Pifeltro 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır.

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

PIFELTRO 100 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

100 mg doravirin.

Yardımcı maddeler:

Laktoz* (monohidrat şeklinde)..........222 mg

*Geviş getiren hayvanlardan elde edilmiştir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz, oval şekilli, 19 mm x 9,5 mm ebatlarında film kaplı tabletler şeklinde sunulur. Tabletlerin bir yüzüne firma logosu ve 700 rakamı basılmıştır, diğer yüzü baskısızdır.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PIFELTRO geçmişte veya halihazırda non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NNRTİ) sınıfına direnç kanıtları bulunmayan HIV-1 enfeksiyonlu yetişkinlerin ve 12 yaş ve üzeri en az35 kg ağırlığındaki ergenlerin tedavisinde diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombine kullanımiçin endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde bir kez, gıdalarla birlikte veya ayrı olarak ağız yoluyla alınan bir 100 mg tablettir.

j

Belge 3NRSHY3YnUySHY3ZlAxSHY3M0FyBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Eğer PIFELTRO rifabutin ile birlikte uygulanırsa, bir 100 mg PIFELTRO tableti günde iki kez alınmalıdır (yaklaşık 12 saat arayla) (bkz. Bölüm 4.5).

Doravirinin diğer orta düzeyde CYP3A indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması değerlendirilmemiştir ancak doravirin konsantrasyonlarında azalma beklenir. Eğer diğer ortadüzeyde C^3A indükleyicileriyle (örn., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafsilin,modafinil, telotristat etil) eş zamanlı uygulama zorunlu ise, bir 100 mg PIFELTRO tableti gündeiki kez alınmalıdır (yaklaşık 12 saat arayla).

Unutulan doz

Eğer hasta PIFELTRO'nun bir dozunu almayı unutursa ve normalde dozun alındığı zamanın üzerinden 12 saat veya daha kısa süre geçmişse hasta mümkün olan en kısa süredePIFELTRO'yu almalı ve ardından normal dozaj takvimine devam etmelidir. Eğer hastaPIFELTRO'nun bir dozunu almayı unutmuş ve PIFELTRO'nun alındığı zamanın üzerinden 12saatten daha uzun bir süre geçmişse, hasta unutulan dozu almamalı ve sonraki dozu dozajtakvimindeki normal zamanında almalıdır. Hasta bir seferde 2 doz almamalıdır.

Uygulama şekli:

PIFELTRO günde bir kez, gıdalarla birlikte veya ayrı olarak ağız yoluyla alınmalı ve tablet bütün olarak yutulmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doravirin dozunda ayarlama gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği

:

Hafif, orta derecede veya ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda doravirin dozunda ayarlama gerekmez. Doravirin son evre böbrek hastalığı olan hastalarda ve diyalize giren hastalardaçalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

:

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doravirin dozunda ayarlama gerekmez. Doravirin ağır karaciğer yetmezliği olanhastalarda (Child-Pugh Sınıf C) çalışılmamıştır. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardadoravirine maruz kalımın artıp artmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle, ağır karaciğer yetmezliğiolan hastalara doravirin uygulanırken dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:.

PIFELTRO'nun güvenliliği ve etkililiği 12 yaşından küçük veya 35 kg'dan hafif çocuklarda belirlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı

^duyarlılık. Bu belge

Sitokrom P450 CYP3A enziminin güçlü indükleyicileri olan tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulama kontrendikedir çünkü doravirinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmaların görülmesibeklenir ve bu da PIFELTRO'nun etkinliğini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Bu tıbbi ürünleraşağıdakileri içerir ancak bunlarla sınırlı değildir:

• Karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

• Rifampisin, rifapentin

• St. John's wort (Sarı kantaron otu

-Hypericum perforatum)

• Mitotan

• Enzalutamid

• Lumakaftor

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NNRTI substitüsyonları ve doravirin kullanımı

Doravirin başka herhangi bir antiretroviral tedaviyle geçmişte virolojik başarısızlık yaşayan hastalarda değerlendirilmemiştir. Tarama sırasında saptanan NNRTİ ile ilişkili mutasyonlar Faz2b/3 çalışmalarında dışlama kriterlerinin bir parçası olmuştur. Çeşitli NNRTİ substitüsyonlarınınyol açtığı ve klinik etkililikte azalmayla ilişkili olan duyarlılık azalmasına dair bir eşik değerbelirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). NNRTİ sınıfına direnç bulguları mevcut olan HIV-1enfeksiyonlu hastalarda doravirin kullanımını destekleyen yeterli klinik kanıt yoktur.

CYP3A indükleyicileriyle birlikte kullanım

Doravirine maruz kalımı azaltabilen tıbbi ürünlerle birlikte doravirin reçetelerken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

İmmün reaktivasyon sendromu

İmmün reaktivasyon sendromu kombine antiretroviral ilaçlarla tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Kombine antiretroviral tedavinin ilk fazında, bağışıklık sistemi yanıt verenhastalarda sessiz veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara (örn.,

Mycobacterium aviumPneumocystis jirovecii

pnömonisi [PCP] veya tüberküloz) karşı enflamatuvaryanıt gelişebilir ve bu yanıt daha ileri düzeyde değerlendirme ve tedavi gerektirebilir.

İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün hastalıkların da ortaya çıktığı bildirilmiştir (örn., Graves hastalığı, otoimmün hepatit, polimyozit ve Guillain-Barre sendromu); ancak başlangıcakadar geçen zaman daha değişkendir ve tedaviye başlandıktan çok sonraki aylarda gelişebilir.

Yardımcı maddeler

Laktoz monohidrat:4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin doravirineüzerigdiefek<etk:tleri

üe imzalanmıştır.

Doravirin esas olarak CYP3A ile metabolize edilir ve CYP3A'yı indükleyen veya inhibe eden tıbbi ürünlerin doravirin klerensini etkilemesi beklenir (bkz. Bölüm 5.2). Doravirin CYP3Aenziminin güçlü indükleyicileri olan tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanmamalıdır çünküdoravirinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalma beklenir ve bu da doravirinin etkililiğiniazaltabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Güçlü bir CYP3A indükleyicisi olan rifabutin ile birlikte uygulama doravirin konsantrasyonlarını azaltmıştır (bkz. Tablo 1)). Doravirin ile rifabutin eş zamanlı uygulandığında, doravirin dozugünde iki kez 100 mg'a yükseltilmelidir (dozlar yaklaşık 12 saat arayla alınmalıdır) (bkz. Bölüm4.2).

Doravirinin diğer orta düzeyde CYP3A indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması değerlendirilmemiştir ancak doravirin konsantrasyonlarında azalma beklenir. Eğer diğer ortadüzeyde C^3A indükleyicileriyle (örn., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafsilin,modafinil, telotristat etil) eş zamanlı uygulama zorunlu ise, doravirin dozu günde iki kez 100mg'a yükseltilmelidir (dozlar yaklaşık 12 saat arayla alınmalıdır) (bkz. Bölüm 4.2).

Doravirinin CYP3A inhibitörleri olan tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanması doravirinin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Bununla birlikte, doravirin CYP3A inhibitörleri ilebirlikte uygulandığında doz ayarlaması gerekmez.

Doravirinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Günde bir kez 100 mg dozunda doravirinin, emilim ve/veya atılım için taşıyıcı proteinlere bağımlı olan veya CYP enzimleriyle metabolize edilen tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarıüzerinde klinik yönden önemli bir etki gösterme olasılığı yoktur.

Ancak doravirinin hassas bir CYP3A substratı olan midazolam ile eş zamanlı uygulanması midazolam maruz kalımında %18 azalmayla sonuçlanmıştır; bu, doravirinin zayıf bir CYP3Aindükleyicisi olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, hassas CYP3A substratları olan veaynı zamanda da terapötik penceresi dar olan tıbbi ürünler (örn., takrolimus ve sirolimus) ilebirlikte doravirin uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Etkileşimler tablosu

Tablo 1 doravirin ile bilinen ve diğer potansiyel tıbbi ürün etkileşimlerini göstermektedir ancak liste bütün etkileşimleri kapsamamaktadır (artış | ile, azalma

[Tablo 1: Doravirin ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik Alanlarına Göre Tıbbi Ürünler Tıbbi Ürün Düzeyleri Üzerindeki Etkiler Geometrik Ortalama Oran (%90 GA)* Doravirin ile birlikte uygulama için tavsiye ,3 , , .. Asit Azaltıcı, Ajanlar , Bu belse, suventı eT^tronık imza ile ımzaranmıstır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

antiasit (alüminyum veya magnezyum hidroksit oralsüspansiyonu) (20 mL SD, doravirin 100 mg SD) ^ doravirin EAA 1,01 (0,92 - 1,11)Cmaks 0,86 (0,74 - 1,01)C24 1,03 (0,94 - 1,12) Doz ayarlaması gerekmez. pantoprazol (40 mg QD, doravirin 100 mg SD) 1 doravirin EAA 0,83 (0,76 - 0,91) Cmaks 0,88 (0,76 - 1,01)C24 0,84 (0,77 - 0,92) Doz ayarlaması gerekmez. omeprazol Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: ^ doravirin Doz ayarlaması gerekmez. Anjiy ötensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri lisinopril Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: ^ lisinopril Doz ayarlaması gerekmez. Antiandrojenler enzalutamid Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: 1 doravirin (CYP3A indüksiyonu) Eş zamanlı uygulama kontrendikedir. Antibiyotikler nafsilin Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: 1 doravirin (CYP3A indüksiyonu) Eş zamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. Eş zamanlıuygulama zorunlu ise, birdoravirin tableti günde iki kezalınmalıdır (yaklaşık 12 saatarayla). Antikonvülsanlar -Bu belge- '

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

^ GS-331007 EAA 1,03 (0,98 - 1,09)Cmaks 1,03 (0,97 - 1,09) sofosbuvir/velpatasvir Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: ^ doravirin Doz ayarlaması gerekmez. sofosbuvir Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: ^ doravirin Doz ayarlaması gerekmez. daklatasvir Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: ^ doravirin Doz ayarlaması gerekmez. ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir and dasabuvir+/-ritonavir Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen:t doravirin (ritonavir nedeniyle CYP3A inhibisyonu) Doz ayarlaması gerekmez. dasabuvir Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: ^ doravirin Doz ayarlaması gerekmez. glekaprevir, pibrentasvir Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen:t doravirin (CYP3A inhibisyonu) Doz ayarlaması gerekmez. ribavirin Etkileşim çalışılmamıştır. Doz ayarlaması gerekmez.

Bu belge Belge Do

EAA 0,98 (0,9 - 1,06) Cmaks 0,97 (0,91 - 1,04)C24 0,97 (0,86 - 1,1) buprenorfin nalokson Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: ^ buprenorfin ^ nalokson Doz ayarlaması gerekmez. Oral Kontraseptifler 0,03 mg etinil estradiol/ 0,15 mg levonorgestrel SD,doravirin 100 mg QD ^ etinil östradiol EAA 0,98 (0,94 - 1,03)Cmaks 0,83 (0,8 - 0,87)t levonorgestrelEAA 1,21 (1,14 - 1,28)Cmaks 0,96 (0,88 - 1,05) Doz ayarlaması gerekmez. norgestimat/etinil estradiol Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: ^ norgestimat/etinil estradiol Doz ayarlaması gerekmez. Farmakokinetiği Güçlendiren Ajanlar ritonavir (100 mg BID, doravirin 50 mg SD) t doravirin EAA 3,54 (3,04 - 4,11) Cmaks 1,31 (1,17 - 1,46)C24 2,91 (2,33 - 3,62)(CYP3A inhibisyonu) Doz ayarlaması gerekmez. kobisistat Bu bel} Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: e Doz ayarlaması gerekmez.

Belge Do

t doravirin (CYP3A inhibisyonu) Psikostimülanlar modafinil Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: ^doravirin (CYP3A indüksiyonu) Eş zamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. Eş zamanlıuygulama zorunlu ise, birdoravirin tableti günde iki kezalınmalıdır (yaklaşık 12 saatarayla). Sedatifler/Hipnotikler midazolam (2 mg SD, doravirin 120 mg QD) 1 midazolam EAA 0,82 (0,7 - 0,97) Cmaks 1,02 (0,81 - 1,28) Doz ayarlaması gerekmez. Statinler atorvastatin (20 mg SD, doravirin 100 mg QD) ^ atorvastatin EAA 0,98 (0,9 - 1,06)Cmaks 0,67 (0,52 - 0,85) Doz ayarlaması gerekmez. rosuvastatin simvastatin Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: ^ rosuvastatin ^ simvastatin Doz ayarlaması gerekmez. t = artış, 1 = azalma, ^ = değişiklik yok GA=Güven Aralığı; SD=Tek Doz; QD=Günde Bir Kez; BID=Günde İki Kez *tekli doz için EAA0-®, günde bir kez uygulamada EAA0-24. ^Etkileşim yalnızca ritonavir ile değerlendirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Bu belge

Belge Do

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Erkeklerde ve kadınlarda doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PIFELTRO kullanırken, hamile kalmayı planlamayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların doğum kontrolü ve diğer hamilelik önleme biçimleri hakkında doktorlarına danışmasıgerekir.

PIFELTRO için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrasıgelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz.Bölüm 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda doravirin kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur veya sınırlı miktarda veri mevcuttur.

Antiretroviral gebelik kayıt sistemi

Gebeyken antiretroviral tıbbi ürünlere maruz kalan hastalarda anne ve fetus sonuçlarını izlemek amacıyla bir Antiretroviral Gebelik Kayıt Sistemi oluşturulmuştur. Hekimlerin hastaları busisteme kaydetmeleri istenmektedir.

Doravirin ile yürütülen hayvan çalışmaları üreme toksisitesi bakımından doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Tedbir amaçlı bir önlem olarak gebelik döneminde doravirin kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Laktasyon dönemi

Doravirinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakodinamik/toksikolojik verileri doravirinin anne sütüne geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm5.3).

HIV bulaşmasını önlemek için HIV ile yaşayan kadınların bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Doravirinin fertiliteye etkisine dair insan verileri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, önerilen klinik dozda insanlardaki maruz kalımdan daha yüksek maruz kalım düzeylerinde doravirininfertilite üzerinde zararlı etkilerini göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PIFELTRO araç ve makine kullanma becerisini çok az etkileyebilir. Hastalar doravirin tedavisi sırasında yorgunluk, baş dönmesi ve uyku hali raporlandığı konusunda bilgilendirilmelidir (bkz.Bölüm 4.8). Bir hastanın araç veya makine kullanma becerisi değerlendirilirken bu durumdikkate alınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Doravirin ile muhtemelen veya büyük ihtimalle ilişkili olduğu düşünülen, en sık raporlanmış advers reaksiyonlar bulantı (%4) ve baş ağrısıdır (%3).

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

Tedavi ile ilişkili olduğundan şüphelenilen (en azından muhtemel) advers reaksiyonlar aşağıda vücut sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Her bir sıklık gruplamasında,istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekildetanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) veya çok seyrek (< 1/10.000).

Tablo 2: Diğer antiretroviraller ile kombine kullanılan doravirin ile ilişkili advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

Sıklık Advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Seyrek Püstüler döküntü Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın olmayan Hipofosfatemi Seyrek Hipomagnezemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Anormal rüyalar, uykusuzluk1 Yaygın olmayan Kabuslar, depresyon2, anksiyete3, iritabilite, konfüzyon durumu, intihardüşüncesi Seyrek Agresyon, halüsinasyon, uyum bozukluğu, ruh hali değişikliği, uyurgezerlik Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku hali Yaygın olmayan dikkat bozukluğu, hafıza bozukluğu, parestezi, hipertoni, uyku kalitesindeazalma Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan , , . _1_Hıı he]QeUe m Hipertansiyon 7alayımı;tır_i_

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları Seyrek Dispne, tonsiler hipertrofi Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Bulantı, diyare, flatülans, abdominal ağrı4, kusma Yaygın olmayan Konstipasyon, abdominal rahatsızlık5, abdominal distansiyon, hazımsızlık,yumuşak feçes6, gastrointestinal motilitebozukluğu7 Seyrek Rektal tenesmus Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Döküntü8 Yaygın olmayan Prurit Seyrek Alerjik dermatit, rozase Kas, iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Yaygın olmayan Miyalji, artralji Seyrek Kas-iskelet ağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Seyrek Akut böbrek hasarı, böbrek hastalığı, idrar yollarında taş, böbrek taşı Genel rahatsızlıklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar Yaygın Yorgunluk Yaygın olmayan Asteni, kırıklık Seyrek Göğüs ağrısı, üşüme, ağrı, susama Tetkikler Yaygın Alanin aminotransferaz artışı9 Yaygın olmayan Lipaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, amilaz artışı, hemoglobin azalması Seyrek Kanda kreatin fosfokinaz artışı 1Uykusuzluk (insomnia) terimi şunları içerir: insomnia, uyku evresinin başında uykusuzluk ve uyku bozukluğu ^Depresyon terimi şunları içerir: depresyon, depresif duygudurum, majör depresyon ve persistan depresif bozukluk 3Anksiyete terimi şunları içerir: anksiyete ve genel anksiyete bozukluğu

İmmün reaktivasyon sendromu

Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuar birreaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün bozukluklar (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) dabildirilmiştir; bununla birlikte, rapor edilen başlangıç zamanı daha değişkendir ve bu olaylartedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Doravirin/lamivudin/tenofovir disoproksilin bir bileşeni olarak doravirinin güvenliliği, HIV-1 ile enfekte, virolojik olarak baskılanmış veya tedavi görmemiş 12 ila 18 yaş arasındaki 45 pediyatrikhastada 48. haftaya kadar açık etiketli bir çalışmada (IMPAACT 2014) (Protokol 027))değerlendirilmiştir. Pediyatrik gönüllülerdeki güvenlilik profili yetişkinlerdekine benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Doravirin doz aşımının potansiyel akut semptom ve bulgularına dair hiçbir bulgu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Belge Do

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiviraller ve nükleozit olmayan ters transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AG06

Etki mekanizması

Doravirin, HlV-l'in bir piridinon non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörüdür ve HIV-1 revers transkriptazın (RT) yarışmasız inhibisyonu yoluyla HIV-1 replikasyonunu inhibe eder.Doravirin insanlarda hücresel DNA polimeraz a, B ve mitokondriyal DNA polimeraz y'yı inhibeetmez.

Hücre kültüründe antiviral aktivite

Doravirin, MT4-GFP reporter hücreler kullanılarak %100 normal insan serumu varlığında test edildiğinde HlV-l'in vahşi tip laboratuvar suşlarına karşı 12±4,4 nM'lik EC50 değerisergilemiştir. Doravirin, primer HIV-1 izolatlarının geniş bir paneline (A, A1, AE, AG, B, BF, C,D, G, H) karşı 1,2 nM - 10 nM arasında değişen EC50 değerleriyle antiviral aktivite göstermiştir.

Diğer HIV antiviral tıbbi ürünleriyle kombinasyonda antiviral aktivite

Doravirinin antiviral aktivitesi, NNRTİ'ler delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin veya rilpivirin; NRTİ'ler abakavir, didanozin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir disoproksilveya zidovudin; Pİ'ler darunavir veya indinavir; füzyon inhibitörü enfuvirtid; CCR5 eş-reseptörantagonisti maravirok veya integraz zincir transfer inhibitörü raltegravir ile kombine edildiğindeantagonistik olmamıştır.

Direnç

Hücre kültüründe

Hücre kültüründe doravirine dirençli suşlar farklı kökenlerden ve alt tiplerden vahşi tip HlV-l'in yanısıra NNRTİ'ye dirençli HlV-l'den başlayarak seçilmiştir. RT'de gözlenen yeni aminoasitsubstitüsyonları şunlardı: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V,H221Y, M230I, L234I, P236L ve Y318F. V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I,P236L ve Y318F ikameleri, doravirin duyarlılığında 3,4 ila 70 kat azalma sağlamıştır. V106A,V106M, V108I ve F227C ile kombinasyon halinde Y318F, doravirine duyarlılıkta tek başınaY318F'ye göre daha fazla azalma sağlamıştır ve bu da doravirine duyarlılıkta 10 kat azalmasağlamıştır.

İn vitro

çalışmada NNRTİ'ye dirençli yaygın mutasyonlar (K103N, Y181C)seçilmemiştir. V106A (yaklaşık 19 kat değişikliğe yol açan) alt tip B virüsünde başlangıçtakisubstitüsyon ve alt tip A ve C virüslerinde V106A veya M olarak ortaya çıkmıştır. Daha sonra,V106 substitüsyonlarına ek F227(L/C/V) veya L234I ortaya çıkmıştır (> 100 kat değişikliğe yolaçan ikili mutantlar).

Klinik çalışmalarda

Tedavi deneyimi olmayan yetişkin hastalar

Aşağıdaki NNRTİ substitüsyonlarının hariç bırakma kriterlerinin bir parçası olduğu DRIVE-FORWARD ve DRIVE-AHEAD isimli Faz 3 çalışmalar daha önce tedavi almayan hastaları içermiştir (n=747): L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I,E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H,Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Direnç analizi alt grubunda (virolojik başarısızlık veya çalışmadan erken ayrılma sırasında HIV-1 RNA'sı 400 kopya/mL'den fazla olan ve direnç verileri mevcut olan hastalar) aşağıdaki yeni (de novo) gelişen direnç görülmüştür.

Tablo 3: Protokolde tanımlanan virolojik başarısızlık popülasyonunda + çalışmadan erken ayrılan popülasyonda 96. haftaya kadar direnç gelişimi

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + NRTIs* (383) DRV + r + NRTIs* (383) DOR/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364) Başarılı genotip, n 15 18 32 33 Aşağıdakilere genotipik direnç: DOR veya kontrol (DRV veya EFV) 2 (DOR) 0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV) Temel NRTİ (omurga) 2** 0** 6 5 Sadece M184I/V 2 0 4 4 Sadece K65R 0 0 1 0 K65R + M184I/V 0 0 1 1

* DOR kolunda NRTİs: FTC/TDF (333) veya ABC/3TC (50); DRV + r kolunda NRTİs: FTC/TDF (335) veya ABC/3TC (48)

RT'de doravirin ile ilişkili yeni ortaya çıkan direnç substitüsyonları aşağıdakilerden birini veya daha fazlasını içermiştir: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C,F227C/R ve Y318Y/F.

Virolojik supresyona ulaşmış yetişkin hastalar

DRIVE-SHIFT çalışması geçmişte tedavi başarısızlığı yaşamayan, virolojik supresyona ulaşmış hastaları (N=670) içermiştir (bkz. Klinik deneyim bölümü). Doravirin, lamivudin ve tenofoviregenotipik direncin belgelenmiş yokluğu (ilk tedaviye başlamadan önce) Pİ (proteaz inhibitörü)veya İNİ'ye (integraz inhibitörü) dayalı bir rejimden geçiş yapan hastalarda dahil etmekriterlerinin bir parçasını oluşturmuştur. Hariç tutulan NNRTİ substitüsyonları yukarıdasıralananlardı (DRIVE-FORWARD ve DRIVE-AHEAD); istisna olarak RT K103N, G190A veY181C substitüsyonları DRIVE-SHIFT'de kabul edilmiştir. NNRTİ'ye dayalı bir rejimden geçişyapan hastalarda tedavi öncesi direnç genotiplemesinin belgelenmesi şart koşulmamıştır.

DRIVE-SHIFT klinik çalışmasında hiçbir hasta DOR/3TC/TDF tedavisinin ilk 48 haftasında (erken geçiş, N=447) veya 24 haftasında (geç geçiş, N=209) DOR, 3TC veya TDF'ye genotipikveya fenotipik direnç geliştirmemiştir. Bir hastada başlangıçtaki rejimi sırasında bir RTM184M/I mutasyonu ve 3TC ve FTC'ye fenotipik direnç gelişmiştir. Başlangıçta NNRTİmutasyonları (RT K103N, G190A veya Y181C) olan 24 hastadan hiçbiri (erken geçiş grubunda11 hasta, geç geçiş grubunda 13 hasta) 48. haftanın sonuna kadar veya tedavinin bırakıldığıtarihte virolojik başarısızlık yaşamamıştır.

Pediyatrik gönüllüler

IMPAACT 2014 (Protokol 027) klinik çalışmasında, başlangıçta virolojik olarak baskılanmış hiçbir denek direnç analizi kriterlerini karşılamamıştır. 24. Haftada veya sonrasında protokoldetanımlanan virolojik başarısızlık kriterlerini karşılayan (ardışık 2 plazma HIV-1 RNA testisonucu >200 kopya/mL olarak tanımlanan) daha önce tedavi görmemiş bir denek direnç gelişimiaçısından değerlendirilmiştir; doravirine karşı hiçbir genotipik veya fenotipik direnç ortayaçıkmamıştır.

Çapraz direnç

Doravirin NNRTİ direnci olan sınırlı sayıda hastada değerlendirilmiştir (K103N n=7, G190A n=1); tüm hastalar 48. haftada <40 kopya/mL'ye baskılanmıştır. Çeşitli NNRTİsubstitüsyonlarının yol açtığı ve klinik etkinlikte azalmayla ilişkili olan duyarlılık azalmasınadair bir eşik değer belirlenmemiştir.

HIV-1'in RT'de NNRTİ ile ilişkili yaygın mutasyonları (K103N, Y181C veya K103N/Y181C substitüsyonları) barındıran laboratuvar suşları %100 normal insan serumu varlığındadeğerlendirildiğinde vahşi tip virüse kıyasla duyarlılıkta 3 kattan daha az bir azalma sergilerler.

İn vitro

çalışmalarda, doravirin klinik yönden önemli konsantrasyonlarda NNRTİ ile ilişkili şusubstitüsyonları baskılayabilmiştir: K103N, Y181C ve G190A.

NNRTİ ile ilişkili mutasyonları barındıran 96 farklı klinik izolatı içeren bir panel %10 fetal sığır serumu varlığında doravirine duyarlılık yönünden değerlendirilmiştir. Y188L substitüsyonu veyaV106 substitüsyonları ile birlikte A98G, H221Y, P225H, F227C veya Y318F'yi içeren klinikizolatlar doravirine 1000 kattan daha fazla azalmış duyarlılık sergilemiştir. Diğer substitüsyonlarduyarlılıkta 5-10 kat arasında değişen azalmaya yol açmıştır: (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9),V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Duyarlılıkta 5-10 kat azalmanın klinik önemibilinmemektedir.

Tedavi sırasında ortaya çıkan, doravirin direnciyle ilişkili substitüsyonlar efavirenz, rilpivirin, nevirapin ve etravirine çapraz direnç oluşturabilir. Referans niteliğindeki çalışmalarda doravirineyüksek düzeyde direnç gelişen 8 hastadan 6'sında Monogram Phenosense testiyle EFV venevirapine fenotipik direnç, 3'ünde rilpivirine fenotipik direnç ve 3'ünde etravirine kısmi dirençsaptanmıştır.

Klinik deneyim

Tedavi den^^i^i ol-mayan yetişkin hastalar

Doravirinin etkinliği, antiretroviral tedavi deneyimi olmayan, HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda (n=1494) yürütülen iki randomize, çok-merkezli, çift-kör, aktif-kontrollü Faz 3 çalışmanın(DRIVE-FORWARD ve DRIVE-AHEAD) 96 haftalık verilerinin analizlerine dayanmaktadır.Hariç bırakma kriterlerinin bir parçası olan NNRTİ substitüsyonları için Direnç bölümünebakınız.

DRIVE-FORWARD'da, 766 hasta randomize edilmiş ve araştırmacı tarafından seçilen emtrisitabin/tenofovir disoproksil (FTC/TDF) veya abakavir/lamivudin (ABC/3TC) ile birlikte,günde bir kez en az 1 doz doravirin 100 mg veya darunavir + ritonavir 800+100 mg almıştır.Başlangıçta hastaların medyan yaşı 33'dü (aralık 18 - 69), %86'sında CD4+ T hücre sayısı 200hücre/mm³'den yüksekti, %84'ü erkekti, %27'si beyaz ırktan değildi, %4'ünde hepatit B ve/veyaC virüs koenfeksiyonu ve %10'unda AIDS öyküsü mevcuttu, %20'sinde HIV-1 RNA 100,000kopya/mL'den fazlaydı, %13'ü ABC/3TC almış ve %87'si FTC/TDF almıştı; bu karakteristiklertedavi gruplarında benzerdi.

DRIVE-AHEAD'de, 728 hasta randomize edilmiş ve doravirin/lamivudin/tenofovir disoproksil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) veya efavirenz/emtrisitabin/tenofovir disoproksilin(EFV/FTC/TDF) en az bir dozunu günde bir kez almıştır. Başlangıçta hastaların medyan yaşı31'di (aralık 18-70), %85'i erkekti, %52'si beyaz ırktan değildi, %3'ünde hepatit B veya Ckoenfeksiyonu ve %14'ünde AIDS öyküsü mevcuttu, %21'inde HIV-1 RNA > 100.000kopya/mL ve %12'sinde CD4+ T hücre sayısı < 200 hücre /mm³'dü; bu karakteristikler tedavigruplarında benzerdi.

DRIVE-FORWARD ve DRIVE-AHEAD'in 48. ve 96. haftalardaki sonuçları Tablo 4'de sunulmaktadır. Doravirine dayalı rejimler tüm demografik ve başlangıçtaki prognostikfaktörlerde tutarlı etkinlik göstermiştir.

Tablo 4: Referans niteliğindeki çalışmalarda etkinlik yanıtı (<40 kopya/mL, Snapshot yaklaşımı)

	DRIVE-FORWARD		DRIVE-AHEAD
	DOR + 2 NRTIs (383)	DRV + r + 2 NRTIs (383)	DOR/3TC/TDF (364)	EFV/FTC/TDF (364)
48. Hafta	%83	%79	%84	%80
Fark (%95 GA)	%4,2 (-%1,4 - %9,7)		%4,1 (-%1,5 - %9,7)
96. Hafta*	% 72 (N=379)	%64 (N=376)	%76 (N=364)	%73 (N=364)
Fark (%95 GA)	%7,6 (%1 - %142)		%3,3 (-%3,1 - %9,6)
Başlangıçtaki faktörlere göre 48. haftadaki sonuç (<40 kopya/mL)
HIV-1 RNA kopya/mL
< 100.000	256/285 (%90)	248/282 (%88)	251/277 (%91)	234/258 (%91)
> 10.0000 ığnılama Kodu; 1ZW56(	63/79 (%8§) belge, güveni )3NRSH Y3 YnUySHY3Z 1 AxSH	54/72^ imzalanmışı 54^/^Fy (-^ Igg Takip At	54/69 (%78) resı;https;mvww.turkıye.gov.	56/73 (%77) :r/s aglık-tiTck-ebys

*96. Haftada, HIV-1 RNA verisi eksik olan belirli hastalar analize alınmamıştır.

P007 antiretroviral tedavi deneyimi olmayan HIV-1 enfeksiyonlu yetişkin hastalarda (n=340) yürütülen bir Faz 2b çalışmaydı. I. Bölümde, hastalar her biri FTC/TDF ile kombine olarakdoravirin veya EFV'nin 4 dozundan birini almak üzere randomize edilmiştir. 24. haftadan sonra,doravirin almak üzere randomize edilen tüm hastalar doravirin 100 mg'ye geçirilmiş (veya onadevam etmiştir). II. Bölümde ilave hastalar her biri FTC/TDF ile kombine olarak doravirin 100mg veya EFV almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmanın her iki bölümünde, doravirin veEFV körlenmiş tedavi olarak, FTC/TDF ise açık etiketli olarak uygulanmıştır.

Tablo 5: 24. Haftadaki etkinlik yanıtı (Snapshot yaklaşımı)

Doravirin 25 mg Doravirin 50 mg Doravirin 100 mg Doravirin 200 mg Efavirenz 600 mg (N=40) (N=43) (N=42) (N=41) (N=42) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) HIV-1 RNA <40 kopya/mL 32 (80) 32 (74) 30 (71) 33 (80) 27 (64) Tedavi farkları ^ 16 (-4 - 34) 10 (-10 - 29) 6,6 (-13 - 26) 16 (-3 - 34) (%95 GA) tt Başlangıca göre ortalama CD4 değişimi (hücre/mm3) ** 154 113 134 141 121

^ Pozitif bir değer efavirenze kıyasla doravirin lehinedir.

Virolojik supresyona ulaşmış yetişkin hastalar

İki nükleozid revers transkriptaz inhibitörü ile kombine olarak ritonavir veya kobisistat ile güçlendirilmiş bir Pİ veya kobisistat ile güçlendirilmiş elvitegravir veya bir NNRTİ içeren birbaşlangıç rejiminden DOR/3TC/TDF'ye geçişin etkinliği virolojik supresyona ulaşmış HIV-1enfeksiyonlu yetişkinlerde yürütülen bir randomize, açık etiketli çalışmada (DRIVE-SHIFT)değerlendirilmiştir. Çalışmaya girişten önce hastaların başlangıç rejimleriyle en az 6 ay süreylevirolojik supresyon yaşamış olmaları (HIV-1 RNA <40 kopya/mL), virolojik başarısızlıköyküsünün bulunmaması ve doravirin, lamivudin ve tenofovire direnç gelişmesine yol açan RTsubstitüsyonlarının yokluğunun belgelenmiş olması zorunluydu (bkz. Direnç bölümü). Hastalarbaşlangıçta DOR/3TC/TDF'ye geçmek [N=447, Erken Geçiş Grubu (EGG)] veya 24. haftayakadar başlangıç rejimlerine devam etmek ve o haftada DOR/3TC/TDF'ye [N=223, Geç GeçişGrubu (GGG)] geçmek üzere randomize edilmiştir. Başlangıçta hastaların medyan yaşı 43'tü,%16'sı kadındı ve %24'ü beyaz ırktan değildi.

DRIVE-SHIFT çalışmasında, 24. haftada başlangıç rejimine devam edilmesine kıyasla DOR/3TC/TDF'ye erken geçişin 48. haftada daha geride olmadığı, HIV-1 RNA <40 kopya/mLolan hastaların oranıyla yapılan değerlendirmeyle gösterilmiştir. Tedavi sonuçları Tablo 6'dagösterilmektedir. Her bir tedavi grubunda çalışmanın 24. haftasında yapılan karşılaştırmadatutarlı sonuçlar görülmüştür.

Tablo 6: DRIVE-SHIFT çalışmasında etkinlik yanıtı (Snapshot yaklaşımı)

Sonuç DOR/3TC/TDF Günde bir kez EEG Başlangıç Rejimi GGG 48. Hafta N=447 24. Hafta N=223 HIV-1 RNA < 40 kopya/mL %90 %93 EGG eksi GGG, Fark (%95 GA)* -%3,6 (-%8 - %0,9) Alınan Başlangıç Rejimine göre HIV-1 RNA <40 kopya/mL olan Hastaların Oranı (%) Ritonavir veya Kobisistat ile güçlendirilmiş Pİ 280/316 (%89) 145/156 (%93) Kobisistat ile güçlendirİlm^ş„elvİeteSrav^£ektromkrmzaüe mzala„mr23/25 (%92) 11/12 (%92)

NNRTİ	98/106 (%92)	52/55 (%95)
Başlangıçtaki CD4+ T Hücre Sayısına (hücre/mm Hastaların Oranı (%)	3) göre HIV-1 RNA <40 kopya/mL olan
< 200 hücre/mm3	10/13 (%77)	3/4 (%75)
> 200 hücre/mm3	384/426 (%90)	202/216 (%94)
HIV-1 RNA > 40 kopya/mL ^	%3	%4
Zaman Penceresinde Virolojik Verileri Olmayan Hastalar	%8	%3
Advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmadan çıkarılanlar*	%3	0
Diğer nedenlerle çalışmadan ayrılanlar§	%4	%3
Çalışmaya devam eden ancak zaman penceresinde verileri eksik olan hastalar	0	0
* Tedavi farkına ait %95 GA, hastanın sınıfına göre düzeltme yapılan Mantel-Haenszel yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır.
* Çalışma ilacını veya çalışmayı EEG için 48. haftadan önce veya GGG için 24. haftadan önce etkinlik yokluğu veya etkinlik kaybı nedeniyle bırakan hastaları ve EEG için 48. haftapenceresinde ve GGG için 24. hafta penceresinde HIV-1 RNA >40 kopya/mL olan hastalarıiçerir.
* Advers olay (AO) veya ölüm nedeniyle ayrılan hastaları içerir (eğer bu durum tanımlanan zaman penceresinde tedavi döneminde hiçbir virolojik veri elde edilmemesine yol açmışsa).
§ Diğer nedenler şunlardır: takibe gelmemek, çalışma ilacına bağlı kalmamak, hekim kararı, protokolden sapma, hastanın ayrılması.
Başlangıç rejimi=ritonavir veya kobisistat ile güçlendirilmiş Pİ (spesifik olarak atazanavir, darunavir veya lopinavir) veya kobisistat ile güçlendirilmiş elvitegravir veya NNRTİ (spesifikolarak efavirenz, nevirapin veya rilpivirin); bunların her biri iki NRTİ ile birlikte uygulanır.

Advers olaylar nedeniyle ayrılma

Tedavi deneyimi olmayan hastalarda yürütülen iki çalışmanın verilerinin birleştirildiği bir toplu analizde (P007 ve DRIVE-AHEAD), kombine EFV tedavi grubuna (%6,1) (tedavi farkı -%3,4, pdeğeri 0,012) kıyasla kombine doravirin (100 mg) tedavi gruplarında (%2,8) 48. hafta itibariylebir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakan hasta oranının daha düşük olduğu saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Doravirinin etkililiği, lamivudin ve tenofovir disoproksil ile kombinasyon halinde (DOR/3TC/TDF), HIV-1 ile enfekte 12 ila 18 yaş altı pediyatrik hastalarda açık etiketli, tekkollu bir çalışmada (IMPAACT 2014 (Protokol 027)) değerlendirilmiştir.

Başlangıçta, gönüHülerin medyan yaşı 15 (aralık: 12 ila 17), %58'i kadın, %78'i Asyalı ve %22'si Siyahi idi ve medyan CD4+ T-hücresi sayısı mm³ başına 713 hücreydi (aralık: 84 ila1.397). DOR/3TC/TDF'ye geçildikten sonra, virolojik olarak baskılanmış gönüllülerin %95'i(41/43) 24. haftada baskılanmış (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL) olarak kalmıştır ve 48. haftada%93'ü (40/43) baskılanmış (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL)olarak kalmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, onaylanan endikasyonda Pediyatrik Araştırma Planları (PIP) kararı doğrultusunda, insan immün yetmezlik virüsü-1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisindepediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda doravirin ile yürütülen çalışmalarınsonuçlarını gönderme zorunluluğunu ertelemiştir. Pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz.Bölüm 4.2.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Doravirinin farmakokinetiği sağlıklı kişilerde ve HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda çalışılmıştır. Doravirinin farmakokinetiği sağlıklı kişilerde ve HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda benzerdir.Kararlı duruma genellikle günde bir kez dozajın 2.gününde ulaşılmış ve EAA0-24, Cmaks ve C24için birikim oranları 1.2- 1.4 arasında bulunmuştur. Yapılan bir popülasyon farmakokinetikanalizine dayanarak, HIV-1 enfeksiyonlu hastalara günde bir kez 100 mg doravirinuygulandıktan sonra doravirinin kararlı durum farmakokinetiği aşağıda sunulmaktadır.

Parametre	EAA0-24	Cmaks	C24
GM (%CV)	^g.saat/mL	^g/mL	^g/mL
Doravirin Günde bir kez100 mg	16,1 (29)	0,962 (19)	0,396 (63)
GM: Geometrik ortalama, %CV: Geometrik varyasyon katsayısı

Oral dozajdan sonra zirve plazma konsantrasyonlarına dozajın ardından 2 saatte ulaşılır. Doravirinin hesaplanan mutlak biyoyararlanımı 100 mg tablet için yaklaşık %64'dür.

Gıdaların oral emilime etkisi

Tek bir doravirin tabletinin sağlıklı gönüllülere yüksek oranda yağ içeren bir öğünle uygulanması doravirinin EAA ve C24 değerlerinde sırasıyla %16 ve %36 artışa yol açarken Cmaks anlamlıdüzeyde etkilenmemiştir.

Dağılım:

Bir İV mikrodozun uygulanmasına dayanarak, doravirinin dağılım hacmi 60,5 L'dir. Doravirin plazma proteinlerine yaklaşik;''%76“o¥anında"&a'ğiattir”^^*™™'5^“'-

jralamaKofiu: lZW56Q3NRSMY3YnUySHY3ZlAxSHY3M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Biyotransformasyon:

İn vitro

verilere göre doravirin esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir.

Eliminasyon:

Doravirinin terminal yarı ömrü (t 1/2) yaklaşık 15 saattir. Doravirin esas olarak CYP3A4 aracılı oksidatif metabolizma yoluyla elimine edilir. Değişmemiş tıbbi ürünün safrayla atılımıdoravirinin eliminasyonuna katkıda bulunabilir fakat bu eliminasyon yolunun önemli olmasıbeklenmemektedir. Değişmemiş tıbbi ürünün idrarla atılımı çok azdır.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik

Böbrek yetmezliği

Doravirinin böbrekler yoluyla atılımı çok azdır. Ağır böbrek bozukluğu olan 8 hastanın böbrek bozukluğu olmayan 8 hastayla karşılaştırıldığı bir çalışmada, doravirinin tekli doz maruz kalımıağır böbrek bozukluğu olan hastalarda %31 daha yüksek bulunmuştur. Kreatinin klerensi (CrCl)17 - 317 mL/dak arasında olan hastaları içeren bir popülasyon farmakokinetik analizinde, böbrekfonksiyonu doravirinin farmakokinetiği üzerinde klinik yönden önemli bir etki göstermemiştir.Hafif, orta veya ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Doravirin sonevre böbrek hastalığı olan hastalarda veya diyalize giren hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm4.2).

Karaciğer yetmezliği

Doravirin esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir ve atılır. Orta derecede karaciğer yetmezliği (özellikle artmış ansefalopati ve asites skorları nedeniyle Child-Pugh sınıf B olaraksınıflanmıştır) olan 8 hastanın karaciğer yetmezliği olan 8 gönüllüyle karşılaştırıldığı birçalışmada doravirinin farmakokinetiğinde klinik yönden önemli fark saptanmamıştır. Hafif veyaorta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Doravirin ağırkaraciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf C) çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

Doravirin veya doravirin/lamivudin/tenofovir disoproksil uygulamasını takiben ortalama doravirin maruziyetleri, yetişkinlere göre IMPAACT 2014 (Protokol 027)'te doravirin veyadoravirin/lamivudin/tenofovir disoproksil alan 12 ila 18 yaş altı ve en az 35 kg ağırlığındaki 54pediyatrik hastada benzerdi (Tablo 7).

Tablo 7: 12 ila 18 yaş arası ve en az 35 kg ağırlığındaki HIV ile enfekte pediyatrik hastalarda doravirin veya doravirin/lamivudin/tenofovir disoproksil uygulamasını takibendoravirin için kararlı durum farmakokinetiği

*Geometrik ortalama olarak sunulmuştur (%CV: geometric varyasyon katsayısı)

^Popülasyon PK analizinden (n=54)

Kısaltmalar: EAA=zaman konsantrasyon eğrisi altında kalan alan; Cmaks=maksimum

konsantrasyon; C24= 24 saatteki konsantrasyon

_

Yaşlılar

Bir Faz 1 çalışmada veya bir popülasyon farmakokinetik analizinde, 65 yaş ve üzeri sınırlı sayıda hasta dahil edilmiş olmasına karşın (n=36), en az 65 yaşında olan hastalar ile 65 yaşın altındakihastalar arasında doravirinin farmakokinetiği yönünden önemli klinik farklar saptanmamıştır.Doz ayarlaması gerekmez.

Cinsiyet

Doravirin için erkekler ve kadınlar arasında farmakokinetik özellikler bakımından önemli klinik farklar tespit edilmemiştir.

Irk

Sağlıklı gönüllülerde ve HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda doravirin ile yürütülen bir popülasyon farmakokinetik analizinde farmakokinetik özelliklerde klinik yönden önemli ırksal farklarsaptanmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme toksisitesi

Oral yolla uygulanan doravirin ile üreme çalışmaları sıçanlarda ve tavşanlarda, önerilen insan dozunda (ÖİD) insanlardaki maruz kalımdan yaklaşık 9 kat (sıçanlar) ve 8 kat (tavşanlar) dahayüksek maruz kalımlarda gerçekleştirilmiş ve embriyo-fetus (sıçanlar ve tavşanlar) veya doğumöncesi/sonrası (sıçanlar) gelişim üzerinde hiçbir etki saptanmamıştır. Gebe sıçanlarda vetavşanlarda yürütülen çalışmalar doravirinin plasenta yoluyla fetusa geçtiğini ve gestasyonun20.gününde fetal plazma konsantrasyonlarının annedeki konsantrasyonların %40 (tavşanlar) ve%52 (sıçanlar) kadarı olduğu gözlenmiştir.

Oral uygulamadan sonra doravirin emziren sıçanların sütüne geçmiş ve sütteki konsantrasyonların annenin plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 1 ,5 katı olduğu belirlenmiştir.

Karsinogenez

Farelerde ve sıçanlarda doravirin ile yürütülen uzun dönemli oral karsinojenite çalışmaları, önerilen insan dozunda insanlardaki maruz kalımlarının 6 katına (fareler) ve 7 katına (sıçanlar)kadar olan tahmini maruz kalımlarda karsinojenik potansiyele dair hiçbir kanıt göstermemiştir.

Mutagenez

Bir dizi

in vitroin vivo

analizde doravirin genotoksik bulunmamıştır.

Fertilitenin bozulması

Önerilen insan dozunda insanlardaki maruz kalımın 7 katına kadar maruz kalımlarda sıçanlara uygulandığında doravirin fertilite, çiftleşme performansı veya erken embriyo gelişimi üzerindehiçbir etki göstermemiştir.

•ulama Kodu: ftw5603NRSHY36. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Kroskarmeloz sodyum (E468)

Hipromelloz asetat süksinat

Laktoz monohidrat (geviş getiren hayvanlardan elde edilmiştir)

Magnezyum stearat (E470b)

Mikrokristalin selüloz (E460)

Susuz kolloidal silika (E551)

Film kaplama

Karnauba mumu (E903)

Hipromelloz (E464)

Laktoz monohidrat (geviş getiren hayvanlardan elde edilmiştir)

Titanyum dioksit (E171)

Triasetin (E1518)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

İlacı orijinal şişede saklayın ve nemden korumak için şişeyi sıkıca kapatılmış biçimde saklayın. Nem gidericiyi şişeden çıkarmayın. 30^oC'nin altında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir karton kutu çocukların açamayacağı tipte propilen kapaklı, yüksek dansiteli polietilen (HDPE) bir şişe içerir; ambalajda silika jel nem gidericiler mevcuttur.

30 film kaplı tablet içeren 1 şişelik ambalajda bulunmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13 Levent 34394 İstanbulTel: (0 212) 336 10 00Faks: (0 212) 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI

2022/468

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLENME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ