Mylotarg 5 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MYLOTARG 5 mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçin Toz

Steril

Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

:

Her flakon 5 mg gemtuzumab ozogamisin içerir.

Sulandırma sonrasında (bkz. Bölüm 6.6) konsantre çözelti, 1 mg/mL gemtuzumab ozogamisin içerir.

Gemtuzumab ozogamisin, sitotoksik madde olan N-asetil-gama-kalikeamisine kovalent olarak bağlanan, CD33 hedefli monoklonal antikordan (hP67.6; rekombinant insanlaştırılmışimmünoglobulin [Ig] G4, NS0 hücrelerindeki memeli hücre kültüründen üretilen kappa antikor)oluşan bir antikor-ilaç konjugatıdır.

Yardımcı maddeler

:

Sodyum klorür 29,2 mg/flakon

Monobazik sodyum fosfat monohidrat 0,5 mg/flakon

Dibazik sodyum fosfat, susuz 3 mg/flakon

Yardımcı maddelerin tam listesi için, bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi için toz (konsantre için toz).

Beyaz ile beyazımsı arası kek veya toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

MYLOTARG, daha önce tedavi edilmemiş,

de novo

CD33 pozitif, düşük (akut promyelositik lösemi hariç) ve orta sitogenetik ve moleküler risk grubunda olduğu gösterilmiş, 15 yaş ve üzerinde akutmyeloid lösemi (AML) olgularında daunorubisin (DNR) ve sitarabin (AraC) tedavisi ile kombineolarak kullanımda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

MYLOTARG, kan kanseri tedavisi konusunda deneyim sahibi bir doktorun gözetimi altında ve tam teşekküllü resüsitasyon olanaklarının hazır bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

MYLOTARG yalnızca, yoğun indüksiyon kemoterapisi alması uygun hastalarda kullanılmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili semptomların düzeltilmesine yardımcı olmak için, doz uygulanmadan 1 saat önce, bir kortikosteroid, antihistamin ve asetaminofenle (veya parasetamol) ön ilaç uygulaması önerilir (bkz.Bölüm 4.4).

Tümör lizisiyle ilişkili hiperürisemi gelişmesini önlemeye yardımcı olmak için, hidrasyon, antihiperürisemik veya hiperüriseminin tedavisine yönelik diğer maddelerin uygulanması gibi uygunönlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İndüksiyon

Önerilen MYLOTARG dozu, 1. gün ila 3. günde 30 dakika boyunca infüzyon yapılan DNR 60 mg/m²/gün ve 1. günden 7. güne kadar sürekli infüzyonla AraC 200 mg/m²/gün ile kombinasyonluşekilde, 1, 4 ve 7. günde 2 saatte infüzyonu yapılan 3 mg/m²/doz (maksimum bir adet 5 mg flakonakadar) şeklindedir.

İkinci bir indüksiyon gerekliyse; MYLOTARG, ikinci indüksiyon tedavisi sırasında uygulanmamalıdır. İkinci indüksiyon siklusu sırasında yalnızca DNR ve AraC şu şekilde önerilendozda uygulanmalıdır: 1. ve 2. günlerde DNR 35 mg/m²/gün ve 1. gün ila 3. günde 12 saatte bir AraC1 g/m².

Konsolidasyon

Transfüzyon olmadığında periferik kanda 100 x 10⁹/L'ye kadar trombosit sayısıyla 1 x 10⁹ hücre/L'den fazla mutlak nötrofil sayısı (MNS) ve normoselüler kemik iliğinde % 5'ten az blast olaraktanımlandığı şekilde, indüksiyonun ardından tam remisyon (CR) yaşayan hastalar için, intravenözAraC (1. gün ila 4. günde 2 saatte infüzyonu yapılarak, 12 saatte 1 g/m²) ile intravenöz MYLOTARG(1. günde bir adet 5 mg flakonluk maksimum doza kadar 2 saatte infüzyonu yapılan 3 mg/m²/doz) ilekombinasyonlu olarak, 2 adede kadar intravenöz DNR konsolidasyon kürü (1 gün [ilk kür] veya 2 gün[2. kür] için 60 mg/m²) önerilir.

Tedavi kürü	MYLOTARG	Daunorubisin	Sitarabin
İndüksiyon®	1, 4 ve 7. günde 3 mg/m2/doz (maksimumbir adet 5 mg flakonakadar)	1. gün ila 3. günde 60 mg/m2/gün	1. gün ila 7. günde 200 mg/m2/gün
İkinci indüksiyon (gerekirse)	MYLOTARG, ikinci indüksiyonda uygulanmamalıdır.	1. gün ila 2. günde 35 mg/m2/gün	1. gün ila 3. günde 12 saatte bir 1 g/m2
Konsolidasyon Kürü 1a,b	1. günde 3 mg/m2/doz (maksimum bir adet 5 mgflakona kadar)	1. günde 60 mg/m2/gün	1. gün ila 4. günde 12 saatte bir 1 g/m2
Konsolidasyon Kürü 2a,b	1. günde 3 mg/m2/doz (maksimum bir adet 5 mgflakona kadar)	1. gün ila 2. günde 60 mg/m2/gün	1. gün ila 4. günde 12 saatte bir 1 g/m2

^a- Doz değişikliği bilgileri için, bkz. Tablo 3 ve Tablo 4. ^b- İndüksiyonun ardından tam remisyon (CR) yaşayan hastalar içindir.

Doz ve ^ program değişiklikleri Hiperlökositoz için ^program değişiklikleri

Hiperlökositik (lökosit sayısı > 30.000/mm³) AML'li hastalarda, MYLOTARG uygulanmadan 48 saat önce önce periferik akyuvar (WBC) sayısını düşürmek amacıyla, lökoferez, oral hidroksiüre veyahiroksiüreli ya da hiroksiüresiz AraC ile sitoredüksiyon yapılması önerilir.

Kombinasyon tedavisinde MYLOTARG alan

de novo

hiperlökositik AML'li olup daha önce tedavi edilmemiş hastalarda lökoredüksiyon için, hidroksiüreli veya hidroksiüresiz AraC kullanılıyorsa,aşağıdaki modifiye edilmiş program uygulanmalıdır (Tablo 2):

Tablo 2. Hiperlökositozun sitarabinle tedavisi için program değişikliği

Tedavi kürü	MYLOTARG	Daunorubisin	Sitarabin	Hidroksiüre
İndüksiyona	3, 6 ve 9. günde 3 mg/m2/doz (maksimumbir adet 5 mg flakonakadar)	3. gün ila 5. günde 60 mg/m2/gün	1. gün ila 7. günde 200 mg/m2/gün	l.gün (standart tıbbi uygulamayagöre)

Konsolidasyon kürüne ilişkin doz tavsiyeleri için, bkz. Tablo 1.

^a- Doz değişikliği hakkında daha fazla bilgi için, bkz. Tablo 3 ve Tablo 4.

Advers ilaç reaksiyonları için doz değişikliği

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe göre MYLOTARG'da doz değişikliği yapılması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4). Bazı advers ilaç reaksiyonlarının yönetimi, MYLOTARG dozuna araverilmesini ya da dozun kalıcı olarak durdurulmasını gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Tablo 3 ve Tablo 4'te sırasıyla hematolojik olan ve hematolojik olmayan toksisiteler için doz değişikliği kılavuzları gösterilmektedir.

Tablo 3. Hematolojik toksisiteler için doz değişiklikleri

Hematolojik toksisiteler

Doz değişiklikleri

Kalıcı trombositopeni (Konsolidasyon kürünün planlananbaşlangıç tarihinde trombositler< 100.000/mm3)

• Konsolidasyon kürünün başlatılması ertelenmelidir. • Konsolidasyon kürünün planlanan başlangıç tarihindensonra trombosit sayısı 14 gün içinde > 100.000/mm3değerine düzelirse: Konsolidasyon tedavisi başlatılmalıdır(Tablo 1'de açıklandığı gibi). • Konsolidasyon kürünün planlanan başlangıç tarihindensonra trombosit sayısı 14 gün içinde < 100.000/mm3 ve> 50.000/mm3 değerine düzelirse: MYLOTARG yeniden

uygulanmamalıdır ve konsolidasyon tedavisi yalnızca DNR ve AraC'den oluşmalıdır. • Trombosit sayısındaki düzelme 14 günden fazla süre boyunca < 50.000/mm3 değerinde kalırsa, konsolidasyontedavisi yeniden değerlendirilmeli ve hastaların durumunuyeniden değerlendirmek için bir KİA yapılmalıdır. Kalıcı nötropeni • Nötrofil sayısı, konsolidasyon siklusunun planlanan başlangıç tarihinden sonra 14 gün içinde (önceki siklusunardından olan hematolojik düzelmeden 14 gün sonra)500/mm3 değerinin üzerine çıkacak şekilde düzelmezse,MYLOTARG kesilmelidir (konsolidasyon sikluslarındaMYLOTARG uygulanmamalıdır).

Kısaltmalar: AML=Akut miyeloid lösemi; AraC=Sitarabin; KlA=Kemik iliği aspirasyonu, DNR=Daunorubisin.

Tablo 4. Hematolojik olmayan toksisiteler için doz değişiklikleri

Hematolojik olmayan toksisiteler Doz değişiklikleri VOD/SOS MYLOTARG tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Toplam bilirubin > 2 x ULN ve AST ve/veya ALT > 2,5 x ULN Her dozdan önce toplam bilirubin < 2 x ULN değerine ve AST ile ALT < 2,5 X ULN değerine düzelene kadar MYLOTARG ertelenmelidir.Sıralı infüzyonlar arasında 2 günden fazla erteleme olursa, planlanandozun atlanması düşünülmelidir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar İnfüzyon durdurulmalı ve semptomların şiddetine göre uygun tıbbi yönetim uygulanmalıdır. Hastalar, belirtiler ve semptomlar tamamengeçinceye kadar izlenmelidir ve infüzyon devam ettirilebilir. Şiddetli ya da yaşamı tehdit edici infüzyon reaksiyonları için, tedavinin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Diğer şiddetli veya yaşamı tehdit eden, hematolojikolmayan toksisiteler Hafiften fazla olmayan bir şiddette düzelme sağlanana kadar MYLOTARG ile yapılan tedavi ertelenmelidir. Sıralı infüzyonlar arasında 2 günden fazla erteleme olursa, planlanan dozun atlanması düşünülmelidir.

Kısaltmalar: ALT=Alanin aminotransferaz; AST=Aspartat aminotransferaz; SOS=Sinüzoidal obstrüksiyon sendromu, ULN=Normalin üst sınırı; VOD=Venooklüzif hastalık.

Uygulama şekli:

MYLOTARG intravenöz kullanım içindir ve uygulanmadan önce sulandırılmalı ve seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6). 1 mg/mL konsantrasyona sulandırıldığında, flakonun ekstrakte edilebilir içeriği 4,5mg'dir (4,5 mL). Sulandırılmış ve seyreltilmiş çözelti, nabız, tansiyon ve vücut sıcaklığı da dahilolmak üzere yakından klinik izleme yapılarak, 2 saatlik sürede infüzyonla intravenöz yoldanuygulanmalıdır. MYLOTARG, intravenöz puşe veya bolus olarak uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm6.6).

Uygulama öncesi tıbbi ürününün sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Toplam bilirubin < 2 x normalin üst sınırı (ULN) ve aspartat aminotransferaz (AST)/alanin aminotransferaz (ALT) < 2,5 x ULN ile tanımlanan karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda başlangıçdozunda herhangi bir ayarlama yapılması gerekmez. Her dozdan önce toplam bilirubin < 2 x ULNdeğerine ve AST ile ALT < 2,5 x ULN değerine düzelene kadar MYLOTARG ertelenmelidir (bkz.Tablo 4, Bölüm 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. MYLOTARG şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. MYLOTARG için böbrekklirensi söz konusu değildir, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetikbilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

15 yaşın altındaki hastalarda MYLOTARG'ın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veriler, Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de açıklanmaktadır ancak pozoloji için tavsiye verilememektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılığı bulunan kimselerde kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatik venooklüzif hastalık/sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (VOD/SOS) dahil olmak üzere hepatotoksisite

MYLOTARG ile tedavi edilen hastalarda, yaşamı tehdit edici ve bazen ölümcül hepatik yetmezlik ve VOD/SOS'yi içeren hepatotoksisite rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Potansiyel risk faktörlerinin analizine göre, monoterapi olarak, hematopoetik kök hücre naklinden (HKHN) önce veya sonra MYLOTARG alan yetişkin hastaların ve orta ya da şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastaların, VOD geliştirme riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).

VOD/SOS riski nedeniyle, VOD/SOS semptomları ve belirtileri yakından izlenmelidir; bunlar, her MYLOTARG dozundan önce yakından izlenmesi gereken ALT, AST, toplam bilirubin ve alkalenfosfatazdaki artışlar ile hepatomegali (ağrılı olabilir), hızlı kilo artışı ve assiti içerebilir. Yalnızcatoplam bilirubinin izlenmesi, VOD/SOS riski bulunan tüm hastaların tanımlanmasına yardımcıolmayabilir. Anormal karaciğer testleri görülen hastalar için, karaciğer testlerinin ve hepatotoksisiteyeilişkin klinik belirtilerin ve semptomların daha sık izlenmesi önerilir. HKHN'ye geçen hastalar için,HKHN sonrası dönemde, uygun olduğu şekilde karaciğer testlerinin yakından takip edilmesi önerilir.VOD ve HKHN süresi arasında, daha yüksek MYLOTARG monoterapi dozları bakımından kesinilişki saptanmamıştır, ancak ALFA-0701 çalışmasında, son MYLOTARG dozu ve HKHN arasında 2aylık bir süre olması önerilmiştir.

Hepatik toksisite belirtilerinin veya semptomlarının yönetiminde, MYLOTARG dozuna ara verilmesi veya durdurulması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). VOD/SOS yaşayan hastalarda MYLOTARGuygulaması kesilmelidir ve hastalar, standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (anaflaksi dahil)

Klinik çalışmalarda, anaflaksi de dahil olmak üzere, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrası deneyimde, ölümcül infüzyon reaksiyonları rapor edilmiştir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların belirtileri ve semptomları, ateş ve ürperme ile daha az sıklıkta uygulamanın ardından ilk 24 saatte gerçekleşebilecek hipotansiyon, taşikardi ve solunumsemptomlarını içerebilir. MYLOTARG infüzyonu, nabız, tansiyon ve vücut sıcaklığı da dahil olmaküzere yakından klinik izleme yapılarak gerçekleştirilmelidir. MY^OTA^G dozu uygulanmadan 1 saatönce, kortikosteroid, antihistamin ve asetaminofen (veya parasetamol) ile ön ilaç uygulaması önerilir(bkz. Bölüm 4.2). Özellikle dispne, bronkospazm veya klinik açıdan anlamlı hipotansiyon olmaküzere, şiddetli reaksiyonları olan hastalarda infüzyona hemen ara verilmelidir. Hastalar, belirtiler vesemptomlar tamamen ortadan kalkıncaya kadar izlenmelidir. Şiddetli solunum semptomları veyaklinik açıdan anlamlı hipotansiyonu içerecek şekilde, anaflaksi belirtileri veya semptomları gelişenhastalar için, tedavinin durdurulması ciddi bir şekilde göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Miyelosüpresyon

Klinik çalışmalarda, bazıları yaşamı tehdit eden veya ölümcül olan nötropeni, trombositopeni, anemi, lökopeni, febril nötropeni, lenfopeni ve pansitopeni bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Nötropeni vetrombositopeniyle ilişkili komplikasyonlar, sırasıyla enfeksiyonlar ve kanama/hemarojik reaksiyonlarıiçerebilir. Bazıları yaşamı tehdit eden veya ölümcül olan enfeksiyonlar ve kanama/hemarojikreaksiyonlar bildirilmiştir.

Her MY^OTA^G dozundan önce, tam kan sayımları izlenmelidir. Tedavi esnasında, hastalar enfeksiyon, kanama/hemoraji veya diğer miyelosüpresyon etkilerinin belirtileri ve semptomlarıbakımından izlenmelidir. Tedavi esnasında ve sonrasında rutin klinik ve laboratuvar tarama testleriyapılması belirtilir.

Şiddetli enfeksiyon, kanama/hemoraji veya şiddetli nötropeni veya kalıcı trombositopeniyi içeren diğer miyelosüpresyon etkileri olan hastaların tedavisinde, MY^OTA^G dozunun ertelenmesi ya dakalıcı durdurulması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Tümör lizis sendromu (TL S)

Klinik çalışmalarda TLS rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrası deneyimde, akut böbrek yetmezliği komplikasyonuna yol açan ölümcül TLS raporları bildirilmiştir. Hiperlökositik AML'lihastalarda, TLS indükleme riskini azaltmak amacıyla, MYLOTARG uygulanmadan önce periferikWBC sayısını 30.000/mm³ değerine düşürmek için, hidroksiüre ya da lökoferezle lökoredüksiyonyapılması göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalar, TLS belirtilerine ve semptomlarına karşı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir. Tümör lizisiyle ilişkili hiperürisemi gelişmesini önlemeye yardımcı olmak için, hidrasyon,antihiperürisemik (ör. allopurinol) veya hiperüriseminin tedavisine yönelik diğer maddelerin (ör.rasburikaz) uygulanması gibi uygun önlemler alınmalıdır.

Advers risk sitogenetikleriyle A^L

İyi ve orta riskli sitogenetikleri olan AML hastalarında MY^OTA^G'ın etkililiği ortaya konmuş, advers sitogenetikli hastalarda etkinin boyutuna ilişkin bir belirsizlik söz konusu olmuştur (bkz. Bölüm5.1). Yeni tanı

de novo

AML'li hastalarda daunorubisinle ve sitarabinle kombinasyonlu olarakMYLOTARG ile tedavide, sitogenetik testi sonuçları alındığında, MYLOTARG ile tedaviye devamedilmenin hastaya sağladığı potansiyel faydanın risklere göre daha fazla olup olmadığıdeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1)

Doğum kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara veya çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların partnerlerine, MYLOTARG ile tedavi esnasında ve son dozdan sonraki en az 7 aylık (kadınlarda) veya4 aylık (erkeklerde) dönem boyunca 2 etkin doğum kontrol yöntemi kullanmaları konusunda tavsiyeverilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Bu tıbbi ürün ayrıca sodyum içeren çözeltilerle uygulama için hazırlanabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 6.6) ve bu, hastaya uygulanacak tüm kaynaklardan elde edilen toplam sodyum ile ilişkili olarakdüşünülmelidir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MYLOTARG ile klinik ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

İn vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, MYLOTARG kullanırken gebe kalmamaya dikkat etmeleri tavsiye edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara veya çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların partnerlerine, MYLOTARG ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki en az 7 aylık (kadınlarda) veya4 aylık (erkeklerde) dönem boyunca 2 etkin doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda gemtuzumab ozogamisin kullanımıyla ilgili olarak elde edilmiş veri yoktur ya da sınırlı sayıda veri vardır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi bulunduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

MYLOTARG, annenin elde edeceği potansiyel faydanın, fetüsün maruz kalabileceği riskten daha yüksek olduğu durumlar haricinde gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebe kadınlar ya dagemtuzumab ozogamisin kullanımı sırasında gebe kalan hastalar ya da gebe kadınların tedavi görenerkek partnerleri, fetüs üzerindeki bu olası tehlike konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan sütünde gemtuzumab ozogamisin veya metabolitlerinin varlığı, emzirilen çocuktaki etkiler veya süt üretimindeki etkilerle ilgili veri yoktur. Anne sütü ile beslenen çocuklarda advers ilaç reaksiyonupotansiyeli bulunduğu için kadınlar MYLOTARG tedavisi sırasında ve son dozdan en az 1 aysonrasına kadar emzirmemelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hastalarda fertilite ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Klinik dışı bulgulara dayalı olarak, erkek ve kadın fertilitesi, gemtuzumab ozogamisin tedavisi ile zarar görebilir (bkz. Bölüm 5.3).Erkekler ve kadınlar, tedavi öncesinde fertilitenin korunması ile ilgili tavsiye almalıdır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MY^OTARG'ın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi orta düzeydedir. Hastalara, MYLOTARG ile tedavi sırasında yorgunluk, baş dönmesi ve baş ağrısı görülebileceği bilgisi verilmelidir (bkz.Bölüm 4.8). Bu nedenle, araba veya makine kullanılırken dikkatli olunması gerekir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

MY^OTARG'ın genel güvenlilik profili, ALFA-0701 kombinasyonlu tedavi çalışması, monoterapi çalışmaları ve pazarlama sonrası deneyimde, akut miyeloid lösemili hastalardan elde edilen verileritemel almaktadır. Kombinasyonlu tedavi çalışmasında, MYLOTARG'ın güvenlilik profilininanlaşılması için en önemli kabul edilen ve seçilmiş tedavi gerektiren yan etkilerden (TEAE'ler) oluşangüvenlilik verileri, tüm hemoraji derecelerini, tüm VOD derecelerini ve şiddetli enfeksiyonlarıiçermiştir. Tüm bu TEAE'lerin, advers ilaç reaksiyonları olduğu belirlenmiştir. Toplanan verilerinsınırlı olması nedeniyle, kombinasyon tedavisi çalışmasından elde edilen laboratuvar verileri vefraksiyone olmayan rejimin kullanıldığı monoterapi çalışmaları (201/202/203 çalışmaları), pazarlamasonrası deneyim ve fraksiyone rejimin kullanıldığı B1761031 monoterapi çalışmasından elde edilenadvers ilaç reaksiyonları bilgisi, advers ilaç reaksiyonlarının tam karakterizasyonunun sağlanmasıamacıyla aşağıda sunulmuştur.

ALFA-0701 kombinasyonlu tedavi çalışmasında, klinik açıdan anlamlı ciddi advers ilaç reaksiyonlar VOD/SOS dahil hepatotoksisite (% 3,8), hemoraji (% 9,9), şiddetli enfeksiyon (% 41,2) ve tümör lizissendromudur (% 1,5). Monoterapi çalışmalarında (201/202/203 çalışmaları), klinik açıdan anlamlıciddi advers ilaç reaksiyonları, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (% 2,5), trombositopeni (% 21,7) venötropenidir (% 34,3). Monoterapi çalışması B1761031'de, klinik açıdan anlamlı ciddi advers ilaçreaksiyonları, enfeksiyon (%30), febril nötropeni (%22), pireksi (%6), hemoraji (%4), trombositopeni(%4), anemi (%2), ve taşikardidir (%2).

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında en yaygın advers ilaç reaksiyonlar (> %30) hemoraji ve enfeksiyon olmuştur. Monoterapi çalışmalarında (201/202/203 çalışmaları), en yaygın advers ilaçreaksiyonları (> %30) pireksi, mide bulantısı, enfeksiyon, ürperme, hemoraji, kusma, trombositopeni,yorgunluk, baş ağrısı, stomatit, ishal, karın ağrısı ve nötropenidir. Monoterapi çalışması B1761031'deen sık görülen advers ilaç reaksiyonları (> %30), enfeksiyon (%50), febril nötropeni (%40) vehemorajidir (%32).

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında tedavinin kalıcı olarak kesilmesine yol açan en sık görülen (>% 1) advers ilaç reaksiyonları, trombositopeni, VOD, hemoraji ve enfeksiyondur. Monoterapiçalışmalarında (201/202/203 çalışmaları) tedavinin kalıcı olarak kesilmesine yol açan en sık görülen(>% 1) advers ilaç reaksiyonları, enfeksiyon, hemoraji, çoklu organ yetmezliği ve VOD'dir.

Monoterapi çalışması B1761031'de kalıcı olarak tedavinin kesilmesine yol açan advers ilaç reaksiyonları, enfeksiyon ve pireksidir.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistemi organ sınıflandırması baz alınarak aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor) Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmaktadır.

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında (ALFA-0701) MYLOTARG alan hastalarda seçilen** advers ilaç reaksiyonlarEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyon*^a

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Hemoraji*^b

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın : Venooklüzif karaciğer hastalığı*^c

Araştırmalar***

Çok yaygın : Hemoglobin azalması, trombosit azalması, akyuvar azalması, lenfosit (mutlak) azalması, nötrofil azalması, hiperglisemi, aspartat aminotransferaz (AST) artışı,protrombin zamanı artışı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı artışı, alkalen fosfataz

_

artışı, alanin aminotransferaz (ALT) artışı, kan bilirubin artışı, hiperürisemi

*Ölümcül sonuç dahil.

**Yeni tanı konmuş AML'liler üzerinde yapılan bu çalışmada yalnızca seçilen güvenlilik verileri toplanmıştır.

***Sıklık, laboratuvar değerlerini temel alır (derece NCI CTCAE v4.03'e göre).

^a. Enfeksiyon; sepsis ve bakteremi (% 53,4), mantar enfeksiyonu (% 15,3), alt solunum yolu enfeksiyonu (% 5,3),bakteriyel enfeksiyon (% 9,2), gastrointestinal enfeksiyon (% 8,4), cilt enfeksiyonu (% 2,3) ve diğerenfeksiyonları (% 28,4) içerir.

^b. Hemoraji; merkezi sinir sistemi hemorajisi (% 3,1), üst gastrointestinal hemoraji (% 33,6), alt gastrointestinalhemoraji (% 17,6), subkütan hemoraji (% 60,3), diğer hemoraji (% 64,9) ve epistaksiyi (% 62,6) içerir.

^c. Venooklüzif karaciğer hastalığı rapor edilen şu terimleri içerir: Venooklüzif hastalık ve venooklüzif karaciğerhastalığı^*.

Monoterapi*** çalışmalarında MYLOTARG alan hastalarda ve pazarlama sonrası deneyimdeki advers ilaç reaksiyonlarEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyon*^a

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Febril nötropeni, trombositopeni^b, nötropeni^c, anemi^d, lökopeni^e Yaygın: Pansitopeni^f, lenfopeni^g

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın : İnfüzyonla ilişkili reaksiyon^h

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Hiperglisemi', iştah azalması

Yaygın : Tümör lizis sendromu^{1 2}

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları

Çok yaygın : Taşikardi^j

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Hemoraji^3k, hipotansiyon¹, hipertansiyon™

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Dispneⁿ

Bilinmiyor : İnterstisyel pnömoni³

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Kusma, ishal, karın ağrısı^o, mide bulantısı, stomatit^p, kabızlık Yaygın: Assit, dispepsi, özofajit

Bilinmiyor : Nötropenik kolit³

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın : Transaminaz artışı^q, bilirübin düzeyinde artış (hiperbilirubinemi)^r Yaygın: Venooklüzif karaciğer hastalığı^3s, hepatomegali, sarılık, hepatik işlevde anomali^,

gama-glutamiltransferaz artışı

Yaygın olmayan: Hepatik yetmezlik³#, Budd-Chiari sendromu#

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Döküntü^u

Yaygın : Eritem^v, prurit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor : Hemorajik sistit³

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar

Çok yaygın : Pireksi^w, ödem^x, yorgunluk^, ürperme

Yaygın : Çoklu organ yetmezliği³

Araştırmalar

Çok yaygın : Kan laktat dehidrojenaz artışı

Yaygın : Kan alkalen fosfat artışı

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıHepatik VOD/SOS dahil hepatotoksisite

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında, VOD ve karaciğer laboratuvar anormallikleri hakkında veriler toplanmıştır. Hepatotoksisite advers reaksiyonlarının ilave karakterizasyonu monoterapiçalışmalarından sağlanmıştır.

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında (N=131) 6 (% 4,6) hastada tedavi sırasında veya sonrasında VOD rapor edilmiştir, bu reaksiyonların 2'si (% 1,5) ölümcül olmuştur. Bu VOD reaksiyonlarının beşi (%3,8), herhangi bir gemtuzumab ozogamisin dozundan sonra 28 gün içinde gerçekleşmiştir. Bir VODolgusu, son gemtuzumab ozogamisin dozundan 28 günden fazla süre sonra gerçekleşmiş, bu olguların1'i, bir HKHN hazırlama rejimine başlandıktan birkaç gün sonra meydana gelmiştir. Son gemtuzumabozogamisin dozundan, VOD başlangıcına kadar olan medyan süre 9 gün olmuştur (aralık: 2-298 gün).VOD, kombinasyonlu tedavi çalışmasının kontrol kolunda kemoterapi sonrasında AML relapsınınardından bir takip tedavisi olarak MYLOTARG alan 2 hastada da rapor edilmiştir. Bu hastaların ikiside, son gemtuzumab ozogamisin dozundan 28 günden uzun süre sonrasında VOD deneyimlemiştir.Bu hastaların biri, müteakip HKHN'den 25 gün sonra VOD yaşamıştır.

Monoterapi çalışması B1761031'de hiçbir hasta için VOD bildirilmemiştir. Ancak, 1 (%2) hastada VOD ile uyumlu semptomlar (asit ve hiperbilirubinemi) ile ölümcül kapiller kaçış sendromugörülmüştür. Derece 3 hepatotoksisite olguları arasında gama-glutamiltransferaz artışı (%4), alaninaminotransferaz artışı (%2), aspartat aminotransferaz artışı (%2), hipoalbüminemi (%2) vetransaminazlarda artış (%2) yer almıştır. Hiçbir hastada Derece 4 veya Derece 5 hepatotoksisitegörülmemiştir.

Potansiyel risk faktörlerinin bir analizine göre, monoterapi olarak fraksiyone olmayan MYLOTARG alan yetişkin hastalar arasında, gemtuzumab ozogamisine maruz kalmadan önce bir HKHN alanhastalarda VOD gelişme olasılığı, gemtuzumab ozogamisinle tedaviden önce HKHN almamış olanhastalara göre 2,6 kat fazla olmuştur (% 95 güven aralığı [GA]: 1,448-4,769); gemtuzumabozogamisinle tedavinin ardından bir HKHN alan hastalarda VOD gelişme olasılığı, gemtuzumabozogamisinle tedavinin ardından HKHN almayan hastalara göre 2,9 kat fazla olmuştur (%95 GA: 1,502-5,636) ve başlangıçta orta seviye/şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda VODgelişme olasılığı, başlangıçta orta seviye/şiddetli karaciğer yetmezliği olmayan hastalara göre 8,7 katfazla olmuştur (% 95 GA: 1,879-39,862).

Hastalar, Bölüm 4.4'te önerildiği gibi hepatotoksisite için izlenmelidir. Hepatik toksisite belirtilerinin veya semptomlarının yönetiminde, MYLOTARG dozuna ara verilmesi veya dozun kesilmesigerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Mi^yelosüpresyon

Daha önce tedavi edilmemiş

de novo

AML'li olan ve kemoterapiyle birlikte fraksiyone gemtuzumab ozogamisin dozlarıyla tedavi edilen hastalar üzerinde yapılan kombinasyonlu tedavi çalışmasında,lökosit, nötrofil ve trombositlerdeki 3/4. derece azalmalar sırasıyla 131 (% 100), 124 (% 96,1) ve 131(% 100) hastada gözlenmiştir.

İndüksiyon fazında, trombosit sayılarında 50.000/mm³ ve 100.000/mm³ değerlerine kadar düzelme sırasıyla 109 (% 83,2) ve 99 (% 75,6) hastada görülmüştür. 50.000/mm³ ve 100.000/mm³ değerlerinekadarki trombosit sayılarındaki düzelmesi için medyan süreler sırasıyla 34 ve 35 gün olmuştur. Birincikonsolidasyon fazında, 50.000/mm³ ve 100.000/mm³ trombosit sayılarına düzelme sırasıyla 92 (%94,8) ve 71 (% 73,2) hastada görülmüştür. Bu düzelmelerin medyan süreleri 50.000/mm³ ve100.000/mm³ trombosit değerleri için sırasıyla 32 ve 35 gün olmuştur. İkinci konsolidasyon fazında,50.000/mm³ ve 100.000/mm³ trombosit sayılarına düzelme sırasıyla 80 (% 97,6) ve 70 (% 85,4)hastada görülmüştür. Bu düzelmelerin medyan süreleri 50.000/mm³ ve 100.000/mm³ trombositdeğerleri için sırasıyla 36,5 ve 43 gün olmuştur.

Yanıt veren hastalar için tedaviye başlandıktan sonra trombosit sayıları 45 gün boyunca <50.000/mm³ değerinde kalan trombositopeni (CR ve tamamlanmamış trombosit düzelmesi [CRp]), 22 (% 20,4)hastada meydana gelmiştir. Kalıcı trombositopenisi olan hasta sayısı tedavi fazları arasında benzerolmuştur (indüksiyon fazında 8 [% 7,4] hasta, birinci konsolidasyon fazında 8 [% 8,5] hasta ve ikincikonsolidasyon fazında 10 [% 13,2] hasta).

İndüksiyon fazında, 500/mm³ ve 1.000/mm³ MNS değerlerine kadar nötrofil toparlanması sırasıyla 121 (% 92,4) ve 118 (% 90,1) hastada görülmüştür. 500/mm³ ve 1.000/mm³ MNS değerlerine kadarnötrofil toparlanması için medyan süre 25 gün olarak belirlenmiştir. Tedavinin birinci konsolidasyonfazında, 94 (% 96,9) hastanın nötrofil sayılarındaki toparlanma 500/mm³ ve 91 (% 94) hastanınnötrofil sayılarındaki toparlanma 1000/mm³ olarak belirlenmiştir. 500/mm³ ve 1000/mm³ MNSdeğerlerine kadar nötrofil toparlanması için medyan süreler sırasıyla 21 ve 25 gün olarakbelirlenmiştir. Tedavinin ikinci konsolidasyon fazında, 80 (% 97,6) hastanın nötrofil sayılarındakitoparlanma 500/mm³ ve 79 (% 96,3) hastanın nötrofil sayılarındaki toparlanma 1.000/mm³ olarakbelirlenmiştir. 500/mm³ ve 1.000/mm³ MNS değerlerine kadar nötrofil toparlanması için medyansüreler sırasıyla 22 ve 27 gün olarak belirlenmiştir.

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında,

de novo

AML'li olan ve kemoterapiyle kombine fraksiyone gemtuzumab ozogamisin dozlarıyla tedavi edilen hastaların (N=131) 102'si (% 77,9), tüm tedaviyleilişkili şiddetli (derece >3) enfeksiyonlar deneyimlemiştir. Septik şok nedeniyle tedaviye bağlı ölüm1 (% 0,8) hastada rapor edilmiştir. Ölümcül şiddetli enfeksiyon, MYLOTARG kolundaki 2 (%1,53) hastada ve kontrol kolundaki 4 (% 2,92) hastada rapor edilmiştir.

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında (N=131), tüm derecelerde ve 3/4. derece kanama/hemorajik reaksiyon, sırasıyla 118 (% 90,1) ve 27 (% 20,6) hastada rapor edilmiştir. En sık görülen 3. derecekanama/hemorajik reaksiyon, hematemez (% 3,1), hemoptizi (% 3,1) ve hematüri (% 2,3) olmuştur.4. derece kanama/hemorajik reaksiyonlar, 4 (% 3,1) hastada rapor edilmiştir (gastrointestinal hemoraji,hemoraji ve pulmoner alveolar hemoraji [2 hasta]). Ölümcül kanama/hemorajik reaksiyonlar 3 (% 2,3)hastada rapor edilmiştir (serebral hematom, intrakraniyal hematom ve subdural hematom).

Monoterapi çalışması B1761031'de (N=50), 10 (%20) hastada Derece 3/4 enfeksiyonlar rapor edilmiştir. En sık (>%5) bildirilen Derece 3/4 enfeksiyonlar, her biri 3 (%6) hastada görülmüş olansepsis ve pnömonidir. Altı (6) (%12) hastada Derece 5 enfeksiyon görülmüştür (4 [%8] hastada sepsis,4 [%8] hastada atipik pnömoni ve 1 hastada [%2] COVID-19 pnömonisi). Tüm derecelerdekanama/hemorajik olgular 16 (%32) hastada rapor edilmiştir. 2 (%4) hastada Derece 3/4 hemorajikolgu meydana gelmiştir (her biri 1 hastada olmak üzere; mide kanaması Derece 3 ve travmatikintrakraniyal kanama Derece 4). Ölümcül kanama/hemorajik olgu bildirilmemiştir.

Şiddetli enfeksiyon, kanama/hemoraji veya şiddetli nötropeni veya kalıcı trombositopeni dahil miyelosüpresyonun diğer etkileri görülen hastaların yönetiminde, MYLOTARG dozunun ertelenmesiveya kalıcı olarak kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

İmmünojenite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi, immünojenite potansiyeli vardır.

Monoterapi çalışması B1761031'de relaps veya refrakter CD-33-pozitif AML'li 50 yetişkin hastada, MYLOTARG'a karşı anti-ilaç antikoru (ADA), elektrokemilüminesans (ECL) yöntemi kullanılarakdeğerlendirilmiştir. ADA numuneleri pozitif çıkan hastalar için, MYLOTARG'a karşı nötralize ediciantikoru (Nab) ölçmek amacıyla hücre bazlı bir test geliştirilmiştir.

ADA ve NAb insidansı sırasıyla 6 (%12) ve 1 (%2) dir. ADA varlığının, toplam hP67.6 antikorunun veya konjuge kalikeamisinin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı veya klinik olarakbir etkisi olmamıştır. Hastaların hiçbirinde ADA ile ilişkili anafilaksi, aşırı duyarlılık veya diğer kliniksekeller görülmemiştir. ADA varlığının herhangi bir potansiyel güvenlilik durumu ile doğrudan birilişkisi olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur.

ADA'ların saptanması, yüksek düzeyde, miktar tayininin duyarlılığına ve özgüllüğüne bağlıdır. Miktar tayinindeki antikor pozitifliğinin insidansı, miktar tayini yöntemi, dolaşımdaki gemtuzumabozogamisin konsantrasyonları, numunenin işlenmesi, numune alma zamanlaması, eşlik eden tedavilerve altta yatan hastalık gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerle, gemtuzumab ozogamisinediğer ürünlere karşı antikor gelişme sıklığı ile karşılaştırılması

Pediyatrik popülasyon

Daha önce tedavi edilmemiş AML

MYLOTARG'ın daha önce tedavi edilmemiş AML'li çocuklarda ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

0 ila 29 yaş aralığında

de novode novo

AML'li yetişkin hastalardaağır kemoterapiyle kombine şekilde verilen gemtuzumab ozogamisin üzerinde yapılan diğerçalışmalarda gözlenen profile benzer olmuştur. Ancak, AAML0531 çalışmasında ikinci gemtuzumabozogamisin dozundan sonra ikinci konsolidasyon döneminde, gemtuzumab ozogamisin kolundanötrofil toparlanma süresi uzamış olan (> 59 gün) hasta oranı, karşılaştırma koluna kıyasla dahayüksek olduğu için (% 21'e karşılık % 11,5) ve remisyonda daha fazla hasta hayatını kaybettiği için(% 5,5'ye karşılık % 2,8), pediyatrik hastalarda kullanılacak optimum gemtuzumab ozogamisin dozubelirlenmemiştir.

Relaps veya refrakter AML

Relaps veya refrakter AML'li pediyatrik hastalarda MYLOTARG'ın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.1 ve 4.2).

Pediyatrik hastalarda MYLOTARG'ı değerlendiren çalışmaların sistematik bir literatür taramasında gözlenen güvenlilik sonuçları (bkz. Bölüm 5.1) Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5. MYLOTARG alan relaps veya refrakter AML'li pediyatrik hastalarda sistematik bir

Monoterapi Kombinasyona Fraksiyoneb MYLOTARG Fraksiyone olmayanb MYLOTARG Fraksiyoneb MYLOTARG Fraksiyone olmayanb MYLOTARG Çalış ma sayısı Çalışma başına N (Aralık) Oranc (%) Çalış ma sayısı Çalışma başına N (Aralık) Oran (%) Çalış ma sayısı Çalışma başına N (Aralık) Oran (%) Çalış ma sayısı Çalışma başına N (Aralık) Oran (%) VOD 1 6 0 10 5-30 6,8 2 3-17 0 5 5-84 4,4 HKHN sonrası VOD Rapor edilmemiş 5 4-14 19,1 2 3-8 0 2 12-28 14,7 Ölümd 1 1 6 1 0 4 6-29 10,8 Rapor edilmemiş 3 5-45 6,5 Enfeksiyon 5 çalışma; Çalışma başına N (aralık) 12-30; % 28,4 4 çalışma; Çalışma başına N (aralık) 12-84; % 42,2 Miyelosüp- resyone Çalışmalarda hemen hemen tüm hastalar (>% 90) miyelosüpresyon deneyimlemiştir.

a: MYLOTARG kombinasyon olarak verildiğinde sitarabin, 9 çalışmanın 8'inde kombinasyon çalışmalarmın bir parçası olmuştur. b: Fraksiyone dozlama, 1, 4 ve 7. günlerde 3 mg/m2 MYLOTARG dozunu ifade eder. Fraksiyone olmayan dozlama, bir döngüboyunca en az 14 gün arayla 2 kez MYLOTARG dozunu (toplam doz aralığı 1,8 mg/m2 - 9 mg/m2) ifade eder.c: Çalışmalardaki oranlar, sabit etkilerle ters varyans ağırlıklandırması kullanılarak hesaplanmıştır. Çalışmaların kombineedilmesinden önce; oranlar, Freeman-Tukey çift ark dönüşümü kullanılarak dönüştürülmüştür ve hesaplanan kombine oran,çalışmalardaki örneklem büyüklüklerinin harmonik ortalaması kullanılarak geri dönüştürülmüştür.d: MYLOTARG'ın son dozundan itibaren 30 gün içinde.

e: Analiz edildiğinde, medyan geri kazanım (trombositler için 20 x 10⁹/L veya 50 x 10⁹/L ve nötrofiUer için 0,5 x 10⁹/L olarak tanımlanmıştır) trombositler için 42-48 gün ve nötrofiller için 30-37 gün arasında değişmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik deneyimde, MYLOTARG ile doz aşımı vakaları rapor edilmemiştir. Yetişkinlerde 9 mg/m²'den yüksek tekil dozlar test edilmemiştir. MYLOTARG doz aşımı tedavisi, genel destekleyici önlemlerdenoluşmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları, diğer monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatlarıATC kodu: L01FX02.

Etki mekanizması

Gemtuzumab ozogamisin, CD33-hedefli bir antikor ilaç konjugatı (ADC)'dir. Gemtuzumab, özellikle insan CD33'ünü tanıyan bir hümanize immünoglobulin sınıf G alt tip 4 (IgG4) antikorudur. Antikorbölümü, miyeloid lösemik blastların veya miyelomonositik seri immatür normal hücrelerin yüzeyindebulunan, fakat normal hematopoetik kök hücrelerinin yüzeyinde bulunmayan, siyalik aside bağımlıbir adhezyon proteini olan CD33 antijenine özel olarak bağlanır. Küçük molekül, N-asetil-gama-kalikeamisin, sitotoksik yarı sentetik bir doğal üründür. N-asetil-gama-kalikeamisin, bir AcBut (4-(4-asetilfenoksi) bütanoik asit) bağlayıcı aracılığıyla antikora kovalent olarak bağlanır. Klinik olmayanveriler gemtuzumab ozogamisinin antikanser aktivitesinin; ADC'nin CD33- ekprese eden kanserhücrelerine bağlanmasının, ADC-CD33 kompleksinin hücre içine alınması sonrası bağlayıcınınhidrolitik yolla parçalanmasıyla N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin hücre içinde serbestkalması yoluyla olduğunu göstermektedir. N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin aktivasyonu,çift sarmallı DNA kırılmalarına neden olur ve sonrasında hücre döngüsünü durdurma ve apoptotikhücre ölümünü tetikler.

Kalikeamisinin lösemik blast hücrelerine en yüksek düzeydeiletilmesi için, CD33 antijenik bölgelerinin yüksek bir yüzdesinin satürasyonunun gerekeceği kabul edilmektedir. Çeşitli monoterapiçalışmalarda, relaps ya da refrakter AML'li hastalarda MYLOTARG dozu sonrasındaki CD33satürasyonu ölçülmüştür. Tüm çalışmalarda, 2 mg/m^ ve üstü düzeylerdeki MYLOTARG dozununardındanen yüksek değere yakın periferik CD33 satürasyonu gözlenmiştir, bu da düşük birgemtuzumab ozogamisin dozunun mevcut tüm CD33 bölgelerini bağlamak için yeterli olduğunugöstermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

De novo AML 'li olup daha önce tedavi edilmeyen hastalar üzerindeki ALFA-0701 çalışması

Daunorubisin ve sitarabinden (DA) oluşan standart bir kemoterapi indüksiyonuna MYLOTARG eklenmesinin, tek başına DA ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık etiketli bir Faz 3çalışmasında, MYLOTARG'ın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Uygun hastalar,

de novo

AML'li olup daha önce tedavi edilmeyen 50 ve 70 yaş arasındaki kişiler olmuştur (ALFA-0701Çalışması). Akut promiyelositik lösemili hastalar (APL, AML3) ve miyelodisplastik sendromkaynaklı AML hastaları (MDS) ya da ikincil AML'li hastalar çalışmanın dışında tutulmuştur.

Birincil sonlanım noktası, olaysız sağkalım (EFS) olmuştur. İkincil sonlanım noktaları CR ve CRp oranlarını, relapssız sağkalımı (RFS), genel sağkalımı (OS) ve MYLOTARG dahil edildiğinde veyaedilmediğine kombinasyon DA'nın güvenliliği olmuştur.

Bu çalışmada, 135'i 3+7 DA ile birlikte fraksiyone 3 mg/m² x 3 doz MYLOTARG ve 136'sı tek başına 3+7 DA indüksiyon tedavisiyle, toplamda 271 hasta randomize edilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).Randomizasyon koluna bakılmaksızın, DA olarak uygulanan ancak MYLOTARG içermeyen ikincibir indüksiyon kürüne izin verilmiştir. Bu iki koldan birinde yer alan, ikinci indüksiyon tedavisi kürünüalmayan ve indüksiyonun ardından bir CR elde etmeyen hastalar, idarubisin, AraC ve granülosit kolonistimüle edici faktörden (G-CSF) oluşan bir kurtarma kürü alabilmiştir.

CR veya CRp'li hastalar, ilk randomizasyonlarına göre MYLOTARG dahil edilerek veya edilmeyerek DNR ve AraC'yi içeren 2 tedavi kürüyle konsolidasyon tedavisi almıştır. Remisyona giren hastalar,allojenik transplantasyon için de uygun olmuştur. Son MYLOTARG dozu ve transplantasyon arasındaen az 2 aylık bir süre olması önerilmiştir.

Genel olarak, hastaların medyan yaşı 62 olmuş (aralık 50 ila 70 yaş) ve çoğu hastanın (% 87,8) Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group) performans durumu (ECOG PS)başlangıçta 0 ila 1 olmuştur. Tedavi kolları arasında başlangıçtaki özellikler dengeli olmuştur, bununtek istisnası olan cinsiyette, kaydolan erkek yüzdesi tek başına DA koluna (% 44,1) kıyaslaMYLOTARG kolunda (% 54,8) daha yüksek olmuştur. Amerikan Ulusal Gelişmiş Kanser Ağı(National Comprehensive Cancer Network) (NCNN) ve European LeukaemiaNet (ELN) 2010 risksınıflandırmalarıyla, toplamda hastaların sırasıyla % 59'unda ve % 65,3'ünde iyi/orta riskli hastalıkbelgelenmiştir. Yerel laboratuvar sonuçlarından uyumlu hale getirilen akım sitometrisiyle, AMLblastları üzerindeki CD33 ekspresyonu toplamda 194/271 (% 71,6) hastada belirlenmiştir. Az sayıdahastada (% 13,7) CD33 ekspresyonu düşük bulunmuştur (blastların % 30'undan azı).

Çalışmada,

de novo

AML'li olup daha önce tedavi edilmemiş hastalar için standart indüksiyon kemoterapisine fraksiyone dozlarda eklenen MYLOTARG'ın (3 mg/m² x 3 doz) EFS'de istatistikselaçıdan önemli ve klinik açıdan anlamlı iyileşmeye yol açtığı ortaya konarak, birincil sonlanımnoktasına ulaşılmıştır. Medyan EFS, MYLOTARG kolunda 17,3 ay (% 95 GA: 13,4-30) ve tek başınaDA kolunda 9,5 ay (% 95 GA: 8,1-12) olmuştur; tehlike oranı (HR) 0,562 (% 95 GA: 0,415-0,762);log-rank testiyle 2-yönlü p=0,0002. ALFA-0701 çalışmasında elde edilen etkililik verileri Tablo 6'daözetlenmektedir ve EFS için Kaplan-Meier grafiği Şekil 1'de sunulmaktadır.

	MYLOTARG + daunorubisin + sitarabin	Daunorubisin + sitarabin
Olaysız sağkalım (Araştırmacı incelemesi)	N=135	N=136
Olay sayısı, n (%)	73 (54,1)	102 (75)
Medyan EFS (ay olarak) [% 95 GAla	17,3 [13,4-30]	9,5 [8,1-12]
2 yıllık EFS olasılığı [% 95 GA)b	42,1 [32,9-51]	18,2 [11,1-26,7]
3 yıllık EFS olasılığı [% 95 GA)b	39,8 [30,2-49,3]	13,6 [5,8-24,8]
Tehlike oranı [% 95 GA]c	0,562 [0,415, 0,762]
p-değerid	0,0002
Relapssız sağkalım (Araştırmacı incelemesi)	N=110	N=100
Olay sayısı, n (%)	49 (44,5)	66 (66)
Medyan RFS (ay olarak) [% 95 GA)a	28 [16,3-NE]	11,4 [10-14,4]
Tehlike oranı [% 95 GA] c	0,526 [0,362-0,764]
p-değerid	0,0006
Genel sağkalım	N=135	N=136
Ölüm sayısı, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
Medyan OS (ay olarak) [% 95 GA]a	27,5 [21,4-45,6]	21,8 [15,5-27,4]
Tehlike oranı [% 95 GA]c	0,807 [0,596-1,093]
p-değerid	0,1646
Yanıt oranı (Araştırmacı incelemesi)	N=135	N=136
Genel yanıt % i% 95 GA]e	81,5 [73,89-87,64]	73,5 [65,28-80,72]
CR	70,4	69,9
CRp	11,1	3,7
Risk farkı [% 95 GA]f	7,95[-3,79-19,85]
p-değerig	0,1457

EFS'nin ana tanımına dayanılarak: Araştırmacı değerlendirmesiyle belirlenen olay tarihleri (indüksiyon başarısızlığı, relaps ya da ölüm).

mITT popülasyonu, tedaviye başlanmadan önce onamın geri çekilmediği takdirde randomize edilen ve ilk randomizasyon koluna göre analiz edilen tüm hastaları içermiştir.

Kısaltmalar: CR=Tam remisyon; CRp=Tamamlanmamış trombosit düzelmesiyle tam remisyon; GA=Güven aralığı; EFS=Olaysız sağkalım; mITT=Modifiye ITT; n=Sayı; N=Sayı; NE=Tahmin edilemez; OS=Genel sağkalım;RFS=Relapssız sağkalım.

^a- Medyan, Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanmıştır; GA, log-log transformasyonuyla Brookmeyer-Crowley yöntemine dayanmıştır.

^b- Kaplan-Meier eğrisinden hesaplanmıştır. Ürün-limit yöntemiyle hesaplanan olasılık (%); GA, normal aproksimasyon ve Greenwood formülü kullanılarak sağkalım olasılığının log-log transformasyonundanhesaplanmıştır.

^c- Daunorubisin + sitarabine karşılık Cox Orantısal Risk Modeline dayanılarak. ^d- log-rank testinden 2-yönlü p-değeri.^e. Yanıt, CR+CRp olarak tanımlanmıştır.

Genel yanıt farkı; GA, Santner ve Snell yöntemine dayanır. ^g. Fisher kesinlik testine dayanır.

Notlar: Daireler, sansürlenen gözlemleri belirtmektedir.

D + C, Daunorubisin + Sitarabin'i ifade etmektedir.

Kısaltmalar: C=Sitarabin; D=Daunorubisin; GO=Gemtuzumab ozogamisin; mITT= Modifiye ITT.

Advers risk sitogenetikleriyle AML 'de kullanım

ALFA-0701 çalışmasındaki alt grup analizlerinde, standart kombine kemoterapiye MYLOTARG eklenmesiyle, advers risk sitogenetikleri olan hasta alt grubunda EFS'de iyileşme olmamıştır (HR1,11; % 95 GA: 0,63-1,95). Sitogenetik risk sınıflandırması ve sitogenetik/moleküler risksınıflandırmasıyla analiz edilen EFS ve OS, aşağıda Tablo 7'da ve 8'de sunulmaktadır.

Tablo 7. ALFA-0701 çalışmasından AML risk sınıflandırmalarıyla araştırmacı değerlendirmesinden olaysız sağkalım (mlTT Popülasyonu)

MYLOTARG + daunorubisin +sitarabin Daunorubisin + sitarabin Sitogenetik (iyi/orta), N 94 95 Olay sayısı, n (%) 44 (46,8) 68 (71,6) Medyan EFS (ay olarak) [% 95 GA]a 22,5 [15,5-NE] 11,6 [8,3-13,7] Tehlike oranı [% 95 GA]b 0,460 [0,313-0,676] p-değeric < 0,0001 Sitogenetik (advers), N 27 30 Olay sayısı, n (%) 23 (85,2) 26 (86,7) Medyan EFS (ay olarak) [% 95 GA]a 4,5 [1,1-7,4] 2,8 [1,6-8,7] Tehlike oranı [% 95 GA]b 1,111 [0,633-1,949] p-değeric 0,7151 ELN (iyi/orta), N 86 91 Olay sayısı, n (%) Medyan EFS (ay olarak) [% 95 CI]a Tehlike oranı [% 95 GA]b 40 (46,5) 22,5 [15,5-NE] 0,485 [0,325-0,724] 63 (69,2) 12,2 [8,5-14,3]

p-değeric	0,0003
ELN (zayıf/advers), N	37	36
Olay sayısı, n (%)	27 (73)	32 (88,9)
Medyan EFS (ay olarak) [% 95 GA]a	7,4 [3,7-14,3]	4 [1,7-8,6]
Tehlike oranı [% 95 GA]b	0,720 [0,430-1,205]
p-değeric	0,2091

ALFA-0701 çalışması, MYLOTARG'ın alt gruplardaki faydasını geleceğe yönelik olarak değerlendirmek için tasarlanmamıştır; analiz yalnızca tanımlayıcı amaçlarla sunulmuştur.

EFS'nin ana tanımına dayanılarak: Araştırmacı değerlendirmesiyle belirlenen olay tarihleri (indüksiyon başarısızlığı, relaps ya da ölüm).

mITT popülasyonu, tedaviye başlanmadan önce onamın geri çekilmediği takdirde randomize edilen ve ilk randomizasyon koluna göre analiz edilen tüm hastaları içermiştir.

Kısaltmalar: AML=Akut miyeloid lösemi; GA=Güven aralığı; EFS=Olaysız sağkalım; ELN=European LeukaemiaNet; mITT= Modifiye ITT; n=Sayı; N=Sayı; NE=Tahmin edilemez.

^a- Medyan, Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanmıştır; GA, log-log transformasyonuyla Brookmeyer ve Crowley Yöntemine dayanmıştır.

^b- Daunorubisin + sitarabine karşılık Cox Orantısal Risk Modeline dayanılarak. ^c- log-rank testinden 2-yönlü p-değeri.

Tablo 8. ALFA-0701 çalışmasından AML risk sınıflandırmalarıyla genel sağkalım (mlTT Popülasyonu)

	MYLOTARG + daunorubisin +sitarabin	Daunorubisin + sitarabin
Sitogenetik (iyi/orta), N	94	95
Ölüm sayısı, n (% ) Medyan OS (ay olarak) [% 95 GA]a Tehlike oranı [% 95 GA]bp-değeric	51 (54,3) 38,6 [24,4-NE] 0,747 [0,511-1,091]0,1288	57 (60) 26 [18,9-39,7]
Sitogenetik (advers), N	27	30
Ölüm sayısı, n (% ) Medyan OS (ay olarak) [% 95 GA]a Tehlike oranı [% 95 GA]bp-değeric	24 (88,9) 12 [4,2-14,2] 1,553 [0,878-2,748]0,1267	24 (80) 13,5 [9,4-27,3]
ELN (iyi/orta), N	86	91
Ölüm sayısı, n (% ) Medyan OS (ay olarak) [% 95 GA]a Tehlike oranı [% 95 GA]bp-değeric	44 (51,2) 45,6 [25,5-NE] 0,730 [0,489-1,089]0,1216	53 (58,2) 26,9 [19,3-46,5]
ELN (zayıf/advers), N	37	36
Ölüm sayısı, n (% ) Medyan OS (ay olarak) [% 95 GA]a Tehlike oranı [% 95 GA]bp-değeric	31 (83,8) 13,2 [7-18,5] 1,124 [0,677-1,867]0,6487	29 (80,6) 13,5 [10,8-19,8]

ALFA-0701 çalışması, MYLOTARG'ın alt gruplardaki faydasını geleceğe yönelik olarak değerlendirmek için tasarlanmamıştır; analiz yalnızca tanımlayıcı amaçlarla sunulmuştur.

mITT popülasyonu, tedaviye başlanmadan önce onamın geri çekilmediği takdirde randomize edilen ve ilk randomizasyon koluna göre analiz edilen tüm hastaları içermiştir.

Kısaltmalar: AML=Akut miyeloid lösemi; GA=Güven aralığı; ELN=European LeukaemiaNet; mITT=Modifiye ITT; n=Sayı; N=Sayı; NE=Tahmin edilemez; OS=Genel sağkalım.

^a- Medyan, Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanmıştır; GA, log-log transformasyonuyla Brookmeyer ve Crowley Yöntemine dayanmıştır.

^b- Daunorubisin + sitarabine karşılık Cox Orantısal Risk Modeline dayanılarak. ^c- log-rank testinden 2-yönlü p-değeri.

Daha önce tedavi edilmemiş AML

1.063 adet yeni tanı konmuş AML'li çocuk (hastaların % 93,7'si < 18 yaş) ve genç yetişkinde (hastaların % 6,3'ü); ortalama yaş 8,9 (aralık: 0-29 yaş), tek başına standart kemoterapi veyaMYLOTARG ile kombine kemoterapinin değerlendirildiği randomize bir çalışmada (COGAAML0531)

de novode novo

AML'de, daha düşük bir relaps riski sağlaması sayesinde EFS'yiiyileştirdiği (3 yıl: % 50,6'ya karşılık % 44; HR 0,838; % 95 GA: 0,706-0,995; p=0,0431) ortayakonmuştur ve MYLOTARG kolunda daha uzun OS eğilimi görülmüştür ancak bu, istatistiksel açıdananlamlı olmamıştır (3 yıl: % 72,4'e karşılık % 67,6; HR 0,904; % 95 GA: 0,721-1,133; p=0,3799).Ancak, düşük riskli AML'li hastalarda yüksek toksisite (remisyon sonrası toksisite ile ilişkilimortalite) gözlendiği saptanmıştır ve bu, yoğun doz uygulamanın 2. küründe gemtuzumab ozogamisinaldıktan sonra gerçekleşen uzun süreli nötropeniye atfedilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Genel olarakMYLOTARG kolundaki hastaların 29'u (% 5,5'i) ve karşılaştırma kolundaki 15 (% 2,8) hastaremisyon sırasında ölmüştür. Bu nedenle, pediyatrik hastalar için optimum gemtuzumab ozogamisindozu belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Relaps veya refrakter AML

Relaps veya refrakter AML'li pediyatrik hastalarda MYLOTARG'ı değerlendirmek için MY^OTARG'ı monoterapi (tek veya fraksiyone doz) veya kombinasyon olarak alan 454 hastayıkapsayan; yayınlanmış 16 makaleye ek olarak US Expanded Access Study çalışmalarının sistematikbir literatür taraması yapılmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Bu çalışmalardaki hasta sayısı 5-105 arasında olupmedyan çalışma büyüklüğü 15 hastadır. Genel en küçük ve en büyük yaş aralığı 0 ile 22,3 yaş arasındaolup tedavi sırasında genel medyan yaş 8,7 olarak belirlenmiştir.

Çoğu çalışma, insani amaçlı ilaca erken erişim programı kapsamında (% 70,6) yapılmıştır. MYLOTARG, çalışmaların % 47,1'inde monoterapi, % 23,5'inde kombinasyon ve % 29.4'ündemonoterapi ve kombinasyon olarak verilmiştir. MYLOTARG'ın toplam dozu 1,8 mg/m² ile 9 mg/m²arasında değişmiştir. MYLOTARG kombinasyon olarak verildiğinde, 9 çalışmanın 8'inde sitarabiniçeren bir tedavi rejimi kullanılmıştır. Çalışmaların % 23,5'inde hastaların büyük çoğunluğufraksiyone (1, 4, 7. günlerinde 3 mg/m²) MYLOTARG dozları alırken; çalışmaların % 35,3'ünde 3mg/m²'den yüksek dozlar verilmiştir. MYLOTARG çoğu çalışmada indüksiyon tedavisi olarakverilmiştir (% 82,4).

MYLOTARG monoterapisi ile yanıt oranı (CR/CRp/CRi; çalışmalar arasında ağırlıklı ortalama) fraksiyone dozlama (1 çalışma) ile % 33,3 ve fraksiyone olmayan dozlama (9 çalışma) ile % 24,3olmuştur. Kombinasyon tedavisinde; yanıt oranı, fraksiyone olmayan MYLOTARG (3 çalışma) ile %49 ve fraksiyone MYLOTARG (2 çalışma) ile % 38,8 olmuştur.

MYLOTARG için bilinen advers olaylar olan miyelosupresyon, enfeksiyonlar, genel VOD ve HKHN sonrası VOD ve ölüm hakkındaki güvenlilik bilgileri (bkz. Bölüm 4.8 ve Tablo 5) literatürden eldeedilmiştir.

Bu analizin sınırlamaları, bazı çalışmaların küçük örneklem büyüklükleri, çalışmaların heterojenliği ve bu ortamda kontrol verilerinin eksikliğini içerir.

Kardiyak elektrofizyoloji

MYLOTARG'ın düzeltilmiş QT aralığı üzerindeki etkisi, B1761031 monoterapi çalışmasında, relaps veya refrakter CD-33-pozitif AML'si olan 50 yetişkin hastada değerlendirilmiştir. Terapötik plazmakonsantrasyonlarında başlangıca göre en büyük ortalama QTcF aralığı değişikliği 5,1 milisaniyeolmuştur (%90 GA: 2,15, 8,06 milisaniye). Başlangıçtan itibaren maksimum QTcF artışı > 60milisaniye ve QTcF > 480 milisaniye olan hasta bulunmamaktadır. Aynı hastada atriyal fibrilasyon(Derece 3) ve supraventriküler taşikardi (Derece 3) olayı meydana gelmiştir. Derece 4 veya Derece 5kardiyak iletim yan etkileri bildirilmemiştir.

Konsantrasyon-QTc aralığı analizine dayalı olarak, toplam hP67.6 antikoru için başlangıca göre QTcF'de beklenen medyan değişiklik, gözlemlenen ortalama plazma Cmaks değerinde 0,842 milisaniye(%95 GA: -1,93, 3,51 milisaniye) olmuştur. Konjuge olmayan kalikeamisin için, QTcF'debaşlangıçtan itibaren beklenen medyan değişim, MYLOTARG'ın önerilen doz rejimindeuygulanmasının ardından gözlemlenen yaklaşık plazma Cmaks değerinde 0,602 milisaniye (%95 GA:-2,17, 2,72 milisaniye) olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Gemtuzumab ozogamisin, sitotoksik ajan N-asetil-gama-kalikeamisine kovalent olarak bağlanan CD33 hedefli monoklonal antikordan (hP67.6) oluşan bir antikor-ilaç konjugatıdır (ADC).Gemtuzumab ozogamisinin farmakokinetiği (PK), antikorun (hP67.6) PK özellikleriyle birlikte,konjuge ve konjuge olmayan kalikeamisin türevleri ölçülerek açıklanır..

Emilim:

Klinik PK verileri, MYLOTARG'ın bir monoterapi doz rejimini (1, 4, 7. günlerde 3 mg/m² ila bir 5 mg'lık flakon) takiben toplanmıştır. Konjuge kalikeamisin ve toplam hP67.6 antikoru için çokludozları takiben geometrik ortalama AUC336 ve Cmaks ile ölçülen maruz kalmalar, sırasıyla 461.500pg^sa/mL ve 11.740 pg/mL ve 26.820 ng^sa/mL ve 585,6 ng/mLdir. Konjuge olmayan kalikeamisiniçin PK verileri, plazmadaki istikrarsızlık nedeniyle sunulmamıştır.

Dağılım

İn vitro,İn vitro,

N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazid, P-glikoproteinin (P-gp) birsubstratıdır. Hastalarda, hP67.6 antikorunun (V1 [13 L] ve V2 [6,91 L] toplamı) toplam dağılım hacmiyaklaşık 20 L olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon

Gemtuzumab ozogamisinin birincil metabolik yolağının, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazidin hidrolitik salımı olduğu öngörülmektedir.

İn vitro

çalışmalarda, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazidin, esas olarak disülfür kısmının enzimatik olmayan indirgenmesiyoluyla yaygın olarak metabolize olduğu gösterilmiştir. Sonuçta ortaya çıkan metabolitlerinaktivitesinin (sitotoksisite), önemli ölçüde azalmış olacağı beklenmektedir.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler

Diğer tıbbi ürünlerin gemtuzumab ozogamisin üzerindeki etkisi

İn vitro,

N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazid ağırlıklı olarak, enzimatik olmayan indirgeme yolu ile metabolize edilir. Bu nedenle, gemtuzumab ozogamisinin sitokrom P450 (CYP) veya üridindifosfat glukuronosiltransferaz (UGT) ilaç metabolizma enzim inhibitörleri ya da indükleyicileriylebirlikte uygulanmasının, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazide maruziyeti değiştirmesi olasıdeğildir.

Popülasyon farmakokinetik (PK) analizlerine dayanılarak, gemtuzumab ozogamisinin hidroksiüre, DNR ve AraC ile kombinasyonunun, hP67.6 PK'sında ya da konjuge olmayan kalikeamisinde klinikaçıdan anlamlı değişikliklere neden olmayacağı tahmin edilmektedir.

Gemtuzumab ozogamisinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

CYP substratları üzerindeki etki

İn vitro,İn vitro,

N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazid vegemtuzumab ozogamisinin, klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda, C^1A2, CY^2B6 veCY^3A4 aktivitelerini başlatma (indükleme) potansiyeli düşük bulunmuştur.

UGT substratları üzerindeki etki

İn vitro,

N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazidin, klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ve UGT2B7 aktivitelerini engelleme potansiyeli düşüktür.

İlaç taşıyıcı substratlar üzerindeki etki

İn vitro,

N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazidin, klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda, P-gp, meme kanserine direnç proteini (BCRP), safra tuzu atma pompası (BSEP), çoklu ilaç direnciilişkili protein (MRP) 2, çoklu ilaç ve toksin dışa atım proteini (MATE)1 ve MATE2K, organik anyontaşıyıcı (OAT)1 ve OAT3, organik katyon (OCT)1 ve OCT2, ve organik anyon taşıyıcı polipeptid(OATP)1B1 ve OATP1B3 aktivitelerini engelleme potansiyeli düşük olmuştur.

Birlikte uygulanan kemoterapötikler üzerindeki etki

Popülasyon farmakokinetik (PK) analizlerine dayanılarak, gemtuzumab ozogamisinin DNR ve AraC ile kombinasyonunun, bu maddelerin PK'sında klinik açıdan anlamlı değişikliklere neden olmayacağıtahmin edilmektedir.

Eliminasyon

Gemtuzumab ozogamisin farmakokinetiği, doğrusal ve zamana bağlı klerens bileşenlerine sahip 2 bölmeli bir modelle iyi karakterize edilmiştir. MY^OTARG'ın bir monoterapi dozlama rejimini (1, 4,7. günlerde 3 mg/m² ila bir 5 mg'lık flakon) takiben relaps veya refrakter AML'si olan 50 hastada,toplam hP67.6 antikorunun klerensi 0,288 L/saat olmuştur ve terminal eliminasyon yarı ömrünün (t^)96,6 saat olduğu tahmin edilmiştir.

Spesifik gönüllü veya hasta gruplarındaki farmakokinetik

Yaş, ırk ve cinsiyet

Popülasyon PK analizine dayalı olarak, yaşın, ırkın ve cinsiyetin gemtuzumab ozogamisin eğilimini kayda değer oranda etkilemediği tespit edilmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda gemtuzumab ozogamisin için resmi PK çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Popülasyon PK analizine dayanılarak, gemtuzumab ozogamisin klirensinin (hP67.6 antikoru ve konjuge olmayan kalikeamisin), Ulusal Kanser Enstitüsü Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu(National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group - NCI ODWG) tarafından tanımlandığışekilde, hafif karaciğer yetmezliği durumundan etkilenmesi beklenmemektedir. Analiz, şu NCIODWG yetmezlik durumu kategorilerinde 405 hasta ile yapılmıştır: Hafif (B1, n=58 ve B2, n=19),orta (C, n=6) ve normal hepatik fonksiyon (n=322) (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda gemtuzumab ozogamisin için resmi PK çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

406 hasta üzerinde yapılan bir popülasyon PK analizine dayanılarak, hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klirensi [CLcr 60-89 mL/dk; n=149) veya orta düzeyde böbrek yetmezliğibulunan hastalarda (CLcr 30-59 mL/dk; n=47) gemtuzumab ozogamisin klirensi, normal böbrekfonksiyonuna sahip hastalarla benzer (CLcr > 90 mL/dk; n=209) olmuştur. Gemtuzumab ozogamisininPK'sı, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Popülasyon modellemesinin sonuçları, gemtuzumab ozogamisinin PK davranışının (hP67.6 antikoru ve konjuge olmayan kalikeamisin), 9 mg/m² doz uygulama rejiminin ardından yetişkin ve pediyatrikAML hastaları arasında benzer olduğunu göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi

En önemli toksik etkiler, karaciğer, kemik iliği ve lenfoid organlar, hematoloji parametreleri (düşük RBC kütle ve WBC sayıları, ağırlıklı olarak lenfositler), böbrek, göz ve erkek ile dişi üremeorganlarında meydana gelmiştir. Sıçanlarda karaciğer, böbrek ve erkek üreme organları vemaymunlarda lenfoid dokular üzerindeki etkiler (EAAi6s'e göre 3 mg/m² değerindeki üçüncü insandozundan sonra insan klinik maruziyetinin, sıçanlar için yaklaşık 18 katı ve maymunlar için 36 katı)geri dönüşlü olmamıştır. 12 haftalık çalışmada maymunlarda dişi üreme organları ve göz üzerindekietkiler advers etkilerdir (EAAi6s'e göre, 3 mg/m² değerindeki üçüncü insan dozundan sonra insanklinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 193 ve 322 katı). Hayvanlarda görülen geri dönüşsüz bulgularıninsanlar üzerindeki geçerliliği belirsizdir. Hayvanlarda, MYLOTARG uygulandıktan sonra sinirsistemine etkileri gözlenmemiştir. Sıçanlarda diğer antikor-kalikeamisin konjugatlarıyla, sıçanlardasinir sistemi değişiklikleri belirlenmiştir.

Genotoksisite

Gemtuzumab ozogamisinin klastojenik olduğu saptanmıştır. Bu, kalikeamisinin ve diğer enedin antitümör antibiyotiklerinin bilinen DNA kmlmalarını indükleme etkisi ile tutarlı bir sonuçtur.N-asetil-gama-kalikeamisin DMH'nin (salınan sitotoksin) mutajenik ve klastojenik olduğusaptanmıştır.

Karsinojenisite

Gemtuzumab ozogamisin ile resmi karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Toksisite çalışmalarında, insanda üçüncü 3 mg/m² dozu uygulandıktan sonra EAA168'e göre insanın klinik olarak maruz kaldığıilacın yaklaşık 54 katına maruziyette sıçanların karaciğerlerinde prenoeplastik lezyonlar (minimum ilehafif arası oval hücre hiperplazisi) meydana gelmiştir. Maymunlarda ise, insanda üçüncü 3 mg/m²dozu uygulandıktan sonra EAA168'e göre insanın klinik olarak maruz kaldığı ilacın yaklaşık 115 katınakadar maruziyette, preneoplastik ya da neoplastik lezyon gözlenmemiştir. Hayvanlarda görülen bugeri dönüşsüz bulguların insanlar üzerindeki geçerliliği belirsizdir.

Reprodüktif toksisite

Bir dişi sıçan fertilite çalışmasında, maternal toksisite varlığında (insanda üçüncü 3 mg/m² dozu uygulandıktan sonra EAA168'e göre insanın klinik olarak maruz kaldığı ilacın yaklaşık 9,7 katı) corpusluteum sayısında hafif bir azalma ve artmış embriyoletalite gözlenmiştir. 12 haftalık çalışmada, dişimaymunların üreme sistemi üzerinde etkiler gözlenmiştir (over, ovidükt, uterus ve serviks atrofisi; 3mg/m² değerindeki üçüncü dozdan sonraki insan klinik maruziyetinin yaklaşık 193 katı).

Bir erkek fertilite çalışmasında, erkek üremesi üzerindeki etkiler, düşük spermatogoni ve spermatositler, testiküler spermatidlerde ve epididimal spermde azalmalar, spermatidlerde nükleusboşluğu oluşumunu ve/veya dev hücre görülmesini içermiştir. Ek bulgular, testisler, epididimler,meme bezi ve fertilite üzerindeki etkiler şeklindedir. Erkek sıçanlar, doz uygulanmayan 9 haftalıksüreden sonra tekrar çiftleştirildiğinde testislerinde, sperm ve fertilite üzerindeki etkiler daha kötüolmuş, ancak düşmüş olan spermatosit ve spermatogoni sayılarında kısmi toparlanma olmuştur. Erkeksıçanların üreme organları üzerindeki etkiler, geri dönüşsüz veya kısmen geri dönüşlü olmuştur (bkz.Bölüm 4.6). Maymunlarda erkek üremesi üzerine etkiler (testisler, epididimler, meni keseleri), 3mg/m² değerindeki üçüncü dozun ardından insan klinik maruziyetinin yaklaşık 66 katındagözlenmiştir.

Bir embriyo-fetal toksisite çalışmasında, daha düşük fetal vücut ağırlığı, daha yüksek fetal eğri kaburga sıklığı ve daha düşük fetal iskelet osifikasyon sıklığı gözlenmiştir. Yüksek embriyoletalite vefetal morfolojik anormallikler arasında parmaklarda malformasyonlar, aort arkı yokluğu, üstekstremitelerdeki uzun kemiklerde anomaliler, biçimsiz skapula, vertebral centrum yokluğu vesternum kemiklerinde erime görülmüştür. Maternal toksisite varlığında yüksek embriyoletalite degözlenmiştir. Embriyo-fetal etkiler ile ilişkilendirilen en düşük doz, insanda üçüncü 3 mg/m² dozuuygulandıktan sonra EAA168'e göre insanın klinik olarak maruz kaldığı ilacın yaklaşık 9,7 katı ileilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.6).

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Dekstran 40 Sükroz

Sodyum klorür

Monobazik sodyum fosfat monohidrat Dibazik sodyum fosfat, susuz

6.2 Geçimsizlikler

İlaçların birbirleriyle geçimlilik çalışmalarının bulunmadığı durumlarda, bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon

60 ay.

Sulandırılmış ve seyreltilmiş çözelti

Sulandırılmış ve seyreltilmiş MYLOTARG çözeltileri ışıktan korunmalı ve hemen kullanılmalıdır. Sulandırılmış veya seyreltilmiş çözeltiyi dondurmayınız.

Ürün hemen kullanılamıyorsa;

• Sulandırmanın ardından, orijinal flakonda 16 saate kadar buzdolabında (2°C-8°C) veya odasıcaklığında (30°C'nin altında) 3 saate kadar saklanabilir.

• Seyreltilmiş çözelti, buzdolabında (2°C-8°C) 18 saate kadar ve oda sıcaklığında (30^oC'ninaltında) 6 saate kadar saklanabilir. Bu süre, oda sıcaklığında (30^oC'nin altında), seyreltilmişçözeltinin hazırlanması, gerekirse dengelenmesi ve hastaya uygulanması için gereken süreyiiçerir. Seyreltilmiş çözeltinin hazırlanmasından uygulamaya kadar olan süre 24 saatiaşmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayın.

Dondurmayın.

Işıktan korumak için flakonu orijinal kutusunun içinde saklayın.

Sulandırma ve seyreltme sonrası saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

5 mg gemtuzumab ozogamisin içeren, bütil kauçuk tıpalı ve geçme kapaklı sıkıştırmalı başlıklı amber renkli Tip 1 cam flakon.

Her kutuda 1 flakon bulunur.

6.6 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sulandırma ve seyreltme prosedürleri için uygun aseptik tekniği kullanın. MYLOTARG, ışığa karşı

hassastır ve sulandırma, seyreltme ve uygulama esnasında morötesi ışığa karşı korunmalıdır.

Sulandırma

• Gerekli MYLOTARG dozunu (mg) hesaplayın.

• Sulandırmadan önce, flakonun yaklaşık 5 dakika oda sıcaklığına (30°C'nin altında) ulaşmasınıbekleyin. Tek kullanımlık 1 mg/mL gemtuzumab ozogamisin çözeltisi elde etmek için, her bir5 mg'lık flakonu 5 mL enjeksiyonluk su ile sulandırın.

• Çözünmeye yardımcı olmak için flakonu nazikçe çevirin. Çalkalamayın.

• Sulandırılmış çözeltiyi partikül ve renk bozukluğu açısından inceleyin. Sulandırılmış çözelti,küçük beyaz ile beyazımsı, opak ile yarı saydam arası ve amorf ile lif benzeri arası partikülleriçerebilir.

• MYLOTARG, bakteriyostatik koruyucu içermez.

• Sulandırılmış çözelti hemen kullanılamıyorsa, orijinal flakonda 16 saate kadar buzdolabında(2°C-8°C) veya oda sıcaklığında (30°C'nin altında) 3 saate kadar saklanabilir. Işıktan koruyun vedondurmayın.

Seyreltme

• Hastanın vücut yüzey alanına göre uygun dozu elde etmek üzere gerekli sulandırılmış çözeltihacmini hesaplayın. Bir enjektör kullanarak bu miktarda ürünü flakondan çekin. MYLOTARGflakonları, fazla dolum olmadan 5 mg tıbbi ürün içerir. Yönlendirildiği gibi 1 mg/mLkonsantrasyona sulandırıldığında, flakonun ekstrakte edilebilir içeriği 4,5 mg'dir (4,5 mL). Işıktankoruyun. Flakonda kalan kullanılmamış sulandırılmış çözeltiyi atın.

• Dozlar, aşağıdaki yönergelere göre 0,075 mg/mL ila 0,234 mg/mL arasında bir konsantrasyonelde edilmek üzere karıştırılmalıdır:

o 3,9 mg'den düşük dozlar, enjektörle uygulanmak üzere hazırlanmalıdır. Sulandırılmış MYLOTARG çözeltisini, 9 mg/L (% 0,9) enjeksiyon için sodyum klorür içeren birenjektöre ekleyerek 0,075 mg/mL ila 0,234 mg/mL arasında son konsantrasyon eldeedin. Işıktan koruyun.

o 3,9 mg veya üstü dozlar, 9 mg/mL'lik (% 0,9) uygun sodyum klorür hacimli enjeksiyonluk çözelti içeren bir enjektör ya da IV torbası içinde seyreltilerek, 0,075mg/mL ila 0,234 mg/mL arasında son konsantrasyon elde edilmelidir. Işıktan koruyun.

• Seyreltilmiş çözeltiyi karıştırmak için infüzyon kabını nazikçe ters çevirin. Çalkalamayın.

• 9 mg/mL (% 0,9) enjeksiyon için sodyum klorür çözeltisiyle seyreltildikten sonra, MYLOTARGçözeltisinin infüzyonu hemen yapılmalıdır. Hemen kullanılmayacaksa, 18 saate kadarbuzdolabında (2°C-8°C) ve 6 saate kadar oda sıcaklığında (30°C'nin altında) saklanabilir. Busüre, oda sıcaklığında (30^oC'nin altında), seyreltilmiş çözeltinin hazırlanması, gerekirsedengelenmesi ve hastaya uygulanması için gereken süreyi içerir. Seyreltilmiş çözeltininhazırlanmasından uygulamasına kadar olan süre 24 saati aşmamalıdır. Işıktan koruyun vedondurmayın.

• İnfüzyon kabının DEHP'li polivinil klorür (PVC), etilen vinil asetat (EVA) veya polyolefinden(polipropilen ve/veya polietilen) yapılmış olması önerilir.

Uygulama

• Seyreltilmiş çözelti filtre edilmelidir. MYLOTARG infüzyonu için, hat içi (inline), düşük proteinbağlayıcı 0,2 mikron polietersülfon (PES) filtre kullanılmalıdır.

• Enjektörle uygulanan dozlar, hat içi (inline), düşük protein bağlayıcı 0,2 mikron polietersülfon(PES) filtreli küçük gözenekli infüzyon hatları (mikro tüp) aracılığı ile uygulanmalıdır.

• İnfüzyon sırasında, intravenöz torba veya enjektörlerin, ışık (morötesi ışık dahil) blokaj kapağıkullanılarak ışıktan korunması gerekir. İnfüzyon hattının ışıktan korunması gerekmez.

• Seyreltilmiş çözeltinin 2 saat süre ile infüzyonunu yapın. İnfüzyon işlemi, seyreltilmiş çözeltininoda sıcaklığında (30°C'nin altında) tutulabilmesi için izin verilen süre olan 6 saatten öncetamamlanmalıdır.

• PVC'den (DEHP içeren veya DEHP içermeyen), poliüretan veya polietilenden yapılmış infüzyonhatları önerilir.

MYLOTARG'ı diğer tıbbi ürünlerle karıştırmayın ya da diğer ürünlerle birlikte infüzyon şeklinde uygulamayın.

Seyreltme, saklama ve infüzyon bilgileri için, ayrıca, bkz. Bölüm 6.3.

Ürünün atılması

Antikanser tıbbi ürünleri için belirlenen toksik atık imha prosedürleri kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/294

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
Pazarlama sonrası deneyimdeki ölümcül advers ilaç reaksiyonları dahil.
²
Relaps AML tedavisinde MYLOTARG (9 mg/m²). (201/202/203 çalışmaları)
#Tekil vakalar.

^a- Enfeksiyon; sepsis ve bakteremi (% 25,6), fungal enfeksiyon (% 10,5), alt solunum yolu enfeksiyonu (% 13), üst solunum yolu enfeksiyonu (% 4,3), bakteriyel enfeksiyon (% 3,6), viral enfeksiyon (% 24,2), gastrointestinalenfeksiyon (% 3,3), cilt enfeksiyonu (% 7,9) ve diğer enfeksiyonları (% 19,5) içerir. Pazarlama sonrasında(sıklık kategorisi bilinmemektedir), pulmoner mikozis ve pnömosistis jirovecii pnömonisini içeren fungalakciğer enfeksiyonları³; stenotrophomonas enfeksiyonunu içeren bakteriyel enfeksiyonlar rapor edilmiştir.^b- Trombositopeni, rapor edilen şu terimleri içerir: Trombosit sayısında azalma ve trombositopeni³.
³
Ölümcül sonuç dahil.