Cancidas 50 Mg Konsantre Çözelti İçin İnfüzyonluk Liyofilize Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CANCIDAS 50 mg Konsantre Çözelti için İnfüzyonluk Liyofilize Toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon 50 mg kaspofungine eşdeğer 54,6 mg kaspofungin asetat içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Yardımcı maddeler için bkz. bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için liyofilize toz.

Hazırlamadan önce toz beyaz-beyaza yakın renkte kompakt bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik e ndikasyonlar

CANCIDAS erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) aşağıdaki durumlar için endikedir:

Ateşli, nötropenik hastalarda kuşkulanılan fungal enfeksiyonların ampirik tedavisi, Kandidemi ve aşağıdaki

CandidaCandida

kaynaklı endokardit,osteomiyelit ve menenjitte incelenmemiştir.

Özofajiyal kandidiyazis tedavisi

Diğer tedavilere (amfoterisin B, amfoterisin B'nin lipid formülasyonları, itrakonazol) yanıt vermeyen veya toleranssız olan erişkinlerde invazif aspergilloz tedavisi.

CANCIDAS invazif aspergillozun başlangıç tedavisinde incelenmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) önerilen dozaj

Klasik doz günde bir kez 50 mg'dir (çoğu endikasyonda 70 mg yükleme dozunun ardından uygulanır). Günde 150 mg dozunun güvenliliği ve etkililiği (tedavi süresi: 1-51 gün; ortalama: 14gün) kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları olan 100 erişkin hastada incelenmiştir. Buyüksek dozda CANCIDAS'ın etkililiği CANCIDAS'ın günde 50 mg dozunun etkililiğindenanlamlı olarak daha iyi değildi. CANCIDAS'ın endike olduğu diğer erişkin hastalarda günde50 mg'dan yüksek dozların etkililiği bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Ampirik Tedavi

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Nötropeni iyileşinceye kadar ampirik tedaviye devamedilmelidir. Fungal enfeksiyon saptanan hastalar en az 14 gün tedavi edilmelidir; tedaviye hem

nötropeni hem de klinik semptomlar ortadan kalktıktan sonra en az 7 gün devam edilmelidir. 50 mg dozu iyi tolere edilir, fakat yeterli klinik yanıt sağlanamazsa günlük doz 70 mg'a çıkarılabilir.

Kandidemi ve diğer candida enfeksiyonları

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik ve mikrobiyolojik yanıtına göre belirlenmelidir. Genel olarak, antifungal tedavison pozitif kültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir. Nötropenisi devam eden hastalardanötropeni iyileşinceye kadar daha uzun tedavi süresi gerekebilir.

Özofajiyal kandidiyazis

Doz, semptomlar ortadan kalktıktan sonra 7-14 gün süreyle günde bir kez 50 mg'dir. Bu endikasyon için 70 mg yükleme dozu incelenmemiştir. HIV enfeksiyonlu hastalarda orofarenjiyalkandidiyazisin relaps riski mevcut olduğundan, supresif oral tedavi düşünülebilir (bkz. bölüm 5.2).

İnvazif aspergilloz

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastada altta yatan hastalığın şiddetine, immün supresyondan sonra iyileşmeye ve klinik yanıtabağlı olarak belirlenmelidir.

İlaç klerens indükleyicilerini eş zamanlı alan hastalar

Rifampin alan erişkin hastalar günde 70 mg CANCIDAS almalıdır. Nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin alan hastalarda CANCIDAS'ın günlük dozunun 70mg'ye çıkarılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.5).

Tedavi süresi, erişkinlerde her bir endikasyon için tarif edilen şekilde, endikasyona göre belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtsağlamazsa, günlük doz günde 70 mg/m²'ye yükseltilebilir (70 mg aşılmamalıdır).

Uygulama şekli:

Hazırlama ve seyreltme işlemlerinden sonra, CANCIDAS yaklaşık 1 saat süren, yavaş intravenöz (IV) infüzyonla uygulanmalıdır. Hazırlama talimatları için bkz. bölüm 6.6.

CANCIDAS IV bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Hem 70 mg hem de 50 mg flakonlar mevcuttur.

Kaspofungin tekli günlük infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child -Pugh skoru 5 - 6) dozaj ayarlaması gerekmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7- 9),farmakokinetik verilere dayanarak günde 35 mg CANCIDAS önerilir. Başlangıçta 1. günde 70 mgyükleme dozu uygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pughskoru >9) ve herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda klinik deneyimyoktur.

Pediyatrik popülasyon

CANCIDAS'ın yeni doğanlarda ve 12 ay altı çocuklardaki klinik çalışmalarda güvenliği ve etkililiği yeterli oranda çalışılmamıştır. Bu yaş grubuna uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Günde

25 mg/m² CANCIDAS'ın yeni doğanlarda ve bebeklerde (üç aydan küçük) ve günde 50 mg/m² CANCIDAS'ın çocuklarda (3-11 ay) kullanımıyla ilgili sınırlı veri vardır (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) önerilen dozaj

Tüm endikasyonlarda 1. günde tekli 70 mg/m² yükleme dozu ve ardından günde 50 mg/m² uygulanmalıdır. Eğer günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtı sağlamazsa,doz günde 70 mg/m²'ye çıkarılabilir (gerçek doz günde 70 mg'yi aşmamalıdır.

Hastanınhesaplanan dozu ne olursa olsun, maksimum yükleme dozu ve günlük idame dozu olan 70mg'ı aşmamalıdır.

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) dozaj hastanın aşağıdaki formüllehesaplanan Vücut Yüzey Alanına (VYA) göre belirlenmelidir (bkz. Mosteller Formula- Ref:Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)).

Boy (cm) x Kilo (kg)

3600

Hastanın VYA'sı hesaplandıktan sonra, miligram cinsinden yükleme dozu VYA (m²) x 70 mg/m² çarpımıyla hesaplanmalıdır. Miligram cinsinden idame dozu VYA (m²) x 50 mg/m² çarpımıylahesaplanmalıdır.

CANCIDAS pediyatrik hastalara ilaç klirensinin indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken CANCIDAS'ın günde70 mg/m² dozu düşünülmelidir (70 mg aşılmamalıdır) (bkz. bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) eğri altında kalan alan (EAA) yaklaşık %30 artar. Ancak sistematik doz ayarlaması gerekmez. 65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi deneyimi sınırlıdır (bkz.bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kaspofungin uygulaması sırasında anaflaksi rapor edilmiştir. Anaflaksi ortaya çıkarsa kaspofungin kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Döküntü, yüzde şişlik, anjiyoödem, kaşıntı, sıcaklıkhissi veya bronkospazm gibi muhtemelen histamin aracılı istenmeyen olaylar bildirilmiştir; buolaylar ilacın kesilmesini ve/veya uygun tedavinin uygulanmasını gerektirebilir.

Sınırlı veriler daha az yaygın olan

CandidaAspergillus

dışı küflere karşı kaspofunginin etkili olmadığını göstermektedir. Kaspofunginin bu fungal patojenlere karşıetkililiği belgelenmemiştir.

Kaspofunginin siklosporin ile eş zamanlı uygulanması sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Siklosporinin 3 mg/kg'lık iki dozu ile birlikte kaspofungin alan bazı sağlıklı yetişkin gönüllülerin alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) düzeylerinde normalin üst sınırının(ULN) <3 katı geçici yükselmeler görülmüş ve tedavinin kesilmesiyle bu artışlar normaledönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 gün arasında değişensürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddihiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir. Bu veriler siklosporin alan hastalardakaspofunginin potansiyel yararı potansiyel riskten fazla olduğunda kullanılabileceğini ortayakoymaktadır. Kaspofungin ve siklosporin eş zamanlı uygulandığında karaciğer enzimlerininyakından takip edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 artar. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde günlük dozun 35 mg'yedüşürülmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkinlere veya herhangi birderecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalara ilişkin klinik deneyim mevcut değildir. Buhastalarda orta derecede karaciğer bozukluğundakine kıyasla daha yüksek maruz kalım beklenirve kaspofungin dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kaspofungin ile tedavi edilen sağlıklı gönüllülerde ve yetişkin ve pediyatrik hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir. Kaspofungin ile eş zamanlı çokluilaç tedavisi gören ve altta yatan ciddi durumları olan bazı yetişkin ve pediyatrik hastalarda, klinikolarak belirgin hepatik disfonksiyon, hepatit ve karaciğer yetmezliği vakaları rapor edilmiştirancak kaspofungin ile nedensel ilişki ortaya konmamıştır. Kaspofungin tedavisi sırasındakaraciğer fonksiyon testi anormalliği gelişen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyonun bulgularıyönünden izlenmeli ve kaspofungin tedavisine devam edilmesinin risk/yarar oranı tekrardeğerlendirilmelidir.

Kaspofunginin pazarlama sonrası dönemde kullanımıyla Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Alerjik deri reaksiyonu hikayesi olanhastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Sukroz: Bu tıbbi ürün her flakonunda 39 mg sukroz içerir. Bu durum, diyabet hastalarında göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 (CYP) sistemine ait herhangi bir enzimin inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer maddelerin CYP3A4metabolizmasını indüklememiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir ve sitokro mP450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bununla birlikte, farmakolojik ve klinik çalışmalardakaspofunginin diğer tıbbi ürünlerle etkileştiği gösterilmiştir (aşağıya bkz.).

Sağlıklı yetişkinlerde yürütülen iki klinik çalışmada, siklosporin (4 mg/kg'lık 1 doz veya 12 saat arayla 3 mg/kg'lık iki doz) kaspofunginin A'nın EAA'sını yaklaşık %35 artırmıştır. Bu EAAartışları muhtemelen, kaspofunginin karaciğer tarafından alımında azalmaya bağlıdır. Kaspofunginsiklosporinin plazma düzeylerini yükseltmemiştir. Kaspofungin ve siklosporin birlikteuygulandığında karaciğer ALT ve AST düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) <3 katı geçiciartışlar görülmüş ve bunlar tıbbi ürünlerin bırakılmasıyla normale dönmüştür. Pazarlama sonrasıdönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 gün arasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün)tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyenolay kaydedilmemiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu iki tıbbi ürün eş zamanlı uygulandığında karaciğerenzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Kaspofungin sağlıklı yetişkin gönüllülerde takrolimusun vadi konsantrasyonunu %26 oranında düşürmüştür. Her iki ilacı alan hastalarda takrolimus kan konsantrasyonlarının standart takibi vetakrolimus dozajında uygun ayarlamalar yapılması zorunludur.

Sağlıklı erişkin gönüllülerdeki klinik çalışmalar kaspofunginin farmakokinetik parametrelerinin itrakonazol, amfoterisin B, mikofenolat, nelfinavir veya takrolimus ile klinik yönden önemliölçüde değişmediğini göstermektedir. Kaspofungin, itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veyamikofenolat mofetilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Güvenlilik verileri sınırlıolmakla beraber, kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veya mikofenolat mofetil ilebirlikte uygulanırken özel önlemlerin alınmasına gerek yoktur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde rifampisin ve kaspofungin birlikte başlandığında eş zamanlı uygulamanın ilk gününde, rifampisin kaspofunginin EAA'sında %60 artış ve vadikonsantrasyonunda %170 artışa yol açmıştır. Kaspofunginin vadi düzeyleri tekrarlı uygulamasonrasında kademeli olarak azalmıştır. İki hafta uygulamadan sonra, rifampisin EAA üzerindesınırlı etki göstermiş ancak vadi düzeyleri tek başına kaspofungin alan yetişkin hastalara kıyasla%30 daha düşük bulunmuştur. Bu etkileşimin muhtemel mekanizması, taşıma proteinlerininbaşlangıçtaki inhibisyonu ve sonraki indüksiyonudur. Metabolik enzimleri indükleyen diğer tıbbiürünler için de benzer bir etki beklenebilir. Popülasyon farmakokinetik çalışmalarının sınırlıverileri, kaspofunginin efavirenz indükleyicileri, nevirapin, efavirenz, rifampisin, karbamazepin,deksametazon veya fenitoin gibi indükleyici ajanlar ile birlikte uygulanmasının kaspofunginEAA'sında azalmaya neden olabildiğini göstermektedir. Yetişkin hastalarda, kaspofunginmetabolik enzimleri indükleyen ilaçlarla eş zamanlı uygulanırken 70 mg yükleme dozununardından günlük kaspofungin dozunun 70 mg'ye yükseltilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Yukarıda belirtilen tüm yetişkin ilaç etkileşimleri çalışmaları günde 50 mg veya 70 mg kaspofungin dozuyla yürütülmüştür. Kaspofunginin daha yüksek dozlarının diğer tıbbi ürünler ileetkileşimi formel biçimde çalışılmamıştır.

Pediyatrik h astalarda, farmakokinetik verilerin regresyon analizlerinin sonuçları, kaspofungin ile eş zamanlı olarak deksametazon uygulanmasının kaspofungin vadi konsantrasyonlarında klinikyönden anlamlı azalmalara yol açabildiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgu, pediyatrik hastalarda datıpkı yetişkinlerde olduğu gibi indükleyici ajanlara bağlı benzer azalmalar olacağınıgöstermektedir. Kaspofungin pediyatrik hastalara (12 aydan 17 yaşa kadar) ilaç klerensininindükleyicileriyle (rifampisin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eşzamanlı olarak uygulanırken CANCIDAS'ın günde 70 mg/m² dozu düşünülmelidir (bir gündealınan gerçek doz 70 mg aşılmamalıdır).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kaspofungin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

CANCIDAS'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler yoktur veya sınırlıdır. Gebelik döneminde kaspofungin kesin gereklilik olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarıgelişimsel toksisiteyi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Hayvan çalışmalarında kaspofunginin plasentabariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Laktasyon dönemi

Kaspofunginin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/ toksikoloji verileri kaspofunginin süte geçtiğini göstermiştir. Kaspofungin alankadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3). Kaspofunginin fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek içinklinik veriler mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi ve muhtemelen histamin aracılı advers reaksiyonlar) rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Ayrıca, invazif aspergillozlu hastalarda akciğer ödemi, yetişkin solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve radyografik infiltratlar da bildirilmiştir.

Erişkin hastalar

Klinik çalışmalarda 1865 erişkin hasta tekli veya çoklu dozlarda kaspofungin almıştır: 564 febril nötropeni hastası (ampirik tedavi çalışması), 382 invazif kandidiyazis hastası, 228 invazifaspergilloz hastası, 297 lokalize

CandidaCandidaCandidaAspergillus

çalışmasındaki hastalarda genellikleeş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımını gerektiren ciddi predispozan tıbbi durumlar mevcuttu(örneğin kemik iliği veya periferik kök hücre transplantasyonları, hematolojik maligniteler, solidtümör veya organ transplantları).

Flebit, bütün hasta popülasyonlarında yaygın olarak rapor edilen lokal bir enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonudur. Diğer lokal reaksiyonlar ise eritem, ağrı/hassasiyet, kaşıntı, akıntı ve yanmahissidir.

Kaspofungin ile tedavi edilen tüm yetişkinlerde rapor edilen klinik ve laboratuvar anormallikleri (toplam 1780) tipik olarak hafifti ve nadiren ilacın kesilmesini gerektirmiştir.

Klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), Seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, akyuvar sayısında azalma.

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni, koagülopati, lökopeni, eozinofil sayısında artış, trombosit sayısında azalma, trombosit sayısında artış, lenfosit sayısında azalma, akyuvar sayısındaartış, nötrofil sayısında azalma.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hipokalemi

Yaygın olmayan: Aşırı sıvı yüklenmesi, hipomagnezemi, anoreksi, elektrolit dengesizliği, hiperglisemi, hipokalsemi, metabolik asidoz.

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Anksiyete, oryantasyon bozukluğu, uykusuzluk.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat duyumunda bozukluk, parestezi, somnolans, tremor, hipoestezi.

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Gözde sarılık, bulanık görme, göz kapağı ödemi, gözyaşı artışı.

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, aritmi, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

:

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, flushing (ciltte kızarıklık), sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon.

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, takipne, bronkospazm, öksürük, paroksismal noktürnal dispne, hip oksi, raller, hırıltılı solunum.

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı, ishal, kusma

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu, dispepsi, mide rahatsızlığı, abdominal distansiyon, assit, kabızlık, disfaji, flatulans.

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer değerlerinde yükselme (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, kan alkali fosfataz, konjuge bilirübin, kan bilirübini).

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatomegali, hiperbilirübinemi, sarılık, karaciğer fonksiyon anormalliği, hepatotoksisite, karaciğer bozukluğu, gama-glutamil transferaz artışı.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, eritem, aşırı terleme.

Yaygın olmayan: Eritema multiforme, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, pruritik döküntü, ürtiker, alerjik dermatit, jeneralize prurit, eritamatöz döküntü, jeneralize döküntü,morbiliform döküntü, deri lezyonları.

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu (bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji.

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ateş, üşüme, infüzyon bölgesinde kaşıntı

Yaygın olmayan: Ağrı, kateter giriş yerinde ağrı, yorgunluk, üşüme, sıcakbasması, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yerinde sertlik, infüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerinde şişlik, enjeksiyonyerinde flebit, periferik ödem, hassasiyet, göğüs rahatsızlığı, göğüs ağrısı, yüzde ödem, vücutısısında değişiklik hissi, sertleşme, infüzyon yerinde ekstravazasyon, infüzyon yerinde iritasyon,infüzyon yerinde flebit, infüzyon yerinde döküntü, infüzyon yerinde ürtiker, enjeksiyon yerindeeritem, enjeksiyon yerinde ödem, enjeksiyon yerinde ağrı, enjeksiyon yerinde şişlik, malaise(kırıklık), ödem.

Araştırmalar:

Yaygın: Kan potasyumunda azalma, kan albümininde azalma.

Yaygın olmayan: Kan kreatininde artış, idrarda alyuvar hücreleri pozitif, total proteinde azalma, idrarda protein varlığı, protrombin zamanında uzama, protrombin zamanında kısalma, kansodyumunda azalma, kan sodyumunda artış, kan kalsiyumunda artış, kan kalsiyumunda azalma,kan klorüründe azalma, kan glukoz artışı, kanda magnezyum azalması, kanda fosforun azalması,kanda fosfor artışı, kan üre artışı, aktif parsiyel tromboplastin zamanının uzaması, kandabikarbonat azalması, kanda klorür artışı, kanda potasyum artışı, kan basıncı artışı, kanda ürike asitazalması, idrarda kan varlığı, anormal solunum sesleri, karbondioksit azalması, bağışıklıksistemini baskılayıcı ilaçların seviyelerinde artış, uluslararası normalize oranda artış, ürinersilindirler, idrarda akyuvar hücrelerinin pozitif olması, idrar pH'ında artış.

Kaspofungin aynı zamanda 100 erişkin hastada günde 150 mg (51 güne kadar) verilerek değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Çalışma invazif kandidiyazis tedavisinde günde 50 mgkaspofungini (1. günde 70 mg yükleme dozunu takiben) günde 150 mg dozu ile karşılaşt ırm ıştır.Bu hasta grubunda daha yüksek olan bu kaspofungin dozunun güvenliliği genel olarak günde 50mg kaspofungin alan hastalarla benzer bulunmuştur. İlaçla ilişkili ciddi bir advers reaksiyon veyakaspofunginin kesilmesine neden olan, ilaçla ilişkili bir advers reaksiyon yaşayan hastaların oranıiki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar

171 pediyatrik hastada tamamlanan 5 klinik çalışmanın verileri klinik istenmeyen olayların toplam insidansının (%26.3; %95 güven aralığı: -19.9, 33.6) kaspofungin ile tedavi edilen yetişkinlerdebildirilen insidanstan (%43.1; %95 güven aralığı: -40.0, 46.2) daha kötü olmadığını ortayakoymaktadır. Ancak, pediyatrik hastaların istenmeyen olay profili yetişkin hastalara kıyaslamuhtemelen farklıdır. Kaspofungin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda en yaygın, ilaçla ilişkiliklinik istenmeyen olaylar pireksi (%11.7), döküntü (%4.7) ve baş ağrısıydı (%2.9).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

(Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), Seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Eozinofil sayısında artış

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

:

Yaygın: Flushing (ciltte kızarıklık), hipotansiyon

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST, ALT)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Üşüme, kateter bölgesinde ağrı

Araştırmalar:

Yaygın: Potasyumda azalma, hipomagnezemi, glukoz artışı, fosforda azalma, fosfor artışı.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bir günde 400 mg'a kadar kaspofunginin yanlışlıkla alındığı rapor edilmiştir. Bu olaylar klinik yönden önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Kaspofungin diyalizle atılmaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik ö zellikler

Farmakotedavi grubu: Sistemik kullanım için antiinfektifler, Sistemik kullanım için

antimikotikler, Diğer sistemik kullanılan antimikotikler, kaspofungin ATC kodu: J02AX04

Etki mekanizması

Kaspofungin asetat

Glarea lozoyensis'in

bir fermantasyon ürününden sentezlenen yarı sentetik bir lipopetiddir (ekinokandin). Kaspofungin pek çok filamentli mantarın ve mayanın hücre duvarınınönemli bir bileşeni olan beta (1,3)-D-glukanın sentezini inhibe eder. Beta (1,3)-D-glukan memelihücrelerinde bulunmaz.

Candidaİn vitroin vivoAspergillus'un

kaspofungine maruz kalımının hücre büyümesi ve bölünmesiningerçekleştiği hifli apikal uçlar ve dallanma noktalarının parçalanmasına ve ölmesine yol açtığınıgöstermektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Kaspofungin

Aspergillusin vitro(Aspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus nigerAspergillus nidulansAspergillus terreusAspergillus candidusCandidain vitro(Candida albicansCandidadubliniensisCandida glabrataCandida guilliermondiiCandida kefyrCandida kruseiCandida lipolyticaCandida lusitaniaeCandida parapsilosisCandida rugosaCandida tropicalis(AspergillusCandida

türleri için) bir modifikasyonuna göre yapılmıştır.

Duyarlılık testlerine yönelik standardize edilmiş teknikler EUCAST tarafından mayalar için geliştirilmiştir. Kaspofungin için MIC aralığındaki anlamlı laboratuvarlar arası farklılıklarnedeniyle kaspofungin için EUCAST kesim noktaları henüz belirlenmemiştir. Kesim noktalarıyerine, anidulafungin ve mikafungine duyarlı

CandidaC. Parapsilosis

suşları kaspofungine de orta duyarlı olarak kabul edilebilir.

Direnç mekanizması

Kaspofungine karşı azalmış duyarlılığa sahip

Candida(C.glabrata

için). Bu vakalar kötü klinik sonuçlarla ilişkili olmuştur.

Aspergillusin vitroAspergillus'unCandida'da

kaspofungin direnci gözlemlenmiştir ancak görülme sıklığıtür ya da bölgeye göre değişiklik gösterebilir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik

Yetişkin Hastalarda İnvazif Kandidiyazis:CandidaCandidaCandida

enfeksiyonunun mikrobiyolojikklerensini hem de semptomların ortadan kalkmış olmasını gerektiriyordu. 224 hasta çalışmadauygulanan İV tedavinin sonundaki yanıtın primer etkililik analizine dahil edilmiştir (MITTanalizi); invazif kandidiyazisin tedavisinde kaspofungin (%73 [80/109]) ve amfoterisin B'nin(%62 [71/115]) olumlu yanıt oranları benzerdi [% fark: 12,7 (%95,6 GA: -0,7, 26,0)]. Kandidemilihastalarda, primer etkililik analizinde (MITT analizi) çalışmada uygulanan İV tedavinin sonundaolumlu yanıt oranları kaspofungin (%72 [66/92]) ve amfoterisin B (%63 [59/94]) için benzerdi [%fark 10 (%95 GA: -4,5, 24,5)]. Kan dışı bölgelerde enfeksiyonu olan hastalara ait veriler dahasınırlıydı. Nötropenik hastalarda olumlu yanıt oranları kaspofungin grubunda 7/14 (%50) veamfoterisin B grubunda 4/10'du (%40). Bu sınırlı veriler ampirik tedavi çalışmasının sonucuyladesteklenmiştir.

İkinci bir çalışmada, invazif kandidiyazisli hastalar günde 50 mg (1. günde 70 mg yükleme dozunun ardından) veya günde 150 mg olmak üzere günlük kaspofungin dozlarını almıştır (bkz.bölüm 4.8). Bu çalışmada kaspofungin dozu 2 saat boyunca uygulanmıştır (rutin 1 saatlikuygulama yerine).

Candida

kaynaklı kuşkulu endokardit, osteomiyelit veya menenjiti olan hastalarçalışmaya alınmamıştır. Bu çalışma bir primer tedavi çalışması olduğundan, önceki antifungalajanlara yanıt vermeyen hastalar da dışlanmıştır. Bu çalışmaya alınan nötropenik hasta sayısı dasınırlıydı (%8). Bu çalışmada etkililik bir sekonder son noktaydı. Çalışmaya giriş kriterlerinikarşılayan ve kaspofungin çalışma tedavisinin bir veya daha fazla dozunu alan hastalar etk ililikanalizine alınmıştır. İki tedavi grubunda kaspofungin tedavisinin sonundaki olumlu genel yanıtoranları benzerdi: kaspofungin 50-mg grubunda %72 (73/102) ve 150-mg tedavi grubunda %78(74/95) (fark %6,3 [%95 GA: -5,9, 18,4]).

Yetişkin Hastalarda İnvazif Aspergilloz:.

İnvazif aspergillozlu 69 yetişkin hasta (18-80 yaş arası) kaspofunginin güvenlilik, etkililik ve tolerabilitesini değerlendiren açık etiketli, karşılaştırmasızbir çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların diğer standart antifungal tedavilere yanıt vermemişolması (en az 7 gün süreyle verilen diğer antifungal tedaviler ile hastalığın ilerlemesi veyaiyileşme başarısızlığı) (dahil edilen hastaların %84'ü) ya da toleranssız olması gerekiyordu (dahiledilen hastaların %16'sı). Hastaların çoğunda altta yatan durumlar mevcuttu (hematolojikmalignite [N = 24], allojenik kemik iliği transplantı veya kök hücre transplantı [N = 18], organtransplantı [N = 8], solid tümör [N = 3] veya diğer durumlar [N = 10]). İnvazif aspergillozun tanısıve tedavi yanıtı için Mikozlar Çalışma Grubu Kriterlerine dayanarak modellenen katı tanımlarkullanılmıştır (olumlu yanıt için radyograflarda ve semptom ve bulgularda klinik yönden anlamlıiyileşme şartı koşulmuştu). Ortalama tedavi süresi 33,7 gündü (aralık: 1 - 162 gün). Bağımsız biruzman paneli, kaspofunginin en az bir dozunu alan hastaların %41'inde (26/63) olumlu yanıtaulaşıldığını belirlemiştir. Kaspofungin ile 7 günden daha uzun süre tedavi gören hastaların%50'sinde (26/52) olumlu yanıt mevcuttu. Önceki tedavilere yanıt vermeyen veya toleranssızolan hastalarda olumlu yanıt oranları sırasıyla %36 (19/53) ve %70'di (7/10). Tedaviye yanıtsızolarak dahil edilen 5 hastada önceki antifungal tedavilerin dozları, invazif aspergilloz için sıklıklauygulanan dozlardan daha düşük olmakla birlikte, kaspofungin tedavisi sırasında bu hastalarınolumlu yanıt oranı geri kalan yanıtsız hastalardakine benzerdi (sırasıyla 2/5 ve 17/48). Akciğerhastalığı ve akciğer dışı olan hastalardaki yanıt oranları sırasıyla %47 (21/45) ve %28'di (5/18).Akciğer dışı hastalığı olan hastalar arasında, aynı zamanda kesin, muhtemel veya düşük olasılıklıMSS tutulumu olan 8 hastadan 2'sinde olumlu yanıt saptanmıştır.

Ateşli Nötropenik Yetişkin Hastaların Ampirik Tedavisr.

Bir klinik çalışmaya inatçı ateş ve nötropenisi olan toplam 1.111 hasta dahil edilmiş ve 70 mg yükleme dozunun ardından günde 50mg kaspofungin veya günde 3 mg/kg lipozomal amfoterisin B ile tedavi edilmiştir. Uygun hastalarmalignite için kemoterapi almış veya hematopoetik kök hücre transplantasyonu uygulanmış venötropeni (96 saatte <500 hücre/mm³) ve >96 saat parenteral antibiyotik tedavisine yanıtvermeyen ateş (>38°C) ile başvurmuş hastalardı. Hastaların nötropeni düzeldikten sonra 72 saatekadar, maksimum 28 gün süreyle tedavi edilmeleri gerekiyordu. Ancak belgelenmiş bir fungalenfeksiyonu olan hastalar daha uzun süre tedavi edilebiliyordu. İlaç iyi tolere edilmişse fakat 5gün tedaviden sonra hastanın ateşi devam etmiş ve klinik durumu kötüleşmişse çalışma ilacınındozajı kaspofungin için günde 70 mg'ye (tedavi edilen hastaların %13,3'ü) ve lipozomalamfoterisin B için günde 5 mg/kg'a (tedavi edilen hastaların %14,3'ü) çıkarılabilmiştir. Genelolumlu yanıta ilişkin Primer Modifiye Edilmiş Tedavi Amaçlı (MITT) etkililik analizine 1.095hasta alınmıştır; kaspofungin (%33,9) lipozomal amfoterisin B (%33,7) kadar etkili bulunmuştur[% fark 0,2 (%95.2 GA: -5,6, 6)]. Genel olumlu yanıt için 5 kriterden her birinin karşılanmışolması gerekliydi: (1) başlangıçtaki herhangi bir fungal enfeksiyonun başarılı tedavisi

(kaspofungin %51,9 [14/27], lipozomal amfoterisin B %25,9 [7/27]), (2) çalışma ilacmm

uygulanması sırasında veya tedavinin tamamlanmasından sonra 7 gün içerisinde yeni fungal enfeksiyonların ortaya çıkmaması (kaspofungin %94,8 [527/556], lipozomal amfoterisin B %95,5[515/539]), (3) çalışma tedavisinin tamamlanmasından 7 gün sonra hayatta kalmış olmak(kaspofungin %92,6 [515/556], lipozomal amfoterisin B %89,2 [481/539]), (4) ilaçla ilişkilitoksisite veya etkililik yokluğu nedeniyle çalışma ilacının kesilmemiş olması (kaspofungin %89,7[499/556], lipozomal amfoterisin B %85,5 [461/539]) ve (5) nötropeni döneminde ateşiniyileşmesi (kaspofungin %41,2 [229/556], lipozomal amfoterisin B %41,4 [223/539]).

AspergillusCandidaTrichosporonFusariumMucorRhizopus

türleri (1).

Pediyatrik popülasyon

Kaspofunginin güvenliliği ve etkililiği iki ileriye dönük, çok-merkezli klinik çalışmada 3 ay-17 yaş arası pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Çalışma tasarımı, tanı kriterleri ve etkililikdeğerlendirme kriterleri yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardakilerle benzerdi (bkz. bölüm5.1).

2-17 yaş arası 82 hastayı içeren ilk çalışma, inatçı ateş ve nötropenisi olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde kaspofungini (1. gün 70-mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez İVyolla 50 mg/m² [günde 70 mg aşılmadan]) lipozomal amfoterisin B (günde 3 mg/kg İV) ile 2:1tedavi oranında (kaspofungin alan 56, lipozomal amfoterisin B alan 26 hasta) karşılaştıranrandomize, çift-kör bir çalışmaydı. MITT analiz sonuçlarında genel başarı oranları (risk sınıflarınagöre düzeltilmiş oranlardır) şöyleydi: kaspofungin için %46,6 (26/56), lipozomal amfoterisin Biçin %32,2 (8/25).

İkinci çalışma invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis ve invazif aspergillozlu (kurtarıcı tedavi olarak) pediyatrik hastalarda (6 ay-17 yaş arası) kaspofunginin güvenliliğini ve etkililiğiniinceleyen ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaydı. 49 hasta dahil edilmiş ve 1.gün 70-mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez İV yolla 50 mg/m² (günde 70 mgaşılmadan) almışlardır; bu hastalardan 48'i MITT analizine dahil edilmiştir. Bu hastalardan37'sinde invazif kandidiyazis, 10'unda invazif aspergilloz ve 1'inde özofageal kandidiyazismevcuttu. Kaspofungin tedavisinin sonunda, MITT analizinde endikasyona göre olumlu yanıtoranları şöyleydi: invazif kandidiyaziste %81 (30/37), invazif aspergillozda %50 (5/10) veözofageal kandidiyaziste %100 (1/1).

Çift-kör, randomize (2:1), karşılaştırmalı kontrollü bir çalışmada, kaspofunginin (intravenöz yolla günde 2 mg/kg 2 saatlik infüzyonla verilmiştir) güvenliliği, etkililiği ve tolerabilitesi kültürledoğrulanan invazif kandidiyazisli yenidoğanlarda ve 3 aylıktan küçük bebeklerde amf öterisin Bdeoksikolata (günde 1 mg/kg) göre değerlendirilmiştir. Hasta alımının yetersiz olması nedeniyleçalışma erken sonlandırılmış ve sadece 51 hasta randomize edilmiştir. Tedavi bitiminden 2 haftasonra fungal enfeksiyonu iyileşip hayatta kalan hastaların oranı kaspofungin tedavi grubunda(%71) ve amfoterisin B deoksikolat tedavi grubunda (%68,8) benzerdir. Bu çalışmaya dayanarakyenidoğanlar ve bebekler için pozolojiye dair hiçbir öneride bulunulamamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Kaspofungin asetat intravenöz yolla uygulandığından, emilim söz konusu değildir.

Dağılım

Kaspofungin albümine yüksek oranda bağlanır. Kaspofunginin plazmada bağlanmamış fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde %3,5 ile invazif kandidiyazisli hastalarda %7,6 arasında değişir. Dağılımkaspofunginin plazma farmakokinetiğinde önemli rol oynar ve alfa ve beta dispozisyon fazlarınınher ikisinde hızı kontrol eden adımdır. Dozajdan sonra dokulara dağılım 1,5-2 günde maksimumdüzeye ulaşmış ve bu süre zarfında dozun %92'si dokulara dağılmıştır. Dokular tarafından alınankaspofunginin sadece küçük bir kısmının daha sonra plazmaya ana bileşik olarak geri dönüyorolması muhtemeldir. Dolayısıyla eliminasyon, dağılım dengesi olmaksızın gerçekleşir ve güncelolarak kaspofungin in gerçek dağılım hacmini tespit etmek mümkün değildir.

Biyotransformasyon

Kaspofungin spontan degradasyona uğrayarak açık halkalı bir bileşiğe dönüşür. Sonraki metabolizma peptid hidrolizini ve N-asetilasyonu içerir. Kaspofunginin bu açık halkalı bileşiğedegradasyonu sırasında oluşan iki ara ürün, plazma proteinleriyle kovalent adduktlar oluşturarakplazma proteinlerine düşük düzeyde, geri dönüşsüz bağlanmayla sonuçlanır.

İn vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4'ün inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer tıbbiürünlerin CYP3A4 metabolizmasını indüklememiş veya inhibe etmemiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir sübstratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir sübstratıdır.

Eliminasyon

Kaspofunginin plazmadan eliminasyonu yavaştır ve klerensi dakikada 10-12 ml'dir. Kaspofunginin plazma konsantrasyonları tekli 1 saatlik intravenöz infüzyonlardan sonra polifazikolarak azalır. İnfüzyondan hemen sonra kısa bir alfa fazı gerçekleşir, onu 9-11 saatlik yarı ömresahip beta fazı izler. Yarı ömrü 45 saat olan ek bir gama fazı da görülür. Atılım veyabiyotransformasyondan ziyade dağılım, plazma klerensini etkileyen baskın mekanizmadır.

Bir radyoaktif dozun yaklaşık %75'i 27 günde tespit edilmiştir: idrarda %41 ve feçeste %34 oranında. Uygulamadan sonra ilk 30 saatte kaspofungin çok az atılır veya biyotransformasyonauğrar. Atılım yavaştır ve radyoaktivitenin terminal yarı ömrü 12- 15 gün bulunmuştur.Kaspofunginin küçük bir miktarı idrarla değişmeden atılır (dozun yaklaşık %1,4'ü).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kaspofungin doğrusal olmayan orta düzeyde farmakokinetik özellikler (doz arttıkça birikim artar) ve çoklu doz uygulanmasından sonra kararlı duruma ulaşmak için gereken zamanda dozabağımlılık sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu ve hafif karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda, kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda artmış kaspofungin maruz kalımı görülmüştür. Genellikle artış hafif düzeyde olmuş vedoz ayarlamasını gerektirecek kadar büyük olmamıştır. Orta derecede karaciğer bozukluğu olanyetişkin hastalarda veya vücut ağırlığı fazla olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekebilir (bkz.aşağı).

Vücut ağırlığı: Yetişkin kandidiyazisli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının kaspofunginin farmakokinetik özelliklerini etkilediği saptanmıştır. Vücut ağırlığıarttıkça plazma konsantrasyonları azalır. Vücut ağırlığı 80 kg olan yetişkin bir hastada ortalamamaruz kalımın 60 kg ağırlığındaki yetişkin bir hastadan yaklaşık %23 daha düşük olduğuöngörülmüştür (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu

Klinik çalışmalarda tekli 70 mg dozlarda, kaspofunginin farmakokinetik özellikleri hafif böbrek bozukluğu olan erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50- 80 mL/dak) ve kontrol gönüllüllerindebenzer bulunmuştur. Orta derecede (kreatinin klerensi 31 - 49 mL/dak), şiddetli (kreatinin klerensi5 - 30 mL/dak) ve son evre (kreatinin klerensi <10 mL/dak ve diyalize bağımlı) böbrekbozukluğunda kaspofungin plazma konsantrasyonları tekli doz uygulandıktan sonra orta derecedeyükselmiştir (EAA için aralık: %30- %49). Ancak kaspofungin 50 mg'nin çoklu günlük dozlarınıalan invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis veya invazif aspergillozlu yetişkin hastalardahafiften ilerlemiş böbrek fonksiyon bozukluğuna kadar böbrek hastalığının kaspofunginkonsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalardadozaj ayarlaması gerekmez. Kaspofungin diyalizle atılmaz; bu nedenle hemodiyalizden sonra ekdoz gerekmez.

Karaciğer bozukluğu

Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 yükselmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya herhangi birderecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur. Bir çoklu dozçalışmasında, orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda günlük dozun 3 5 mg'yedüşürülmesinin standart rejimi alan, karaciğer fonksiyonu normal yetişkin hastalardakine benzerEAA sağladığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.2).

Cinsiyet

Kaspofunginin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre ortalama %17-38 oranında daha yüksektir.

Geriyatrik hastalar

Yaşlı erkek hastalarda EAA'da (%28) ve C₂4 _saat değerinde (%32) genç erkek hastalara kıyasla hafif bir artış gözlenmiştir. Ampirik tedavi uygulanan veya invazif kandidiyazisi olan hastalarda,genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaşın hafif düzeyde benzer bir etkisi görülmüştür.

Pediyatrik hastalar

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan adolesanlarda (12 - 17 yaş arası) kaspofunginin plazma EAAo-_{24 saa}t değeri, günde 50 mg/m² kaspofungin alan yetişkinlerdegözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur. Tüm adolesanlar günde >50 mg dozlar almış, hatta8 hastadan 6'sı maksimum doz olan günde 70 mg dozunu almıştır. Bu adolesanlardakaspofunginin plazma konsantrasyonları, günde 70 mg (adolesanlara en sık uygulanan doz) alanyetişkinlere kıyasla daha düşük bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan çocuklarda (2-11 yaş arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA₀._{24 saat} değeri günde 50 mg kaspofungin alanyetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan küçük çocuklarda ve emekleme dönemindeki bebeklerde (12 - 23 ay arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA₀._24saat değeri günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde ve günde 50 mg/m² alan daha büyükçocuklarda (2-11 yaş arası) gözlenen ile benzer bulunmuştur.

Genel olarak mevcut farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik verileri 3-10 ay arası hastalarla sınırlıdır. Günde 50 mg/m² dozunu alan bir 10 aylık çocuğa ait farmakokinetik verileri, EAA₀._{24 saa}tdeğerinin günde 50 mg/m² alan daha büyük çocuklarda ve günde 50 mg kaspofungin alanyetişkinlerde gözlenenler ile aynı aralıkta olduğunu, günde 50 mg/m2 dozunu alan 6 aylık birçocukta ise EAA₀._{24 saa}t değerinin biraz daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Günde 25 mg/m² kaspofungin (ortalama günlük 2,1 mg/kg dozuna karşılık gelir) alan yenidoğanlarda ve bebeklerde (<3 aylık), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin zirvekonsantrasyonu (Cı _saat) ve kaspofunginin vadi konsantrasyonu (C_{24 saa}t) günde 50 mg kaspofunginalan yetişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur. Bu yenidoğanlarda ve bebeklerde 1.gündeki C_{1 saat} değeri yetişkinlerdekine benzer iken C_{24 saa}t değeri hafifçe yükselmişti (%36).Bununla birlikte, hem C_{1 saat} (4.günde geometrik ortalama 11,73 p.g/ml, aralık: 2,63 -22,05 ^g/ml)hem de C_{24 saa}t (4.günde geometrik ortalama 3,55 ^g/ml, aralık: 0,13 -7,17 ^g/ml) değerindedeğişkenlik görülmüştür. Plazma numunelerinin azlığı nedeniyle bu çalışmada EAAo_{-24 saa}tölçümleri yapılmamıştır. Üç aylıktan küçük yenidoğanları ve bebekleri içeren ileriye dönük klinikçalışmalarda kaspofunginin etkililik ve güvenliliğinin yeterli düzeyde çalışılmadığıkaydedilmelidir.

Irk

Hasta farmakokinetik verileri, beyazlarda, siyahlarda İspanyol kökenlilerde ve melez ırklarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri yönünden klinik olarak anlamlı farkları göstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda intravenöz yolla verilen 7-8 mg/kg'a kadar dozlar kullanılarak yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve maymunlarda enjeksiyon bölgesireaksiyonlarını, sıçanlarda histamin salınımı belirtilerini ve maymunlarda karaciğere yönelikistenmeyen etkilere dair kanıtları ortaya koymuştur. Sıçanlarda yapılan gelişimsel toksisiteçalışmaları, 5 mg/kg dozlarında kaspofunginin fetus vücut ağırlıklarında azalmalara, omurga,sternebra ve kafatası kemiklerinde eksik kemikleşme insidansında artışa ve gebe sıçanlardahistamin salınımı belirtileri gibi istenmeyen maternal etkilere yol açtığını göstermiştir. Servikalkaburgaların insidansında artış da not edilmiştir. Kaspofungin potansiyel genotoksisite için yapılan

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Mannitol (E421)

Glasiyal asetik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için)

6.2. Geçimsizlikler

Glukoz içeren seyrelticilerle karıştırmayınız çünkü CANCIDAS glukoz içeren seyrelticiler içerisinde stabil değildir. Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbiürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar

Liyofilize flakonlar buzdolabında 2- 8°C'de saklanmalıdır.

Hazırlanmış konsantre ilaç

Hazırlanan CANCIDAS hasta infüzyon solüsyonu hazırlanmadan önce 1 saat < 25°C'de saklanabilir.

Seyreltilmiş ilaç

IV torba veya şişedeki son hasta infüzyon solüsyonu < 25°C'de 24 saat veya 2-8°C'de 48 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CANCIDAS 50 mg kırmızı alüminyum bantlı ve plastik kapaklı flakon içerisinde infüzyonluk beyaz-beyazımsı renkte toz/kompakt tozdur.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CANCIDAS 'ı infüzyon için hazırlama

1- Buzdolabından çıkardığınız CANCIDAS flakonu oda ısısına getiriniz.

2- Aseptik olarak 10,8 mL %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, enjeksiyonluk steril su,enjeksiyonluk bakteriyostatik su (metilparaben ve propilparaben içeren) veya enjeksiyonlukbakteriyostatik su (%0,9 benzil alkol içeren) ekleyiniz.

Not: Her CANCIDAS flakonu özellikle etiketteki miktarından daha fazla ilaç içerecek şekilde doldurulur. Elde edilen solüsyonun ilaç konsantrasyonu aşağıdaki Tablo 1'de listelenmektedir.

Tablo 1

CANCIDAS'ı Hazırlama Bilgisi

CANCIDAS flakon	Toplam İlaç Miktarı (dolum fazlası dahil)	Eklenmesi gereken Hazırlama Solüsyonu Hacmi	Hazırlandıktan Sonraki Konsantrasyon
50 mg	54,6 mg	10,8 mL	5 mg/mL
70 mg	75,6 mg	10,8 mL	7 mg/mL

Beyaz-beyazımsı renkte kompakt toz tamamen erimelidir. Berrak bir solüsyon elde edinceye kadar yavaşça çalkalayınız. Solüsyonu hazırlarken ve infüzyondan önce, solüsyonu partiküllü maddeveya renk değişikliği bakımından gözle kontrol ediniz. Solüsyon bulanıksa veya çökelme varsakullanmayınız. Hazırlanan solüsyon 25°C ve altındaki sıcaklıklarda 1 saate kadar saklanabilir.CANCIDAS flakonları tek kullanımlıktır; kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

3- Aseptik olarak hazırlanan uygun hacimdeki (mL) CANCIDAS'ı 250 mL %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonu içeren intravenöz torbaya(veya şişe) transfer ediniz. Alternatif olarak, hazırlanan CANCIDAS hacmi (mL) daha düşükhacimde %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonunaeklenebilir; ancak 0,5 mg/mL son konsantrasyon aşılmamalıdır. Bu infüzyon solüsyonu <25°C'desaklandığında 24 saat içinde veya buzdolabında 2-8°C'de saklandığında 48 saat içindekullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat: 13 Levent 34394 İstanbulTel: (0212) 336 10 00Fax: (0212) 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI:

114/73

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.09.2003 Ruhsat yenileme tarihi: 17.06.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ