçsüzlük, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sık izlenmesi gerekmektedir.Eğer nörolojik bozukluk tespit edilirse, acil tanı ve tedavi gerekir. Antikoagüle olmuşhastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda nöraksiyal müdahaledenönce, doktorun riske karsh^oiası gf^yflayf^değerleftd&mesf^gerekir. Bu durumlarda 20 mg

rivaroksaban kullanımı ile ilgili klinik deneyim buTunmamaktadır.

Nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyon uygulamaları ile eş zamanlı rivaroksaban kullanımı ile ilişkili potansiyel kanama riskini azaltmak için rivaroksabanınfarmakokinetik profili göz önünde bulundurulmalıdır. Epidural kateter yerleştirme veyaçıkarma veya lomber ponksiyon işlemi en iyi şekilde, rivaroksabanın antikoagülan etkisidüşük iken uygulanabilir. Bununla birlikte, her hastada yeterli oranda düşük antikoagülanetkiye ulaşma süresi kesin olarak bilinmemektedir.

Epidural kateterin çıkarılması için ve genel FK özelliklere dayalı olarak, son rivaroksaban uygulamasından sonra yarılanma ömrünün en az 2 katı oranda bir süre, yani genç hastalardaen az 18 saat, yaşlı hastalarda ise 26 saat geçmelidir (bkz. bölüm 5.2). Bir sonrakirivaroksaban dozu, kateterin çıkarılmasının üzerinden en az 6 saat geçtikten sonrauygulanmalıdır.

Travmatik ponksiyon meydana geldiği takdirde, rivaroksaban uygulaması 24 saat ertelenmelidir.

İnvazif prosedürler ve cerrahi müdahale öncesinde ve sonrasında doz önerileri:

İnvazif bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, VENMİX 20 mg mümkün ise ve hekimin klinik kararına göre girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.

Prosedür geciktirilemeyecek ise, müdahalenin aciliyetine karşı artan kanama riski değerlendirilmelidir.

VENMİX, klinik durumun izin vermesi ve tedavi eden doktorun belirlediği şekilde yeterli hemostaz gerçekleştirilmesi koşuluyla, invazif prosedür veya cerrahi müdahaleden sonramümkün olan en kısa sürede yeniden başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

İlerleyen yaşta hemorajik risk artabilir (bkz. bölüm 5.2).

Dermatolojik reaksiyonlar:

Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası izlem sırasında Stevens Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi derireaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar bu reaksiyonlar ile ilgili en yüksek riskitedavi sürecinin başlarında taşımaktadır, reaksiyon başlangıcı vakaların büyük bölümündetedavinin ilk haftalarında meydana gelmektedir. Rivaroksaban, ciddi deri döküntüsü (örn.yayılan, şiddetli ve/veya vezikül oluşturan) veya mukozal lezyonlarla ilişkili başka birhipersensitivite bulgusu ilk ortaya çıktığında kesilmelidir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:

VENMİX laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Bu ilaç film kaplı tablet başına 1 mmol'den (23 miligram) daha az sodyum içerir, yani esasen “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yol açabilecek anlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA (eğri altı alan)'sında 2,6 kat / 2,5 katartışa ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır. Bu nedenle,VENMİX'in eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibi azolantimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) ile sistemik tedavi görenhastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp'nin güçlüinhibitörleridir (bkz. bölüm 4.4).

CYP3A4 veya P-gp gibi rivaroksaban eliminasyon yolaklarından sadece birini kuvvetli bir şekilde inhibe eden aktif maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha az orandaarttırması beklenmektedir. Örneğin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gpinhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksabanEAA'sında 1,5 kat ve Cmaks'ında 1,4 kat artışa yol açar. Klaritromisin ile etkileşimin çoğuhastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyanhastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir. (Böbrek yetmezliği olan hastalar için bkz. bölüm4.4).

CYP3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA'sı ve Cmaks'ında 1,3 kat artışa neden olur. Eritromisin ile etkileşimin çoğuhastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyanhastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir.

Hafif böbrek yetmezliği olanlarda, eritromisin (günde üç kez 500 mg), normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 1,8 kat artışa veCmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda eritromisin,normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2 katartışa ve Cmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisin böbrek yetmezliğinin etkisine ekbir etki yaratmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörü olarak değerlendirilen flukonazol (günde bir kez 400 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 ve Cmaks değerinde 1,3 kat artışa yol açar.Flukonazol ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamaklabirlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir (Böbrek yetmezliğiolan hastalar için, bkz. bölüm 4.4).

Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sınırlı olduğu göz önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçınılmalıdır.

Antikoagülanlar:

Enoksaparin (40 mg tek doz) ile rivaroksabanın (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xa aktivitesineilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilememiştir. Artankanama riski nedeniyle, diğer antikoagülanlarla eşzamanlı tedavi gören hastalarda dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4).

NSAİİ/trombosit agregasyon inhibitörleri:

Rivaroksaban (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirginfarmakodinamik cevap veren bireyler olabilir.

Rivaroksaban 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler gözlemlenmemiştir.

3NRZmxXakLUS3k0RG83ZlAxO3NR - „^lge Takip Adresi:https://ww

farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IIIa reseptör seviyesi ile korelasyongöstermeyen bir artış gözlenmiştir.

Hastalar NSAİİ'lar (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit agregasyon inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi görüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarak kanamariskini arttırmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

SSRI'lar/SNRI'lar:

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI'ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların kanama riskinin yükselmeolasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik programında eş zamanlı kullanıldığında, tümtedavi gruplarında majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanama oranlarının sayısalolarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

Varfarin:

Hastaların vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2,0 - 3,0) rivaroksabana (20 mg) ya da rivaroksabandan (20 mg) varfarine (INR 2,0 - 3,0) geçirilmesi PTZ/INR (Neoplastin) testindebeklenenden fazla artışa (12'ye varan münferit INR değerleri gözlenebilir) yol açmıştır, bunakarşılık aPTT, faktör Xa (FXa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindekietkiler aditif olmuştur.

İlaç değişim periyodu sırasında, rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, anti-faktör Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) veHepTest® kullanılabilir; bu testler varfarinden etkilenmemektedir. Varfarinin kesilmesindensonra 4. günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP)yalnızca rivaroksaban etkisini yansıtır.

İlaç değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümüyapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarin verivaroksaban arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri:

Rivaroksabanın güçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA'sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel birazalmaya neden olmuştur. Rivaroksabanın diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin,karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu

(H;ypericum perforatum))

ile eş zamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Bunedenle, hasta tromboz belirti ve bulguları açısından yakından izlenmediği sürece, güçlüCYP3A4 indükleyicileriyle eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır.

Diğer eş zamanlı tedaviler:

Rivaroksaban, ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompası inhibitörü),arasında eşzamanlı uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik ya dafarmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYPizoformlarını inhibe etmez ve indüklemez.

testleri (ör. PTZ, aPTT, Hep Test® ) etkilenmektedir (bkz. bölüm 5.1).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda VENMİX'in güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Olası üreme toksisitesi, doğalolarak meydana gelen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki verilernedeniyle VENMİX gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3)

Laktasyon dönemi

Rivaroksabanın insan sütüyle atılıp atılmadığı, emziren kadınlarda güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, rivaroksabanın sütle atıldığınıgöstermektedir. VENMİX emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Emzirmenindurdurulup durdurulmayacağına ya da VENMİX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısındanfaydası ve VENMİX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere insanlarda özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etkigözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rivaroksabanın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde önemsiz bir etkisi vardır. Senkop (sıklık: yaygın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yaygın) gibi advers reaksiyonlarbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makinekullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Rivaroksabanın güvenliliği, 13 faz III çalışmada değerlendirilmiştir (Bkz. Tablo 1).

Toplamda, 19 faz III çalışmada 69.608 yetişkin hasta ve 2 faz II ve 2 faz III çalışmasında 488 pediyatrik hasta rivaroksabana maruz bırakılmıştır.

Tablo 1: Faz III çalışmalarında çalışılan hasta sayısı, toplam günlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon Hasta sayısı* Toplam günlük doz Maksimum tedavi süresi Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalardavenöz tromboembolizmin (VTE)önlenmesi. 6.097 10 mg 39 gün Uzun süreli medikal hastalığı bulunan hastalarda venöztromboembolizmin önlenmesi 3.997 10 mg 39 gün Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE) tedavisive nüksün önlenmesi 6.790 1 - 21. gün: 30 mg 22.gün vedevamında: 20 mgEn az 6 ay sonra:10 mg veya 20 mg 21 ay Nonvalvülar atrial fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi 7.750 20 mg 41 ay Akut koroner sendrom (AKS) sonrasında hastalarda aterotrombotikolayların önlenmesi 10.225 ASA'ya veya ASA + klopidogrel veyatiklopidin ile birlikteuygulanmak üzeresırasıyla 5 mg veya10 mg 31 ay KAH/PAH'lı hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi 18.244 ASA ile birlikte uygulanmak üzere 5mg veya tek başına10 mg 47 ay

*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar

Rivaroksaban alan hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyon kanamadır (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 2). En yaygın olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5) vegastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8).

Tablo 2: Tamamlanmış faz III çalışmaları boyunca rivaroksabana maruz kalan hastalarda kanama* ve anemi olaylarının oranı

Endikasyon	Herhangi bir kanama	Anemi
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalard%üven)(ven©z ıtrombod^olizmin (VTB)G83Z1 /önlenmesi	Hastaların %6,8'i i elektronik imza ile imzalanmıştır. xQ3NR Belge Takip Adresi:https:/	Hastaların %5,9'u ^www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys il

* Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün kanama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır.

** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici yaklaşım uygulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur.

Yetişkin hastalarda faz III klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası kullanımda ve pediyatrik hastalarda yapılan 2 faz II ve 2 faz III çalışmasında bildirilen tüm adversreaksiyonlar*

Rivaroksaban kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göresıralanmıştır.

Sıklıklar çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100) seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil) ^A, Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyoödem ve alerjik ödem Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, hematom

lu belge, güvenUeletoonikin^a ile imzalamıştır.

Belge Dc^Si^o^^unu5^{m, göğüs}3^bozM^kf^u:^kları) ve mediastinal hastalıklar3^bozM^kf^u:^kları) ve mediastinal hastalıklar

://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yaygın: Epistaksis, hemoptizi ^

*Advers olay toplanmasında önceden tanımlanan seçici bir yaklaşım uygulanmıştır. Advers reaksiyonların insidansı artmadığı ve yeni advers reaksiyon saptanmadığı için, buradabelirtilen frekans hesaplamasına COMPASS çalışması verileri dahil edilmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, VENMİX kullanımı posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda gelişebilecek açık ya da gizli kanama riskindeartışla ilişkili olabilir. Bulgular, belirti ve şiddet (olası bir ölümcül sonlanım dahil),kanamanın ve/veya aneminin yeri, derecesi ya da boyutuna göre değişecektir (bkz. bölüm4.9).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan menstrüel kanama dahil genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKAtedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Buyüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, hemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvartestleri, gizli kanamayı tespit etmek ve uygun olduğu kararı verildiği üzere açık kanamanınklinik açıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli olabilir. Kanama riski belirlihasta gruplarında örn. kontrol edilmeyen şiddetli arteriyel hipertansiyon ve/veya hemostazıetkileyen eş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. bölüm 4.4). Menstrüel kanama şiddetlenebilirve/veya süresi uzayabilir.

Hemorajik komplikasyonlar güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda,aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya angina pektoris gibi kardiyak iskemisemptomları gözlenmiştir.

Rivaroksaban ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle renal yetmezlik gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülankullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

1.960 mg'a kadar kullanımda doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hasta kanama komplikasyonlarına veya diğer yan etkilere karşı dikkatlice gözlemlenmelidir (bkz.“Kanama tedavisi” bölümü). Sınırlı emilimi nedeniyle 50 mg ve üzerindeki supraterapötikdozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediği tavan etkisibeklenmektedir.

Rivaroksabanın farmakodinamik etkisini antagonize eden spesifik bir geri dönüştürücü ajan (andeksanet alfa) bulunmaktadır (detaylı bilgi için bkz. bu preparata ait Kısa Ürün Bilgisi).Rivaroksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımıdüşünülebilir.

Kanamanın yönetimi:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki rivaroksaban uygulaması geciktirilmeli ya da tedavi uygun şekilde sonlandırılmalıdır.Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5 - 13 saattir (bkz. bölüm 5.2). Kanamanın yönetimikanamanın yerine ve şiddetine göre uyarlanmalıdır. Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn.şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolü işlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvıreplasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri (anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kanhücresi veya taze donmuş plazma) ya da trombosit gibi uygun semptomatik tedaviuygulanmalıdır.

Yukarıdaki önlemler ile kanama kontrol edilemez ise, ya rivaroksabanın farmakodinamik etkilerini antagonize eden spesifik bir faktör Xa inhbitörü geri dönüştürücü ajan (andeksanetalfa) ya da protrombin kompleks konsantresi (PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi(APCC) veya rekombinant faktör VIIa (r-FVIIa) gibi spesifik prokoagülan ajan kullanımıdüşünülmelidir. Ancak, rivaroksaban kullanan kişilerde bu ürünlerin kullanımına ilişkinmevcut klinik deneyim çok sınırlıdır.

Öneri, sınırlı klinik olmayan verilere de dayanmaktadır. Rekombinant Faktör VIIa'nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve kanamanın iyileşmesine dayalı olarak titre edilebilir.Yerel bulunabilirliğe bağlı olarak, majör kanama durumunda bir hematoloji uzmanı ilekonsültasyon düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmemektedir. Rivaroksaban alan hastalarda traneksamik asitle deneyim sınırlı olup,aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban alan kişilerde,sistemik hemostatik desmopresinin kullanımıyla ilgili olarak fayda açısından bilimsel gerekçeveya deneyim bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniylerivaroksabanın diyaliz edilebilmesi beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF01

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa (FXa) inhibitörüdür.

Faktör Xa'nın inhibisyonu, hem trombin oluşumunu hem de tromboz gelişimini inhibe ederek kan koagülasyon kaskadının intrinsik ve ekstrinsik yolağını kesmektedir. Rivaroksabantrombini (aktive faktör II) inhibe etmez ve trombositler üzerinde hiçbir etki gösterilememiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin® kullanılır ise, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri0,98'e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğerreaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadecekumarinler için kalibre ve valide edildiğinden ve herhangi bir diğer antikoagülan içinkullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır.

Belge Do

L)VT VETETTEDAVıSı ILE REKURRENLJVT VE PE ÖNLENMESI IÇIN RIVAROKSABAN KUNANAN HASTALARDA

günde 2 kez 15 mg ya da günde tek doz 20 mg tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 17-32 saniye ve 15-30 saniyearasında değişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 8 - 16 saat sonra)günde iki kez alınan 15 mg için 5/95 yüzdeleri 14 ile 24 saniye aralığında ve günde bir kezalınan 20 mg için (tablet alımından 18-30 saat sonra) 13 ile 20 saniye aralığında olmuştur.

Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan ve inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde tek doz 20 mg tablet ya da orta derecede böbrekyetmezliğinde günde tek doz 15 mg alımından 1 -4 saat sonra (maksimum etki zamanında),5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 14-40 saniye ve 10-50 saniye arasındadeğişmektedir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 16 - 36 saat sonra) 5/95persantil günde bir kez 20 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığında ve ortaşiddette böbrek yetmezliği olan günde bir kez 15 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26saniye aralığındadır.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde (n=22) rivaroksabanın farmakodinamik özelliklerinin geri çevrilmesine ilişkin bir klinik farmakoloji çalışmasında, 3 faktörlü bir PCC (II, IX ve XFaktörleri) ve 4 faktörlü bir PCC (II, VII, IX ve X Faktörleri) olmak üzere iki farklı PCCtipinin tek dozlarının (50 IU/kg) etkileri değerlendirilmiştir. 3 faktörlü PCC, ortalamaNeoplastin PT değerlerini 30 dakika içinde yaklaşık 1 saniye azaltırken, 4 faktörlü PCC ileyaklaşık 3,5 saniyelik düşüşler gözlenmiştir. Buna karşın, 3 faktörlü PCC, 4 faktörlü PCC'yekıyasla, endojen trombin oluşumunda değişiklikleri geri çevirme üzerinde daha büyük ve dahahızlı bir genel etki sergilemiştir (bkz. bölüm 4.9).

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest® de doza bağımlı şekilde uzamaktadır ancak rivaroksabanınfarmakodinamik etkisini değerlendirmek için

önerilmemektedirler. Klinik rutinde rivaroksaban ile tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin izlenmesine gerek yoktur. Ancak, klinik olarak endike olduğundarivaroksaban seviyeleri kalibre edilmiş kantitatif anti-faktör Xa testleriyle ölçülebilir (bkz.bölüm 5.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Rivaroksaban klinik programı non-valvüler atrial fibrilasyon (AF) hastalarında inme vesistemik embolizmin önlenmesinde rivaroksaban etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır.

Çift kör pivot ROCKET AF çalışmasında 14264 hasta rivaroksaban 20 mg oral günde tek doz (orta derecede renal yetmezliği olan kreatinin klirensi: 30-49 ml/dk hastalarında 15 mg oralgünde tek doz) ya da INR hedefi 2,5 (terapötik aralık 2.0 -3.0) olacak şekilde varfarintedavisine randomize edilmiştir. Tedavideki medyan zaman 19 ay olup toplam tedavi süresi41 aya kadar sürmüştür.

Hastaların %34,9'u asetil salisilik asit tedavisi ve %11,4'ü amiodaron dahil sınıf III antiaritmik kullanmaktaydı.

Birincil kompozit sonlanım noktası olan inme ve SSS (santral sinir sistemi) ile ilgili olmayan sistemik embolizm için rivaroksaban, varfarin ile benzer etkili olmuştur. Tedaviuygulanmakta olan protokole göre popülasyonda inme veya sistemik embolizm, rivaroksabankullanan 188 hastada (yılda %1,71) ve varfarin kullanan 241 hastada gerçekleşmiştir (yılda%2,16) (benzerlik için HR %,79®%95iGAt°0'^^6z-ı®0?96"P<0,001). ITT'ye göre analiz edilen

Belge Do

mm randomıze Rastalar arasında bırmcıt olaylar rivaroksaban kullanımında 2o9 (yılda %2,12)

ve varfarin (yılda %2,42) kullanımında 306 olarak gerçekleşmiştir (HR 0,88; %95 GA, 0,74 -1,03; benzerlik için P<0,001; üstünlük için P=0,117). ITT analizinde hiyerarşik sırada test edildiği şekilde ikincil son noktaların sonuçları Tablo 3'de gösterilmiştir.

Varfarin grubundaki hastalar arasında, INR değerleri zamanın ortalama %55'inde terapötik aralık (2,0 ila 3,0) içindedir (medyan, %58; çeyrekler arası aralık 43 ila 71). Rivaroksabanınetkisi, eşit boyutlarda olan çeyreklerde merkez TTR (2,0 - 3,0 Hedef INR AralığındakiZaman) düzeyinde farklılık göstermemiştir (etkileşim için P=0,74). Merkeze göre en yüksekçeyreklik içinde, varfarine karşı rivaroksaban ile Tehlike Oranı (HR) 0,74 olmuştur (%95 GA,0,49 - 1,12).

Başlıca güvenlilik sonuçlarının insidans oranı (majör ve non-majör klinik olarak anlamlı kanama olayları) her iki tedavi grubu için de benzer olmuştur (bkz. Tablo 4).

Tablo 3: Faz III ROCKET AF Etkililik sonuçları

Belge ]

Çalışma popülasyonu Nonvalvular atriyel fibrilasyon hastalarında analizleri ITT etkililik Tedavi dozu Rivaroksaban 20 mg günde bir kez (ortaşiddette böbrekyetmezliği olanhastalarda 15 mg gündebir kez) Olay oranı (100 hasta /-yıl) 2,5'lik hedef INR'ye titre edilen varfarin.(terapötik aralık 2,0 ila3,0) Olay oranı (100 hasta /-yıl) Tehlike oranı (%95CI) p-değeri,üstünlük testi İnme ve SSS olmayan sistemik embolizm 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 İnme, SSS olmayan sistemik embolizmve vasküler ölüm 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84- 1,05) 0,265 İnme, SSS olmayan sistemik embolizm,vasküler ölüm vemiyokard infarktüsü 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158 İnme 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 SSS olmayan sistemik embolizm 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 Miyokard infarktüsü Enilama Kodu: lZWfi6Q3NRZmx 130 142 imzalanmıştı(1,11) Ige Takip Adresi:https://www.turkiyı 0,91 (0,72-1,16) 0,464 ¦gov.tr/saglik-tıtek-ebys

Tablo 4: Faz III ROCKET AF çalışması güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalar a) Tedavi Dozu Rivaroksaban 20 mg oral günde bir kez(orta derecede böbrekyetmezliği olanhastalarda15 mg günde bir kez)Olay oranı(100 hasta /yıl) Varfarin hedef INR 2.5 için titre edilmiş(terapötik aralık2.0 - 3.0) Olay oranı (100 hasta /yıl) Tehlike oranı (%95 GA)p değeri Majör ve non-majör klinik olarak anlamlıkanama olayları 1475 (14,91) 1449 (14,52) 1,03 (0,96 -1,11) 0,442 Majör kanama olayları 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90 -1,20) 0,576 Kanamaya bağlı ölüm* 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31 -0,79) 0,003 Kritik Organ Kanamaları * 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 İntrakranial kanama * 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47-0,93) 0,019 Hemoglobin düşüşü* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 >2 ünite paketlenmiş kırmızı kan hücresiveya tam kantransfüzyonu** 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 Non-majör klinik olarak anlamlı kanamaolayları 1185 (11,80) 1151 (11,37) 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 Tüm nedenlere bağlı mortalite 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70 -1,02) 0,073

a) Tedavi altındaki güvenlilik popülasyonu * nominal olarak anlamlı

Faz III ROCKET AF çalışmasına ek olarak, merkezi sonuç kararı ile tromboembolik olayları ve majör kanamayı içeren prospektif, tek kollu, ruhsatlandırma sonrası, girişimsel olmayan,açık etiketli, kohort çalışması (XANTUS) yürütülmüştür. Non-valvüler triyal fibrilasyonlu6.704 hasta, klinik uygulamada inmenin ve santral sinir sistemi (SSS) dışı sistemikembolizmin önlenmesi için kaydolmuştur. Ortalama CHADS

22

skoru 1,9 ve HAS-BLED skoru 2 olmuştur. Majör kanama, 100 hasta yılında 2,1 oranında meydana gelmiştir.Ölümcül kanama 100 hasta yılında 0,2 ve intrakraniyal kanama 100 hasta yılında 0,4 olarakbildirilmiştir. İnme veya SSS dışı sistemik embolizm 100 hasta yılında 0,8 olarakkaydedilmiştir.

Klinik uygulamadaki bu gözlemler bu endikasyondaki kanıtlanmış güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Dört ülkede 162.000'den fazla hastada, ruhsatlandırma sonrası, girişimsel olmayan bir çalışmada, valvüler olmayan atriyal fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik emboliönlenmesi için rivaroksaban reçete edilmiştir. İskemik inme için olay oranı, 100 hasta yılıbaşına 0,70 (%95 GA 0,44 - 1,13) idi. 100 hasta yılı başına hastaneye yatışla sonuçlanankanama, intrakranial kanama için 0,43 (%95 GA 0,31 - 0,59), gastrointestinal kanama için1,04 (%95 GA 0,65 - 1,66), 0,41 (%95 GA 0,31 - 0,53), ürogenital kanama ve diğerkanamalar için 0,40 (%95 GA 0,25 - 0,65) oranında meydana geldi.

Kardiyoversiyon geçiren hastalar:

Kardiyovasküler olayların önlenmesi için, rivaroksabanı dozu ayarlanmış VKA ile karşılaştırmak üzere (2:1 şeklinde randomize) kardiyoversiyon planlanan non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 1,504 hasta (daha önce oral antikoagülan kullanmamış ve önceden tedavi alan)ile körleştirilmiş sonlanım noktası değerlendirmeli prospektif randomize, açık etiketli, çokmerkezli, keşif amaçlı (exploratory) çalışma (X-VERT) yapılmıştır. TEE kılavuzlu (tedaviden1- 5 gün önce) veya konvansiyonel kardiyoversiyon (tedaviden en az üç hafta önce) stratejilerikullanılmıştır. Primer etkililik sonucu (tüm inme, geçici iskemik atak, SSS olmayan sistemikembolizm, miyokard enfarktüsü (MI) ve kardiyovasküler ölüm), rivaroksaban grubunda 5(%0,5) hastada (n = 978) ve VKA grubunda 5 (%1) hastada (n = 492; RR 0,50; %95 GA0,15- 1,73; modifiye ITT popülasyonu) meydana gelmiştir. Temel güvenlilik sonucu (majorkanama), rivaroksaban (n = 988) ve VKA (n = 499) gruplarında sırasıyla 6 (%0,6) ve 4(%0,8) hastada meydana gelmiştir (RR 0,76; %95 CI 0.21-2,67; güvenlilik popülasyonu). Bukeşif amaçlı (exploratory) çalışma kardiyoversiyon ortamında rivaroksaban ve VKA tedavigrupları arasında benzer etkililik ve güvenlilik göstermiştir.

Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

İki rivaroksaban rejimi ve bir VKA rejiminin güvenliliğini karşılaştırmak üzere primer aterosklerotik hastalık için stent yerleştirilen PKG uygulanmış non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 2124 hasta ile randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışma (PIONEER AF-PKG) yapılmıştır. Hastalar, genel olarak 12 aylık bir tedavi için 1:1:1 şeklinde randomizeedilmiştir.

İnme veya TIA öyküsü olan hastalar hariç tutulmuştur.

Grup 1 günde bir kez rivaroksaban 15 mg (kreatinin klirensi: 30 - 49 ml/dk. olan hastalarda günde bir kez 10 mg) ile birlikte P2Y12 inhibitörü almıştır. Grup 2; 1, 6 veya 12 ay boyuncagünde iki kere rivaroksaban 2,5 mg artı DAPT (ikili antiplatelet tedavisi, yani klopidogrel 75mg [veya alternatif P2Y12 Şfth^^'itörüf'artıt'âüşük^ozda'iseiisalisilik asit [ASA]) ve ardından

günde bir kere rivaroksaban 15 mg (veya kreatinin klirensi: 30 - 49 ml/dk. olan gönüllülerde 10 mg) artı düşük dozda ASA almıştır. Grup 3; 1, 6 veya 12 ay boyunca dozu ayarlanmışVKA artı DAPT'ın ardından dozu ayarlanmış VKA artı düşük dozda ASA almıştır.

Birincil güvenlilik son noktası olan klinik olarak anlamlı kanama olayları, grup 1, grup 2 ve grup 3'te sırasıyla 109 (%15,7), 117 (%16,6) ve 167 (%24) gönüllüde meydana gelmiştir(sırasıyla HR 0,59; %95 GA 0,47-0,76; p<0,001 ve HR 0,63; %95 GA 0,50-0,80; p<0,001).Sekonder sonlanım noktası (kardiyovasküler olaylar birleşimi KV ölüm, MI veya inme), grup1, grup 2 ve grup 3'te sırasıyla 41 (%5,9), 36 (%5,1) ve 36 (%5,2) gönüllüde meydanagelmiştir.

Rivaroksaban rejimlerinden her biri, stent yerleştirilen PKG geçirmiş non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında VKA rejimine kıyasla, klinik olarak anlamlı kanama olaylarındaanlamlı bir azalma sergilemiştir.

PIONEER AF-PKG'nin primer hedefi, güvenliliği değerlendirmektir. Bu popülasyondaki etkililik verileri (tromboembolik olaylar dahil) sınırlıdır.

DVTve PE tedavisi ve rekürren DVTve PE'nin önlenmesi

Rivaroksaban klinik programı rivaroksabanın akut DVT ve PE başlangıç ve sürdürme tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır. 12800'denfazla hasta dört randomize, kontrollü faz III klinik çalışmaya (Einstein DVT, Einstein PE veEinstein Extension ve Einstein Choice) katılmıştır ve ek olarak Einstein DVT ve Einstein PEçalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analizi yapılmıştır. Tümçalışmaların toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır.

Einstein DVT çalışmasında 3449 akut DVT hastası, DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır (semptomatik PE gösteren hastalar bu çalışmanın dışındatutulmuştur). Tedavi süresi araştırıcının klinik yargısına göre 3, 6 veya 12 aya kadarsürmüştür. Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg rivaroksaban günde iki kezuygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban kullanılmıştır.

EINSTEIN PE çalışmasında 4832 akut PE hastası, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararına bağlı olarak 3, 6 veya 12 ayadek sürmüştür.

Başlangıç akut PE tedavisinde günde iki kez 15 mg rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban verilmiştir.

EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında, en az 5 gün boyunca enoksaparin tedavisi ile K vitamini antagonist tedavisi kombinasyonundan oluşan karşılaştırma tedavi rejimiPT/INR terapötik aralığa gelene dek (>2,0) uygulanmıştır. Tedavi PT/INR değerlerininterapötik aralıkta (2,0 - 3,0) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitaminantagonisti ile sürdürülmüştür.

Einstein Extension çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda,araştırıcının klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür. 20 mgrivaroksabanın günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

Einstein DVT, PE ve Extension da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve ölümcül ya da ölümcül

olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. Sekonder etkililik sonucu rekürren DVT, ölümcül olmayan PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerinbirleşimi olarak tanımlanmıştır.

Einstein Choice çalışmasında, 6-12 aylık antikoagülan tedavisini tamamlamış doğrulanmış semptomatik DVT ve/veya PE'li 3396 hasta üzerinde, ölümcül PE veya ölümcül olmayansemptomatik rekürren DVT veya PE'nin önlenmesi için çalışılmıştır. Devam eden terapötikdozlu antikoagülan için endike hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır. Tedavi süresi,bireysel randomizasyon tarihine bağlı olarak 12 ay kadardır (medyan: 351 gün). Günde birkez rivaroksaban 20 mg ve günde bir kez rivaroksaban 10 mg, günde bir kez 100 mgasetilsalisilik asit ile karşılaştırılmıştır.

Primer etkililik sonucu, rekürren DVT veya ölümcül ya da ölümcül olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur.

Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 5) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu gösterilmiştir (p < 0,0001 (eşdeğerlik testi); tehlikeoranı: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinik faydanın(primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,67 tehlike oranıyla birlikte ((%95 GA=0,47-0,95), nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğu bildirilmiştir. INRdeğerleri, ortalama 189 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin %60,3'dür ve 3-, 6- ve 12aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin %55,4, %60,1 ve %62,8 ileterapötik aralık içinde kalmıştır.

Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlülerde ortalama merkez TTR seviyesi ile rekürren VTE (etkileşim (P=0,932) insidansı arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkeze göreen yüksek üçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69 olmuştur(%95 GA, 0,35 - 1,35).

Birincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranlarının (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları) yanı sıra, ikincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranları da (major kanama olayları) her iki tedavi grubu için benzer olmuştur.

Tablo 5: Faz III Einstein DVT çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu Semptomatik akut derin ven trombozu olan 3449 hasta Rivaroksabana Enoksaparin/VKAb Tedavi Dozu ve Süresi 3, 6 ya da 12 ay 3, 6 ya da 12 ay N=1731 N=1718 Semptomatik rekürren VTE* 36 (%2,1) 51 (%3,0) Semptomatik rekürren PE 20 (%1,2) 18 (%1,0) Semptomatik rekürren DVT -Bu bgIgg, 14 güvenli elektronik (^za ile)nzalanmıştır.- 28 (%1,6)

Semptomatik PE ve DVT	1 (%0,1)	0 (%0,0)
Ölümcül PE/PE dışlanamayan	4	6
ölüm	(%0,2)	(%0,3)
Majör veya klinik olarak	139	138
anlamlı non-majör kanama	(%8,1)	(%8,1)
Majör kanama olayı	14 (%0,8)	20 (%1,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin

*p:< 0.0001 (önceden belirlenmiş 2,0 HR'ye eşit etkinlik), p=0,076 (üstünlük) HR:0,68 (0,44 - 1,04)

Einstein PE çalışmasında (bkz. Tablo 6) rivaroksabanın primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA ile eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir (p = 0,0026 (eşit etkinlik testi);HR:1,123 (0,749 - 1,684)).

Önceden belirlenmiş net klinik fayda (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,849 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,633 - 1,139), nominal p değeri p= 0,275). INRdeğerleri ortalama 215 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin ortalama %63 ile terapötikaralık dahilindedir ve 3, 6 ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin%57, %62 ve %65'i olmuştur. Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçte birlik dilimlerdeortalama merkez TTR (2,0 - 3,0'lık Hedef INR Aralığında Süre) seviyesi ve rekürren VTEinsidansı arasında açık bir ilişki bulunmamıştır (etkileşim için p=0,082). Merkeze göre enyüksek üçte birlik dilim içinde, varfarin karşısında rivaroksaban ile HR 0,642 olmuştur (%95GA: 0,277 - 1,484).

Primer güvenlilik sonucu için insidans oranları (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları), rivaroksaban tedavi grubunda (%10,3 (249/2412)) enoksaparin/VKA tedavigrubuna (%11,4 (274/2405)) göre biraz daha düşük olmuştur. Sekonder güvenlilik sonucu içininsidans (majör kanama olayları), rivaroksaban grubunda (%1,1 (26/2412)), 0,493 HR ile(%95 GA: 0,308 - 0,789) enoksaparin/VKA grubuna (%2,2 (52/2405)) göre biraz daha düşükolmuştur.

Tablo 6: Faz III EINSTEIN PE çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Belge ]

Çalışma Popülasyonu Akut semptomatik pulmoner embolizmi olan 4832 hasta Tedavi dozu ve süresi Rivaroksabana 3,6 ve 12 ayN=2419 Enoksaparin/ VKAb 3,6 ya da 12 ayN=2413 Semptomatik rekürren VTE* . ^BuDelge, güveni .gmlaııa Kodu; lZW56Q3NRZmxXaklUS3k0RG83ZlA 50 elektronik imza/i%2^^ yV^ı^ıŞtıi'- ;Q3NR-Belge Takip Adrcsi:https:; 44 (%1,8) vwww.turlaye.gov.tr/saglik-titck-ebys—'

Semptomatik rekürren PE*	23 (%1)	20 (%0,8)
Semptomatik rekürren DVT	18 (%0,7)	17 (%0,7)
Semptomatik PE ve DVT	0 (%0)	2 (<%0,1)
Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölüm	11 (%0,5)	7 (%0,3)
Majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama	249 (%10,3)	274 (%11,4)
Majör kanama olayı	26 (%1,1)	52 (%2,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin* p < 0,0026 (önceden belirtilmiş 2'lik bir HR'ye eşit etkinlik); HR: 1,123 (0,749 -1,684)

Einstein DVT ve PE çalışma sonuçlarının önceden belirlenmiş havuzlanan analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 7).

Tablo 7: Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış analizinden etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Akut semptomatik derin ven trombozu ya da pulmoner embolizmi olan 8281 hasta Rivaroksabana Enoksaparin/ VKAb Tedavi dozu ve süresi 3,6 ve 12 ay 3,6 ya da 12 ay N=4150 N=4131 Semptomatik rekürren 86 95 VTE* (%2,1) (%2,3) Semptomatik rekürren PE 43 (%1) 38 (%0,9) Semptomatik rekürren DVT 32 (%0,8) 45 (%1,1) Semptomatik PE ve DVT 1 (<%0,1) 2 (<%0,1) Ölümcül PE/PE 15 13 dışlanamayan ölüm (%0,4) (%0,3) Majör veya klinik olarak 388 412 anlamlı non-majör kanama (%9,4) (%10,0)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin*p < 0,0001 (önceden belirlenen 1,75 HR'ye eşit etkinlik); HR: 0,886 (0,661 -1,186)

Havuzlanan analizin önceden belirlenen net klinik faydası (primer etkililik sonucu artı major kanama olayları) 0,771 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,614 - 0,967), nominal pdeğeri p= 0,0244).

Einstein Extension çalışmasında (bkz. Tablo 8) rivaroksaban, primer ve sekonder etkililik sonuçları açısından plasebodan üstün olmuştur. Primer güvenlilik sonucu (majör kanamaolayları) sonucu, plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilenhastalar için önemli olmayan sayısal olarak yüksek insidans oranı gözlenmiştir. Sekondergüvenlilik sonucu (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları),plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilen hastalar için dahayüksek oranlar göstermiştir.

Tablo 8: Faz III Einstein Extension çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçlar

Çalışma popülasyonu	Rekürren venöz tromboembolizmin önlenmesi ve sürekli tedavisi için 1197 hasta
	Rivaroksabana	Plasebo
Tedavi dozu ve süresi	6 veya 12 ay N=602	6 veya 12 ay N=594
Semptomatik rekürren VTE*	8 (%1,3)	42 (%7,1)
Semptomatik rekürren PE	2 (%0,3)	13 (%2,2)
Semptomatik rekürren DVT	5 (%0,8)	31 (%5,2)
Ölümcül PE/PE	1	1
dışlanamayan ölüm	(%0,2)	(%0,2)
Majör kanama olayları	4 (%0,7)	0 (%0)
Klinik olarak anlamlı non-	32	7
majör kanama	(%5,4)	(%1,2)

a) Günde bir kez 20 mg rivaroksaban *p <0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

Einstein Choice çalışmasında (bkz. Tablo 9), rivaroksaban 20 mg ve 10 mg'ın ikisi de, primer etkililik sonucu açısından ^00g'mgveaset^^8alistliFk iiasittfenmüstün olmuştur. Primer güvenlilik

sonucu (önemli kanama olayları), 100 mg asetilsalisilik asit ile karşılaştırıldığında, günde bir kez rivaroksaban 20 mg ve 10 mg ile tedavi edilen hastalar için benzer olmuştur.

Tablo 9: Faz III EINSTEIN Choice çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu	Rekürren venöz tromboembolizmin sürekli önlenmesi için 3396 hasta
Tedavi dozu	Günde bir kez Rivaroksaban20 mgN=1107	Günde bir kez Rivaroksaban10 mgN=1127	Günde bir kez ASA100 mgN=1131
Tedavi süresi medyanı [çeyreklerarası aralık]	349 [189-362] gün	353 [190-362] gün	350 [186-362] gün
Semptomatik rekürren VTE	17 (%1,5)*	13 (%1,2)**	50 (%4,4)
Semptomatik rekürren PE	6 (%0,5)	6 (%0,5)	19 (%1,7)
Semptomatik rekürren DVT	9 (%0,8)	8 (%0,7)	30 (%2,7)
Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölümPE/ölüm	2 (%0,2)	0 (%0)	2 (%0,2)
Semptomatik rekürren VTE, MI,inme veya SSSolmayan sistemikembolizm	19 (%1,7)	18 (%1,6)	56 (%5,0)
Majör kanama olayları	6 (%0,5)	5 (%0,4)	3 (%0,3)
Klinik olarak anlamlı non-majörkanama	30 (%2,7)	22 (%2)	20 (%1,8)
Semptomatik rekürren VTE veyamajör kanama (netklinik fayda)	23 (%2,1)+	17 (%1,5)++	53 (%4,7)

*p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez Rivaroksaban 20 mg; HR=0,34 (0,20-0,59)

**p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez Rivaroksaban 10 mg; HR=0,26 (

014-047

)

+Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez Rivaroksaban 20 mg; HR=0,44 (0,270,71), p=0,0009 (nominal)

++Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez Rivaroksaban 10 mg; HR=0,32 (0,180,55), p<0,0001 (nominal)

Faz III EINSTEIN programına ek olarak, rekürren VTE, majör kanama ve ölümü içeren merkezi sonuç kararı ile prospektif, girişimsel olmayan, açık etiketli kohort çalışması

Bd8.D„Ni:y=.o8,i

s-iaaSafd'

antikoagülasyon tedavisine kıyasla rivaroksabanın uzun süreli güvenliliğinin araştırılması için kaydolmuştur.

Rivaroksabanın majör kanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerden mortalite oranları sırasıyla %0,7, %1,4 ve %0,5'tir. Yaş, kanser ve böbrek yetmezliği dahil hasta başlangıç özelliklerindefarklılıklar mevcuttur. Ölçülmüş başlangıç farklılıklarına göre ayarlama yapmak için öncedenbelirlenmiş eğilim puanı katmanlı analiz kullanılmıştır, ancak buna rağmen geri kalan etkikarışımı sonuçları etkileyebilir. Majör kanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerden mortaliteiçin rivaroksaban ile bakım standardının karşılaştırıldığı ayarlanmış HR sırasıyla 0,77 (%95GA 0,40 - 1,50), 0,91 (%95 GA 0,54 - 1,54) ve 0,51 (%95 GA 0,24 - 1,07) olmuştur. Klinikuygulamadaki bu sonuçlar bu endikasyondaki belirlenmiş güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Dört ülkeden kanser öyküsü olmayan 40.000'den fazla hastada ruhsatlandırma sonrası, girişimsel olmayan bir çalışmada, DVT ve PE'nin tedavisi veya önlenmesi için rivaroksabanreçete edilmiştir. Hastaneye yatışa yol açan semptomatik/klinik olarak belirginVTE/tromboembolik olaylar için 100 hasta yılı başına olay oranları Birleşik Krallık'ta 0,64(%95 GA 0,40 - 0,97) ile Almanya için 2,30 (%95 GA 2,11 - 2,51) arasında değişmektedir.100 hasta yılı başına hastaneye yatışla sonuçlanan kanama olayı oranları intrakraniyal kanamaiçin 0,31 (%95 GA 0,23 - 0,42), gastrointestinal kanama için 0,89 (%95 GA 0,67 - 1,17),ürogenital kanama için 0,44 (%95 GA 0,26 - 0,74) ve diğer kanamalar için 0,41 (%95 GA0,31 - 0,54) arasında değişmektedir.

Yüksek risk taşıyan üçlü pozitif antifosfolipid antikor sendromlu hastalar5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür.

Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve oral biyoyararlanımı 2,5 mg ve 10 mg doz için açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80 - %100). Yemeklerle alınması,rivaroksaban 2,5 mg ve 10 mg doz için, rivaroksabanın Cmaks ve EAA (eğri altı alan)değerlerini etkilemez.

Emilim miktarının azalması nedeniyle 20 mg tablet için oral biyoyararlanım açlık koşulunda

tablet gıdalarla birlikte alındığında açlık

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

koşulları altında alınan tabletle kıyaslandığında ortalama EAA değerinin %39 arttığı gözlenmiştir ve bu da neredeyse tam emilim ve yüksek oral biyoyararlanımı göstermektedir.Rivaroksaban 15 mg ve 20 mg gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Rivaroksaban farmakokinetiği bireyler arası %30-40 değişkenlik (%CV) ile orta derecededir.

Rivaroksabanın emilimi ilaç serbest bırakılmasının gastrointestinal kanalın hangi bölgesinde gerçekleştiğine bağlıdır. Rivaroksaban granülü ince bağırsak proksimalinde serbestbırakıldığında EAA ve Cmaks bakımından tablete kıyasla emilimde %29 ve %56 azalmaolduğu bildirilmiştir. İlaç serbest bırakılması ince bağırsak distalinde veya çıkan kolondagerçekleştiğinde maruziyet daha da azalmaktadır. Rivaroksabanın midenin distalineuygulanmasından kaçınılmalıdır, bu durum emilimin ve buna bağlı olarak ilaç maruziyetininazalmasına neden olabilir.

20 mg rivaroksabanın biyoyararlanımı (EAA ve Cmaks), tam bir tablet haline kıyasla, ezilmiş bir tabletin elma püresine karıştırılarak oral yoldan uygulanması veya suda süspansiyon halinegetirilerek sıvı bir öğünün ardından gastrik sonda ile uygulanması için benzerdir.Rivaroksabanın öngörülebilen, dozla orantılı farmakokinetik profili dikkate alındığında, buçalışmada elde edilen biyoyararlanım bulgularının daha düşük rivaroksaban dozları için degeçerli olma ihtimali bulunmaktadır.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 92 - % 95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 50 litre ile ortadüzeydedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3'ü metabolik degradasyona uğrar.

Eliminasyon:

Degradasyona uğrayan kısmın yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3'ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renalekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş aktif etkin madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP'den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinon parçasının oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majörbiyotransformasyon alanlarıdır.

İn vitro

araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P-glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 L/saat'lik sistemik klirensi ile rivaroksaban düşükklirensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. 1 mg dozun intravenöz uygulamasından sonra,eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 4,5 saattir. Oral uygulamanın ardından eliminasyon sınırlıabsorpsiyon hız limitli hale gelir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu genç bireylerde 59 saatlik, yaşlılarda 11 -13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetik özellikleri, aç karnına alınan günde bir defa yaklaşık 15 mg'ye kadar neredeyse doğrusaldır. Tokluk koşulunda rivaroksaban 10 mg, 15 mg ve 20 mgtablet doz oransallığı gösterm'i#i^g©aha''yüksek^Özla¥da*¥ivaroksaban, düşük biyoyararlanım

Belge Do

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar, temel olarak belirgin olarak azaltmış total ve renal klirense bağlı olarak yaklaşık 1.5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazmakonsantrasyonları sergilerler. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur.

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg veya >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25'ten daha az). Doz ayarlamasıgerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuk ve 18 yaşından küçük adölesanlarda güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır.

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan siroz hastaları (Child Pugh A), rivaroksaban farmakokinetiğinde neredeyse sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırılacak kadar minördeğişiklikler gösterir (Rivaroksaban EAA'sında ortalamada 1,2 kat artış). Orta derecekaraciğer yetmezliği olan siroz hastalarında (Child Pugh B), rivaroksaban ortalama EAA'sısağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında anlamlı olarak 2,3 kat artmıştır. Serbest ilacın EAA2,6 kat artmıştır. Bu hastalarda ayrıca orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalara benzerşekilde, rivaroksabanın böbrek eliminasyonu azalmıştır. Ciddi karaciğer yetmezliği olanhastalara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu 2,6 kat artmıştır; PT uzaması benzer şekilde 2,1 katartmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar rivaroksabana daha duyarlıdır; budurum konsantrasyon ve PT arasında daha dik bir FD/FK ilişki söz konusu olmuştur.

Rivaroksaban, koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C'li sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda kontrendikedir (bkz.bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla korele olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (kreatinin klirensi: 50-80 ml/dk), orta (kreatinin klirensi: 30-49 ml/dk) ya da ciddi (kreatinin klirensi: 15-29 ml/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazmakonsantrasyonları (EAA) si¥as'^la'^1,45'4,S"%e"4'6 %at^*artmıştır. Farmakodinamik etkilerde

karşılık gelen artışlar daha belirgindir.

Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1,5, 1,9 ve 2,0 kat artmıştır; PTuzaması benzer şekilde sırasıyla 1,3, 2,2 ve 2,4 kat artmıştır.

Kreatinin klirensi <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Plazma proteinlerine bağlanma oranının yüksek olması nedeniyle rivaroksabanın diyaliz ile temizlenmesi beklenmemektedir.

Kreatinin klirensi <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Rivaroksaban kreatinin klirensi: 15-29 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatlikullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Hastalarda farmakokinetik veriler

Akut DVT'nin tedavisi için günde bir kez 20 mg rivaroksaban alan hastalarda, dozdan 2 - 4 saat ve yaklaşık 24 saat sonra (doz aralığı sırasında kabaca maksimum ve minimumkonsantrasyonları temsil eden) geometrik ortalama konsantrasyon (%90 tahmin aralığı)sırasıyla 215 (22 - 535) ve 32 (6 - 239) mcg/L olmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Rivaroksaban plazma konsantrasyonu ile birkaç FD son noktası (Faktör Xa inhibisyonu, PT, aPTT, Heptest) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki, geniş bir dozaralığı (günde iki defa 5 - 30 mg) uygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Rivaroksaban veFaktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki en iyi Emaks modeliyle açıklanmıştır. PT için doğrusalkesişim modeli genel olarak verileri daha iyi açıklamıştır. Kullanılan farklı PT reaktiflerinebağlı olarak eğim önemli oranda farklılık göstermiştir. Neoplastin PT kullanıldığında,başlangıç PT değeri yaklaşık 13 saniyedir ve eğim yaklaşık 3 - 4 saniye/(100 mcg /L)'dir. FazII ve IlI'te FK/FD analizlerinin sonuçları, sağlıklı gönüllülerde elde edilen verilerle tutarlıolmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite, karsinojenik potansiyel ve jüvenil toksisitenin konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik olmayan verilerinsanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlemlenen etkiler, temelde rivaroksabanın abartılı farmakodinamik aktivitesinden kaynaklanmıştır. Sıçanlarda, yüksek IgG ve IgA plazmadüzeyleri klinik olarak anlamlı maruziyet düzeylerinde görülmüştür.

Sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Hayvan çalışmaları, rivaroksabanın farmakolojik etki şekliyle ilgili üreme toksisitesi göstermiştir (örn.hemorajik komplikasyonlar). Klinik olarak anlamlı plazma konsantrasyonlarında, embriyo-fetal toksisite (implamantasyon sonrası kayıp, gerilemiş/ilerlemiş kemikleşme, karaciğerdeçoklu açık renkli noktalar) ve yaygın malformasyonların artan insidansının yanı sıraplasentada değişiklikler gözlenmiştir. Sıçanlarda prenatal ve postnatal çalışmalarda, anneleretoksik olan dozlarda yavru canlılığında azalma gözlenmiştir.

Rivaroksaban, doğum sonrası 4. günden başlayarak 3 aylık tedavi süresine kadar juvenil sıçanlarda test edilmiştir ve periinsüler kanamada doza bağlı olmayan bir artış göstermiştir.Hedef organa özgü toksisite kanıtı görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

- Laktoz Monohidrat (Laktoz 200 Mesh) (sığır kaynaklı)

- Mikrokristalin Selüloz pH 101

- Kroskarmelloz sodyum

- Hidroksipropilmetilselüloz E5 Premium LV

- Sodyum lauril sülfat

- Magnezyum stearat

Film Kaplama

- Polivinil alkol

- Polietilen glikol

- Talk

- FD&C Yellow #6/Sunset yellow FCF aluminyum lake

- Titanyum dioksit

- Demir oksit kırmızı

- Demir oksit sarı

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Müstahzar, 28 adet film kaplı tablet içeren şeffaf PVC/PE/PVDC (250.25.90) Alüminyum folyo blister ile ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş. Okmeydanı, Boruçiçeği Sokak,No: 16 34382 Şişli-İSTANBULTel: (+90 212) 220 64 00Faks: (+90 212) 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ