Toblair 300 Mg/5 Ml Nebülizasyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TOBLAİR 300 mg/5 ml nebülizasyon çözeltisi Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 5 ml'lik şişede;

Tobramisin....................300 mg

Tobramisin ipek böceği ve balıktan elde edilmektedir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Nebülizasyon çözeltisi içeren şişe Berrak ve hafif sarı renkli sulu çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

6 yaş ve üstündeki kistik fibroz (KF) hastalarında

Pseudomonas aeruginosa'ya

bağlı kronik akciğer enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kullanılacak TOBLAİR dozu yaş ve kiloya bakılmaksızın tüm hastalarda aynıdır. Yetişkinler ve çocuklar (6 yaş ve üzeri) için önerilen doz, 28 gün boyunca günde iki kez bir şişedir (tekkullanımlık 5 ml'lik şişeler). Doz aralığı mümkün olduğunca 12 saat olmalı ve 6 saatten azolmamalıdır. 28 günlük tedaviden sonra, hastalar TOBLAİR tedavisine müteakip 28 gün aravermelidir. 28 günlük aktif tedavi ve 28 günlük dinlenme devreleri tekrarlanmalıdır.

Kontrollü klinik çalışmalarda tobramisin doz rejimi

Döngü 1 Döngü 2 Döngü 3 28 Gün 28 Gün 28 Gün 28 Gün 28 Gün 28 Gün Günde 2 kere tobramisintedavisi +standart bakım Standart bakım Günde 2 kere tobramisintedavisi + standart bakım Standart bakım Günde 2 kere tobramisintedavisi + standart bakım Standart bakım

*Standart bakım: Kistik fibrozlu hastaların tedavisinde standart olarak kullanılan oral veya parenteral antipsödomonal antibiyotikleri,beta2agonistleri, kromolini, inhale

kortikosteroidleri, hava yollarını temizlemeye yönelik teknikleri içermektedir. Ek olarak hastaların yaklaşık %77'si dornaz alfa kullanmaktadır.

Altı yaşından daha küçük hastalarda, beklenen FEVı'i (1 saniyede zorlu ekspiratuvar hacim) <%25 veya >%75 olan hastalarda veya

Burkholderia cepacia

kolonizasyonu olan hastalardagüvenlilik ve etkililik gösterilmemiştir.

Tedaviye kistik fibroz tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır. TOBLAİR tedavisine, hekim hastanın TOBLAİR tedavisinden klinik yarar sağladığını düşündüğü sürecebelirtilen devreler şeklinde devam edilmelidir. Akciğerlerde klinik olarak kötüleşme sözkonusuysa ayrıca antipsödomonal tedavi uygulanmalıdır.

Klinik çalışmalar, ilaca karşı

in vitroUygulama şekli:

TOBLAİR, folyo içinde yer alan, her biri 300 mg tobramisin içeren tek dozluk, kullanıma hazır şişeler şeklinde satılır. Bir TOBLAİR şişesinin içeriği nebülizöre boşaltılır, sonra elle kullanılanPARI LC PLUS tekrar kullanılabilir tip nebülizör ve uygun bir kompresör ile yaklaşık 15 dakikasolunur. Kompresörün uygun sayılması için PARI LC PLUS nebülizöre takıldığında 4-6litre/dakika akış hızı ve/veya 110-217 kPa geri basınç sağlaması gerekir. Üreticilerin nebülizörve kompresör bakımına ve kullanımına ilişkin talimatları yerine getirilmelidir. TobramisininPARI LC PLUS dışındaki nebülizörlerle birlikte kullanılması yeterince araştırılmamıştır.

Hastalar dik otururken veya ayakta dururken ve nebülizörün ağızlığından normal nefes alırken TOBLAİR solunmalıdır. Hastaların ağızlarından nefes almasına yardımcı olması için burunklipsleri kullanılabilir. Hastalar kendi standart göğüs fizyoterapisi doz rejimlerine devametmelidir. Klinik açıdan gerekli görüldüğü takdirde uygun bronkodilatörler kullanmaya devamedilmelidir. Hastalar solunum sistemine doğrudan etkili birden fazla tedavi görüyorsa bunlarınaşağıda belirtilen sıraya göre uygulanması tavsiye edilir:

1) Bronkodilatör,

2) Göğüs fizyoterapisi,

3) İnhalasyonla kullanılan diğer tıbbi ürünler,

4) Son olarak TOBLAİR.

TOBLAİR kullanımına ilişkin temel talimatlar aşağıdaki gibidir:

Hazırlanması

• Ellerinizi sabun ve suyla iyice yıkayınız ve tam olarak kurulayınız.

• Her bir folyoda 4 adet şişe bulunmaktadır. Folyoyu keserek veya yırtarak açınız. BirTOBLAİR şişesini çıkarınız. Kalan şişeleri folyonun içine geri koyunuz ve buzdolabındamuhafaza ediniz.

• Nebülizörünüzün (PARI LC PLUS) tüm parçalarını; yani nebülizörün üst kısmını ve altkısmını, solunum valfi kapağını, valfli ağızlığı ve bağlantı borularını temiz bir kağıt veyabez havlu üzerine seriniz.

• Uygun bir kompresörünüzün ve nebülizör ile kompresörü bağlamak için uygun birborunuzun olduğundan emin olunuz.

Kullandığınız nebülizör tipine ilişkin talimatlara uymaya özen gösteriniz, üreticinin nebülizör ile birlikte verdiği broşürü okumanız gerekir. İlacınızı kullanmaya başlamadanönce nebülizör ve kompresörün üretici talimatlarına uygun olarak doğru şekildeçalıştığından emin olunuz.

TOBLAİR'ın PARI LC PLUS nebülizör ile kullanımı

Nebülizörün kullanımı ve bakımı hakkında ayrıntılı bilgi için lütfen PARI LC PLUS ile birlikte

verilen broşürü okuyunuz.

1. Nebülizörün üst kısmını, saatin aksi yönünde çevirip çıkararak nebülizörün alt kısmındanayırınız. Üst kısmı, havlunun üzerine koyup, nebülizörün alt kısmını havlu üzerinde dik birşekilde tutunuz.

2. Bağlantı borusunun bir ucunu kompresörün hava çıkışına bağlayınız. Bağlantı borusununrahat bir şekilde oturduğundan emin olunuz. Kompresörü elektrik prizine takınız.

3. Bir elinizle altını tutarak ve diğer elinizle şişenin üstünü çevirerek TOBLAİR şişesini açınız.

4. Şişenin tüm içeriğini nebülizörün alt kısmına boşaltınız.

5. Nebülizörün üst kısmını geri takınız, ağızlığı ve solunum valfi başlığını nebülizördekiyerlerine yerleştiriniz, daha sonra kompresörü PARI LC PLUS nebülizör kullanımkılavuzunda anlatıldığı şekilde bağlayınız.

6. Kompresörü çalıştırınız. Ağızlıktan buhar çıkışını kontrol ediniz. Buhar çıkışı yoksa tümboru bağlantılarını kontrol ediniz ve kompresörün doğru şekilde çalıştığından emin olunuz.

7. Normal bir şekilde nefes alıp verebileceğiniz dik bir konumda oturunuz ya da ayaktadurunuz.

8. Ağızlığı, dişleriniz ile dilinizin üst kısmı arasına yerleştiriniz. Sadece ağzınızdan olmakkaydıyla normal nefes alınız (doktorunuzun uygun görmesi halinde burun klipsikullanabilirsiniz). Hava akışını dilinizle engellememeye çalışınız.

9. Tüm TOBLAİR bitene ve artık buhar çıkmayıncaya kadar bu işleme devam ediniz.Tedavinin uygulanması 15 dakika kadar sürer. Nebülizörün alt kısmı boşaldığında birfışkırma sesi duyabilirsiniz.

10. Tedaviden sonra nebülizörünüzü üretici talimatlarına uygun olarak temizlemeyi vedezenfekte etmeyi unutmayınız. Asla kirli veya tıkalı bir nebülizör kullanmamalısınız.Nebülizörünüzü başkalarıyla paylaşmamalısınız.

Tedaviniz sırasında öksürmeniz halinde ya da ara vermeniz veya dinlenmeniz gerekirse,

kompresörü kapatarak ilacınızın ziyan olmasını önleyiniz.

Tedaviye yeniden başlamaya hazır olduğunuzda kompresörü yeniden çalıştırınız.

Nebülizörünüzün temizlenmesi

• Püskürtme başlığı tıkalı olan bir nebülizörü kesinlikle kullanmayınız (buhar çıkışınınolmayışından, püskürtme başlığının tıkalı olduğunu anlayabilirsiniz.) Tıkanma varsanebülizörünüzü değiştiriniz.

• Her uygulamanın ardından nebülizörünüzün tüm parçalarını fizyoterapi uzmanınız veyadoktorunuzun talimatları doğrultusunda iyice temizlemeniz son derece önemlidir. Aksitaktirde, nebülizöre mikropların yerleşme riski nedeniyle (kontaminasyon) enfeksiyon vehastalık riskiyle karşı karşıya kalırsınız.

1. Nebülizördeki tüm boruları çıkartınız ve nebülizörü bir kenara koyunuz.

2. Tüm parçaları (bağlantı borusu hariç) ılık su ve sıvı sabunla yıkayınız.

3. Ilık suyla güzelce durulayınız.

Kullanılmamış TOBLAİR çözeltisini, kullanımdan hemen sonra nebülizörünüzden temizlemelisiniz. Nebülizörün iç kısmında TOBLAİR kuruyup kalırsa, temizlemek oldukçagüç olacaktır.

4. Nebülizörün parçalarını kurumaya bırakınız veya temiz, liflenmeyen bir bezle siliniz. Tümparçalar kuruduğunda, tekrar bir araya getirip nebülizörünüzü kaldırınız.

5. İsterseniz nebülizörün tüm parçalarını (bağlantı borusu hariç) bulaşık makinesindeyıkayabilirsiniz. Nebülizör parçalarını bulaşık makinesinin üst rafına yerleştiriniz. İşlemtamamlandıktan sonra parçaları çıkartıp kurutunuz.

Nebülizörünüzün dezenfekte edilmesi

• Nebülizörünüzü kesinlikle başka kişilerle paylaşmayınız.

• Ayrıca nebülizörünüzü, şu yöntemlerden birini kullanarak her tedavi gününde düzenli olarak dezenfekte etmeniz son derece önemlidir.

1. Nebülizörünüzü belirtilen şekilde temizleyiniz. Her tedavi gününde tüm parçaları (bağlantıborusu hariç) karıştırdığınız 1 hacim sirke ile 3 hacim sıcak su içinde bir saat bekletiniz.Nebülizörün tüm parçalarını sıcak suyla güzelce durulayıp temiz liflenmeyen bir bezlekurulayınız. İşiniz bittiğinde sirkeli suyu atınız.

2. Nebülizörün parçaları (bağlantı borusu hariç) 10 dakika süreyle suda kaynatarak dadezenfekte edilebilir. İşiniz bittiğinde parçaları temiz, liflenmeyen bir bezle kurulayınız.

Kompresörünüzün bakımı

Kompresörünüzün bakımı ve kullanımı ile ilgili olarak lütfen üreticinin talimatlarını izleyiniz.

Tolere edilebilir en yüksek günlük doz:

Tobramisinin tolere edilebilir en yüksek günlük dozu saptanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tobramisin büyük oranda idrar yoluyla, değişmemiş olarak atılır ve böbrek fonksiyonunun tobramisine maruziyeti etkilemesi beklenir. Serum kreatinini 2 mg/dl veya üstünde olan ya dakan üre azotu (BUN) 40 mg/dl veya üstünde olan hastalar klinik çalışmalara dahiledilmemişlerdir ve bu popülasyonda TOBLAİR'da doz değişikliği yapılması yönünde veyaaleyhinde önerileri destekleyen veri mevcut değildir. (bkz. Bölüm 4.4. Nefrotoksisite bölümü).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır. Tobramisin metabolize edilmediğinden, karaciğer yetmezliğinin tobramisin maruziyetini etkilemesibeklenmez (bkz. Bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

TOBLAİR, 6 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda bir doz ayarlaması yapılması yönünde veya aleyhine öneriyi destekleyen veriler yetersizdir. Yaşlı hastalarda TOBLAİR kullanımı sırasında böbrek fonksiyonları gözönüne alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Organ transplantasyonu yapılmış hastalar:

Organ transplantasyonu yapılmış hastalarda tobramisin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

TOBLAİR aminoglikozidlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ototoksisite:

Parenteral yoldan aminoglikozid uygulanan hastalarda hem işitsel (işitme kaybı) hem de vestibüler toksisite olarak ortaya çıkan ototoksisite bildirilmiştir. Vestibüler toksisite belirtileriarasında vertigo, ataksi veya sersemlik bulunabilir. Tinnitus, ototoksisitenin başlangıç bulgusuolabilir ve bu nedenle bu semptomun ortaya çıkması önlem alınmasını gerektirir.

Klinik çalışmalarda tobramisin tedavisi sırasında işitme kaybı şikâyeti veya odyometrik incelemelerle saptanan ototoksisite gözlenmemiştir. Pazarlama sonrası deneyimlerde,tobramisin kullanan hastalarda işitme kaybı bildirilmiştir. Bunlardan bazıları önceden veya eşzamanlı sistemik aminoglikozid tedavisi görmüş hastalarda bildirilmiştir. İşitme kaybı olanhastalarda tinnitus sıklıkla bildirilmiştir.

Bilinen veya şüpheli bir işitsel ya da vestibüler disfonksiyonu olan hastalara TOBLAİR reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Hekimler, aminoglikozidlerin vestibüler veya kohlear toksisiteyeyol açma potansiyelini dikkate almalı ve TOBLAİR tedavisi sırasında işitme ile ilgili işlevleriuygun şekilde ölçmelidirler. Önceden uzun süreli sistemik aminoglikozid tedavisine bağlıolarak risk bulunan hastalarda, TOBLAİR tedavisine başlanmadan önce odyolojikdeğerlendirme yapılması gerekebilir.

Kulak çınlamasının başlaması önemli bir uyarıdır, çünkü ototoksisitenin uyarıcı belirtilerinden biridir. Eğer bir hasta aminoglikozid tedavisi sırasında kulak çınlaması veya işitme kaybışikâyeti bildirirse hekim odyolojik inceleme yaptırmalıdır. Aynı zamanda parenteralaminoglikozid tedavisi gören hastalar, kümülatif toksisite riski dikkate alınarak klinik açıdanuygun şekilde gözlenmelidir. Serum tobramisin konsantrasyonlarının takibi ile ilgili olarak“Laboratuvar testi ve takibi” bölümüne bakınız.

Nefrotoksisite:

Parenteral aminoglikozid tedavisinde nefrotoksisiteye rastlanmıştır, ancak tobramisin ile yapılan klinik çalışmalar sırasında nefrotoksisite kanıtına rastlanmamıştır. TOBLAİR, böbrekfonksiyon bozukluğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır vetobramisin serum konsantrasyonları gözlenmelidir. Serum tobramisin konsantrasyonlarınıntakibi ile ilgili olarak “Laboratuvar testi ve takibi” bölümüne bakınız.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, örneğin serum kreatinini 2 mg/dl (176,8 gmol/l)'nin üzerinde olanlar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Mevcut klinik uygulamalara göre, böbrek fonksiyonunun alt sınırı incelenmelidir. Tamamlanan her altı TOBLAİR tedavi devresinin ardından (180 günlük nebülizör ile uygulananaminoglikozid tedavisi) üre ve kreatinin değerleri tekrar değerlendirilmelidir. Nefrotoksisiteyigösteren bir kanıt bulunursa, serum konsantrasyonları 2 mcg/ml'nin altına düşene kadar tümtobramisin tedavisi durdurulmalıdır. Daha sonra hekimin görüşüne göre TOBLAİR tedavisinedevam edilebilir. TOBLAİR ve beraberinde parenteral aminoglikozid tedavisi gören hastalarkümülatif toksisite riski dikkate alınarak klinik açıdan uygun şekilde gözlenmelidir.

Klinik olarak gerekli görüldüğünde de böbrek fonksiyonuna ilişkin laboratuvar testleri yapılmalıdır.

Laboratuvar testleri ve takibi - serum konsantrasyonları:

Bilinen veya şüpheli işitsel veya renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum tobramisin konsantrasyonlarının takip edilmesi gerekir. TOBLAİR kullanan hastalarda ototoksisite veyanefrotoksisite görülmesi halinde serum konsantrasyonları 2 mcg/ml'nin altında düşene kadartobramisin tedavisinin kesilmesi gerekir.

Böbrek fonksiyonları normal olan ve TOBLAİR tedavisi gören hastalarda serum tobramisin konsantrasyonlarının doz uygulamasından bir saat sonra yaklaşık 1 mcg/ml olması gerekir.

Eş zamanlı parenteral aminoglikozid tedavisi (veya böbrek atılımı etkileyebilecek diğer ilaçları kullanan) gören hastalarda serum tobramisin konsantrasyonlarının takip edilmesi gerekir. Buhastalar klinik olarak gerekli görüldüğünde takip edilmelidir.

Serum tobramisin konsantrasyonu, parmak ucundan kan örneklemesi ile değil, sadece ven ponksiyonu ile kan örneklemesi ile takip edilmelidir. Parmak derisi ile tobramisinin temasetmesi ilacın serum düzeylerinde yanlış yüksek sonuçlar elde edilmesine yol açabilir. Bubulaşma, testten önce ellerin yıkanmasıyla bütünüyle önlenemez.

Bronkospazm:

Tıbbi ürünler inhalasyon yolu ile alındığında bronkospazm meydana gelebilir. Tobramisinin nebülizör ile uygulanmasında bronkospazm meydana geldiği bildirilmiştir. İlk TOBLAİR dozugözetim altında verilmeli ve eğer hastanın mevcut doz rejiminin bir parçası ise ön nebülizasyonile bronkodilatör ilaç kullanılmalıdır. Nebülizasyondan önce ve sonra FEV1 değeri ölçülmelidir.Eğer bronkodilatör ilaç almayan bir hastada tedavinin bronkospazma yol açtığı saptanırsa, testbaşka bir zamanda bronkodilatör kullanarak tekrar yapılmalıdır. Bronkodilatör ilaç tedavisisırasında bronkospazmın meydana gelmesi alerjik bir yanıtı belirtiyor olabilir. Alerjik biryanıttan şüphelenilirse TOBLAİR kullanımına son verilmelidir. Bronkospazm uygun bir tıbbiyöntemle tedavi edilmelidir.

Nöromüsküler hastalıklar:

Myastenia gravis veya Parkinson hastalığı gibi bilinen veya şüpheli bir nöromüsküler hastalığı olan hastalara TOBLAİR reçete ederken dikkatli olunmalıdır. Aminoglikozidler nöromüskülerfonksiyon üzerindeki potansiyel kürar benzeri etkileri ile kas zayıflığını artırabilir.

Hemoptizi (Kan tükürme):

Nebülizör ile uygulanan çözeltilerin teneffüs edilmesi, öksürük refleksini artırabilir. Aktif, şiddetli hemoptizisi olan hastalarda TOBLAİR, sadece tedavinin faydalarının kanamayı artırmariskinden fazla olması durumunda uygulanmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tobramisin ile yapılmış klinik ilaç etkileşimi çalışması bulunmamaktadır. Bazı diüretikler serum ve dokudaki antibiyotik konsantrasyonlarını değiştirerek aminoglikozid toksisitesiniartırabilmektedir. TOBLAİR'ın etakrinik asit, furosemid, üre veya intravenöz mannitol ile eşzamanlı kullanılmaması gerekir.

TOBLAİR'ın nörotoksik, nefrotoksik veya ototoksik potansiyele sahip diğer ilaçlarla eş zamanlı ve/veya ardışık kullanımından kaçınılmalıdır.

Etkileşim yokluğu:

Tobramisin ile yapılan klinik çalışmalarda tobramisin ile eş zamanlı olarak dornaz alfa, beta agonist, inhaler kortikosteroid, diğer antipsödomonal antibiyotikleri veya parenteralaminoglikozidleri kullanan hastalarda gözlenen advers olay profilleri çalışma popülasyonunungeneli ile benzerlik göstermiştir.

Parenteral olarak uygulanan aminoglikozidlerin olası toksisitesini artırdığı bildirilen diğer ilaçlar aşağıda belirtilmiştir:

• Amfoterisin B, sefalotin, siklosporin, takrolimus, polimiksin (nefrotoksisiteyi artırma riski)

• Platin bileşikleri (nefrotoksisiteyi ve ototoksisiteyi artırma riski)

• Antikolinesterazlar, botulinum toksinleri (nöromüsküler etkiler)

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir veri yoktur.

Gebelik dönemi

Tobramisinin gebe kadınlarda inhalasyon yoluyla kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Aminoglikozidler gebe kadınlarda yüksek sistemik konsantrasyonlaraulaştıklarında fetüste hasara yol açabilirler (ör. konjenital sağırlık).

TOBLAİR, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnhalasyon yoluyla uygulama sonrasında anne sütüne geçen tobramisin miktarı bilinmemektedir. Bebeklerde ototoksisite ve nefrotoksisite potansiyeli nedeniyle, ilacın anneaçısından olan önemi de dikkate alınarak emzirmenin sonlandırılması veya TOBLAİRtedavisinin sürdürülmesi konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda subkutan tobramisin uygulamasına ilişkin veriler erkek veya dişilerde fertiliteye ilişkin bir soruna veya olası bir soruna işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesigüvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bildirilen advers etki reaksiyonlarına göre, TOBLAİR'ın araç ve makine kullanma üzerine etkisi olmadığı tahmin edilmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tobramisinin güvenlilik profili iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (paralel olarak yürütülmüş) ve iki ardışık açık etiketli takip çalışmasında değerlendirilmiştir. Dörtçalışmanın tümünde de hastalara 28 gün ilaç kullanılan ve 28 gün ilaç kullanılmayan sikluslarhalinde günde iki kez çalışma ilacı verilmiştir. Çift kör çalışmalarda hastalar tobramisin veyaplasebo ile tedavi gruplarına randomize edilmiştir. Açık etiketli çalışmalarda tüm hastalaratobramisin verilmiştir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda 24 haftalık tedavi dönemleri uygulanmış ve çalışma serilerinin açık etiketli izlem çalışmalarını da içeren toplam süresi 96 hafta olmuştur. 24 haftalık iki çiftkör çalışmayı tamamlayan 464 hastanın 396'sı açık etiketli uzatma çalışmalarına katılmıştır.Toplamda 313, 264 ve 120 hasta sırasıyla 48, 72 ve 96 haftalık tobramisin tedavilerinitamamlamıştır.

Bu çalışma serileri boyunca tüm hastalara çalışma ilacmm yanı sıra doktorlarının takdirine göre kistik fibroza yönelik standart bakım verilmiştir.

İki paralel 24 haftalık plasebo kontrollü klinik çalışmada tobramisin yaşları 6 ila 48 arasındaki 258 kistik fibroz hastasında genel olarak iyi tolere edilmiştir.

En yaygın (>%10) bildirilen advers olaylar (çalışma ilacı ile ilişkisine bakılmaksızın) ve bunların plasebo kontrollü çalışmalardaki sıklıkları (tobramisine karşılık plasebo) şu şekildedir:

Advers olay	Sıklık
Öksürük	%46,1'e karşılık %47,3
Farenjit	%38'e karşılık %39,3
Balgamlı öksürük	%37,6'ya karşılık %39,7
Asteni	%35,7'ye karşılık %39,3
Rinit	%34,5'e karşılık %33,6
Dispne	%33,7'ye karşılık %38,5
Pireksi	%32,9'a karşılık %43,5
Akciğer hastalığı	%31,4'e karşılık %31,3
Baş ağrısı	%26,7'ye karşılık %32,1
Göğüs ağrısı	%26'ya karşılık %29,8
Balgamda renk değişikliği	%21,3'e karşılık %19,8
Hemoptizi	%19,4'e karşılık %23,7
Anoreksi	%18,6'ya karşılık %27,9
Akciğer fonksiyon testlerinde azalma	%16,3'e karşılık %15,3
Astım	%15,9'a karşılık %20,2
Kusma	%14'e karşılık %22,1
Karın ağrısı	%12,8'e karşılık %23,7
Disfoni	%12,8'e karşılık %6,5
Bulantı	%11,2'ye karşılık %16
Kilo kaybı	%10,1'e karşılık %15,3

Plasebo grubuna kıyasla tobramisin grubunda anlamlı olarak daha sık bildirilen tek advers ilaç reaksiyonu disfoni (tobramisin ve plasebo tedavi gruplarında sırasıyla %12,8 ve %6,5) vetinnitus (sırasıyla %3,1 ve %0) olmuştur. Disfoni genel olarak hafif olmuştur ve ilaç kullanılandönemlerde daha sık görülmüştür.

Tüm tinnitus olayları geçici karakterde olmuş ve tedavinin bırakılması ile düzelmiş, işitme kaybına yol açmamıştır. Baş dönmesi gibi vestibüler advers deneyimler bildiren hastalarınsayısı tobramisin ve plasebo gruplarında benzer bulunmuştur. Ayrıca tobramisin ile yapılan çiftkör çalışmalarda, 8000 Hz'e kadarki işitmenin değerlendirildiği odyometrik testlerde işitmekaybı saptanmamıştır. Pazarlama sonrası deneyimde, tobramisin kullanan hastalarda işitmekaybı bildirilmiştir. Bu raporlardan bazıları önceden ve eş zamanlı sistemik aminoglikozidtedavisi görmüş hastalarda bildirilmiştir. İşitme kaybı olan hastalarda tinnitus sıklıklabildirilmiştir.

İlacın piyasaya verilmesinden sonra meydana gelen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, MedDRA sistem organ sınıfına göre sıralanmıştır. Advers reaksiyonlar her bir sistem organsınıfı içinde aşağıdaki kategoriler altında azalan sıklık sırasına göre dizilmiştir (CIOMS III):Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Larenjit

Çok seyrek: Oral kandidiyazis, mantar enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lenfadenopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksiya

Sinir sitemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, afoni

Çok seyrek: Uyuklama

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak çınlaması Seyrek: İşitme kaybı

Çok seyrek: Kulak rahatsızlığı, kulak ağrısı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Akciğer hastalığı, rinit, ses değişikliği, balgamda renk değişikliği, farenjit, öksürük, balgamlı öksürük, dispne, astım, kan tükürmeSeyrek: Bronkospazm, göğüste rahatsızlık hissi, burun kanamasıÇok seyrek: Hiperventilasyon, hipoksi, sinüzit

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Kusma, bulantı, kilo kaybı, karın ağrısı Seyrek: Tat algısında değişiklik, ağızda ülserasyonÇok seyrek: Diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Döküntü

Çok seyrek: Ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji Çok seyrek: Sırt ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Keyifsizlik, asteni, ateş, göğüs ağrısı Seyrek: Ağrı

Araştırmalar

Çok yaygın: Akciğer fonksiyon testlerinde bozulma

Açık etiketli çalışmalarda ve ürün piyasaya çıktıktan sonra elde edilen deneyimlere göre, daha önceden uzun süreli intravenöz aminoglikozid kullanım öyküsü olan hastalarda veya tobramisinile beraber intravenöz aminoglikozid kullanan hastalarda işitme kaybı meydana gelmiştir (bkz.Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Parenteral aminoglikozidler; aşırı duyarlılık,ototoksisite ve nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3 ve bölüm 4.4.).

İki açık etiketli uzatma çalışmasında, tobramisine maruziyetin süresi arttıkça balgamlı öksürük ve akciğer fonksiyon testlerinde bozulmada artış; fakat disfoni insidansında düşüş gözlenmiştir.Genel olarak aşağıdaki MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) ilişkin advers olaylarıninsidansı tobramisine maruziyetin artmasıyla azalmıştır: Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinal hastalıklar, gastrointestinal hastalıklar ve genel ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar.

Spontan bildirimlerden elde edilen advers ilaç reaksiyonlar

ı

Aşağıda yer alan spontan bildirilen advers reaksiyonlar gönüllü olarak bildirilmiştir ve sıklık veya ilaca maruziyet ile nedensel ilişkinin kurulması her zaman için mümkün değildir.

Kulak ve labirent bozuklukları

İşitme kaybı

Deri ve subkutan doku bozuklukları

Aşırı duyarlılık, kaşıntı, ürtiker, döküntü

Sinir sistemi bozuklukları

Afoni, disgözi

Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları

Bronkospazm, orofaringeal ağrı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Tobramisinin tolere edilebilen maksimum dozu belirlenmemiştir. Tobramisin serum konsantrasyonları doz aşımının takibinde yararlı olabilmektedir.

Akut toksisite, TOBLAİR derhal kesilerek tedavi edilmeli ve temel renal fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Tobramisinin gastrointestinal sistemden emilimi çok az olduğundan, TOBLAİR'ın yanlışlıkla oral yoldan alınması halinde sistemik toksisite beklenmez.

TOBLAİR'ın yanlışlıkla intravenöz yoldan uygulanması halinde baş dönmesi, tinnitus, vertigo, yüksek tonda işitme keskinliği kaybı, solunum sıkıntısı, nöromüsküler blokaj ve böbrekbozukluğu gibi parenteral tobramisin doz aşımı belirti ve semptomları ortaya çıkabilir.Hemodiyaliz tobramisinin vücuttan uzaklaştırılmasında yararlı olabilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller; diğer aminoglikozidler ATC kodu: J01GB01

Etki mekanizması:

Tobramisin,

Streptomyces tenebrarius

tarafından üretilen bir aminoglikozid antibiyotiktir. Etkisini esas olarak bakteri hücresinde protein sentezini bozarak gösterir. Protein sentezininbozulması bakteri hücre membran geçirgenliğini değiştirir, bakteri hücre duvarını ileriye dönükbozar ve sonuçta bakteri hücresinin ölümüne sebep olur. İnhibitör konsantrasyonlarına eşit veyabiraz daha yüksek konsantrasyonlarda bakterisit etki gösterir.
Duyarlılık testi:
Parenteral tobramisin tedavisinde kullanılan

in vitroP. aeruginosa

duyarlılığının takibinde kullanılabilir.Tobramisin parenteral uygulaması için bilinen duyarlılık kırılma noktaları inhaler tobramisinuygulaması için geçerli değildir.

Kistik fibrozda balgamın nebülize aminoglikozidlerin lokal biyolojik etkisi üzerinde inhibitör etkisi vardır. Bu balgamdaki aerosol tobramisin konsantrasyonlarının,

P. AeruginosaP. aeruginosa

MİK değerinin 10 katı balgam konsantrasyonlarına ve tobramisin kullanan hastaların %95'indeen yüksek MİK değerinin 25 katına ulaşılmıştır. MİK değerleri parenteral kırılma noktasınınüzerinde kültür suşları olan hastaların çoğunda da klinik yarar sağlanmaktadır.

Farmakodinamik özellikler - mikrobiyoloji:

Nebülize uygulama yolu için konvansiyonel duyarlılık sınır değerlerinin yokluğunda, organizmaları nebülize tobramisine duyarlı ve duyarlı değil şeklinde tanımlarken dikkatedilmelidir.

Tobramisin ile yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta <128 mcg/ml'lik tobramisin MİK'leri ile

P. aeruginosaP. aeruginosa

izolatına sahip hastaların klinik bir yanıt gösterme olasılığı daha düşüktür. Bununla birlikte,plasebo kontrollü çalışmalarda tobramisin kullanırken >128 mcg/ml MİK ile izolat edinmiş 13hastadan yedisi (%54) pulmoner fonksiyonda iyileşme göstermiştir.

İn vitro

ve/veya klinik çalışma deneyimine dayalı olarak, KF'de pulmoner enfeksiyonlarla ilişkili organizmaların tobramisin tedavisine aşağıdaki şekilde yanıt vermesi beklenebilir.

Duyarlı	Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influanzaeStaphylococcus aureus
Duyarlı değil	Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia

Alcaligenes xylos^^idans

Klinik çalışmalarda tobramisin rejimi ile tedavi test edilen

P. aeruginosaP. aeruginosa'P. aeruginosa'nın

ayrıca antibiyotik uzaklaştırıldığında duyarlılığageri dönme ile karakterize adaptif bir aminoglikozid direnci sergilediği gösterilmiştir.

Klinik çalışmalar:

P. aeruginosa'lıBurkholderia cepacia

izole edilen hastalar çalışmadan dışlanmıştır. Bu klinikçalışmalarda 258 hastaya elle kullanılan PARI LC PLUS™ Tekrar Kullanılabilir Nebülizör veDeVilbiss® Pulmo-Aide® kompresör aracılığıyla ayaktan tedavi şeklinde tobramisinuygulanmıştır (bkz. Tablo 1).

Tablo 1. Klinik çalışmalardaki doz rejimleri

	Siklus 1		Siklus 2		Siklus 3
	28 gün	28 gün	28 gün	28 gün	28 gün	28 gün
Tobramisin	Tobramisin +	Standart	Tobramisin +	Standart	Tobramisin +	Standart
rejimi	standart	bakım	standart	bakım	standart	bakım
n=258	bakım		bakım		bakım
Plasebo	Plasebo +	Standart	Plasebo +	Standart	Plasebo +	Standart
rejimi	standart	bakım	standart	bakım	standart	bakım
n=262	bakım		bakım		bakım

Tüm hastalara kistik fibroz hastaları için önerilen ve oral ve parenteral antipsödomonal tedavi, beta2 agonisti, kromolin, inhaler steroid ve hava yolu klirens yöntemlerini içeren standarttedaviye ek olarak tobramisin veya plasebo (tatlandırıcı olarak 1,25 mg kinin) verilmiştir.Ayrıca hastaların yaklaşık %77'sine dornaz alfa (Pulmozyme®, Genentech) ile eş zamanlıtedavi uygulanmıştır.

Her çalışmada tobramisin ile tedavi edilen hastaların solunum fonksiyonlarında anlamlı düzeyde iyileşme gözlenmiştir. Çalışma 1'de 24 haftalık süre içerisinde tobramisin grubundaFEVı'de başlangıca göre yaklaşık %11'lik bir ortalama artış gözlenirken plasebo hastalarındaortalama değişiklik olmamıştır. Çalışma 2'de tobramisin ile tedavi edilen hastalarda FEV1'deyaklaşık %7 ortalama artış kaydedilirken plasebo ile tedavi edilen hastalarda yaklaşık %1ortalama azalma kaydedilmiştir. Şekil 1 her iki çalışmada da 24 haftalık dönemde FEV1'dekiortalama bağıl değişikliği göstermektedir. İlaç kullanılmayan 28 günlük dönemlerde ortalamaFEV1 başlangıcın üzerinde seyretmiş, fakat bazen tersine de dönebilmiştir.

Şekil 1. Başlangıçtaki %FEV1'e göre bağıl değişiklik

Her çalışmada tobramisin tedavisi, ilaç kullanılan dönemlerde balgamın gramı başına düşen

P. aeruginosa

CFU (“colony forming unit”) sayısında anlamlı azalmaya (Çalışma 1'de log -1,17ve Çalışma 2'de log -0,99) yol açmıştır. İlaç kullanılmayan dönemlerde balgamın bakteriyelyoğunluğu başlangıçtaki düzeylerine dönmüştür. Balgamdaki bakteriyel yoğunluktaki azalmaardışık her siklusta giderek azalmıştır (bkz. Şekil 1).

Şekil 2. logıo CFU'larda başlangıca göre mutlak değişiklik

Tobramisin ile tedavi edilen hastalar ortalama 5,1 gün hastanede yatarken bu oran plasebo ile tedavi edilen hastalarda 8,1 olmuştur. Tobramisin ile tedavi edilen hastalarda ortalama 9,6 günparenteral antipsödomonal antibiyotik tedavisi uygulanması gerekirken plasebo ile tedaviedilen hastalarda bu süre 14,1 gün olmuştur. Altı aylık tedavi döneminde tobramisinhastalarının %40'ı ve plasebo hastalarının %53'ü parenteral antipsödomonal antibiyotik iletedavi edilmiştir.

24 haftalık iki çift kör çalışmaları tamamlayan 464 hastanın 396'sı açık etiketli uzatma çalışmalarına katılmıştır. Toplamda 313, 264 ve 120 hasta sırasıyla 48, 72 ve 96 haftalıktobramisin tedavilerini tamamlamıştır.

Akciğer fonksiyonundaki kaybın oranı çift kör randomize tedavi döneminde tobramisin tedavisinin başlatılmasından sonra plasebo hastalarındakine kıyasla anlamlı olarak daha düşükbulunmuştur. Ortalama akciğer fonksiyonu değerleri, tobramisin tedavisinin başlangıcındakaydedilenlerden yüksek (ortalama FEVı'de başlangıca göre %4,7 bağıl değişiklik) ve 96haftaya kadar plasebo ile tedavi edilen hastalarda regresyon modelinde hesaplanandan yüksekseyretmiştir. Akciğer fonksiyonundaki kaybın regresyon modelinde hesaplanan eğimikörleştirilmiş plasebo tedavisinde -%6,52 ve tobramisin tedavisi sırasında -%2,53 bulunmuştur(p=0,0001).

Diğer bilgiler:

18 aya kadar tobramisin ile tedavi edilen hastaların

B. cepacia, S. maltophiliaxylosoxidansAspergillus5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tobramisin içeren TOBLAİR, katyonik polar bir molekül olup epitel membranlardan kolayca geçemez.

TOBLAİR özel olarak inhalasyon yoluyla uygulanmak üzere formüle edilmiştir.

TOBLAİR'ın biyoyararlanımı nebülizör performansı ve hava yolu patolojisine bağlı olarak değişkenlik gösterebilir. TOBLAİR uygulamasını takiben, tobramisin özellikle hava yolundakonsantre halde bulunur.

Emilim:

TOBLAİR inhalasyonu sonrasında tobramisine sistemik maruziyetin akciğerlere ulaştırılan doz fraksiyonunun pulmoner emiliminden kaynaklanması beklenir; çünkü tobramisin oral yoldanuygulandığında dikkate değer düzeyde emilmez. TOBLAİR'ın biyoyararlanımı nebülizörperformansı ve hava yolu patolojisindeki bireysel farklılıklara bağlı olarak değişiklikgösterebilmektedir.

Balgam konsantrasyonları:

İlk 300 mg tobramisin dozunun inhalasyonundan on dakika sonra balgamdaki ortalama tobramisin konsantrasyonu 1,237 mcg/g bulunmuştur (35 ila 7,414 mcg/g aralığında).Tobramisin balgamda birikmez; 20 haftalık tobramisin rejimi tedavisinden sonra tobramisinininhalasyondan 10 dakika sonraki ortalama balgam konsantrasyonu 1,154 mcg/g (aralık: 39 ila8,085 mcg/g'a kadar) bulunmuştur. Balgam tobramisin konsantrasyonlarında yüksekdeğişkenlik de gözlenmiştir. İnhalasyondan iki saat sonra balgam konsantrasyonlarıinhalasyondan sonraki 10. dakikada ölçülen tobramisin düzeylerinin yaklaşık %14'ünedüşmüştür.

Serum konsantrasyonları:

Kistik fibroz hastalarında tek bir 300 mg'lık tobramisin dozunun inhalasyonundan 1 saat sonraki ortalama serum tobramisin konsantrasyonu 0,95 mcg/ml bulunmuştur (aralık:kantitasyon sınırının altında [BLQ] - 3,62 mcg/ml). Yirmi haftalık tobramisin tedavisindensonra doz uygulamasından 1 saat sonraki ortalama serum tobramisin konsantrasyonu 1 ,05mcg/ml bulunmuştur (aralık: BLQ - 3,41 mcg/ml).

Dağılım:

TOBLAİR uygulamasından sonra tobramisin primer olarak hava yollarında konsantre olur. Tobramisinin serum proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Tobramisin metabolize edilmez ve büyük oranda idrarla değişmemiş halde atılır.

Eliminasyon:

İnhalasyon yolu ile uygulanan tobramisinin eliminasyonu araştırılmamıştır.

İntravenöz uygulamayı takiben, sistematik olarak emilen tobramisin başlıca glomerüler filtrasyonu yoluyla atılır. Tobramisinin kistik fibroz hastalarında serumdan eliminasyonyarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Tobramisinin %10'undan azı plazma proteinlerine bağlıdır.TOBLAİR uygulamasını takiben emilmemiş tobramisin muhtemelen başlıca çıkartılmışbalgamda elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Tobramisin metabolize edilmediğinden, karaciğer yetmezliğinin tobramisin maruziyetine etkisinin olması beklenmez (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

Tobramisin büyük oranda idrar yoluyla, değişmemiş olarak atılır ve böbrek fonksiyonunun tobramisine maruziyeti etkilemesi beklenir.

Pediyatrik popülasyon:

TOBLAİR, 6 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda bir doz ayarlaması yapılması yönünde veya aleyhine öneriyi destekleyen veriler yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite veya üreme toksisitesi çalışmaları ışığında insanlardaki başlıca tehlikenin renal toksisite ve ototoksisiteolduğunu göstermiştir. Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, hedef toksisite organlarıböbrekler ve vestibüler/koklear fonksiyonlardır. Genel olarak önerilen klinik dozda inhalasyonile elde edilebilecek olandan daha yüksek sistemik tobramisin düzeylerinde toksisitegözlenmiştir.

Tobramisinin karsinojenik potansiyelini araştıran iki yıllık bir sıçan inhalasyon toksikolojisi çalışması tamamlanmıştır. Sıçanlar 95 hafta boyunca günde 1,5 saat süresince tobramisinemaruz bırakılmıştır. Sıçanlarda 35 mcg/ml'ye varan serum tobramisin düzeyleri bulunurken,klinik çalışmalarda kistik fibroz hastalarında maksimum 3,62 mcg/ml düzeyi gözlenmiştir.Herhangi bir tümör türünün insidansında ilaca bağlı artış gözlenmemiştir.

Ayrıca tobramisin bir dizi

in vitroin vivo

testte genotoksisite yönünden de değerlendirilmiştir. Beş test suşu üzerinde gerçekleştirilen Ames bakteriyel reversiyon testindehiç bir suşta metabolik aktivasyonlu veya aktivasyonsuz olarak revertanlarda anlamlı bir artışgösterilmemiştir. Tobramisin için “fare lenfoma ileriye dönük mutasyon deneyi” negatifbulunmuş; Çin hamsteri over hücrelerinde kromozomal sapmaları tetiklememiş ve faremikronükleus testinde negatif bulunmuştur.

İnhalasyon yoluyla uygulanan tobramisin ile üreme toksikolojisi çalışması yapılmamıştır. Fakat tobramisinin organogenez sırasında 100 (sıçan) veya 20 (tavşan) mg/kg/gün dozlarındasubkutan yoldan uygulanması teratojen bulunmamıştır. Tobramisinin >40 mg/kg/gün dozlarıdişi tavşanlarda ağır derecede maternal toksisiteye neden olmuş (spontan abort ve ölüme yolaçan nefrotoksisite) ve teratojenite değerlendirmesine engel olmuştur. Tobramisin ile yapılanklinik dışı üreme toksisitesi çalışmalarında yavrularda ototoksisite değerlendirilmemiştir.Hayvanlardan elde edilmiş mevcut veriler doğrultusunda prenatal maruziyet düzeylerindetoksisite (ör. ototoksisite) riski dışlanamaz.

Tobramisinin 100 mg/kg'a kadar subkutan yoldan uygulanması erkek veya dişi sıçanlarda çiftleşme davranışını etkilememiş veya fertilitede bozulmaya yol açmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Enjeksiyonluk su

Sülfürik asit ve sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

TOBLAİR, nebülizör içinde diğer ilaçlarla seyreltilmemeli veya karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Şişenin açılmasından hemen sonra tüm içeriği kullanılmalıdır. TOBLAİR, sadece tek kullanımlıktır. İçeriğinde koruyucu madde olmadığı için açıldıktan sonra tüm şişe içeriği hemenkullanılmalı ve kullanılmamış çözelti çöpe atılmalıdır. Açılan şişeler hiçbir zaman tekrarkullanım için saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C arasında buzdolabında ve orijinal kutusunda saklayınız. TOBLAİR yoğun ışığa karşı korunmalıdır.
Buzdolabından çıkartıldıktan sonra veya buzdolabının bulunmadığı ortamlarda, TOBLAİR folyoları (kapalı veya açık), 25°C altında en fazla 28 gün saklanabilir.

TOBLAİR'ın buzdolabında saklandığında (2-8°C) şişe üzerinde basılı olan son kullanma tarihinden sonra veya oda sıcaklığında saklandığında (25°C) 28 günden uzun sürekullanılmaması gerekir. Çözelti bulanıksa ve içerisinde parçacıklar varsa kullanılmamalıdır.Buzdolabında saklanmaması halinde normalde hafif sarı renkli olan TOBLAİR'ın zamanlarengi koyulaşabilir; fakat ürün önerilen saklama koşullarında saklandığı müddetçe renkdeğişikliği ürünün kalitesinde değişiklik olduğunu göstermez.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TOBLAİR, 5 ml çözelti içeren 5 ml'lik LDPE şişelerde bulunur. Bir karton kutu içerisinde 4 adet şişe içeren 14 kapalı folyo şeklinde toplam 56 adet şişe bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2023/280

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.07.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENILENME TARİHİ