Excaliba 40/5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

EXCALİBA® 40/5 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIMEtkin maddeler:

40 mg Olmesartan medoksomil 5 mg Amlodipine eşdeğer 6,944 mg amlodipin besilat

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Bir yüzünde C75 yazılı, krem, 8 mm yuvarlak film kaplı tablet

KLINIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi; olmesartan ya da amlodipin monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen yetişkin hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

EXCALİBA için önerilen doz günde bir tablettir.

EXCALİBA 40/5 mg, EXCALİBA 20/5 mg ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen hastalarda uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Sabit kombinasyona geçmeden önce, bileşenlerin monoterapi için kullanılan dozlarının basamaklı titrasyonu önerilir. Klinik olarak uygun olduğunda, monoterapiden sabitkombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir.

Ayrı tabletlerden olmesartan medoksomil ve amlodipin alan hastalara kolaylık için, aynı bileşen dozlarını içeren EXCALİBA tabletlere geçiş yaptırılabilir.

EXCALİBA, günde bir kez yemekle birlikte veya aç karnına alınır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Tabletler yeterli miktarda sıvı ile yutularak alınır (örn. bir bardak su).

Tabletler çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatin klerensi 20-60 mL/dak) olan hastalardaki maksimum olmesartan medoksomil dozu, bu hasta grubunda daha yüksek dozların sınırlıdeneyiminden dolayı, günde bir kez 20 mg olmesartan medoksomil düzeyindedir. Şiddetliböbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 20 mL/dak) olan hastalarda EXCALİBA kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum ve kreatinin seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği:

EXCALİBA hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olarak kullanılmalıdır ( bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde bir kez 10 mg olmesartan medoksomil başlangıç dozu önerilir ve maksimum doz günde bir kez 20 mg'ı geçmemelidir.Diüretikler ve/veya diğer antihipertansif ilaçlardan alan ve hepatik bozukluğu bulunanhastalarda, kan basıncı ve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi tavsiye edilir. Şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil kullanımı ile ilgili deneyimyoktur (bkz. Bölüm 4.3).

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi amlodipinin de yarı ömrü, karaciğer fonksiyonu bozulmuş hastalarda uzamıştır ve doz önerileri belirlenmemiştir. EXCALİBA bundan dolayıbu hastalarda dikkatli olarak uygulanmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaamlodipinin farmakokinetiği ile ilgili çalışma yoktur. Bozulmuş karaciğer işlevi olanhastalarda amlodipin en düşük doz ile kullanılmaya başlanmalı ve yavaş yavaş doz artırımınagidilmelidir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda EXCALİBA kullanımıkontrendikedir ( bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlarda EXCALİBA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Bu hasta grubu için veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

(65 yaş ve üzeri)

Yaşlı hastalar için önerilen dozun değiştirilmesine genellikle ihtiyaç duyulmaz (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Eğer 40 mg olmesartan medoksomil günlük maksimum dozuna çıkmaya ihtiyaç duyulursa, doz artışı dikkatli bir şekilde yapılmalı ve kan basıncı yakından takip edilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelerin, dihidropiridin türevlerinin ve diğer yardımcı maddelerin herhangi birine

^{karşı aşırı duyarlılık (bkz}. iuıza ile imzalanmıştır.

- Şiddetli karaciğer yetmezliği ve biliyer obstrüksiyon (bkz. Bölüm 5.2).

- EXCALİBA ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Amlodipin bileşeninden dolayı EXCALİBA aşağıdaki durumlarda da kontrendikedir:

- şiddetli hipotansiyon.

- şok (kardiyojenik şok da dahil olmak üzere).

- sol ventrikül çıkışının tıkanıklığı (örn. ileri derecede aortu stenozu).

- akut miyokardiyal enfarktüs sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipovolemi veya sodyum azalması olan hastalar:

Etkin diüretik tedavisi, diyet ile alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma aracılığıyla volüm ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk doz sonrası semptomatikhipotansiyon gelişebilir. EXCALİBA uygulamasından önce bu durumun düzeltilmesi veyatedavinin başlangıcında yakın tıbbi takip önerilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimulasyonu ile bağlantılı diğer durumlar:

Vasküler tonüsü ve renal fonksiyonu ağırlıklı olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesi üzerine dayanan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği veya renal arterstenozu gibi altta yatan bir renal hastalığı olan hastalar) anjiyotensin II reseptör antagonistlerigibi bu sistemi etkileyen diğer ilaçlar ile tedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veyanadiren akut renal yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyon gören tek böbreğinin arterinde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlar ile tedavi edildiğinde, ciddihipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış vardır.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

EXCALİBA renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda kullanıldığında serum potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir. EXCALİBA'nın kullanımı ciddirenal yetmezliği olan hastalarda önerilmez (kreatinin klerensi < 20 mL/dak) (bkz. Bölüm 4.2ve 5.2). Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda veya son-dönem böbrekyetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 12 mL/dak) EXCALİBA kullanımı ile ilgilideneyim yoktur.

Hepatik yetmezlik:

Amlodipin ve olmesartan medoksomile maruziyet, hepatik yetmezliği olan hastalarda artmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Hafif ile orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalardaEXCALİBA uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Orta derecede yetmezliği olan hastalardaolmesartan medoksomil dozu 20 mg'ı geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer fonksiyonbozukluğu olan hastalarda, amlodipin doz aralığındaki en düşük dozda başlatılmalı ve hemtedavi başında hem de doz artırılırken dikkatli olunmalıdır.

EXCALİBA'nın kullanımı ciddi hepatik yetmezliği olan hastalarda kontendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

^Hiperkalemi: gy belge

Özellikle renal yetmezlik ve/veya kalp yetmezliği bulunması durumunda, diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, tedavi süresince hiperkalemigelişebilir (bkz. Bölüm 4.5). Risk altındaki hastalarda serum potasyum seviyelerinin yakındanizlenmesi önerilir.

Eş zamanlı olarak potasyum takviyesi, potasyum-tutucu diüretikler, potasyum içeren tuzlar veya potasyum seviyelerini arttırabilen diğer ilaçların (heparin vb.) kullanımında dikkatlikullanım ve potasyum seviyelerinin sık olarak izlenmesi gerekir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, EXCALİBA ve lityumun eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Aort kapağı veya mitral kapak stenozu; obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati: EXCALİBA'nın amlodipin bileşeninden dolayı, tüm diğer vazodilatörler ile olduğu gibi, aortkapağı veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati bulunanhastalarda özellikle dikkatli kullanım gereklidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki eden antihipertansif ilaçlara yanıt vermeyecektir. Bu nedenle EXCALİBA'nınbu hasta grubunda kullanımı önerilmez.

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak duyarlı bireylerde renal fonksiyonda değişiklikler beklenebilir. Renal fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteronsistemi aktivitesine dayanabilen ciddi kalp yetmezliği olan hastalarda anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin-reseptör antagonistleri ile tedavi,oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut renal yetmezlik ve/veya ölüm ileilişkilendirilir.

Kalp yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Amlodipin ile ağır kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan uzun vadeli plasebo kontrollü bir çalışmada (NYHA III veIV), pulmoner ödem görülme sıklığı plasebo grubuna kıyasla amlodipin grubunda dahayüksek bulunmuştur. (bkz. Bölüm 5.1) Amlodipin de dahil kalsiyum kanal blokörleri;kardiyovasküler olaylarfe^ve gö^mur^ıskiflik kırabileceğinden konjestif kalp yetmezliği olan

Belge DoAXSHY3 BELGE TAKIP ADRESI:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ilekilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi gösterir. Birhasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyolojiyoksa olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanıbıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn.gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Etnik farklılıklar:

Tüm diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, EXCALİBA'nın kan basıncı düşürücü etkisi siyah ırktan hastalarda siyah olmayan hastalara kıyasla, muhtemelen siyah ırkhipertansif popülasyonunda düşük-renin durumunun daha yüksek prevalansından ötürü olmaküzere daha düşük olabilir.

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Gebelik:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye gebelik süresince başlanmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğu düşünülmüyorsa,gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenilirlik profilinesahip alternatif anti-hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısı konduğundaanjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır ve eğer uygunsaalternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğer:

Antihipertansif ilaçların hepsinde olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması, miyokard infarktüsü veyainme ile sonuçlanabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

EXCALİBA kombinasyonu ile ilgili bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenlerDiğer antihipertansif ilaçlar:

EXCALİBA'nın kan basıncını düşürücü etkisi, diğer antihipertansif ilaçların (örn. alfa blokörler, diüretikler) eş zamanlı kulllanımı ile artabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyenler

Potasyum düzeylerini etkileyen ilaçlar:

Potasyum-tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuzlar veya serum potasyum seviyelerini aritıtâbilendiğertril^^n (öSi^nH^arin, ADE inhibitörleri) eş zamanlı

Lityumun ADE ile ve nadiren olmak üzere anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda serum lityum konsantrasyonlarında geriyedöndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu nedenle EXCALİBA ve lityumun eşzamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). EXCALİBA ve lityumun eşzamanlı kullanımıgerekliyse serum lityum seviyelerinin dikkatli olarak izlenmesi önerilir.

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren

:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldesteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler

Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (> 3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ içeren non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri NSAİİ'ler ile eş zamanlı olarak uygulandığında antihipertansif etkide azalma gerçekleşebilir. Ayrıca anjiyotensin II reseptör antagonistleri veNSAİİ'lerin eş zamanlı kullanımı renal fonksiyonun kötüleşme riskini arttırabilir ve serumpotasyum düzeyinde artışa yol açabilir. Bu nedenle böyle bir eş zamanlı tedavininbaşlangıcında renal fonksiyonun izlenmesi ve bunun yanında hastanın yeterli düzeyde sıvıtakviyesi önerilir.

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam hidroklorürün olmesartan ile eş zamanlı uygulanması, olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve t1/2'yidüşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önceuygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelamhidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2)

Ek bilgi

Antiasid (alüminyum magnezyum hidroksit) ile tedavi sonrası, olmesartanın biyoyararlanımında düşük miktarda azalma gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomil, varfarinin farmakokinetik veya farmakodinamik özellikleri veya digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir.

Olmesartan medoksomil ile pravastatinin birlikte uygulanması, sağlıklı deneklerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde

in vitro

ortamda klinik olarak anlamlı bir inhibitör etki göstermemiştir. Sıçansitokrom P450 aktiviteleri üzerice ideıStkkgöstsrffleffl^rr. veya bu etkileri çok düşük düzeyde

olmuştur. Olmesartan ve yukarıdaki P450 enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlar arasında, klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez.

Amlodipin ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Diğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkisi

CYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin güçlü veya orta düzey CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem)birlikte kullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açabilir. Bufarmakokinetik varyasyonların klinik anlamı yaşlı insanlarda daha belirgin olabilir. Bunedenle, klinik izleme ve doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.,rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyuyla birlikte uygulanması bazı hastalarda biyoyararlanımı artırarak kan basıncı düşürücü etkileri artırabileceğinden tavsiye edilmez.

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda, verapamil veya intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemiyle ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlemlenmiştir.Hiperkalemi riskinden dolayı; malign hipertermiye duyarlı olan hastalarda ve malignhipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikteuygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Amlodipinin kan basıncını düşürücü etkisi, diğer ilaçların kan basıncını düşürücü etkilerine eklenir.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipinin atorvastatin, farmakokinetikleri üzerinde bir etki göstermediği görülmüştür.

Simvastatin

:

10 mg amlodipinin çoklu dozları ile 80 mg simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatinin tek başına uygulanmasıyla karşılaştırıldığında simvastatin maruziyetinde %77 artışa yolaçmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg olaraksınırlandırılmalıdır.

Takrolimus

:

Amlodipin ile birlikte uygulandığında kandaki takrolimus seviyesinin artma riski bulunmaktadır. Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi gören birhastaya amlodipin uygulandığında, hastanın kan takrolimus seviyesinin izlenmesi vegerektiğinde takrolimus dozunun ayarlanması gerekir.

Belge Do

Rapamisin (mTOR) İnhibitörlerinin Mekanik Hedefi

:

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. Amlodipinin mTOR inhibitörleri ile eşzamanlıkullanımı, mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin

:

Renal transplant hastaları ile yürütülen prospektif bir çalışmada; siklosporinin amlodipin ile birlikte uygulanması ile, siklosporin çukur düzeylerinde ortalama %40'lık bir artışgözlemlenmiştir. EXCALİBA'nın siklosporin ile birlikte uygulanması siklosporinmaruziyetini arttırabilir. Birlikte kullanım sırasında siklosporin çukur düzeyleri izlenmeli vegerektiğinde siklosporin dozu azaltılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler için, Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli'ne bakınız.

Pediyatrik popülasyon

18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlarda EXCALİBA'nın etkinlik ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Bu hasta grubu için veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe hastalarda EXCALİBA kullanımı hakkında veri yoktur. Hayvan üreme toksisitesi çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Olmesartan medoksomil (EXCALİBA'nın etkin maddesi)

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesteri süresince ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörlerine maruziyeti takiben teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; ancakriskte küçük bir artış göz ardı edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin riski ileilgili kontrollü epidemiyolojik veri olmasa da bu ilaç sınıfı için de benzer riskler ortayaçıkabilir. Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğudüşünülmüyorsa, gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmışgüvenilirlik profiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısıkonduğunda anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır ve eğeruygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterler süresince anjiyotensin II reseptör antagonist ilaç tedavisi maruziyetinin insan fetotoksisitesi (azalmış renal fonksiyon, oligohidramniyoz, kafatasıkemikleşmesinin gecikmesi) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğubiliimktfed^r(bkza lö^m5,3ı).

Belge Do

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin ikinci trimesterden sonra gerçekleşmesi durumunda renal fonksiyon ve kafatasının ultrason incelemeleri önerilir. Annelerianjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlar hipotansiyon açısındanyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Amlodipin (EXCALİBA'nın etkin maddesi)

Maruziyet bulunan sınırlı sayıdaki gebelikler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetusun sağlığı üzerine zararlı bir etkiye sahip olduğunu göstermemektedir.Ancak uzamış bir doğum riski olabilir.

Sonuç olarak EXCALİBA gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). EXCALİBA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.Gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

(bkz. Bölüm 4.3)

Olmesartan emziren sıçanların sütüne geçer. Ancak olmesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir

.Üreme yeteneği / Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin üreme yeteneği üzerindekipotansiyel etkisine ilişkin klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarla yapılan bir çalışmada, erkeküreme yeteneği üzerinde olumsuz etkiler tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EXCALİBA araç veya makine kullanımı becerisi üzerine hafif veya orta düzeyde etki gösterebilir.

Antihipertansif tedavi alan hastalarda, bazen reaksiyon becerisini etkileyebilen baş dönmesi, baş ağrısı, bulantı veya bitkinlik ortaya çıkabilir. Özellikle tedavi başlangıcında dikkatedilmesi önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

EXCALİBA tedavisi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik ödem (%11,3), baş ağrısı (%5,3) ve baş dönmesidir (%4,5).

Klinik çalışmalar, onayBıŞonailv^güveat^ikmfialişfflâlafıştv.e spontan raporlarda EXCALİBA Belge Do

Belge Do

MedDRA Sistem OrganSınıfı Advers reaksiyonlar Sıklık Olmesartan/Amlodipin kombinasyonu Olmesartan Amlodipin Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökositopeni Çok seyrek Trombositopeni Yaygın olmayan Çok seyrek Bağışıklık sistemi hastalıkları Alerjik reaksiyonlar / İlaca aşırı duyarlılık Seyrek Çok seyrek Anafilaktik reaksiyon Yaygın olmayan Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperglisemi Çok seyrek Hiperkalemi Yaygın olmayan Seyrek Hipertrigliseridemi Yaygın Hiperürisemi Yaygın Psikiyatrik hastalıklar Konfüzyon Seyrek Depresyon Yaygın olmayan Uykusuzluk Yaygın olmayan Huzursuzluk Yaygın olmayan Libidoda düşme Yaygın olmayan Ruh hali değişiklikleri(anksiyete de dahilolmak üzere) Yaygın olmayan Sinir sistemi hastalıkları ilama Kodu: 1ZW56Q3NRS Baş dönmesi Yaygın Yaygın Yaygın Disguzi Yaygın olmayan Baş ağrısı Yaygın Yaygın Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında) Hipertoni Çok seyrek dHipıoeste®RG83Z 1 Axsr YYayg!Beol^^yaûiresi:https://w AW.turkiye.gov.tr/sag' ikYıayg^^

Belge Do

olmayan Letarji Yaygın olmayan Parestezi Yaygın olmayan Yaygın olmayan Periferik nöropati Çok seyrek Postural baş dönmesi Yaygın olmayan Uyku bozuklukları Yaygın olmayan Uyku hali Yaygın Senkop Seyrek Yaygın olmayan Tremor Yaygın olmayan Ekstrapiramidal bozukluk (iskeletkaslarındasertleşme ve çeşitliistem dışıhareketler) Bilinmiyor Göz hastalıkları Görme bozuklukları(diplopi de dahilolmak üzere) Yaygın Kulak ve iç kulak Kulak çınlaması Yaygın olmayan hastalıkları Vertigo Yaygın olmayan Yaygın olmayan Kardiyak hastalıklar Anjina pektoris Yaygın olmayan Yaygın olmayan (anjina pektoris alevlenmeleri de dahil olmak üzere) Aritmi (bradikardi, vertrikülertaşikardi ve atriyalfibrilasyon dahilolmak üzere) Yaygın olmayan Miyokardiyal enfarktüs Çok seyrek Palpitasyonlar Yaygın olmayan Yaygın Taşikardi Yaygın olmayan Vasküler hastalıklar Hipotansiyon Yaygın olmayan Seyrek Yaygın olmayan ilama Kodu: 1ZW56Q3NRS OrtoStatİke, güvenli elekl dhipotanstyon 3z ı Axsr Yaygın olmayan roniK imza ile ımzafanmışıır. Y3 Belge Takip Adresi:https://w vw.turkiye.gov.tr/sag' ik-titck-ebys

Belge Do

Ateş basması Seyrek Yaygın Vaskülit Çok seyrek Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar Bronşit Yaygın Öksürük Yaygın olmayan Yaygın Yaygın olmayan Dispne Yaygın olmayan Yaygın Farenjit Yaygın Rinit Yaygın Yaygın olmayan Gastrointestinal hastalıklar Karın ağrısı Yaygın Yaygın Bağırsak alışkanlıklarındadeğişiklik (diyareve konstipasyondahil olmak üzere) Yaygın Konstipasyon Yaygın olmayan Diyare Yaygın olmayan Yaygın Ağız kuruluğu Yaygın olmayan Yaygın olmayan Dispepsi Yaygın olmayan Yaygın Yaygın Gastrit Çok seyrek Gastroenterit Yaygın Jinjival hiperplazi Çok seyrek Bulantı Yaygın olmayan Yaygın Yaygın Pankreatit Çok seyrek Üst karın ağrısı Yaygın olmayan Kusma Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Sprue-benzeri enteropati (bkz.Bölüm 4.4) Çok seyrek Hepato-biliyer hastalıklar Karaciğer enzimlerinde artma Yaygın Çok seyrek (genelliklekolestazlauyumlu) Hepatit Çok seyrek Sarılık Çok seyrek Otoimmün hepatit* Bilinmiyor Deri ve deri altı doku hastalıkları ilama Kodu: 1ZW56Q3NRS Alopesi Yaygın olmayan Anjiyonörotik ödem Seyrek Çok seyrek Alerjik dermatit Yaygın olmayan Eritema Y3 Belge Takip Adresi:https://w ¥w.turkiye.gov.tr/sag' ikÇokeseyrek

Belge Do

multiforme Eksantem Yaygın olmayan Yaygın olmayan Eksfoliyatif dermatit Çok seyrek Hiperhidroz Yaygın olmayan Fotosensetivite Çok seyrek Kaşıntı Yaygın olmayan Yaygın olmayan Purpura Yaygın olmayan Quincke ödemi Çok seyrek Deri döküntüleri Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Deride renk değişimi Yaygın olmayan Stevens-Johnson sendromu Çok seyrek Ürtiker Seyrek Yaygın olmayan Yaygın olmayan Toksik epidermal nekroliz Bilinmiyor Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları Ayak bileklerinde şişme Yaygın Artralji Yaygın olmayan Artrit Yaygın Sırt ağrısı Yaygın olmayan Yaygın Yaygın olmayan Kas spazmı Yaygın olmayan Seyrek Yaygın Miyalji Yaygın olmayan Yaygın olmayan Ekstremitelerde ağrı Yaygın olmayan İskelet ağrısı Yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları ilama KoHır lZWS(SO^NRS Akut böbrek yetmezliği Seyrek Hematüri Yaygın İdrar yapma sıklığında artış Yaygın olmayan İşeme bozuklukları Yaygın olmayan Noktüri Yaygın olmayan Pollaküri Yaygın olmayan BöbrlkyetmeflÇğk'"' ^Y^YnTTyO^I^RRGS^Zl /RSF ronik imza ile imzalanmıştır. Y3_Belge Takip Adresi:lıttns://w ^s nykive pov tr/sap ik-titck-ehys_

İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Üreme sistemi ve memehastalıkları Erektil disfonksiyon / impotans Yaygın olmayan Yaygın olmayan Jinekomasti Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Asteni Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın Göğüs ağrısı Yaygın Yaygın olmayan Yüzde ödem Seyrek Yaygın olmayan Bitkinlik Yaygın Yaygın Yaygın Grip benzeri semptomlar Yaygın Letarji Seyrek Kırgınlık Yaygın olmayan Yaygın olmayan Ödem Yaygın Çok yaygın Ağrı Yaygın Yaygın olmayan Periferik ödem Yaygın Yaygın Çukur bırakan ödem Yaygın Araştırmalar Kan kreatinin seviyesinde artma Yaygın olmayan Seyrek Kan kreatin fosfokinazseviyesinde artma Yaygın Kan potasyum seviyesinde azalma Yaygın olmayan Kan üre seviyesinde artma Yaygın Kan ürik asit seviyesinde artma Yaygın olmayan Gama glutamil transferazseviyesinde artma Yaygın olmayan Vücut ağırlığında azalma Yaygın olmayan Vücut ağırlığında artma Yaygın olmayan

*Pazarlama sonrasında olmesartanın kesilmesiyle birkaç ay ila yıl gecikmeli, geri dönüşümlü otoimmün hepatit vakaları bildirilmiştir.

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin alımıyla geçici olarak ilişkili bir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Amlodipin ile tedavi edilen hastalarda ekstrapiramidal sendrom vakasıbildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr<http://www.titck.gov.tr/>; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

EXCALİBA'nın aşırı dozda kullanımıyla ilgili deneyim yoktur. Olmesartan medoksomil aşırı dozunun en olası etkileri hipotansiyon ve taşikardidir. Eğer parasempatetik (vagal) uyarıgelişmişse bradikardi ile karşılaşılabilir. Amlodipinin aşırı dozunun aşırı periferalvazodilatasyon ile belirgin hipotansiyon ve muhtemelen bir refleks taşikardiye neden olmasıbeklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoku da içeren veya buna varan düzeylerde belirgin vepotansiyel olarak uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem nadiren amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak rapor edilmiştir, bu da gecikmeli bir başlangıçla (sindirimden 24-48 saat sonra) ortayaçıkabilir ve solunum desteği gerektirebilir. Perfüzyonu ve kalp debisini idame ettirmek içinerken resüsitatif önlemler (sıvı yüklenmesi dahil) hızlandırıcı faktörler olabilir.

Tedavi:

Eğer ilaç yakın zamanda alınmışsa gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı deneklerde amlodipinin alımından hemen sonra veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür uygulamasınınamlodipin emilimini önemli derecede azalttığı gösterilmiştir.

EXCALİBA'nın aşırı dozuna bağlı olarak görülen klinik olarak anlamlı hipotansiyon, kalp ve akciğer fonksiyonunun yakından izlenmesi, ekstremitelerin vücut seviyesinden yukarıkaldırılması, dolaşan sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesi de dahil olmak üzere aktifkardiyovasküler sistem desteği gerektirir. Vasküler tonüsü ve kan basıncını düzeltmekamacıyla kullanımı için kontrendikasyon olmaması şartıyla bir vazokonstriktör ilaç faydalıolabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokör etkilerinin geriyedöndürülmesinde faydalı olabilir.

Amlodipin proteinlere yüksek düzeyde bağlandığından diyalizden fayda sağlama ihtimali düşüktür. Olmesartanın diyaliz edilebilme durumu bilinmemektedir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri

Belge DoATC ^odU C09DB02Xı^UyQ3NRRG83ZlAxSHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Etki mekanizması

EXCALİBA anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ve kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin besilat bileşiklerinin kombinasyonudur. Bu etkin maddelerinkombinasyonu, her bir bileşenin tek başına sahip olduğundan daha fazla düzeyde kan basıncıdüşüşü sağlayan aditif bir antihipertansif etkiye sahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

EXCALİBA

Sekiz hafta süreli, çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü, faktöriyel tasarımlı, 1.940 hastanın katıldığı bir çalışmada (%71 beyaz ırk ve %29 beyaz ırktan değil), EXCALİBA'mnkombinasyon dozlarının hepsinde uygulanan kombinasyon tedavisi diyastolik ve sistolik kanbasınçlarında monoterapi bileşenlerine kıyasla anlamlı olarak daha fazla düşüş sağlamıştır.Sistolik/diyastolik kan basıncındaki ortalama değişim doza bağlıdır: -24/ -14 mmHg (20/5 mgkombinasyonu), -25/ -16 mmHg (40/5 mg kombinasyonu) ve -30/ -19 mmHg (40/10 mgkombinasyonu).

EXCALİBA 40 mg/5 mg, oturur pozisyondaki sistolik/diyastolik kan basıncını EXCALİBA 20 mg/5 mg'dan 2,5/1,7 mmHg daha fazla düşürmüştür. Benzer şekilde EXCALİBA 40mg/10 mg oturur pozisyondaki sistolik/diyastolik kan basıncını EXCALİBA 40 mg/5 mg'dan4,7/3,5 mmHg daha fazla düşürmüştür.

Hedeflenen kan basıncına (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı EXCALİBA 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mgve 40 mg/10 mg için sırasıyla %42,5, %51,0 ve %49,1 olmuştur.

EXCALİBA'nın antihipertansif etkisinin çoğunluğu genellikle tedavinin ilk 2 haftasında elde edilmiştir.

İkinci bir çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü çalışmada, 8 hafta süreyle 20 mg olmesartan medoksomil monoterapisi ile kan basıncı yeterli olarak kontrol altına alınamamış beyaz ırktanhastalarda tedaviye amlodipin eklenmesinin etkinliği değerlendirilmiştir.

Sadece 20 mg olmesartan medoksomil almaya devam eden hastalarda sistolik/diyastolik kan basıncı, ilave 8 haftalık tedavi ile -10,6/ -7,8 mmHg düzeyinde azalmıştır. Sekiz hafta için 5mg amlodipin eklenmesi sistolik/diyastolik kan basıncında -16,2/ -10,6 mmHg düzeyinde birazalma ile sonuçlanmıştır (p = 0,0006).

Kan basıncı hedefine (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı 20/5 mg kombinasyonu için %44,5 iken 20 mgolmesartan medoksomil için %28,5'dir.

Ayrı bir çalışmada, 8 hafta süreyle 5 mg amlodipin monoterapisi ile kan basınçları yeterli olarak kontrol altına alınamayan beyaz ırktan hastalarda olmesartan medoksomilin çeşitlidozlarının tedaviye eklenmesi değerlendirilmiştir.

Sadece 5 mg amlodipin almaya devam eden hastalarda sistolik/diyastolik kan basıncı ilave bir 8 hafta sonrasında -9,9/ -5,7 mmHg düzeyinde azalmıştır. 20 mg olmesartan medoksomileklenmesi sistolik/diyastolik kan basıncında -15,3/ -9,3 mmHg düzeyinde azalma ve 40 mgolmesartan medoksomil eklenmesi sistolik/diyastolik kan basıncında -16,7/ -9,5 mmHgdüzeyinde azalma ile soauçianm^Stirı(firo<iiPBfiQ01)nzK8flışbasıncı hedef ine (diyabetik olmayanBelge Dograihastalar ri'çin << z$49/9®zm[mHgi(vizdi^jbeiik hastafaTaiiiç^r< ı :1&0/'80zmmHg)z.uiaşantithastaların

oranı tek başına amlodipin almaya devam eden grup için %29,9, EXCALİBA 20/5 mg için %53,5 ve EXCALİBA 40/5mg için %50,5'dir.

Kontrol altında olmayan hipertansif hastalarda orta dozda EXCALİBA tedavisi ile amlodipin veya olmesartanın en yüksek dozda uygulanan monoterapisinin karşılaştırıldığı randomizeveriler mevcut değildir.

Günde bir kez EXCALİBA'nın kan basıncı düşürücü etkisinin, sistolik/diyastolik yanıt için %71 ila %82 vadi-tepe oranları ile, 24 saat doz aralığı ile devam ettiğini doayan üççalışma gerçekleştirilmiştir ve 24 saat etkinlik ambulatuvar kan basıncı monitörizasyonu iledoanmıştır.

EXCALİBA'nın antihipertansif etkisi farklı yaş ve cinsiyetlerde ve de diyabeti olan ve olmayan hastalar arasında benzerdir.

İki açık etiketli, randomize olmayan uzatma çalışmasında bir yılda hastaların %49-67'sinde EXCALİBA 40/5 mg kullanımının devam eden etkinliği gösterilmiştir.

Olmesartan medoksomil (EXCALİBA'nın etkin maddesi)

EXCALİBA'nın olmesartan medoksomil bileşeni seçici bir anjiyotensin II tip 1 (ATı) reseptör antagonistidir. Olmesartan medoksomil hızla farmakolojik olarak aktif metabolit olanolmesartana dönüştürülür. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primervazoaktif hormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar.Anjiyotensin II'nin etkileri vazokonstriksiyon, aldosteronun sentez ve salınımının uyarılması,kardiyak stimulasyon ve sodyumun renal reabsorbsiyonudur. Olmesartan, vasküler düz kas veadrenal bezi içeren dokulardaki AT1 reseptörlerine anjiyotensin II'nin bağlanmasını blokeederek vazokonstriktör ve aldosteron salgılayıcı etkilerini bloke eder. Olmesartanın etkisi,anjiyotensin II sentezinin kaynak veya sentezinden bağımsızdır. Olmesartan tarafındananjiyotensin II (AT1) reseptörlerinin selektif antagonizması, plazma renin seviyeleri veanjiyotensin I ve II konsantrasyonlarında artışlar ve plazma aldosteron konsantrasyonlarındabir miktar azalma ile sonuçlanır.

Hipertansiyonda olmesartan medoksomil arteriyel kan basıncında doza-bağımlı, uzun-etkili bir azalmaya neden olur. İlk doz hipotansiyonu, uzun dönem tedavi sırasında taşiflaksi veyatedavinin aniden kesilmesi sonrası rebound hipertansiyona dair kanıt görülmemiştir.

Hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanmasını takiben olmesartan medoksomil 24 saat doz aralığı boyunca kan basıncında etkili ve düzgün bir azalma sağlar. Aynı toplamgünlük dozda günde bir kez doz uygulaması, kan basıncında günde iki kez doz uygulamasıgibi benzer azalmalar sağlamıştır.

Devamlı tedavi ile, tedavinin 2. haftasından sonra kan basıncını azaltıcı etkinin önemli bir kısmı görülmesine rağmen, maksimum azalmalara tedavinin başlangıcından 8 hafta sonraulaşılır.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerine etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan jve eÇİ,yafeet eM^k®a^üminÖfii4ftleme (ROADMAP) çalışması tip 2

EXCALİBA'nın amlodipin bileşeni, kalp ve düz kasa potansiyel-bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen bir kalsiyum kanalblokörüdür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayanbağlanma bölgelerine bağlandığını göstermektedir. Amlodipin vasküler düz kas hücrelerine,kardiyak kas hücrelerine kıyasla daha fazla etki göstererek nispeten damar seçicidir.Amlodipinin antihipertansif etkisi, periferik direncin ve dolayısıyla kan basıncının azalmasınaneden olan, arteriyel düz kas üzerindeki doğrudan bir gevşetici etkiden ileri gelmektedir.

Hipertansif hastalarda amlodipin arteriyel kan basıncında doz-bağımlı, uzun-süreli bir azalmaya neden olur. Uzun dönem tedavi süresince ilk-doz hipotansiyonu ve taşiflaksi veyatedavinin ani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozların uygulamasını takiben amlodipin sırt üstü yatma, oturma ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalma sağlar.Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızı ve plazma katekolamin düzeyinde anlamlıdeğişiklikler ile ilişkili değildir. Normal renal fonksiyonu olan hipertansif hastalardaamlodipinin terapötik dozları, renal vasküler direnci azaltır ve filtrasyon fraksiyonudeğişimine veya proteinüriye neden olmadan glomerüler filtrasyon hızını ve etkili renalplazma akımını arttırır.

Kalp yetmezliği olan hastalarla yapılmış hemodinamik çalışmalar ve NYHA sınıfı II-IV kalp yetmezliği olan hastalarda egzersiz testlerine dayalı klinik çalışmalarda amlodipinin egzersiztoleransı, sol ventrikül ejeksiyonu ve klinik işaretler ve semptomlar ile ölçülen herhangi birklinik gerilemeye yol açmadığı bulunmuştur.

NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği olan ve digoksin, diüretikler ve ADE inhibitörleri kullanan hastalarla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE) amlodipinin kalp yetmezliğihastalarında mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskini artırmadığı gösterilmiştir.

Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IV kalpyetmezliği hastalarında yapılan uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasına (PRAISE-2), amlodipinin toplam kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.Bu popülasyonda amlodipin, plaseboya kıyasla kalp yetmezliğinin kötüleşmesi insidansındabelirgin bir fark sergilemezken, artan pulmoner ödem raporlarıyla ilişkili bulunmuştur.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek İçin Antihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması, hafif ile orta derece hipertansiyondabirinci basamak tedavi olarak daha yeni tedaviler olan amlodipin 2,5-10 mg/g (kalsiyum kanalblokörü) veya lisinopril 10-40 mg/g (ADE inhibitörü) ile tiyazid grubu diüretik, klortalidon12,5-25 mg/gün'ü karşılaştırmak için gerçekleştirilmiştir.

55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakileri içeren en az bir ekstra KKH risk faktörübulunmaktadır: Miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü (çalışmaya kaydolmadan > 6 ay önce)veya belgelenmiş diğer aterosklerotik KVH (genel olarak %51,5), tip 2 diyabet (%36,1),HDL-C < 35 mg/dL (%11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile teşhis edilen solventrikül hipertrofisi (%20,9), halihazırda sigara kullanımı (%21,9).

Primer sonlanım noktası ölümcül KKH veya ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü bileşimi olarak belirlenmiştir. Amlodipin tabanlı tedavi ile klortalidon tabanlı tedavi arasında primersonlanım noktası açısından anlamlı fark bulunmamıştır: RO (risk oranı) 0,98 %95 GA (güvenaralığı) (0,90-1,07) p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında, kalp yetmezliği insidansı(kompozit kombine kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) amlodipin grubundaklortalidon grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (%10,2 ve %7,7, RO 1,38, %95GA [1,25-1,52] p<0,001). Bununla birlikte, tüm nedenlere bağlı ölüm açısından amlodipintedavisi ile klortalidon tedavisi arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (RO 0,96 %95 GA[0,89-1,02] p=0,20).

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize kontiiol^,%içaiışffi§o(ONzTARGESu(ONgoing Telmisartan Alone and in Belge Do

İki büyük randomize kontiiol^,%içaiışffi§o(ONzTARGESu(ONgoing Telmisartan Alone and in Belge DoGenel özellikler

EXCALİBA'nın oral alımını takiben olmesartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 1,5-2 saat ve 6-8 saatte ulaşılır. EXCALİBA'dan iki etkinmaddenin emiliminin hızı ve miktarı iki bileşiğin ayrı tabletler halinde alımını takibenemilimin hızı ve miktarına eşdeğerdir. Yiyecekler EXCALİBA'dan olmesartan veamlodipinin biyoyararlanımını etkilemez.

Olmesartan medoksomil (EXCALİBA'nın etkin maddesi)

Emilim:

Olmesartan medoksomil bir önilaçtır. Gastrointestinal sistemden emilimi sırasında barsak mukozasında ve portal kandaki esterazlar aracılığıyla hızlıca aktif metaboliti olan olmesartanaçevrilir. Plazma veya dışkıda bozulmamış olmesartan medoksomil veya bozulmamış yanzincir medoksomil türevleri saptanmamıştır. Bir tablet formülasyonundan olmesartanınortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6'dır.

Olmesartan medoksomilin oral doz alımından sonra yaklaşık 2 saat içerisinde olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşılır ve tek oral dozları yaklaşık 80 mg'aarttırma ile olmesartanın plazma konsantrasyonları neredeyse lineer olarak artar.

Yiyeceklerin olrnesartanffl,ebiyoyasarıl8n,mıntize'iöeiaffliınimal etkisi olmuştur ve bu sebeple

Olmesartan plazma proteinlerine yüksek derecede (%99,7) bağlanır. Ancak olmesartan ve beraberinde verilen diğer plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan etkin maddelerinarasında klinik olarak anlamlı protein bağlanma yer değişim etkileşim potansiyeli düşüktür(olmesartan medoksomil ve varfarin arasında klinik olarak anlamlı etkileşimin olmaması iledoandığı gibi). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması göz ardı edilebilir. İntravenözuygulama sonrası ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 - 29 L).

Biyotransformasyon:

Olmesartanın total plazma klerensi tipik olarak 1,3 L/s (CV, %19)'tir ve hepatik kan akımına kıyasla nispetan yavaştır (ca 90 L/s).

¹⁴C işaretli olmesartan medoksomilin tek bir oral dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin %10- %16'sı idrarla atılmıştır (büyük çoğunluk doz uygulamasının 24 saat içerisinde) vekalan geri kazanılan radyoaktivite dışkıyla atılmıştır. %25,6'nın sistemik biyoyararlanımınadayanarak, emilen olmesartanın hem renal atılım (yaklaşık %40) hem de hepatobiliyer atılım(yaklaşık %60) ile temizlendiği hesaplanabilir. Geri kazanılan tüm radyoaktivite olmesartanolarak saptanmıştır. Başka anlamlı metabolit saptanmamıştır. Olmesartanın enterohepatik gerikazanımı minimaldir. Olmesartanın büyük bir oranı biliyer yol ile atıldığından dolayı biliyertıkanıklığı olan hastalarda kullanım kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Eliminasyon:

Çoklu oral doz sonrası olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü 10 ve 15 saat arasındadır. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra erişilir ve tekrarlanan doz uygulamasının 14.gününden sonra ilave birikim açık değildir. Renal klerens yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/s'dir vedozdan bağımsızdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal bir şekilde artmaktadır.

Amlodipin (EXCALİBA'nın etkin maddesi)

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulamasından sonra amlodipin yavaş olarak gastrointestinal sistemden emilir. Amlodipinin emilimi yiyeceklerle birlikte alınmasından etkilenmez.Değişmemiş bileşiğin mutlak biyoyararlanımı %64-%80 olarak tahmin edilmiştir.

Dağılım:

Doruk plazma seviyelerine doz sonrası 6 ila 12 saatte erişilir. Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı in vitro koşullarda yaklaşık olarak %97,5'dir.

Biyotransformasyon:

Plazma eliminasyon yarı ömrü 35'den 50 saate değişir. Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir.

Eliminasyon:

Yaklaşık %10'u değişmemiş amlodipin formunda olmak üzere uygulanan dozun yaklaşık olarak %60'ı idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar (18 yaş altı):

Pediyatrik hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Hipertansif hastalarda, daha genç yaş grubu ile karşılaştırıldığında, kararlı durumdaki olmesartan EAA yaşlı hastalarda (65 - 75 yaş) yaklaşık %35 ve çok yaşlı hastalarda (> 75yaş) yaklaşık %44 artar (bkz. Bölüm 4.2). Bu durum bu hasta grubunda en azından kısmenolmak üzere renal fonksiyonda ortalama bir azalmayla ilgili olabilir. Ancak doz arttırırkendikkat edilmesi gerekse de yaşlı hastalar için önerilen doz rejimi aynıdır.

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlı ve genç hastalar arasında benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi düşün olma eğilimindedir ve bu EAA veeliminasyon yarı ömrünün artmasına yol açar. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAAve eliminasyon yarı ömrü bu yaş grubunda beklendiği gibi artmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Renal bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdaki olmesartan EAA, sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda sırasıyla %62, %82ve %179 artmıştır. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir. Maddenin %10'u değişmemiş olarak idrarla atılır. Amlodipinin plazma konsantrasyonlarındaki değişimler renalyetmezliğin derecesi ile ilişkili değildir. Bu hastalarda amlodipin normal dozda uygulanabilir.Amlodipin diyalize edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Tek oral uygulama sonrası olmesartan EAA değerleri, karşılık olan eşleştirilmiş sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalardasırasıyla %6 ve %65 daha yüksekti. Doz uygulaması sonrası 2. saatte olmesartanın bağlıolmayan kısmı, sağlıklı deneklerde, hafif derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda ve ortaderecede hepatik bozukluğu olan hastalarda sırasıyla %0,26,%0,34 ve %0,41

oranlarındaydı.Tekrarlanmış doz uygulamasını takiben orta derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda ortalama EAA eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerden yine yaklaşık %65 oranında dahayüksekti. Olmesartan ortalama Cmaks değerleri hepatik bozukluğu olanlarda ve sağlıklıdeneklerde benzerdi. Olmesartan medoksomil şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalardadeğerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Bozulmuş hepatik fonksiyonu olan hastalarda amlodipin klerensinin azalması ve yarı ömrün uzaması EAA'de yaklaşık %40-%60'lık bir artış ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Belge Dojlaçetkileş^^^^eri- SHY3YnUyQ3NRRG83ZlAxSHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

40 mg olmesartan medoksomil ve 3.750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulanması Cmaks değerinde %28 azalma ve olmesartanın AUC'sinde %39 azalmaile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil kolesevelam hidroklorürden 4 saat önceuygulandığında Cmaks ve AUC değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha azetki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarı ömrü eşzamanlı olarak veyakolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır(bkz. Bölüm 4.5).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Her maddenin klinik dışı toksisite profiline dayanarak kombinasyonlar için herhangi bir şiddetlenen toksisite beklenmemektedir. Çünkü her maddenin farklı hedefleri vardır (örneğinolmesartan medoksomil için böbrekler, amlodipin için kalp).

Olmesartan medoksomil/ amlodipin'in kombinasyon olarak sıçanlarda ağızdan üç ay boyunca verildiği tekrarlı doz çalışmasında şu değişimler gözlenmiştir: kırmızı kan hücresi sayımı ileilgili parametrelerde azalmalar ve böbrek değişimleri, bu iki değişim için de olmesartanmedoksomil bileşeni ile tetiklenebilir; bağırsaklarda (ileum ve kalın bağırsakda yaygınmukozal kalınlaşma ve luminal dilatasyon), adrenal bezlerde değişiklikler (glomerularkortikal hücrelerde hipertrofi ve fasikuler kortikal hücrelerde vakuolasyon), amlodipinbileşeni ile tetiklenebilen meme bezi kanallarında hipertrofi. Bu değişimler bireysel ajanlarındaha önceden belirtilmiş olan ve mevcut durumdaki toksisitesi ile veya yeni oluşmuş toksisiteile büyümemiştir. Toksikolojik açıdan sinerjik etkiler gözlenmemiştir.

Olmesartan medoksomil (EXCALİBA'nın etkin maddesi)

Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil diğer AT1 reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkiler göstermiştir: artmışkan üre (BUN) ve kreatinin düzeyi; kalp ağırlığında azalma; kırmızı hücre parametrelerindeazalma (eritrositler, haemoglobin, hematokrit); renal hasarın histolojik endikasyonları (renalepitelin rejeneratif lezyonları, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin genişlemesi).Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu advers etkiler ayrıca diğerAT1 reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri üzerinde yapılan klinik öncesi çalışmalardada gerçekleşmiştir ve sodyum klorürün eşzamanlı olarak oral yolla uygulanması ileazaltılabilir. Her iki türde artmış plazma renin aktivitesi ve böbreğin juksta glomerülerhücrelerinin hipertrofi/hiperplazisi gözlenmiştir. ADE inhibitörleri sınıfının ve diğer AT1reseptör antagonistlerinin tipik bir etkisi olan bu değişiklikler klinik açıdan anlamlıgörünmemektedir.

Diğer AT1 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi olmesartan medoksomilin

in vitroin vivo

olarak ilişkili bir etkisi gözlenmemiştir. Detaylı genotoksisite deneme programından gelentoplam veri olmesartan'ın klinik kullanımdaki durumlar altında genotoksik etkilersağlamasının ihtimalinin bulunmadığını ortaya koymuştur.

Sıçanlarda yapılan iki yıllık bir çalışmada ve transgenik farelerin kullanıldığı altı aylık iki karsinojenik etkiça^masındâii eieio^e§âSt^mzafflSdfiksomilinkarsinojenik olmadığı

Belge Do

Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etki kanıtı bulunmamıştır. Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle ortakolarak olmesartan medoksomile maruziyet sonrası döllerin sağkalımı azalmıştır ve geçgebelik ve laktasyonda dişilerin maruziyeti sonrası böbreklerin pelvik dilatasyonugörülmüştür. Diğer antihipertansifler ile ortak olarak olmesartan medoksomilin gebetavşanlara, gebe sıçanlara kıyasla, daha toksik olduğu gösterilmiştir ancak fetotoksik biretkinin göstegesi yoktur.

Amlodipin (EXCALİBA'nın etkin maddesi)

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları; mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 kat üzerinde olan dozlarda geç doğum, doğum süresinde uzamave yavru sağkalımında azalma göstermiştir.

Üreme bozukluğu

Günde 10 mg/kg'a kadar amlodipin (mg/m² bazında 10 mg'lık önerilen maksimum insan dozunun 8 katı*) ile tedavi edilen sıçanlarda (erkeklerde çiftleşmeden 64 gün önce vedişilerde çiftleşmeden 14 gün önce) üreme yeteneği üzerinde herhangi bir etkigözlemlenmemiştir. Erkek sıçanların 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozuna benzer birdozda amlodipin besilatla tedavi edildiği bir başka sıçan çalışmasında plazma folikül uyarıcıhormon ve testosteronda azalmanın yanı sıra sperm yoğunluğu ve matür spermatid ve Sertolihücresi sayısında da azalma tespit edilmiştir.

Karsinojenez, mutajenez

İki yıl boyunca 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün şeklindeki günlük doz düzeylerini sağlayacağı hesaplanan konsantrasyonlarda amlodipin diyeti uygulanan sıçanlar ve fareler karsinojenitekanıtı göstermemiştir. En yüksek doz (farelerde mg/m² bazında 10 mg'lık önerilen maksimumklinik doza benzer ve sıçanlarda bu dozun iki katı*) farelerde maksimum tolere edilen dozayakınken, sıçanlarda durum böyle değildir.

Mutajenite çalışmaları gen veya kromozom düzeylerinde ilaçla ilgili herhangi bir etki ortaya koymamıştır.

*50 kg'lık hasta ağırlığına göre