Ankep 200 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ANKEP 200 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

200 mg ketiapine eşdeğer 230,26 mg ketiapin fumarat

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 41.40 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz renkli, yuvarlak, bombeli, bir yüzünde ''Q200'' logosu bulunan, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• ANKEP şizofreni tedavisinde endikedir.

• ANKEP bipolar bozukluk tedavisinde endikedir:

o Bipolar bozuklukta orta- ileri derece mani ataklarının tedavisinde o Bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif atakların tedavisindeo Daha önce ketiapin tedavisine yanıt vermiş olan bipolar bozukluğu olan hastalardamanik veya depresif atakların rekürrenslerinin önlenmesinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Her bir endikasyon için farklı dozlama şemaları mevcuttur. Bu nedenle hastaların kendi koşullarına uygun dozu aldıklarından emin olunmasını sağlayacak net bilgi verilmelidir.

ANKEP, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Erişkinler

Şizofreni tedavisinde

Şizofreni tedavisinde, ANKEP günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır.

4. günden sonra doz, mutat etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde

Bipolar bozukluğa eşlik eden orta-ileri derece mani atakların tedavisinde ANKEP günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg, 2.gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6. gün 800 mg'a yükseltilmesi içinyapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında değişebilir. Mutat etkili doz aralığı günde 400 ila 800 mg'dır.

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde

ANKEP günde bir defa yatarken alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar l.gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4.gün 300 mg'dır. Önerilen günlükdoz 300 mg'dır. Klinik çalışmalarda 300 mg grubuna kıyasla 600 mg grubunda ilave faydaelde edilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). 600 mg'dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolarbozukluk tedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlara uzman hekim gözetiminde başlanmalıdır.Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda,dozun minimum 200 mg'a kadar düşürülmesinin değerlendirilebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, ANKEP'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun manik, karma veya depresif ataklardaki rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda ANKEPuygulanmasına devam edilmelidir. ANKEP dozu, her bir hastanın klinik cevabına vetoleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük doz aralığında değişebilir. İdametedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama şekli:

ANKEP, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle ANKEP, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatlekullanılmalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamakgerekir. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde25-50 mg artırılarak etkili doza yükseltilebilir.

Pediyatrik popülasyon:

ANKEP'in 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen yeterli veri olmadığı için önerilmez. Plasebo kontrollü klinik çalışmalardan eldeedilmiş mevcut bilgiler bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2'de verilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler gibi ANKEP de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki doz döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda ANKEP doz titrasyonunun, genç hastalardakindendaha yavaş yapılması ve günlük terapötik dozun daha düşük tutulması gerekebilir. Ketiapininyaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla %30-50 arasında değişebilenoranlarda azalmıştır.

Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ANKEP, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkda kontrendikedir.

ANKEP'in HIV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir(Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ANKEP'in birçok endikasyonunun olması sebebiyle, güvenlilik profili hastanın tanısı ve uygulanan doza bağlı olarak değerlendirilmelidir.

Pediyatrikpopülasyon

Ketiapinin 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen veriler olmadığından önerilmez. Ketiapinle yürütülen klinikçalışmalar erişkinlerde tanımlanan, bilinen güvenlilik profiline ilave yan etkiler göstermiştir(Bkz. Bölüm 4.8); bazı advers olayların (iştah artışı, serum prolaktin yükselmesi, kusma, rinitve senkop) erişkinlere kıyasla çocuklar ve ergenlerde görülme sıklığı daha fazladır ya daçocuklar ve ergenler için farklı sonuçlar (ekstrapiramidal semptomlar ve iritabilite) ortayaçıkabilir. Örneğin daha önce erişkinlerde görülmeyen bir olay (kan basıncı artışı)tanımlanmıştır. Çocuklar ve ergenlerde tiroid fonksiyon testlerinde değişiklikler degözlenmiştir.

Ayrıca büyüme ve matürasyon üzerine ketiapin tedavisinin uzun süreli güvenlilik sonuçları 26 haftadan daha fazla çalışılmamıştır. İdrak ve davranış gelişimi için uzun süreli sonuçlarbilinmemektedir.

Çocuk ve ergen hastalarla yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin şizofreni, bipolar mani ve bipolar depresyon için tedavi edilen hastalarda plaseboylakarşılaştırıldığında ekstrapramidal semptomların (EPS) insidansında artış ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

İntihar/i ntihardüşüncesiveyaklinikkötüleşme

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder.Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelmegörülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erkenevrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Ayrıca, hekimler tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörleri nedeni ile ketiapin tedavisinin ani kesilmesinden sonra intihar ile ilintili olayların potansiyel riskini dikkate almalıdır.

Ketiapin diğer psikiyatrik koşullarda reçete edildiğinde intihar ile ilintili olayların risk artışı ile de ilişkili olabilir. İlaveten, bu koşullar majör depresif ataklara eşlik edebilir. Buna bağlıolarak, diğer psikiyatrik bozukluklar için tedavi edilen hastalar gözlemlenen majör depresifataklar için tedavi edildiklerinde aynı önlemlerin alınması gözetilmelidir.

İntihar ile ilintili olay öyküsü olan, tedavi başlangıcından önce kayda değer oranda intihar düşüncesi sergileyen hastaların intihar düşüncesi veya intihar teşebbüsü açısından daha büyükbir risk altında oldukları bilinmektedir ve tedavi boyunca dikkatli izlem altında tutulmalıdır.Psikiyatrik bozukluğu olan erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü bir metaanaliz 25yaşından küçük hastalarda plasebo ile kıyaslandığında antidepresanlarla intihar davranışındarisk artışı göstermiştir.

Hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde ilaç tedavisi ile ilişkili olarak yüksek risk altında olanlar doz değişikliklerini takiben yakın gözetim altında tutulmalıdır. Hastalar (vehasta bakıcılar) herhangi bir klinik kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi vebeklenmeyen davranış değişikliklerinin izlenmesi gerektiği hususunda uyarılmalıdır ve eğerbu semptomlar mevcutsa derhal doktora başvurmalıdır.

Bipolar bozuklukta major depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerlekıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3 ve %0).

Majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde kullanılan ketiapinin nüfusa dayalı retrospektif bir çalışması, ketiapinin diğer antidepresanlarla birlikte kullanıldığı süredekendine zarar verme geçmişi olmayan 25 ila 64 yaş aralığındaki hastalarda kendine zararverme ve intihar riskinde artış olduğunu göstermiştir.

Metabolik risk

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri dahil metabolik profillerinde gözlenen kötüleşme riski değerlendirildiğinde, hastalarınmetabolik parametreleri tedavinin başlangıcında değerlendirilmeli ve tedavinin seyri sırasında

bu parametrelerdeki değişiklikler düzenli olarak kontrol edilmelidir. Bu parametrelerdeki kötüleşmeler klinik açıdan uygun olduğu şekilde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar

Erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden depresif atakları ketiapin ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığındaketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve5.1).

Ketiapin kullanımı, sübjektif olarak memnuniyetsiz olma veya tedirgin edici bir huzursuzluk hali ile oturma veya ayakta durma becerisinde yetersizliğe eşlik eden sık sık hareket etmeihtiyacı gelişimi ile karakterize akatizi ile ilişkilendirilmiştir. Bunun tedavinin ilk birkaçhaftasında görülmesi olasıdır. Bu semptomların oluştuğu hastalarda doz artışı zararlı olabilir.

Tardif diskinezi

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir. Tardif diskinezi semptomları kötüleşebilir ya datedavi kesildikten sonra da artabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Somnolans ve baş dönmesi

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda,başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde oldu ve çoğunlukla hafif ila orta yoğunluktaydı.Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen hastalar, somnolansın başlangıcından itibarenminimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir vetedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

Ortostatik hipotansiyon

Ketiapin tedavisi genellikle başlangıç doz ayarlaması periyodunda başlayan somnolans gibi ortostatik hipotansiyon ve buna bağlı baş dönmesi ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bubilhassa yaşlı hasta popülasyonunda kazara incinme (düşme) görülme sıklığını artırabilir. Buyüzden hastalara tedavinin potansiyel etkilerine aşina olana dek egzersiz yaparken dikkatetmeleri önerilmelidir.

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşulları bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Özelliklekardiyovasküler hastalığı olan hastalarda ortostatik hipotansiyon görülürse dozun azaltılmasıya da doz titrasyonunun daha kademeli yapılması düşünülmelidir.

Uyku apnesi sendromu

Ketiapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riskitaşıyan aşırı kilolu/obez veya erkek hastalarda ketiapin kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Nöbetler

Kontrollü klinik çalışmalarda nöbet insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Nöbet bozukluğu öyküsü olan hastalarda nöbetinsidansı hakkında veri yoktur. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi, nöbet geçirme hikayesiolan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom

Nöroleptik malign sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Klinik belirtilere hipertermi, mental durum değişikliği, kasrijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi dahildir. Budurumda ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni ve agranülositoz

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi nötropeni (<0,5 x 10⁹/L) rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki birkaç ay içindegelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimde, bazı olgularölümcüldü. Olası nötropeni risk faktörlerine önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) veilaçla indüklenen nötropeni öyküsü dahildir. Bununla birlikte, bazı vakalar önceden mevcutrisk faktörleri olmayan hastalarda meydana gelmiştir. Nötrofil sayımı <1,0x10⁹/L olanhastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bununla birlikte, bazı vakalar önceden mevcut riskfaktörleri olmayan hastalarda meydana gelmiştir. Hastalar enfeksiyon belirti ve semptomlarıaçısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5x10⁹/L'yi aşana kadar)(Bkz. Bölüm 5.1).

Enfeksiyon ya da ateş ile başvuran hastalarda, özellikle bariz predispozan faktörlerin bulunmadığı durumlarda nötropeni düşünülmelidir ve bu hastaların yönetimi, yakından izlemeve acil bakım uygulanarak yapılmalıdır.

Hastalara, ANKEP tedavisi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilecek, agranülositoz ya da enfeksiyon ile uyumlu belirtileri/semptomları (ör. ateş, güçsüzlük, letarjiya da boğaz ağrısı) hemen bildirmeleri söylenmelidir. Bu hastalarda, özelikle de predispozanfaktörlerin bulunmadığı durumlarda, hemen lökosit sayımı ve mutlak nötrofil sayımı (MNS)yapılmalıdır.

Antikolinerjik (muskarinik) etkiler

Ketiapinin aktif bir metaboliti olan Norketiapin, birkaç muskarinik reseptör alt tipi için orta ila güçlü afiniteye sahiptir. Bu etki, ketiapin, önerilen dozlarda, antikolinerjik etkilere sahipdiğer ilaçlarla birlikte ve aşırı dozda kullanıldığında, antikolinerjik etkileri yansıtan ADR'lerekatkıda bulunur. Ketiapin, antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip ilaçları alan hastalardadikkatli kullanılmalıdır. Ketiapin, halihazırda tanı almış ya da üriner retansiyon, klinik olarakanlamlı prostatik hipertrofi, bağırsak tıkanıklığı veya ilişkili durumlar, artmış göz içi basıncıveya dar açılı glokom öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8,5.1 ve 4.9).

Etkileşimler

Bölüm 4.5'e bakınız.

Karbamazepin veya fenitoin gibi kuvvetli hepatik enzim indükleyicisi ile ketiapinin birlikte kullanımı ketiapin plasma konsantrasyonlarında önemli oranlarda azalmaya yol açar ki buketiapin tedavisinin etkililiğini etkileyebilir. Hepatik enzim indükleyici alan hastalarda,ketiapin tedavisine başlama sadece hekimin ketiapinin yararlarının hepatik enzimindükleyicinin kesilmesinin yol açacağı risklerden daha fazla olduğunu düşünmesi halindeolmalıdır. İndükleyicideki herhangi bir değişimin kademeli olması önemlidir ve gerekirseindükleyici olmayan bir ilaçla değiştirilir (ör: sodium valproate).

Kilo

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygun şekilde gözlemlenmeli ve yönetilmelidir (Bkz.Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hiperglisemi

Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi ve/veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi bazen ketoasidoz ile ilişkilendirilmiştir. Birkaç fatal olgu dahil koma nadirenbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalarda, yatkınlaştırıcı etken olabilen, kilo artışı raporedilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlara göre, uygun klinik izleme tavsiye edilebilir.Ketiapin dahil herhangi bir antipsikotik ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperglisemi belirti vebulguları açısından (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük) gözlenmeli ve diyabetes mellitushastalarının veya diabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastaların glukoz kontrollerininkötüleşmesi düzenli olarak takip edilmelidir. Kilo da düzenli olarak izlenmelidir.

Lipidler

Trigliseridlerde, LDL ve toplam kolesterol düzeylerinin yükselmesi ile HDL kolesterolde düşme, ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Lipiddüzeylerindeki değişiklikler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

QT aralığının uzaması

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Pazarlama sonrası deneyimde,ketiapinin terapötik dozlarında (Bkz. Bölüm 4.8) ve doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9) QTuzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kardiyovaskülerhastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçeteedilmelidir. Ayrıca, ketiapin QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla reçete edildiğinde veyanöroleptiklerle birlikte kullanıldığında bilhassa konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalpyetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemisi veya hipomagnesemisi olan yaşlı hastalara reçeteedildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kardiyomiyopati ve miyokardit

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde kardiyomiyopati ve miyokardit bildirilmiştir; ancak, ketiapin ile nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir. Kardiyomiyopatidenya da miyokarditten şüphelenilen hastalarda ketiapin tedavisi yeniden değerlendirilmelidir.

Şiddetli Kutanöz Advers Reaksiyonlar

Stevens-Johnson Sendromu (SJS), Toksik Eepidermal Nekroliz (TEN), Akut Genelleştirilmiş Ekzantematöz Püstüloz (AGEP), Eritema Multiforme (EM) ve Eozinofili ve SistemikSemptomlarla İlaç Reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzere, şiddetli kutanöz adversreaksiyonlar (SCAR'lar) ketiapin tedavisi ile birlikte çok nadiren hayatı tehdit eden veyaölümcül olabilen durumlar bildirilmiştir.

SCAR'lar genellikle aşağıdaki semptomların bir veya daha fazlasıyla ortaya çıkar: kaşıntılı veya püstüllerle ilişkili olabilen yaygın deri döküntüsü, eksfolyatif dermatit, ateş,lenfadenopati ve olası eozinofili veya nötrofili. Bu reaksiyonların çoğu, ketiapin tedavisinebaşlandıktan sonraki 4 hafta içinde meydana geldi, bazı DRESS reaksiyonları ketiapintedavisine başlandıktan sonra 6 hafta içinde meydana geldi. Bu şiddetli cilt reaksiyonlarınıdüşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa, ketiapin derhal kesilmeli ve alternatif tedavidüşünülmelidir.

Yoksunluk

Ketiapin kullanılmasına aniden son verilmesinden sonra uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik ve aşırı duyarlılık gibi akut yoksunluk semptomları tanımlanmıştır.Tedaviye en az bir ila iki haftalık bir periyotta yavaş yavaş son verilmesi önerilir (Bkz. Bölüm4.8).

Demansla-ilişkili psikozu olan yaşlı hastalar

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığıgörülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğerantipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inme riskfaktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir metaanalizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığıtaşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83,yaş aralığı 56-99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmadamortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda % 5,5, plasebo verilen hastalarda % 3,2olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenennedenlerle ölmüştür.

Parkinson hastalığı(PH)/parkinsonizm olan yaşlı hastalar

MDB'li hastaların tedavisine yönelik popülasyona dayalı retrospektif bir ketiapin çalışması, 65 yaş üstü hastalarda ketiapin kullanımı sırasında ölüm riskinin arttığını göstermiştir. PD'lihastalar analizden çıkarıldığında bu ilişki mevcut değildi. PH'li yaşlı hastalara ketiapin reçeteedilirse dikkatli olunmalıdır.

Disfaü

Ketiapin ile disfalji bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Kabızlık ve intestinal tıkanma

Kabızlık intestinal tıkanma için bir risk faktörünü temsil edebilir. Kabızlık ve intestinal tıkanma ketiapin ile bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bunlar, intestinal hareketlilik azalmasınayol açan çoklu eşzamanlı tedavi alanlar dahil intestinal tıkanma için yüksek risk altında olanhastalardaki ölümcül raporları da kapsar ve/veya kabızlık bulguları bildirilmeyebilir.İntestinal obstrüksiyon/ileus olan hastaların yönetimi yakından izlenmeli ve acil bakımuygulanarak yapılmalıdır.

Venöz tromboembolizm (VTE)

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabileceği bildirilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kezVTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTEiçin olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Pankreatit

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğuhastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz.Bölüm 4.4), safra kesesi taşları ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

Laktoz

ANKEP her bir tablette 41,4 mg sığır kaynaklı laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemiolan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

İlave bilgi

Akut orta ve şiddetli mani ataklarında ketiapinin divalproeks veya lityum ile birlikte kullanımına ait veriler kısıtlıdır. Bununla beraber bu kombinasyon tedavileri iyi tolereedilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Elde edilen verilere göre 3. haftada aditif etki ortayaçıkmıştır.

Hatalı ve kötüye kullanım

Hatalı kullanım ve kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Alkol veya ilaç kötüye kullanımı öyküsü olan hastalara ketiapin reçetelenirken dikkatli olunması gerekebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip başka ilaçlar almakta olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşimçalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birliktekullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurtsuyuyla alınması da önerilmemektedir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinlebirlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki buartışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre,karbamazepin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama % 13'e düşer ancak bu düşüş, bazıhastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarakplazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir, bu da ketiapin tedavisinin etkililiğiniazaltabilir. Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikteverilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur.Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanmasısadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine sonverilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır.İndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli vegerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyumvalproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemliölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birliktekullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Akut manisi olan erişkin hastalarda, plasebo ve ANKEP XR'a karşı lityum ve ANKEP XR'ın 6 haftalık, randomize bir çalışmasında lityum eklenen grupta plasebo eklenen gruba kıyaslagözlenen ekstrapiramidal ilintili olayların (bilhassa titreme), somnolans ve kilo alma insidansıdaha yüksekti (Bkz. Bölüm 5.1).

Birlikte kullanıldığında sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir. Valproat, ketiapin veya her ikisini birlikte alan çocuklar veergenlerde monoterapi gruplarına karşı kombinasyon gruplarında lökopeni ve nötropeniinsidansı daha yüksek bulunmuştur.

Yaygın olarak kullanılan kardiovasküler tıbbi ürünlerle formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QT aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografikteknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Ketiapinin çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı ve kontrasepsiyon hakkında yeterli bilgi mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan bulgularının insanlara yönelik potansiyel ilgisi bilinmemektedir.

Birinci trimester

Bireysel raporlar ve bazı gözlemsel çalışmalarda dahi maruziyetin oluştuğu gebeliklerin

(yani 300-1000gebeliksonucu)

çok fazla miktarda olmayan yayınlanmış verileri

malformasyonlarla ilgili olarak tedaviden kaynaklanan bir risk artışının olduğunu düşündürmemektedir. Bununla birlikte, mevcut verilere dayanılarak kesin bir sonuççıkarılamamaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz.Bölüm 5.3). Bu yüzden ketiapin gebelik esnasında yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecekrisklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Üçüncü trimester

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenmebozukluklarını içermektedir. Dolayısı ile yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir.

Laktasyon dönemi

Yayınlanmış raporlarda ketiapinin insanlarda anne sütüne geçmesi hakkında yer alan çok sınırlı verilere istinaden terapötik dozlarda ketiapinin anne sütüne geçmesi tutarlıgörünmemektedir. Kuvvetli veriler mevcut olmadığından, emzirmenin çocuk için yararı vetedavinin kadın için yararı dikkate alınarak emzirme ya da ANKEP tedavisinden hangisininkesilmesi gerektiğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ketiapinin insan fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Sıçanlarda yükselmiş prolaktin düzeylerine bağlı etkiler görülmüştür; ancak bu etkiler insanlar açısından doğrudan ilgilideğildir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireyselyatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Ketiapin ile en çok bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları (ADR) (>%10) somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, ağız kuruluğu, yoksunluk (ilaç kesilmesi) semptomları, serum trigliseriddüzeylerinde yükselme, toplam kolesterolde (ağırlıklı olarak LDL kolesterol) artış, HDLkolesterolde düşme, ağırlık artışı, hemoglobin düşüşü ve ekstrapiramidal semptomlardır.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma²²

Yaygın: Lökopeni^1,28, nötrofil sayısında azalma, eozinofillerde artış²⁷

Yaygın olmayan: Trombositopeni,anemi,plateletsayısındaazalma¹³, nötropeni¹

Seyrek: Agranülositoz²⁶

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite(alerjikderireaksiyonlarıda dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁵

Hiperprolaktinemi¹⁵, total T4'de azalma²⁴, serbest T4' de azalma²⁴, total Ts'de azalma²⁴, TSH' da artış²⁴Serbest T3' de azalma²⁴, hipotiroidism²¹Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli

davranışlar²⁰

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma ile uykuyla ilişkili yeme bozuklukları

gibi ilişkili reaksiyonlar

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi⁴, çarpıntı²³

Yaygın olmayan: QT uzaması^1,12,18, bradikardi³²

Bilinmiyor: Kardiyomiyopati ve miyokardit

Ortostatik hipotansiyon^4,16 Venöz tromboembolizm¹İnme³³

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne²³

Yaygın olmayan: Rinit

Seyrek: Uyku apnesi sendromu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁵

Yaygın olmayan: Disfaji⁷

Seyrek: Pankreatit¹, intestinal obstrüksiyon/ileus

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Serum alanin aminotransaminaz (ALT) düzeylerinde yükselme³,

Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi³

Yaygın olmayan: Serum aspartat aminotransferaz(AST) düzeylerinde yükselme³

Seyrek: Sarılık⁵, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁵, Stevens-Johnson sendromu⁵

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, Akut Genelleştirilmiş

Ekzantematöz Püstüloz (AGEP), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç ilişkili döküntü (DRESS) , kutanöz vaskülit

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³¹

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktore, göğüsteşişme,adet düzensizliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,9

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş

Seyrek: Nöroleptik maling sendrom¹, hipotermi

Bkz. Bölüm 4.4

Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir. Buyükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doztitrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatikhipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

(5) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet) formülasyonunun pazaraverilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(6) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL (>11,1 mmol/L) ölçülmesi.

Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.

Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı,ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

Kolesterolun en az bir defa > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolestrolümde > 30 mg/dL (> 0,769 mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışınortalaması > 41,7 mg/dL (> 1,07 mmol/L).

Aşağıdaki metine bakınız.

Plateletlerin en az bir defa <100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi.

Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ile bağlantılı olmaması baz alınmıştır.

(15) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): >20 ^g/L (>869,56 pmol/L) erkekler;>30 ^g/L (>1304,34 pmol/L) kadınlar.

(16) Düşüşlere neden olabilir.

(17) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL(1,282

mmol/L) kadınlarda

(18) QTC değerinde, >30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olan hastalarıninsidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarakanlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(19) En az bir defa > 132 mmol/L'den < 132 mmol/L'ye geçiş.

(20) Ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihardavranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(21) Bkz. Bölüm 5.1

(22) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11'inde en az bir kezhemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8,07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL (7,45 mmol/L)'ye düşüşortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1,50g/dL'dir.

(23) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunumhastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(24) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişiklikler herhangi birzamanda <0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olaraktanımlanmıştır.

(25) Yaşlı hastalarda (>65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(26) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 0,5 x 10⁹/L'den <1.5 x10⁹/L'ye geçiş (Bkz. Bölüm 4.4).

(27) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda > 1 x 10⁹ hücre/L olaraktanımlanmıştır.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda < 3 x 10⁹ hücre/L olaraktanımlanmıştır.

(29) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(30) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birdenfazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

(31) Bkz. Bölüm 4.6

(32) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ile ilişkilendirilir.Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.

(33) Bir retrospektif, randomize olmayan epidemiyolojik çalışmaya dayanmaktadır.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Ketiapin tedavisi ile ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonunun (DRESS)dahil olduğu şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCARs) raporlanmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda erişkinlerde tanımlanan advers ilaç etkilerinin aynılarının çocuklar ve ergenlerde de görüleceği dikkate alınmalıdır. Aşağıdaki tabloda çocuklar ve ergenlerde (10-17 yaşaralığında olanlar) erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonundatanımlanmamış olan yan etkileri özetlenmiştir.

Çocuklar ve ergenlerde ketiapin ile ilişklendirilen, erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış Advers İlaç Etkileri

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Prolaktinde yükselme¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar¹

Yaygın: Senkop

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Kan basıncı artışı²

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Kusma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İritabilite²

1. Herhangi bir zamanda prolaktin seviyeleri (hastalar < 18 yaş): >20 mcg/L (>869,56 pmol/L) erkekler;>26 mcg/L (>1130,428 pmol/L) kızlar. Hastaların %1'inde daha azında prolaktin düzeyi >100 mcg/Lolmuştur.

2. Klinik olarak anlamlı olan eşiklerin üzerindeki gruplara göre (Milli Sağlık Enstitüsü (the NationalInstitutes of Health) kriterlerinden uyarlanmıştır) ya da herhangi bir zamanda > 20 mmHg sistolik veya>10 mmHg diastolik kan basıncı, çocuklar ve ergenlerde yürütülen iki akut (3-6 haftalık) plasebokontrollü çalışmada.

3. Not: Sıklık erişkinlerde gözlenendir, ama farklı klinik çalışmalarla ilişkilendirilebilir, çocuklar veergenlerde erişkinlerle kıyaslanabildiği çıkarımı yapılabilir.

4. Bkz. Bölüm 5.1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr e-posta:[email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi, hipotansiyon ve antikolinerjik etkiler) aşırıyakaçması şeklindedir. Doz aşımı QT-uzaması, nöbetler, kesintisiz epilepsi, rabdomiyoliz,solunum depresyonu, üriner retansiyon, konfüzyon, deliryum ve/veya ajitasyon, koma veölüme neden olabilir. Önceden şiddetli kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda doz aşımıetkilerinde artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Ortostatik Hipotansiyon).

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır.Açık bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyonsağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınmasıgereken önlemlerdir.

Literatüre göre, hezeyan ve ajitasyonu ve bariz antikolinerjik sendromu olan hastalar 1-2 mg fizostigminle (daimi EKG izlemi altında) tedavi edilebilir. Fizostigminin kardiyak iletimüzerine olası yan etkileri nedeniyle bu standart tedavi olarak önerilmez. Fizostigmin EKGyükselmeleri yoksa kullanılabilir. Disaritmi, herhangi bir seviyede kalp durması veya QRS-genişlemesi olan vakalarda fizostigmin kullanılmaz.

Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbikömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ketiapinin indüklediği alfa

blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: NO5AH04

Etki mekanizması

Ketiapin atipik bir antipsikotiktir. Ketiapin ve insanlarda aktif metaboliti norketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörü ile etkileşime girer. Ketiapin ve norketiapinin beyinserotonin (5HT2), dopamin D1 ve D2 reseptörlerine afinite gösterir. D2 reseptörlerine nazaran5HT2 için daha yüksek seçicilikteki reseptör antagonizminin bu kombinasyonunun tipikantipsikotiklerle karşılaştırıldığında ketiapinin klinik antipsikotik özelliklerine ve düşükekstrapiramidal yan etkisine (EPS) katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Ketiapin venorketiapin benzodiazepin reseptörlerinde belirgin bir afiniteye sahip değildir; ancakhistaminerjik ve adrenerjik alfa1 reseptörlerinde yüksek afiniteye, adrenerjik alfa2reseptörlerinde orta düzeyde afiniteye ve bazı muskarinik reseptörlerde orta ila yüksekafiniteye sahiptir. Norketiapinin 5HT1A bölgelerinde kısmi agonist etkisi ve NETinhibisyonu, antidepresan olarak ketiapinin terapötik etkililiğine katkıda bulunuyorolabilir.

Farmakodinamik etki

Ketiapin kaçınma davranışı gibi antipsikotik aktivite testlerinde aktiftir. Dopamin agonistlerinin davranışsal ve elektrofizyolojik olarak ölçülen etkilerini bloke eder ve D2-reseptör blokajının nörokimyasal indeksi olan dopamin metabolit konsantrasyonlarınıyükseltir.

Klinik öncesi testlerde EPS'nin tahmin edilmesi ketiapinde tipik antipsikotiklere benzemez ve atipik bir profili vardır. Ketiapin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke edendozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olur. Kronik uygulamayı takibendepolarizasyon blokajını sağlayarak, limbik sistem için seçicilik gösterir, ancak nigrostriataldopamin içeren nöronlarda göstermez. Ketiapin akut ve kronik uygulama sonrasındahaloperidole karşı duyarlı hale getirilmiş veya ilaç tedavisi görmemiş Cebus maymunlarındaminimal düzeyde distoniye neden olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik Etkililik

Şizofreni

Şizofreni hastalarında ketiapinin değişik dozları kullanılarak yürütülen üç plasebo kontrollü klinik çalışmada EPS sıklığı veya antikolinerjiklerle eş zamanlı kullanım açısından ketiapininve plasebo tedavi grupları arasında herhangi bir fark yoktu. Ketiapinin Plasebo kontrollübir çalışmada incelenen 75 ila 750 mg/gün ketiapin sabit dozları EPS artışı ya da eş zamanlıantikolinerjik kullanımı görülmedi. Şizofrenik relapsların önlenmesinde ketiapinin uzun sürelietkililiği körleştirilmiş klinik çalışmalarla doğrulanmadı.

Açık etiketli çalışmalarda, başlangıçta tedaviye cevap veren şizofreni hastalarında, ketiapin klinik iyileşme göstermede etkindi; bu uzun süreli etkililiği düşündürmektedir.

Bipolar bozukluk

Plasebo kontrollü dört klinik çalışmada, orta ve şiddetli mani ataklarının tedavisi için ketiapinin 800 mg/gün'e dek olan dozları incelendi; ikisi monoterapi ve lityum ya dadivalproeks ile kombinasyon tedavisiydi. EPS sıklığı veya antikolinerjiklerle eş zamanlıkullanımı açısından ketiapin ve plasebo grupları arasında fark yoktu.

Orta ila şiddetli manik ataklarının tedavisinde ketiapin iki monoterapi çalışmasında 3. ve 12. haftalarda manik semptomlarının azalmasında plaseboya nazaran üstün etki gösterdi. Takipeden manik ya da depresif atakların önlenmesinde ketiapinin etkililiğini gösteren uzundönemli çalışma verileri yoktur. Akut orta ila şiddetli manik ataklarında divalproeks veyalityum ile kombine edilen ketiapin verileri 3 ve 6 hafta ile sınırlıdır. Ancak kombinasyontedavisi iyi tolere edilmiştir. Veriler 3. haftada aditif etki göstermiştir. İkinci bir çalışmadaaditif etki 6.haftada görülmemiştir.

Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yeralmıştır.

Ketiapin ile yürütülen 4 ilave klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta orta ve şiddetli depresif atakları olan hastalarda, 8 hafta boyunca ketiapinin 300 mg ve 600 mg'lıkdozlarının plasebo ile tedavi edilen hastalara nazaran sonuç ölçümlerinde; MADRS'deortalama iyileşme ve MADRS total skorunda başlangıca kıyasla en az %50'lik iyileşmeolarak tanımlanan yanıtta anlamlı düzeyde üstünlük sağladı. Ketiapinin 600 mg'lık dozunualan hastalarla 300 mg'lık dozunu alanlar arasında etki şiddeti açısından bir fark gözlenmedi.

Bu çalışmaların ikisinin devam fazında, 300 veya 600 mg ketiapine yanıt veren hastalarda uzun süreli tedavi, plaseboya kıyasla, manik semptomlar değil, fakat depresif semptomlaraçısından etki gösterdi.

Ketiapinin duygu durum stabilize edici ajanlarla birlikte kullanımının değerlendirildiği iki rekürens önleme çalışmasında, ketiapin kombinasyonunun, manik, depresif veya mikst tipduygudurum epizodu olan hastalarda, duygudurum stabilize edici ajan monoterapisinekıyasla, herhangi bir duygudurum olayının önlenmesine kadar geçen sürenin artmasıaçısından (manik, mikst tip veya depresif) üstün olduğu gösterilmiştir. Ketiapin lityum veyavalproat ile birlikte günde iki kere toplam 400 mg ila 800 mg/gün dozda uygulanmıştır.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada, akut manisi olan erişkin hastalarda, lityum ve ketiapin, plasebo ve ketiapin ile karşılaştırılmıştır. Lityum eklenen grup ve plasebo eklenen gruparasında YMRS'de (Young Mania Rating Scale) ortalama iyileşme farkı 2.8 olarakbulunmuştur ve tedaviye yanıt veren (başlangıca kıyasla YMRS'de %50'lik iyileşme) hastalaraçısından bu fark %11 olarak belirlenmiştir (lityum ilave edilen grupta%79; plasebo ilave edilen grupta %68).

Manik, depresif veya mikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda rekürensin önlenmesi açısından yapılan uzun dönem (2 yıla kadar tedavi) bir çalışmada, ketiapin, bipolar I

bozukluğu olan hastalarda herhangi bir duygudurum olayının rekürensine kadar geçen süreyi artırması açısından, plaseboya kıyasla, üstün bulundu. Duygudurum olayı yaşayan hasta sayısıketiapin grubunda 91 (%22,5), plasebo grubunda 208 (%51,5) ve lityum grubunda 95 idi(%26,1). Devam eden ketiapinden lityuma geçen hastalara kıyasla, ketiapine yanıt verenhastalarda, bu sonuç, lityum tedavisine geçişin duygudurum olayının rekürensine kadar geçensürede bir artış ile ilişkilendirilmediğini ortaya koymuştur.

Klinik çalışmalar, ketiapinin yarılama ömrünün yaklaşık 7 saat olmasına rağmen, günde iki kere verildiğinde ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Bu ayrıcaketiapin için 5HT2- ve D-reseptörlerinde 12 saate dek bulunduğunun belirlendiği pozitronemisyon tomografisi (PET) çalışması ile desteklenmiştir. Güvenlilik ve etkilik800 mg/gün'den fazla olan dozlarda incelenmemiştir.

Klinik Güvenlilik

Kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, şizofreni ve bipolar manili hastalarda ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo ile benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin ile%7,8, plasebo ile %8; bipolar mani: ketiapin ile %11,2, plasebo ile %11,4). Kısa süreliplasebo kontrollü MDB ve bipolar depresyon çalışmalarında, plaseboya kıyasla ketiapin iletedavi edilen hastalarda ekstrapiramidal semptom oranı daha yüksek seyretmiştir. Kısa süreli,plasebo kontrollü bipolar depresyon çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansıketiapin ile %8,9, plasebo ile %3,8 idi. Kısa süreli, plasebo kontrollü, majör depresifbozuklukta monoterapi klinik çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapinXR ile %5,4, plasebo ile %3,2 idi. Kısa süreli plasebo kontrolü, majör depresif bozukluğu olanyaşlılarda yapılan çalışmalarda, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin XR ile %9,plasebo ile %2,3 idi. Hem bipolar depresyon hem de MDB'de, advers olay insidansı(akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istemsiz kaskasılması, psikomotor hiperaktivite ve kas katılığı), tedavi gruplarında %4'ü geçmedi.

Kısa süreli sabit doz (50 mg/gün ila 800 mg/gün) plasebo kontrollü çalışmada (3 ila 8 hafta), ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ortalama kilo artışı, 50 mg doz ile 0,8 kg ila 600 mg dozile 1,4 kg idi (800 mg/gün doz ile daha düşük); plasebo grubunda ise 0,2 kg idi. Ketiapin iletedavi edilen ve vücut ağırlığının >%7'si kadar kilo artışı yaşayan hastaların oranı 50 mg/gündozunda %5,3, 400 mg/gün dozunda %15,5 idi (600 ve 800 mg/gün dozlarda daha düşük);plasebo ile %3,7 idi.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada lityum ve ketiapin XR'ye kıyasla plasebo ve ketiapin XR verilen akut manili erişkin hastalarda, lityum ile kombine tedavi daha fazla advers olayaneden oldu (plasebo ilave edilen grupta %48'e kıyasla lityum ilave edilen grupta %63).Güvenlilik bulguları, lityum grubunda hastaların %16,8'inde, plasebo grubunda hastaların%6,6'sında ekstrapiramidal semptom geliştiğini ortaya koydu. Bu semptomların büyük birçoğunluğu lityum grubunda %15,6 ve plasebo grubunda %4,9 oranında bildirildiği üzere,tremor idi. Somnolans insidansı da, plasebo ilave edilen ketiapin XR grubuna kıyasla (%5,5),lityum ilave edilen ketiapin XR grubunda daha yüksekti (%12,7). Ayrıca, lityum ilave edilengrupta daha fazla hastada (%8), plasebo grubuna kıyasla (%4,7), tedavi sonrasında kilo artışıgözlendi (>%7).

Uzun süreli relaps önleme çalışmalarında, hastaların ketiapin ile tedavi edildiği açık etiketli faz (4 ila 36 hafta) ve hastaların ketiapin veya plaseboya randomize edildiği randomize geri

çekilme fazı vardı. Ketiapine randomize edilen hastalarda açık etiketli fazda ortalama kilo artışı 2,56 kg idi; 48. hafta itibariyle, randomizasyon döneminde ortalama kilo artışı, açıketiketli başlangıç fazına kıyasla 3,22 kg idi. Plaseboya randomize edilen hastalarda, açıketiketli fazda ortalama kilo artışı 2,39 kg idi; 48. hafta itibariyle, açık etiketli başlangıç fazınakıyasla, 0,89 kg idi.

Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastaların katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, 100 hasta yılında görülen serebrovasküler advers olay insidansı, plaseboya kıyasla, ketiapingrubunda yüksek değildi.

Başlangıç nötrofil sayımları > 1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir kere < 1,5x10⁹/L'ye dönüşme oranı, ketiapin uygulananhastalarda % 1,9 iken plasebo uygulananlarda % 1,5 olmuştur. Ketiapin ve plasebo ile tedaviedilen hastalarda nötrofil sayısının > 0,5-< 1,0x10⁹/L'ye dönüşme insidansı aynı olmuştur (%0,2). Başlangıç nötrofil sayımları >1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm klinik çalışmalarda(plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda enaz bir < 1,5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı % 2,9 iken aynı oran< 0,5x10⁹/L değeri için % 0,21 olmuştur.

Ketiapin tedavisi, tiroid hormon düzeylerinde doza bağımlı düşüş ile ilişkilendirildi. TSH düzeyinde değişiklik insidansı, ketiapin grubunda %3,2, plasebo grubunda %2,7 idi. Buçalışmalarda T3 veya T4 ve TSH düzeylerinde karşılıklı ve muhtemelen klinik açıdan anlamlıdeğişiklikler nadiren görüldü ve tiroid hormon düzeylerinde gözlenen değişiklikler, kliniksemptomatik hipotiroidi ile ilişkilendirilmedi.

Total ve serbest T4 düzeyinde maksimum ilk 6 haftalık ketiapin tedavisi sırasında görülen düşüş, uzun süreli tedavi ile devam etmedi. Tüm vakaların yaklaşık üçte ikisinde, ketiapintedavisinin sonlandırılması, tedavi süresinden bağımsız olarak, total ve serbest T4 üzerindegeriye döndürülebilir bir etki ile ilişkilendirildi.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

Risperidona (2-8 mg/gün) karşı ketiapinin (200-800 mg/gün) kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veyaşizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, en az 21 aylık maruziyette lens bulanıklığı derecesindeartış olan hastaların yüzdesi risperidona kıyasla (%10), ketiapin (%4) ile daha yüksek değildi.

Pediyatrik Popülasyon

Klinik etkililik

Ketiapinin etkililiği ve güvenliliği, mani tedavisinde 3 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirildi (n=284 hasta, ABD; 10-17 yaş). Hasta popülasyonunun yaklaşık%45'inde DEHB tanısı kondu. Bununla birlikte, 6 haftalık plasebo kontrollü şizofreni tedavisiçalışması (n=222, yaş 13-17) yapıldı. Her iki çalışmada da, ketiapine yanıt vermediğibilinen hastalar dışlandı. Ketiapin tedavisine 50 mg/gün dozda başlandı ve doz 2. gün 100mg/gün'e çıkarıldı. Takiben doz hedef doza titre edildi (mani 400-600 mg/gün; şizofreni400-800 mg/gün); doz günde iki veya üç kere 100 mg/gün artırıldı.

Mani çalışmasında YMRS (aktif eksi plasebo) total skorunda başlangıca kıyasla LS (low salt) ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -5,21 ve 600 mg/gün ketiapin için -6,56 idi. Cevap oranları (YMRS iyileşmesi >%50) ketiapin 400 mg/gün için %64, 600mg/gün için %58 ve plasebo kolu için %37 idi.

Şizofreni çalışmasında PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) total skorunda (aktif eksi plasebo) başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin IRiçin -8,16 ve 800 mg/gün ketiapin IR için -9,29 idi. Düşük doz (400 mg/gün) ya da yüksek dozketiapin rejimi (800 mg/gün), başlangıca kıyasla PANSS total skorunda >%30'luk azalmaolarak tanımlanan yanıt elde edilen hasta yüzdesi açısından plasebodan üstün değildi. Hemmani hem de şizofrenide, yüksek dozlar sayısal olarak daha düşük yanıt oranları ilesonuçlandı.

Üç kısa dönem plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, bipolar depresyonlu çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş) ketiapin XR etkililik göstermedi.

Bu yaş grubunda etkililiğin sürdürülmesi veya rekürensin önlenmesine ilişkin veri mevcut değildir.

Klinik güvenlilik

Yukarıda sözü edilen kısa süreli pediatrik ketiapin çalışmalarında, plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda EPS oranları, şizofreni çalışmasında %5,3'e kıyasla %12,9; bipolar maniçalışmasında %1,1'e kıyasla %3,6 ve bipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi.Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda başlangıç vücut ağırlığının >%7 oranında kilo artışı,şizofreni ve bipolar çalışmalarda %2,5'e kıyasla %17 ve bipolar depresyon çalışmasında%6,8'e kıyasla %13,7 idi. Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda intihar ile ilişkili olay oranı,şizofreni çalışmasında %1,3'e kıyasla %1,4, bipolar mani çalışmasında %0'a kıyasla %1 vebipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi. Bipolar depresyon çalışmasının tedavisonrası uzatma takip fazında, iki hastada iki ilave intihar ile ilişkili olay görüldü; buhastalardan biri olay sırasında ketiapin tedavisi alıyordu.

Uzundönemgüvenlilik

26 haftalık açık etiketli uzatma fazlı akut çalışmalarda (n=380), esnek doz aralığında uygulanan 400-800 mg/gün ketiapin, ilave güvenlilik verileri sağladı. Çocuklarda veergenlerde kan basıncında artış ve iştah artışı bildirildi; erişkin hastalara kıyasla, çocuklardave ergenlerde ekstrapiramidal semptomlar ve serum prolaktin düzeylerinde artış daha sıkgörüldü (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Kilo artışı açısından, uzun dönemde normal büyümeaçısından değerlendirildiğinde, başlangıç vücut kütle indeksinde (VKİ) en az 0,5'lik standartsapma artışı, klinik olarak anlamlı değişiklik ölçütü olarak kullanıldı; en az 26 hafta süreyleketiapin ile tedavi edilen hastaların %18,3'ü bu kriteri karşıladı.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim

:

Ketiapin, oral uygulamayı takiben iyi emilir ve büyük ölçüde metabolize olur. Ketiapin biyoyararlanımı, gıda ile birlikte alındığında önemli ölçüde etkilenmez. Aktif metabolitnorketiapinin kararlı durum pik molar konsantrasyonları, ketiapin için gözlemlenenin %35'idir. Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği, onaylanmış doz aralığı boyunca doğrusaldır.

Dağılım

:

Ketiapin plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon

:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar anabileşiğin % 5'inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu,

in vitro

araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması veeliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Radyoaktivitenin yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i feçesle atılmıştır.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in

vitrovitroin vitro

sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin,sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikteönem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalardaketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir.Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapinuygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon

:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar dozfraksiyonunun % 5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar:

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1,73m²) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireyselklerens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğindenkaraciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu gruphastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Günde iki kez kararlı halde 400 mg ketiapin (ANKEP) ile tedavi edilen, yaşları 10-12 arasında olan 9 çocuk ve 12 ergenden farmakokinetik veriler elde edildi. Kararlı halde dozile normalleşen ana bileşik ketiapinin plazma düzeyleri, çocuklarda ve ergenlerde (10-17yaş), erişkinlerinkine benzerdi; ancak çocuklarda Cmaks değeri, erişkinlere kıyasla gözlenenaralığın daha yüksek ucundaydı. Erişkinlere kıyasla, aktif metabolit norketiapinin AUC veCmaks değeri de çocuklarda (10-12 yaş) daha yüksekti (sırasıyla %62 ve %49); ergenlerde (1317 yaş) ise bu değerler sırasıyla %28 ve %14 idi.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İn

vitroin vivo

çalışma serilerinde herhangi bir genotoksisite kanıtı yoktu. Laboratuvar hayvanlarında klinikle ilintili dozları takiben sapmalar görüldü, ancak bunlar uzun süreliklinik araştırmalarla doğrulanmadı.

Sıçanlarda tiroid bezinde ortaya çıkan pigmentasyon gözlendi; sinomolgus maymunlarında tiroid folikül hücresi hipertrofisi, T3 düzeylerinde azalma, hemoglobin konsantrasyonundadüşme ile kırmızı ve beyaz kan hücresi sayısında düşme; köpeklerde lens opaklığı ve kataraktgözlendi (Bkz. Bölüm 5.1. Katarakt/ lens bulanıklıkları).

Tavşanlarda embriyofötal toksisite çalışmasında karpal/tarsal fleksuranın fötal sıklığı arttı. Bu etki, vücut ağırlığı artışında azalma gibi bariz maternal etkilerin varlığında görüldü. Buetkiler, maksimal terapötik dozda insanlardaki maruziyete benzer veya çok az üzerinde olanmaternal maruziyet seviyelerinde görüldü. İnsanlar için bu bulgunun ilintili olup olmadığıbilinmemektedir.

Sıçanlarda bir fertilite çalışmasında erkek fertilitesinde sınırda azalma ve yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesigörülmüştür. Bu etkiler prolaktin seviyelerinin yükselmesi ile ilişkilidir ve hormonal üremekontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durumdeğildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polivinil Pirolidon

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat

Laktoz monohidrat (Sığır kaynaklı)

Magnezyum stearat Hidroksipropil metilselülozTitanyum dioksitTalk

Polietilenglikol

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmiyor.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki sıcaklıkta orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 film kaplı tabletlik blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik" lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Angelini İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Beşiktaş/ İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2019/429

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.08.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ