4.KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

LORVİQUA, monoterapi olarak daha önce bir ALK (anaplastik lenfoma kinaz) inhibitörü ile tedavi edilmemiş veya bir veya daha fazla ALK tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ile tedavi edilmişALK pozitif, metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDA^) olan yetişkinlerintedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

Lorlatinib tedavisi, antikanser tıbbi ürünlerin kullanımında deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve gözetim altında tutulmalıdır.

Yarar sağladığı gösterilen tek hasta grubu olduğundan, ALK pozitif KHDAK'nin saptanması lorlatinib tedavisinde hasta seçimi için gereklidir. ALK pozitif KHDAK değerlendirmesi,yeterliliği kanıtlanmış laboratuvarlar tarafından belirli teknoloji kullanılarak yapılmalıdır.Uygun olmayan test performansı, güvenilir olmayan test sonuçlarına yol açabilir.

Önerilen doz oral yoldan günde bir defa 100 mg'dir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Hastalık ilerleyene veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar lorlatinib ile tedaviye devam edilmelidir.

Geciken ya da unutulan dozlar

Bir dozun unutulması halinde bir sonraki doza 4 saatten az bir zaman kalmadığı sürece unutulan doz hatırlanır hatırlanmaz alınmalıdır. Bir sonraki doza 4 saatten daha az süre kalmışsa unutulantablet atlanmalıdır. Unutulan dozu tamamlamak için 2 doz aynı anda alınmamalıdır.

Dozaj Modifikasyonları

Bireysel güvenlilik ve toleransa bağlı olarak dozun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir. Lorlatinib doz azaltma seviyeleri aşağıda özetlenmiştir:

• İlk doz azaltma: Oral yoldan günde bir defa LORVİQUA 75 mg

• İkinci doz azaltma: Oral yoldan günde bir defa LORVİQUA 50 mg

Oral yoldan günde bir defa 50 mg'lik dozu tolere edemeyen hastalarda LORVİQUA'nın kullanımına kalıcı olarak son verilmelidir.

Toksisiteler ve atriyoventriküler (AV) blok gelişen hastalar için önerilen dozaj değişiklikleri Tablo 1'de verilmiştir.

PR aralığı uzaması/Atrioventriküler (AV) Blok
Birinci derecede AV bloğu: Asemptomatik	Lorlatinibe ara vermeden aynı dozda devam edin. Eş zamanlı tıbbi ürünlerin etkilerini gözönünde bulundurun. PR aralığınıuzatabilecek elektrolit dengesizliğinideğerlendirin ve düzenleyin. AV bloğu ilepotansiyel olarak ilişkili olanEKG/semptomları yakından izleyin.
Birinci derecede AV bloğu: Semptomatik	Lorlatinibe ara verin. Eş zamanlı tıbbi ürünlerin etkilerini göz önünde bulundurun.PR aralığını uzatabilecek elektrolitdengesizliğini değerlendirin ve düzenleyin.AV bloğu ile potansiyel olarak ilişkili olanEKG/semptomları yakından izleyin.Semptomlar düzelirse, bir seviye azaltılmışdozda lorlatinibe devam edin.
İkinci derecede AV bloğu: Asemptomatik	Lorlatinibe ara verin. Eş zamanlı tıbbi ürünlerin etkilerini göz önünde bulundurun.PR aralığını uzatabilecek elektrolitdengesizliğini değerlendirin ve düzenleyin.AV bloğu ile potansiyel olarak ilişkiliEKG/semptomları yakından izleyin. SonrakiEKG'de ikinci derecede AV bloğugörülmezse, bir seviye azaltılmış dozdalorlatinibe devam edin.
İkinci derecede AV bloğu: Semptomatik	Lorlatinibe ara verin. Eş zamanlı tıbbi ürünlerin etkilerini göz önünde bulundurun.PR aralığını uzatabilecek elektrolitdengesizliğini değerlendirin ve düzenleyin.Kardiyak gözlem ve takibe başvurun.Semptomatik AV bloğu devam ederse kalppili takılmasını değerlendirin. Semptomlar veikinci derecede AV bloğu düzelirse veyahastalar asemptomatik birinci derece AVbloğuna geri dönerse, bir seviye azaltılmışdozda lorlatinibe devam edin.
Tam AV bloğu	Lorlatinibe ara verin. Eş zamanlı tıbbi ürünlerin etkilerini göz önünde bulundurun.PR aralığını uzatabilecek elektrolitdengesizliğini değerlendirin ve düzenleyin.Kardiyak gözlem ve takibe başvurun. AVbloğu ile ilişkili şiddetli semptomlar için kalppili takılması gerekebilir. AV bloğuçözülmezse, kalıcı bir kalp pili takılmasıdüşünülebilir.
	Kalp pili takılmışsa, lorlatinibe tam dozda devam edin. Kalp pili takılmamışsa, yalnızcasemptomlar düzeldiğinde ve PR aralığı 200ms'den az olduğunda bir seviye azaltılmışdozda lorlatinibe devam edin.

Hipertansiyon
Derece 3 (160 mmHg'ye eşit veya daha yüksek SKB ya da 100 mmHg'ye eşit veyadaha yüksek DKB; tıbbi müdahalegerektiren; birden fazla antihipertansif ilaçveya daha önce kullanılandan daha yoğuntedavi gerektiren)	Derece 1 veya daha düşük hipertansiyon (SKB 140 mmHg'den düşük ve DKB 90mmHg'den düşük) gözlenene kadarlorlatinibe ara verin ve ardından aynı dozdadevam edin. Derece 3 hipertansiyon tekrarlarsa, derece 1 veya daha düşük seviyeye iyileşinceye kadarlorlatinibe ara verin ve azaltılmış bir dozdadevam edin. Optimal tıbbi tedavi ile yeterli hipertansiyon kontrolü sağlanamazsa, lorlatinib kalıcıolarak kesilmelidir.
Derece 4 (Yaşamı tehdit eden sonuçları olan, acil müdahale gerektiren)	Derece 1 veya daha düşük seviyeye gelinceye kadar lorlatinibe ara verin ve azaltılmış birdozda devam edin ya da lorlatinibi kalıcıolarak kesin. Derece 4 hipertansiyon tekrar ederse, lorlatinib kalıcı olarak kesilmelidir.
Hiperglisemi
Derece 3 VEYA Derece 4 (Optimal anti hiperglisemik tedaviye rağmen 250 mg/dL'den yüksekkalıcı hiperglisemi)	Hiperglisemi yeterince kontrol edilinceye kadar lorlatinibe ara verin, ardından birseviye azaltılmış dozda lorlatinibe devamedin. Optimal tıbbi tedavi ile yeterli hiperglisemik kontrol sağlanamazsa, lorlatinib kalıcı olarakkesilmelidir.
Diğer advers reaksiyonlar
Derece 1: Hafif VEYA Derece 2: Orta	Klinik duruma göre doz modifikasyonu yapmamayı ve dozu bir seviye azaltmayıdeğerlendirin.
Derece 3 veya daha yüksek: Şiddetli	Semptomlar Derece 2'ye veya başlangıçtakine eşit ya da daha düşükoluncaya kadar lorlatinibe ara verin.Ardından bir seviye azaltılmış dozdalorlatinibe devam edin.

Kısaltmalar: MSS: merkezi sinir sistemi; CTCAE Advers Olaylar için Genel Terminoloji Kriterleri; DKB: diastolik kan basıncı; EKG: elektrokardiyogram; HMG CoA: 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A; NCL: Ulusal Kanser Enstitüsü; SKB: sistolik kan basıncı; ULN:normalin üst sınırı.

^a NCL CTCAE sınıflandırmalarına dayalı derece kategorileri.

^b Lipid düşürücü tedavi şunları içerebilir: HMG CoA redüktaz inhibitörü, nikotinik asit, fibrik asit türevleri ya da omega 3 yağ asitlerinin etil esterleri.

Güçlü sitokrom P-450 (CYP) 3A4/5 inhibitörleri

Lorlatinibin güçlü CYP 3A4/5 inhibitörü olan tıbbi ürünler ve greyfurt suyu ürünleri ile eş zamanlı kullanımı, lorlatinib plazma konsantrasyonunu arttırabilir. CYP 3A4/5'i inhibe etmepotansiyeli daha düşük olan alternatif bir eş zamanlı tıbbi ürün düşünülmelidir (bkz. Bölüm4.5). Güçlü bir CYP 3A4/5 inhibitörü birlikte uygulanmak zorundaysa, günde bir kez 100 mgolan başlangıç lorlatinib dozu, günde bir kez 75 mg'a düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).Güçlü bir CYP 3A4/5 inhibitörünün eş zamanlı kullanımı kesilirse, güçlü CYP3A4/5inhibitörünün 3 ile 5 yarılanma ömrü kadar bir arınma döneminden sonra, güçlü CYP 3A4/5inhibitörüne başlamadan önce kullanılan dozda lorlatinibe devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

LORVİQUA oral kullanım içindir.

Hastalara dozlarını yaklaşık olarak günün aynı saatinde yiyeceklerle veya aç almaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2). Tabletler bütün olarak yutulmalıdır (tabletler yutulmadan önceçiğnenmemeli, kırılmamalı veya bölünmemelidir). Kırılmış, çatlamış veya başka şekilde zarargörmüş tabletler alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilmez. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için bir bilgi mevcut değildir. Bu nedenle orta veya şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda lorlatinib kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu normal olan ve hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği [mutlak tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR): > 30 mL/dk] olan hastalarda doz ayarlaması yapılmasıgerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (mutlak eGFR < 30 mL/dk),azaltılmış lorlatinib dozu, örneğin günde bir kez oral alınan 75 mg'lık başlangıç dozu, önerilir(bkz. Bölüm 5.2). Renal diyaliz hastaları için bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Lorlatinibin 18 yaş altı pediatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon

:

Bu popülasyona ilişkin verilerin sınırlı olması nedeniyle 65 yaş ve üzeri hastalar için doz önerisi yapılamamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Lorlatinibe veya 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

LORVİQUA ile güçlü CYP3A4/5 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hiperlipidemi

Lorlatinib kullanımı serum kolesterol ve trigliserid artışları ile ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Serum kolesterol ve trigliserid seviyelerinde ağır artış oluşmasına kadar geçen medyansüre sırasıyla 104 gün (aralık: 29- 518 gün) ve 120 gündür (aralık: 15-780 gün). Serumkolesterol ve trigliserid seviyeleri lorlatinib başlanmadan önce ve başlandıktan 2, 4 ve 8.haftalarda ve ardından düzenli olarak izlenmelidir. Eğer endike ise lipid düşürücü bir ilacabaşlanmalı ya da kullanılmakta olan ilacın dozu arttırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Merkezi Sinir Sistemi Etkileri

Lorlatinib kullanan hastalarda psikotik etkiler ve bilişsel fonksiyon, duygudurum, zihinsel durum veya konuşma değişiklikleri dahil merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri gözlenmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). MSS etkileri gelişen hastalar için doz değişikliği ya da lorlatinib tedavisininbırakılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Atriyoventriküler blok

Lorlatinib ikinci derece ya da üçüncü derece AV bloğu (pacemaker takılı olmadığı sürece) olan ya da PR aralığının >220 milisaniye olduğu herhangi bir AV bloğu olan hastaların dışlandığıbir hasta popülasyonunda incelenmiştir. Lorlatinib alan hastalarda PR aralığında uzama ve AVblok bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Özellikle klinik önemi olan kalp olaylarının oluşmasınazemin sağlayan hastalıkları olan hastalarda olmak üzere lorlatinib başlamadan önce ve ardındanayda bir elektrokardiyografi (EKG) takibi yapılmalıdır. AV blok gelişen hastalarda dozdeğişiklikleri gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda düşme

Lorlatinib alan ve başlangıçta ve en az bir takip sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) değerlendirmesi olan hastalarda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda düşme bildirilmiştir.Mevcut klinik çalışma verilerine göre kalbin kasılma kapasitesindeki değişiklikler üzerindekietki ve lorlatinib arasında bir neden ilişkisi belirlemek olanaksızdır. Kardiyak risk faktörleriolan ve LVEF seviyesini etkileyebilecek hastalıkları olan hastalarda başlangıçta ve tedavisırasında LVEF değerlendirmesi dahil olmak üzere kalp açısından takip yapılmasıdüşünülmelidir. Tedavi sırasında kardiyak belirti ve semptomları gelişen hastalarda LVEFdeğerlendirmesi dahil olmak üzere kalp açısından takip yapılması düşünülmelidir.

Lipaz ve amilaz artışı

Lorlatinib alan hastalarda lipaz ve/veya amilaz artışları oluşmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Serum lipaz ve amilaz seviyelerinde artış oluşmasına kadar geçen medyan süre sırasıyla 141 gün(aralık: 1- 1091 gün) ve 138 gündür (aralık: 1-1112 gün). Lorlatinib alan hastalarda eş zamanlıhipertrigliseridemi ve/veya olası intrensek bir mekanizma nedeniyle pankreatit riski dikkatealınmalıdır. Hastalar lorlatinib başlanmadan önce ve klinik olarak endike ise başlandıktan sonradüzenli olarak lipaz ve amilaz açısından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

İnterstisyel akciğer hastalığı/Pnömonit

Lorlatinib ile ILD/pnömonit ile uyumlu ağır ya da yaşamı tehdit eden pulmoner advers reaksiyonlar oluşmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Solunum semptomlarında ILD/pnömonitdüşündüren (örneğin dispne, öksürük ve ateş) kötüleşme olan tüm hastalar derhalILD/pnömonit açısından değerlendirilmelidir. Tablonun şiddetine göre lorlatinibe ara verilmeliya da kesin olarak bırakılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Hipertansiyon

Lorlatinib alan hastalarda hipertansiyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Lorlatinib tedavisine başlamadan önce kan basıncı kontrol edilmelidir. Lorlatinib tedavisi başlangıcından 2 haftasonra ve devamında en az ayda bir kez kan basıncı izlenmelidir. Tablonun şiddetine görelorlatinibe ara verilmeli ve azaltılmış bir dozda yeniden başlanmalı ya da kalıcı olarakbırakılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Hiperglisemi

Lorlatinib alan hastalarda hiperglisemi meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Lorlatinib tedavisine başlamadan önce açlık serum glukozu ölçülmeli ve sonrasında ulusal kılavuzlaragöre periyodik olarak izlenmelidir. Tablonun şiddetine göre lorlatinibe ara verilmeli veazaltılmış bir dozda yeniden başlanmalı ya da kalıcı olarak bırakılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

İlaç etkileşimleri

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada lorlatinib ile eş zamanlı olarak güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi olan rifampin kullanımı total bilirübin ve alkalin fosfataz artışı olmaksızın alaninaminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) artışları ile ilişkili bulunmuştur(Bkz. Bölüm 4.5). Eş zamanlı olarak güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi kullanımıkontrendikedir (Bkz. Bölümler 4.3 ve 4.5).

Lorlatinib ile orta derece CYP3A4/5 indükleyicisi modafinil kombinasyonu alan sağlıklı gönüllülerde karaciğer fonksiyon testlerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler görülmemiştir(Bkz. Bölüm 4.5).

Lorlatinib eş zamanlı olarak verildiğinde alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonal kontraseptifler, pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus dahil ancakbunlarla kısıtlı olmamak üzere terapötik indeksi dar CYP3A4/5 substratlarınınkonsantrasyonlarını düşürebileceğinden bu ilaçların lorlatinib ile eş zamanlı verilmesindenkaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Üreme ve gebelik

Lorlatinib ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 14 hafta boyunca gebe kalma olasılığı olan kadın partneri bulunan erkek hastalar kondom kullanımını içeren etkili bir gebeliktenkorunma yöntemi ve partneri gebe olan erkek hastalar kondom kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).Erkek üreme fonksiyonu lorlatinib tedavisi sırasında olumsuz etkilenebilir (Bkz. Bölüm 5.3).Erkekler tedaviden önce üreme fonksiyonunun etkili bir şekilde korunması konusunda birdoktora danışmalıdır. Gebe kalma olasılığı olan kadınlara lorlatinib kullanırken gebe kalmaktankaçınmaları söylenmelidir. Lorlatinib hormonal kontraseptifleri etkisizleştirebileceğindenlorlatinib tedavisi sırasında kadın hastalar için hormonal olmayan yüksek etkili bir kontraseptifgerekir (Bkz. Bölümler 4.5 ve 4.6). Eğer hormonal bir gebelikten korunma yöntemininkullanılması kaçınılmazsa bu durumda hormonal yöntemle birlikte kondom kullanılmalıdır.Etkili gebelikten korunma tedaviyi tamamladıktan sonra en az 35 gün sürdürülmelidir (Bkz.Bölüm 4.6). Lorlatinibin kadın üreme fonksiyonunu etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Laktoz intoleransı

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her “doz”unda (25 mg veya 100 mg tablette) 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Düşük sodyum diyeti uygulayan hastalar, bu ürünün aslında “sodyum içermediği”konusunda bilgilendirilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşimleri

İn vitro

veriler lorlatinibin başlıca CYP3A4 ve üridin difosfat-glukunosiltransferaz (UGT) 1A4 ile metabolize edildiğini göstermektedir. CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 ve UGT1A3 minörkatkıda bulunmaktadır.

İlaçların lorlatinib üzerindeki etkisi

CYP3A4/5 indükleyicileri

Güçlü bir CYP3A4/5 indükleyici olan rifampin sağlıklı gönüllülere 12 gün boyunca günde bir kez oral yolla 600 mg dozunda verildiğinde tek bir 100 mg oral lorlatinib dozunun ortalamaeğri altındaki alanını (EAAinf) %85 ve Cmaks değerini %76 azaltmıştır; AST ve ALT artışları dagözlenmiştir. Lorlatinibin güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri (örneğin rifampisin, karbamazepin,enzalutamid, mitotan, fenitoin ve sarı kantaron otu) ile eş zamanlı verilmesi lorlatinibin plazmakonsantrasyonlarını azaltabilir. Lorlatinibin güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri ile kullanımıkontrendikedir (Bkz. Bölümler 4.3 ve 4.4). Sağlıklı gönüllülerde tek bir 100 mg oral lorlatinibdozu ile orta derecede CYP3A4/5 indükleyici olan modafinil (19 gün boyunca günde bir kez400 mg) kombinasyonunun uygulanmasından sonra karaciğer fonksiyon testi sonuçlarındaklinik olarak anlamlı bir değişiklik görülmemiştir. Modafinilin eş zamanlı kullanımı,lorlatinibin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olmamıştır.

CYP3A4/5 inhibitörleri

Güçlü bir CYP3A4/5 inhibitörü olan itrakonazol sağlıklı gönüllülere 5 gün boyunca 200 mg oral günde tek doz verildiğinde tek bir 100 mg oral lorlatinib dozunun ortalama EAAinf değerini%42 ve tek bir 100 mg oral lorlatinib dozunun Cmaks değerini %24 azaltmıştır. Güçlü CYP3A4/5inhibitörleri (örneğin boseprevir, kobisistat, itrakonazol, ketakonazol, posakonazol,troleandomisin, vorikonazol, ritonavir, ritonavir ile kombine paritaprevir ve ombitasvir ve/veyadasabuvir ve elvitegravir, indinavir, lopinavir ya da tipranavir ile kombine ritonavir) lorlatinibinplazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Greyfurt ürünleri de lorlatinibin plazmakonsantrasyonlarını arttırabilir ve kaçınılmalıdır. CYP3A4/5 inhibisyonu yapma olasılığı dahadüşük olan alternatif bir ilacın eş zamanlı verilmesi düşünülmelidir. Eğer güçlü bir CYP3A4/5inhibitörünün eş zamanlı olarak verilmesi zorunlu ise lorlatinib dozunun azaltılması önerilir(Bkz. Bölüm 4.2).

Lorlatinibin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi

CYP3A4/5 substratları

İn vitro

çalışmalar lorlatinibin CYP3A4/5'nin zamana bağımlı bir inhibitörü ve bunun yanı sıra indükleyicisi olduğunu göstermiştir. Lorlatinib 15 gün boyunca günde tek 150 mg dozunda oralyolla verildiğinde tek bir 2mg midazolam (duyarlı bir CYP3A substratı) dozunun EAAnfdeğerini ve Cmaks değerini sırasıyla %61'e ve %50'ye kadar azaltmıştır; dolayısıyla, lorlatiniborta güçte CYP3A indükleyicisidir. Bu nedenle lorlatinib eş zamanlı olarak verildiğindealfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonal kontraseptifler,pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus dahil ancak bunlarla kısıtlı olmamak üzere terapötikindeksi dar CYP3A4/5 substratlarının konsantrasyonlarını düşürebileceğinden bu ilaçlarınlorlatinib ile eş zamanlı verilmesinden kaçınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

CYP2B6 substratı

Lorlatinib 15 gün boyunca günde tek 100 mg dozunda oral yolla verildiğinde tek bir oral 100 mg bupropion (CYP2B6 ve CYP3A4 substratı kombinasyonu) dozunun EAAmf değerini veCmaks değerini sırasıyla %49,5'e ve %53'e kadar azaltmıştır. Dolayısıyla, lorlatinib zayıf birCYP2B6 indükleyicisidir ve lorlatinib başlıca CYP2B6 ile metabolize edilen ilaçlarla kombinekullanıldığında doz ayarlaması gerekmez.

CYP2C9 substratı

Lorlatinib 15 gün boyunca günde tek 100 mg dozunda oral yolla verildiğinde tek bir oral 500 mg tolbutamid (duyarlı bir CYP2C9 substratı) dozunun EAAmf değerini ve Cmaks değerinisırasıyla %43'e ve %15'e kadar azaltmıştır. Dolayısıyla, lorlatinib zayıf bir CYP2C9indükleyicisidir ve lorlatinib başlıca CYP2C9 ile metabolize edilen ilaçlarla kombinekullanıldığında doz ayarlaması gerekmez.

Bununla birlikte CYP2C9 ile metabolize edilen dar terapötik indekse sahip ilaçlarla (örneğin kumarin antikoagülanlar) eş zamanlı tedavi durumunda hastalar takip edilmelidir.

UGT substratları

Lorlatinib 15 gün boyunca günde tek 100 mg dozunda oral yolla verildiğinde tek bir oral 500 mg asetaminofen (bir UGT, SULT ve CYP1A2, 2A6, 2D6 ve 3A4 substratı) dozunun EAAmfdeğerini ve Cmaks değerini sırasıyla %45'e ve %28'e kadar azaltmıştır. Dolayısıyla, lorlatinibzayıf bir UGT indükleyicisidir ve lorlatinib başlıca UGT ile metabolize edilen ilaçlarla kombinekullanıldığında doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte UGT ile metabolize edilen darterapötik indekse sahip ilaçlarla eş zamanlı tedavi durumunda hastalar takip edilmelidir.

P-glikoprotein substratları

Lorlatinib 15 gün boyunca günde tek 100 mg dozunda oral yolla verildiğinde tek bir oral 60 mg feksofenadin [duyarlı bir P-glikoprotein (P-gp) substratı] dozunun EAAinf değerini ve Cmaksdeğerini sırasıyla %67'ye ve %63'e kadar azaltmıştır. Dolayısıyla, lorlatinib orta güçte bir P-gp indükleyicisidir. P-gp substratı olan ve dar terapötik indekse sahip ilaçlar (örneğin digoksin,dabigatran eteksilat) bu substratlarının plazma konsantrasyonlarını düşürme olasılığı nedeniylelorlatinib ile kombine kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Diğer CYP enzimlerininin vitroinhibisyon ve indüksiyon çalışmaları

İn vitro

olarak lorlatinibin CYP1A2 indüksiyonu yoluyla ilaç-ilaç etkileşimlerine neden olma

olasılığı düşüktür.

P-gp dışındaki ilaç taşıyıcıları ilein vitroçalışmalar

İn vitro çalışmalar lorlatinibin klinik konsantrasyonlarda BCRP (gastrointestinal sistem), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 ve OAT3 substratlarının plazma seviyelerinde klinikolarak anlamlı değişikliklere yol açma olasılığı olduğunu göstermiştir. BCRP, OATP1B1,OATP1B3, OCT1, MATE1 ve OAT3 substratlarının plazma seviyelerinde klinik olarak anlamlıdeğişikliklere yol açma olasılığı dışlanamayacağından lorlatinib bu substratlarla kullanılırkendikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlara lorlatinib kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları söylenmelidir. Lorlatinib hormonal kontraseptifleri etkisizleştirebileceğinden lorlatinib tedavisisırasında kadın hastaların yüksek etkili hormonal olmayan bir gebelikten korunma yöntemikullanmaları gerekir (Bkz. Bölümler 4.4 ve 4.5). Eğer hormonal kontraseptif kullanılmasızorunlu ise hormonal yöntemle birlikte kondom kullanılmalıdır. Tedavi tamamlandıktan en az35 gün sonrasına kadar etkili bir gebelikten korunma yöntemi kullanılmaya devam edilmelidir.

Gebe kalma potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalar lorlatinib tedavisi sırasında ve son dozdan en az 14 hafta sonrasına kadar kondomu da içeren etkili gebelikten korunmayöntemleri kullanmalı ve partnerleri gebe olan erkek hastalar kondom kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lorlatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalarda embriyo-fetal toksisite gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Lorlatinib gebe bir kadına verildiğinde fetüse zarar verebilir. Lorlatinibin gebelik sırasında ve gebe kalma potansiyeli olup gebelikten korunma yöntemi kullanmayan kadınlarda kullanılmasıönerilmez.

Laktasyon dönemi

Lorlatinibin ve metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlarda ve süt çocuklarında risk dışlanamaz.

Lorlatinib emzirme sırasında kullanılmamalıdır. Lorlatinib tedavisi sırasında ve son dozdan 7 gün sonrasına kadar emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Preklinik güvenlilik bulgularına göre lorlatinib tedavisi sırasında erkek üreme fonksiyonu olumsuz etkilenebilir (Bkz. Bölüm 5.3). Kadın üreme fonksiyonunun etkilenip etkilenmediğibilinmemektedir. Tedaviye başlamadan önce erkekler üreme fonksiyonunun korunmasıaçısından doktora danışmalıdır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lorlatinibin araç ve makine kullanımı üzerine orta düzeyde etkisi bulunmaktadır. Hastalar santral sinir sistemi etkileri yaşayabileceğinden, araç veya makine kullanılırken dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sık bildirilen advers reaksiyonlar hiperkolesterolemi (%81,1), hipertrigliseridemi (%67,2), ödem (%55,7), periferik nöropati (%43,7), kilo artışı (%30,9), bilişsel etkiler (%27,7), fatigue(%27,3), artralji (%23,5), ishal (%22,9) ve duygudurum etkileri (%21) olmuştur.

Lorlatinib alan hastaların %7,4'ünde ciddi yan etkiler bildirilmiştir. En sık görülen ciddi advers reaksiyonlar, bilişsel etkiler ve pnömonidir.

Lorlatinib alan hastaların %20'sinde advers reaksiyonlara bağlı olarak doz azaltılmıştır. Dozun azaltılmasına en sık neden olan advers reaksiyonlar ödem ve periferik nöropatidir. Lorlatinibalan hastaların %3,2'si gelişen advers reaksiyonlara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır. Tedavininkesin olarak bırakılmasına en sık neden olan advers reaksiyonlar bilişsel etkiler, periferiknöropati, pnömoni ve psikotik etkilerdir.

Advers reaksiyonların tablo listesi

Tablo 2 Çalışma A'da (N=327) ve CROWN çalışmasında (N=149) ileri evre KHDAK nedeniyle günde bir kez 100 mg lorlatinib ile tedavi edilen 476 erişkin hastada oluşan adversreaksiyonları sunmaktadır.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına uygun olarak listelenmiştir. Advers reaksiyonlar her sistem organ sınıfı altında aşağıdaki düzen kullanılarak, en sık görülen reaksiyonlar en baştaolmak üzere görülme sıklığına göre sıralanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila 1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000). Her bir sıklık gruplandırması içinde istenmeyen etkiler azalan tıbbi ciddiyet sırasınagöre verilmiştir.

Tablo 2.Advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon Sıklık Tüm dereceler % Derece 3-4 % Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Çok yaygın 18,5 4,2 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkole sterolemi® Çok yaygın 81,1 18,3 Hipertrigliseridemi^ Çok yaygın 67,2 19,3 Hiperglisemi Yaygın 9,2 3,2 Psikiyatrik hastalıklar Duygudurum üzerindeki etkiler^ Çok yaygın 21 1,5 Psikotik etkiler^ Yaygın 6,5 0,4 Zihinsel durum değişiklikleri Yaygın 2 1,7 Sinir sistemi hastalıkları Bilişsel etkiler® Çok yaygın 27,7 2,9 Periferik nöropati^ Çok yaygın 43,7 2,7 Baş ağrısı Çok yaygın 17,9 0,6 Konuşma üzerinde etkilers Yaygın 8,2 0,6 Göz hastalıkları Görme bozuklukları^ Çok yaygın 17,2 0,2 Vasküler hastalıkları Hipertansiyon Çok yaygın 13 6,1

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Pnömonit'	Yaygın	1,9	0,6
Gastrointestinal hastalıkları	İshal	Çok yaygın	22,9	1,5
	Bulantı	Çok yaygın	17,6	0,6
	Kabızlık	Çok yaygın	17,4	0,2
Deri ve deri altı doku hastalıkları	DöküntüJ	Çok yaygın	13,7	0,2
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Artalji	Çok yaygın	23,5	0,8
	Miyalji^	Çok yaygın	19,3	0,2
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Ödem'	Çok yaygın	55,7	2,7
	Fatigue™	Çok yaygın	27,3	1,3
Araştırmalar	Kilo artışı	Çok yaygın	30,9	10,1
	Lipaz artışı	Çok yaygın	12,4	6,9
	Amilaz artışı	Çok yaygın	11,3	2,7
	Elektrokardiyogram PR uzaması	Yaygın olmayan	0,8	0

Aynı tıbbi kavram ya da durumu temsil eden advers reaksiyonlar birlikte gruplandırılmıştır ve yukarıdaki tabloda tek bir advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Çalışmalarda halen bildirilenve ilgili advers reaksiyona katkıda bulunan terimler aşağıdaki listede belirtildiği şekildeparantez içinde belirtilmiştir.

® Hiperkolesterolemi (kan kolesterol seviyesinde artış, hiperkolesterolemi dahil).

^ Hipertrigliseridemi (kan trigliseridlerinde artış, hipertrigliseridemi dahil).

^ Duygudurum etkileri (duygulanım bozukluğu, duygusal değişkenlik, saldırganlık, ajitasyon, öfke, anksiyete, Tip I bipolar bozukluk, depresif duygudurum, depresyon, depresif semptom,öforik duygudurum, sinirlilik, mani, duygudurum değişikliği, duygudurum dalgalanmaları,panik atak, kişilik değişikliği, stres dahil).

^ Psikotik etkiler (işitsel halüsinasyonlar, halüsinasyon, görsel halüsinasyonlar dahil).

® Bilişsel etkiler (SOC sinir sistemi bozuklukları olaylarını kapsar: amnezi, bilişsel bozukluk, demans, dikkat bozukluğu, hafıza bozukluğu, mental bozukluk; ve aynı zamanda SOCpsikiyatrik bozukluk olaylarını da kapsar: dikkat bozukluğu, hiperaktivite bozukluğu,konfüzyon durumu, deliryum, yönelim bozukluğu, okuma bozukluğu). Bu etkiler içinde SOCsinir sistemi bozuklukları terimleri SOC psikiyatrik bozukluk terimlerinde daha sık olarakbildirilmiştir.

f Periferik nöropati (yanma duygusu, disestezi, karıncalanma, yürüyüş bozukluğu, hipoestezi, motor işlev bozukluğu, kas güçsüzlüğü, nöralji, nöropati, periferik nörotoksisite, parestezi,periferik motor nöropati, periferik duysal nöropati, peroneal sinir felci, duysal bozukluk dahil).9 Konuşma etkileri (dizartri, yavaş konuşma, konuşma bozukluğu).

^ Görme bozukluğu (çift görme, ışıktan rahatsız olma, ışık çakmaları, bulanık görme, görme keskinliğinin azalması, görme kaybı, uçuşan cisimler görme).

' Pnömonit (interstisyel akciğer hastalığı, akciğer opasitesi, pnömonit dahil).

'

Döküntü (akneiform dermatit, makülopapüler döküntü, kaşıntılı döküntü, döküntü dahil).

^ Miyalji (kas iskelet ağrısı, kas ağrısı dahil).

' Ödem (genel ödem, periferik ödem, periferik şişlik, şişlik dahil).

“ Fatigue (asteni, bitkinlik dahil).

Seçili advers reaksiyonların tanımıHiperkolesterolemi/ hipertrigliseridemi

Serum kolesterol ya da trigliserid seviyelerinde artış advers reaksiyonları hastaların sırasıyla %81,1'inde ve %67,2'sinde bildirilmiştir. Bunlardan hafif ya da orta şiddettehiperkolesterolemi ya da hipertrigliseridemi advers reaksiyonları hastaların sırasıyla%62,8'inde ve %47,9'unda gelişmiştir (Bkz Bölüm 4.4). Hem hiperkolesterolemi hem dehipertrigliseridemi için başlangıca kadar geçen medyan süre 15 gün olmuştur(hiperkolesterolemi aralığı:1-784 gün; hipertrigliseridemi aralığı:1-796 gün).

Hiperkolesteroleminin ve hipertrigliserideminin medyan süresi sırasıyla 451 ve 427 gün olmuştur.

Merkezi sinir sistemi etkileri

Başlıca MSS advers reaksiyonları bilişsel etkiler (%27,7), duygudurum etkileri (%21) , konuşma etkileri (%8,2) ve psikotik etkiler (%6,5) olup genellikle hafif, geçici olmuş ve dozungeç verilmesi ya da doz azaltılması ile spontan olarak düzelmiştir (Bkz. Bölümler 4.2 ve 4.4).Herhangi bir derecedeki en sık bilişsel etki bellek bozukluğudur (%11,3) ve en sık Derece 3 yada 4 reaksiyonlar konfüzyon durumu ve bilişsel bozukluktur (sırasıyla %1,7 ve %0,8). Herhangibir derecedeki en sık duygudurum etkisi anksiyete (%6,5) ve en sık görülen Derece 3 ve 4reaksiyonları sinirlilik ve depresyondur (sırasıyla %0,8 ve %0,4). Konuşma üzerinde tümderecelerde en sık etki dizartri (%4) olurken Derece 3 ve 4 reaksiyonlar dizartri, yavaş konuşmave konuşma bozukluğudur (her biri %0,2). Tüm derecelerde en sık psikotik etki halüsinasyon(%3,7) olurken Derece 3 ve 4 reaksiyonlar halüsinasyon, işitsel halüsinasyon ve görselhalüsinasyondur (her biri %0,3). Bilişsel, duygudurum, konuşma ve psikotik etkilerinin ortayaçıkmasına kadar geçen medyan süre sırasıyla 109, 43, 49 ve 23 gündür. Bilişsel, duygudurumve konuşma etkilerinin medyan süresi sırasıyla 223, 143, 147 ve 74 gündür.

Hipertansiyon

Çalışma A ve CROWN çalışmasında (B7461006) hastaların %13'ünde hipertansiyon yan etkisi bildirilmiştir. Bu hastaların %6,9'unda hafif veya orta dereceli hipertansiyon advers reaksiyonumeydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Hipertansiyon başlangıcına kadar geçen medyan süre 208gündür (aralık: 1 ile 1028 gün). Hipertansiyon medyan süresi 219 gündür.

Hiperglisemi

Çalışma A ve CROWN çalışmasında (B7461006) hastaların %9,2'sinde hiperglisemi yan etkisi bildirilmiştir. Bu hastaların %6,1'inde hafif veya orta derecede hiperglisemi advers reaksiyonumeydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Hiperglisemi başlangıcına kadar geçen medyan süre 145gündür (aralık: 1 ile 1058 gün). Hiperglisemi medyan süresi 113 gündür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Tıbbi ürünle doz aşımının tedavisi genel destekleyici önlemleri içermektedir. PR intervalinin doz-bağımlı etkisi olduğundan, EKG izlenmesi önerilmektedir. Lorlatinibin antidotubulunmamaktadır.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER