Diferansiye Tiroid Karsinomada (DTK) Doz Azaltımı Kuşkulu advers ilaç reaksiyonlarının tedavisinde,durdurulması ve/veya dozun azaltılması gerekli olabilir.

DTK tedavisinde doz azaltımı gerekli olduğunda, sorafenib dozu bölünmüş dozlar şeklinde günlük 600 mg'a (12 saat arayla bir seferde 200 mg'lık iki tablet ve diğer seferde 200 mg'lık birtablet olacak şekilde günde toplam 3 tablet) azaltılmalıdır.

Ek doz azaltımı gerekli olursa, sorafenib dozu günde iki kez 200 mg'lık bir tablete, ardından günde bir kez 200 mg'lık bir tablete indirilebilir. Hematolojik olmayan advers reaksiyonlarıniyileşmesinden sonra, sorafenib dozu artırılabilir.

Tablo 2: Diferansiye Tiroid Kanserli Hastalarda Önerilen Doz Azaltımı Düzeyleri

* Derece 2 veya 3 deri toksisitesi için doz azaltımı gereken hastalarda, azaltılmış PROKİNİB dozu ile en az 28 gün tedaviden sonra deri toksisitesi Derece 0-1'e gerilerse, PROKİNİB dozuartırılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/ karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta dereceli ya da diyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Sorafenib diyalize girmekte olan hastalarda incelenmemiştir (bkz.Bölüm 5.2)

Böbrek fonksiyon bozukluğu riski olan hastalarda sıvı dengesinin ve elektrolitlerin izlenmesi önerilir.

Child-Pugh A veya B karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Sorafenib, Child-Pugh C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

Sorafenibin çocuklardaki ve 18 yaş altındaki adölesanlarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer:

Hastanın cinsiyeti ya da vücut ağırlığı temelinde doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

PROKİNİB, sorafenibe ya da PROKİNİB'in diğer bileşenlerinden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine karşı şiddetli aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. PROKİNİB başlamadanönce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatledeğerlendirilmelidir.

Dermatolojik toksisiteler:

El-ayak deri reaksiyonu (palmar-plantar eritrodisestezi) ve döküntü sorafenibe bağlı en yaygın advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir. Döküntü ve el-ayak deri reaksiyonu sıklıkla CTC(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) derece 1 ve 2'dir ve genel olaraksorafenib tedavisinin ilk altı haftası içinde ortaya çıkmaktadır.

Dermatolojik toksisitelerin tedavisinde semptomatik iyileşme amaçlı topikal tedaviler, tedavinin geçici olarak durdurulması ve/veya sorafenib doz modifikasyonu ya da şiddetli veya ısrarlıdurumlarda sorafenib tedavisine tamamen son verilmesi gibi yöntemler uygulanabilir (bkz.Bölüm 4.8)

Hipertansiyon riski:

Sorafenib tedavisi alan hastalarda hipertansiyon insidansında artış gözlenmiştir.

PROKİNİB uygulanan ilk 6 hafta boyunca kan basıncı haftalık olarak takip edilmelidir. Bu süreden sonra, kan basıncı izlenmeli ve hipertansiyon, gerekirse, standart tıbbi uygulamadoğrultusunda tedavi edilmelidir. HSK çalışmasında, hipertansiyon SORAFENİB ile tedaviedilen hastaların yaklaşık %9,4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların %4,3'ündebildirilmiştir. RHK Çalışması 1'de, hipertansiyon SORAFENİB ile tedavi edilen hastalarınyaklaşık %16,9'unda ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların %1,8'inde bildirilmiştir.DTK çalışmasında, hipertansiyon SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların yaklaşık%40,6'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %12,4'ünde bildirilmiştir. Hipertansiyonsıklıkla hafif ile orta derecelidir, tedavinin erken dönemlerinde ortaya çıkar ve standartantihipertansif rejimlerle tedavi edilebilir niteliktedir. Kan basıncı düzenli olarak izlenmeli vegerekli olduğunda standart tıbbi uygulama doğrultusunda tedavi edilmelidir. Uygun ve yeterlibir antihipertansif tedaviye karşın şiddetli ya da ısrarlı hipertansiyon veya hipertansif krizolgularında, sorafenibin tamamen kesilmesi gündeme getirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). HSKçalışmasında SORAFENİB ile tedavi edilen 297 hastadan 1'inde, RHK Çalışması 1'deSORAFENİB ile tedavi edilen 451 hastadan 1'inde ve DTK çalışmasında SORAFENİB iletedavi edilen 207 hastadan 1'inde hipertansiyon nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesilmesigerekmiştir.

Hipoglisemi

Sorafenib tedavisi sırasında, klinik açıdan semptomatik ve bilinç kaybı nedeniyle hastaneye yatış gerektiren bazı olgular dahil olmak üzere, kan glukoz değerinde azalmalar bildirilmiştir.Semptomatik hipoglisemi geliştiği takdirde, sorafenib geçici olarak kesilmelidir. Diyabetikhastalardaki anti-diyabetik tıbbi ürün dozajının ayarlanmasının gerekip gerekmediğinindeğerlendirilmesi için kan glukoz düzeyleri düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Hemoraji riski:

Sorafenib uygulamasını takiben kanama riskinde artış ortaya çıkabilir. Şiddetli kanama olaylarının insidansı seyrektir. HSK çalışmasında, nedensellikten bağımsız olarak aşırı kanamabelirgin olarak izlenmemiş ve özofagus varislerinde kanama oranı SORAFENİB ile tedavi edilenhastalarda %2,4 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %4 olarak kaydedilmiştir. Herhangi birbölgede ölümle sonuçlanan kanama, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların%2,4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %4'ünde bildirilmiştir. RHK çalışma 1'de,nedensellikten bağımsız olarak kanama SORAFENİB ile tedavi edilen gruptaki hastaların%15,3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların %8,2'sinde bildirilmiştir. CTCAEDerece 3 ve 4 kanama, SORAFENİB ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %2 ve %0 olarakkaydedilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %1,3 ve %0,2 olarak bildirilmiştir.RHK çalışmasında her tedavi grubunda bir ölümcül hemoraji gerçekleşmiştir. DTKçalışmasında, kanama SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %17,4'ünde ve plasebo iletedavi edilen hastaların %9,6'sında bildirilmiş ancak CTCAE Derece 3 kanama insidansıSORAFENİB ile tedavi edilen hastalarda %1 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %1,4olmuştur. Derece 4 kanama hiç bildirilmezken, plasebo edilen bir hastada ölümcül hemorajimeydana gelmiştir. Eğer herhangi bir kanama olayı tıbbi girişim gerektirirse sorafenibtedavisinin tamamen kesilmesi gündeme getirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Potansiyel kanamariski nedeniyle diferansiye tiroid kanserli hastalarda sorafenib uygulanmadan önce trakeal,bronşiyal ve özefageal infiltrasyon lokalize terapi ile tedavi edilmelidir.

Varfarin:

Sorafenib tedavisinde iken varfarin alan bazı hastalarda, yaygın olmayan kanama olayları ya da Uluslararası Normalize Oran (INR) değerlerinde yükselmeler bildirilmiştir. Eş zamanlı olarakvarfarin almakta olan hastalar, protrombin zamanında uzama, INR ve klinik kanama epizodlarıiçin düzenli şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Yara iyileşmesi komplikasyonları:

Sorafenibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisi konusunda randomize bir çalışma yürütülmemiştir. Majör cerrahi girişim geçirecek hastalarda bir önlem olarak sorafenib tedavisinin geçici olarakdurdurulması önerilir. Majör cerrahi girişim sonrasında tedaviye yeniden başlama zamanıkonusundaki klinik deneyim kısıtlıdır. Bu nedenle, majör cerrahi girişim sonrasında sorafenibtedavisine tekrar başlama kararı yara iyileşmesinin yeterliliğine yönelik klinik yargıyadayandırılmalıdır.

Yaşlı popülasyon

Böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. Böbrek fonksiyonunun izlenmesi düşünülmelidir.

QT aralığının uzaması:

SORAFENİB'in ventriküler aritmiler açısından riskin artmasına neden olabilecek bir durum olan QT/QTc aralığını uzattığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Konjenital uzun QT sendromuolan hastalarda PROKİNİB kullanımından kaçınınız. Sorafenib, yüksek kümülatif dozdaantrasiklin tedavisi gören, bazı antiaritmik ilaçları veya QT uzamasına neden olan diğer tıbbiürünleri kullanan hastalar gibi QTc uzaması olan veya gelişebilecek hastalar ile hipokalemi,hipokalsemi veya hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Bu hastalarda PROKİNİB kullanımı sırasında elektrokardiyogram ve elektrolitölçümü (magnezyum, kalsiyum, potasyum) ile periyodik izlem göz önünde bulundurulmalıdır.

QTc aralığı 500 milisaniyenin üzerinde olduğu veya başlangıca göre 60 milisaniye veya üzeri artış gösterdiği takdirde PROKİNİB kullanımı durdurulmalıdır.

Kardiyak iskemi ve/veya enfarktüs:

Randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada (çalışma 1, bkz. Bölüm 5.1.), tedaviye bağlı kardiyak iskemi/enfarktüs olayları sorafenib grubunda (% 4.9), plasebo grubuna (%0.4)kıyasla daha yüksektir. Çalışma 3'te (bkz. Bölüm 5.1), tedaviye bağlı kardiyak iskemi/enfarktüsolaylarının insidansı sorafenib grubunda % 2.7 iken, plasebo grubunda %1.3'tür. Stabil olmayankoroner arter hastalığı öyküsü olan ya da yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçiren hastalarbu çalışmanın dışında bırakılmıştır. Kardiyak iskemi ve/veya enfarktüs geçiren hastalardasorafenibe geçici olarak ya da tamamen son verilmesi gündeme getirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8,Bölüm 5.1.)

Gastrointestinal perforasyon:

Gastrointestinal perforasyon, sorafenib almakta olan hastalarda seyrek görülen bir advers olaydır. Hastaların %1'inden daha azında bildirilmiştir. Olguların bazılarında bu durum, görünürbir intraabdominal tümör ile ilişkilendirilememiştir. Gastrointestinal perforasyon durumundasorafenib tedavisine son verilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu (TLS)

Sorafenib ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası gözetimde bazıları ölümcül olan Tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir. TLS için risk faktörleri arasında yüksek tümöryükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri, dehidratasyon, hipotansiyon ve asidikidrar bulunur. Klinik olarak tespit edildiğinde, bu hastalar yakından izlenmeli, derhal tedaviedilmeli ve profilaktik hidrasyon düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Child-Pugh C (şiddetli) karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Sorafenib başlıca karaciğer yoluyla elimine edildiği için şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda ilaca sistemik maruziyet artabilir (bkz. Bölüm 5.2).

İlaç İndüklü Hepatit:

Sorafenib indüklü hepatit, karaciğer yetmezliği ve ölümle sonuçlanabilecek şekilde, transaminazlarda anlamlı artışlarla birlikte seyreden hepatosellüler paternde karaciğer hasarıylakarakterizedir. Bilirubin ve INR'de de artış görülebilir. Global monoterapi veritabanında,normalin üst sınırının 20 kat üzerine çıkan transaminaz düzeyleri veya anlamlı klinik sekelbırakan transaminaz artışları (örneğin INR artışı, assit, ölümcül sonuç veya transplantasyon)olarak tanımlanan şiddetli ilaç indüklü karaciğer hasarı insidansı 3.357 hastada iki hasta (%0,06)olarak kayıtlıdır. Karaciğer fonksiyon testleri düzenli olarak izlenmelidir. Viral hepatit veya alttayatan malignitede progresyon gibi alternatif bir açıklaması olmayan anlamlı transaminaz artışıizlendiği takdirde PROKİNİB kesilmelidir.

Hipokalsemi:

Diferansiye tiroid kanserli hastalarda sorafenib kullanılıyorken, kan kalsiyum düzeyinin yakından izlenmesi önerilmektedir. Klinik çalışmalarda hipokalsemi; diferansiye tiroid kanserlihastalarda (özellikle hipoparatiroidizm öyküsü olanlarda), renal hücreli veya hepatoselülerkanserli hastalar ile karşılaştırıldığında daha sık ve daha şiddetli görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8).

DTK'de Tiroid Stimüle Edici Hormon (TSH) Supresyonu:
PROKİNİB eksojen tiroid supresyonunu olumsuz etkiler. DTK çalışmasında, hastaların %99'unun başlangıçtaki tiroid stimüle edici hormon (TSH) düzeyi 0,5 mU/l'nin altındadır. 0,5mU/l'nin üzerine çıkan TSH düzeyleri, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %41'inde,plasebo ile tedavi edilen hastaların %16'sında gözlemlenmiştir. SORAFENİB kullanırken TSHsupresyonunda bozulma görülen hastalarda, medyan maksimum TSH 1,6 mU/l olup, hastaların%25'inde TSH düzeyi 4,4 mU/l'nin üzerinde kaydedilmiştir.

Diferansiye tiroid kanserli hastalarda sorafenib kullanılıyorken, TSH düzeyinin yakından izlenmesi ve gerekirse tiroid replasman tedavisinde ayarlama yapılması önerilmektedir.

İlaç etkileşimleri:

UGT1A yolu:

Dosetaksel:

Neomisin: Eş zamanlı neomisin uygulaması ve barsak florasını bozan diğer antibiyotiklerin uygulanması sorafenibin biyoyararlanımında azalmaya neden olabilir (bkz. Diğer tıbbi ürünlerleetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Antibiyotiklerle bir tedavi kürüne başlanmadan önce,plazma sorafenib konsantrasyonlarının azalma riski değerlendirilmelidir.

Akciğer karsinomunda platin-bazlı kemoterapi sırasında sorafenib kullanılması yüksek mortaliteye neden olur. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanılı hastaların değerlendirildiği ikirandomize çalışmada, skuamöz karsinomlu hastaların oluşturduğu alt gruptapaklitaksel/karboplatine ek olarak sorafenib tedavisi alanlarda genel sağkalım için HR 1,81(%95 GA 1,19; 2,74) olarak belirlenirken, gemsitabin/sisplatine ek tedavi için 1,22 (%95 GA0,82; 1,80) olmuştur. Tekli ölüm nedenlerinden hiçbiri baskın olmamış; ancak, platin bazlıkemoterapilere ek olarak sorafenib uygulanan hastalarda solunum yetmezliği, kanamalar veenfeksiyöz advers olaylar bakımından daha yüksek bir insidans kaydedilmiştir.

Hastalığa özel uyarılar

Diferansiye tiroid kanseri (DTK):

Hekimlere, tedaviyi başlatmadan önce maksimum lezyon boyutu (bkz. Bölüm 5.1), hastalıkla ilgili semptomlar (bkz. Bölüm 5.1) ve progresyon hızını dikkate alarak hastadaki prognozudikkatli bir şekilde değerlendirmesi önerilmektedir.

Şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının yönetimi sorafenib tedavisinin geçici olarak kesilmesini veya dozunun azaltılmasını gerektirebilir. Çalışma 5'de (bkz. Bölüm 5.1), sorafenib tedavisininhenüz 1. siklusunda gönüllülerin %37'sinde doza ara verilmesi ve %35'inde dozun azaltılmasıgerekmiştir.

Doz azaltımı, advers reaksiyonların hafifletilmesinde yalnızca kısmen başarılı olmuştur. Bu nedenle, anti-tümör aktivitesi ve tolerabilite de dikkate alınarak tekrarlanan fayda/riskdeğerlendirmeleri önerilmektedir.

DTK'de hemoraji:

Potansiyel kanama riski nedeniyle, DTK hastalarına sorafenib uygulanmadan önce trakeal, bronşiyal ve özefageal infiltrasyon için lokal tedavi uygulanmalıdır.

DTK'de hipokalsemi:

DTK hastalarında sorafenib kullanılırken kan kalsiyum düzeyinin yakından izlenmesi önerilir.

Klinik çalışmalarda, özellikle hipoparatiroidizm öyküsü olanlar olmak üzere DTK hastalarında hipokalsemi, renal hücreli veya hepatosellüler karsinomu olan hastalara göre daha sık ve dahaşiddetli olmuştur. Derece 3 ve 4 hipokalsemi, sorafenib ile tedavi edilen DTK hastalarının%6,8'i ve %3,4'ünde gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.8). QT uzaması veya Torsade de pointes gibikomplikasyonların önlenmesi için (bkz. Bölüm 4.4.) şiddetli hipokalsemi düzeltilmelidir.

DTK'de TSH supresyonu:

Çalışma 5'de (bkz. Bölüm 5.1), sorafenib ile tedavi edilen hastaların TSH düzeylerinde 0,5 mU/l'nin üzerinde artışlar gözlemlenmiştir. DTK hastalarında sorafenib kullanılırken TSHdüzeyinin yakından izlenmesi önerilir.

Renal hücreli karsinom:

MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostik grubuna göre Yüksek Riskli Hastalar, renal hücreli karsinoma ilişkin faz III klinik çalışmaya dahil edilmemiş (bkz. Bölüm5.1), dolayısıyla bu hastalarda fayda-risk değerlendirmesi yapılmamıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 indükleyicileri:

Tek doz sorafenib uygulanmadan önce 5 gün süreyle rifampisin uygulanması sorafenib EAA değerinde ortalama %37'lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. CYP3A4 aktivitesinin ve/veyaglukuronidasyonunun diğer indükleyicileri de (örn. St. John's worth Hypericum perforatumbitkisi, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ve deksametazon), sorafenib metabolizmasınıartırabilir ve böylelikle sorafenib konsantrasyonlarını azaltabilirler.

CYP3A4 inhibitörleri:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol, sağlıklı erkek gönüllülere 7 gün süreyle günde bir kez uygulandığında, tek doz 50 mg sorafenibin ortalama EAA değerini değiştirmemiştir. Bunedenle sorafenib ve CYP3A4 inhibitörleri arasında klinik farmakokinetik etkileşim olasılığıpek bulunmamaktadır.

CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C9 substratları:

Sorafenib, in vitro koşullarda CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C9'u benzer potensle inhibe etmiştir. Bununla birlikte, klinik farmakokinetik çalışmalarında günde iki kez sorafenib 400 mg'ın birCYP2B6 substratı olan siklofosfamid veya bir CYP2C8 substratı olan paklitaksel ile birlikteuygulanması klinik olarak anlamlı inhibisyonla sonuçlanmamıştır. Bu veriler, önerilen doz olangünde iki kez 400 mg sorafenibin CYP2B6 veya CYP2C8'in in vivo inhibitörü olmayabileceğinidüşündürmektedir.

Sorafenib in vitro koşullarda CYP2B6 ve CYP2C8'i sırasıyla 6 ve 1-2 pM Ki değerleri ile inhibe etmektedir.

Ayrı bir klinik çalışmada, sorafenibin paklitaksel ile eş zamanlı uygulaması, CYP2C8 tarafından oluşturulan etkin paklitaksel metaboliti 6-OH paklitaksel maruziyetinde azalma yerine artışaneden olmuştur. Bu veriler sorafenibin in vivo olarak CYP2C8 inhibitörü olmayabileceğini ilerisürmektedir. Farklı bir klinik çalışmada sorafenibin siklofosfamid ile eşzamanlı kullanımısiklofosfamid maruziyetinde küçük bir azalma ile sonuçlanmıştır. Ancak CYP2B6 tarafındanoluşturulan siklofosfamidin etkin metaboliti 4-OH siklofosfamidin sistemik maruziyetinde birazalma meydana gelmemiştir. Bu veriler sorafenibin, CYP2B6'mn in vivo inhibitörüolmayabileceğini işaret etmektedir.

İnsan karaciğer mikrozomları ile çalışmalar sorafenibin 7-8 ^M Ki değeri ile CYP2C9'un kompetitif inbibitörü olduğunu göstermiştir. Ayrıca sorafenib ve bir CYP2C9 substratı olanvarfarin ile eş zamanlı tedavi, ortalama PT-INR'de plaseboya göre değişiklik oluşturmamıştır.Dolayısıyla, CYP2C9'un sorafenib tarafından klinik olarak ilgili in vivo inhibisyonu riskinin dedüşük olması beklenebilir. Ancak, varfarin veya fenprokumon kullanan hastaların INR'leridüzenli olarak kontrol edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4, CYP2D6 ve CYP2C19 substratları:

Sırasıyla CYP3A4, CYP2D6 ve CYP2C19 sitokromlarının substratları olan sorafenib ve midazolam, dekstrometorfan veya omeprazolün eş zamanlı uygulaması bu ajanlara maruzkalmayı değiştirmemiştir. Bu durum, sorafenibin bu sitokrom P450 izoenzimlerinin inhibitörüveya indükleyicisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, sorafenibin bu enzimlerin substratlarıile klinik farmakokinetik etkileşimi öngörülmemektedir.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratları:

İn vitro koşullarda, sorafenib UGT1A1 ve UGT1A9 aracılığıyla glukuronidasyonu inhibe etmiştir. Bu bulgunun klinik ilgisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Sorafenibin irinotekan ilebirlikte klinik olarak kullanımı sonucu SN-38 olan aktif metaboliti UGT1A1 aracılığıylatekrardan metabolize edilir ve sonucunda SN-38'in EAA'ında %67-120 artış gözlenir.

CYP enzim indüksiyonuna ilişkin in vitro koşullarda yapılmış çalışmalar:

CYP1A2 ve CYP3A4'ün aktiviteleri, kültürü yapılan insan hepatositlerinin sorafenib ile tedavisinden sonra değişmemiştir, bu da sorafenibin CYP1A2 ve CYP3A4'ün indükleyicisiolma olasılığının düşük olduğunu göstermektedir.

P-gp substratları:

İn vitro, sorafenibin transport protein p-glikoproteini (P-gp) inhibe ettiği gösterilmiştir. Sorafenib ile eş zamanlı tedavi sonucunda digoksin gibi P-gp substratlarının plazmakonsantrasyonlarında artış olasılığı dışlanamaz.

Diğer antineoplastik ajanlar ile kombinasyon:

Sorafenib klinik çalışmalarda, gemsitabin, sisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapesitabin, doksorubisin, irinotekan, dosetaksel ve siklofosfamid gibi çeşitli diğer anti-neoplastik ajanlar ile birlikte, bu ajanların sıklıkla kullanılan dozaj rejimleriyle kullanılmıştır.Sorafenib gemsitabin, sisplatin, karboplatin, oksaliplatin veya siklofosfamid farmakokinetiğiüzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Paklitaksel/Karboplatin

Bu veriler, paklitaksel ve karboplatinin sorafenib dozunda 3 günlük bir ara dikkate alınarak sorafenible birlikte uygulanması durumunda doz ayarlamasına gerek olmadığını ortaya

koymaktadır. Ara olmaksızın verilen eş zamanlı sorafenibi takiben sorafenib ve paklitaksel maruziyetlerinde gözlenen artışın klinik anlamı bilinmemektedir.

Kapesitabin

Eş zamanlı kapesitabin (750-1050 mg/m²-günde iki kez, her 21 günlük süre içinde 1-14.günlerde) ve sorafenib (günde iki kez 200 ya da 400 mg, sürekli-kesintisiz uygulama) uygulaması, sorafenib maruziyetinde anlamlı bir değişiklik oluşturmamış; ancak kapesitabinmaruziyetinde %15-50'lik, 5-FU maruziyetinde ise %0-52'lik bir artışla sonuçlanmıştır.Sorafenible eşzamanlı uygulandığında kapesitabin ve 5-FU maruziyetlerinde gözlenen bu hafifila orta düzeyli artışların klinik anlamı bilinmemektedir.

Doksorubisin/İrinotekan

Sorafenib ile eş zamanlı uygulama, doksorubisinin EAA değerinde %21'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Aktif metaboliti SN-38'in daha sonra UGT1A1 yoluyla metabolize olduğuirinotekan ile birlikte uygulandığında, SN-38'in EAA değerinde %67-120, irinotekanın EAAdeğerinde ise %26-42 artış vardır. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir (bkz. Bölüm4.4).

Dosetaksel

Dosetaksel (21 günde bir uygulanan 75 ya da 100 mg/m²) ile sorafenibin (21 günlük siklusun 2. gününden 19. gününe kadar, günde iki kez 200 ya da 400 mg; dosetaksel uygulaması sırasındasorefenibe 3 gün ara verme şeklinde) birlikte uygulanması, dosetakselin EAA değerinde %36-80ve dosetakselin Cmaks düzeyinde %16-32 artış ile sonuçlanmıştır. Sorafenib ile dosetakselinbirlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Antibiyotikler ile kombinasyon

Neomisin

Gastrointestinal florayı eradike etmek için kullanılan sistemik olmayan bir antimikrobiyal ajan olan neomisinin eş zamanlı uygulaması, sorafenibin enterohepatik geri dönüşümünü engeller(bkz. Bölüm 5.2) ve bunun sonucunda sorafenib maruziyetinde düşüşe neden olur. 5 gün sürelineomisin rejimiyle tedavi gören sağlıklı gönüllülerde ortalama sorafenib maruziyeti %54azalmıştır. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. Diğer antibiyotiklerin etkileriaraştırılmamıştır ancak büyük olasılıkla glukuronidaz aktivitesini azaltma yetenekleriyleilişkilendirileceklerdir.

Proton pompası inhibitörleri ile kombinasyon

Omeprazol

Omeprazol ile birlikte kullanımın sorafenibin farmakokinetik değerleri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Sorafenib için bir doz ayarlaması yapılması gerekmez.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(kontrasepsiyon):

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar sorafenibin teratojenik ve embriyotoksik olduğunu göstermiştir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve tedavinin ardından en

az 2 haftaya kadar, etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 5.3).

Kadınlar tedavi altında iken gebe kalmaktan kaçınmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara fetüs üzerindeki ağır malformasyon (teratojenisite), büyüme geriliği ve fetal ölüm(embriyotoksisite) gibi potansiyel tehlikeler bildirilmelidir.

Gebelik dönemi:

Sorafenibin gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Sorafenib kullanan gebe kadınlar üzerinde yürütülmüş yeterli ve iyi kontrollüçalışmalar bulunmamaktadır. Hayvanlarda yürütülen çalışmalarda malformasyonları içerenreprodüktif toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Sıçanlarda sorafenib ve metabolitlerininplasentaya geçtikleri bulunmuştur ve sorafenibin fetusta anjiyojenezi inhibe etmesibeklenmektedir.

PROKİNİB gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Doktorlar bu ilacın kullanımını, sadece potansiyel yararları fetüs üzerindeki potansiyel riskleri haklı çıkarıyorsa gündeme getirebilirler(bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi:

Sorafenibin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar sorafenib ve/veya metabolitlerinin süt ile atıldığını göstermektedir. Sorafenibin fetüsün büyümesine ve gelişmesine zararlı etkileri olabileceğinden,sorafenib tedavisi sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvan çalışmalarının sonuçları, sorafenibin erkek ve kadınlarda fertiliteyi bozabileceğine işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PROKİNİB ile araç ya da makine kullanma yetileri üzerindeki etkilerine yönelik çalışma yapılmamıştır. PROKİNİB'in araç ya da makine kullanma yetilerini etkilediğine ilişkin bir veribulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

En önemli ciddi advers reaksiyonlar, miyokard enfarktüsü/iskemisi, gastrointestinal perforasyon, ilaçla indüklenen hepatit, hemoraji ve hipertansiyon/hipertansif kriz olmuştur.

En yaygın advers reaksiyonlar diyare, yorgunluk, alopesi, enfeksiyon, el-ayak deri reaksiyonu (MedDRA'da palmar-plantar eritrodizestezi sendromuna karşılık gelir), döküntü, kilo kaybı,iştah kaybı, mide bulantısı, gastrointestinal ve abdominal ağrı, hipertansiyon ve hemorajiolmuştur.

Birden fazla klinik çalışma sırasında meydana gelen ya da pazarlama sonrası kullanım süresince saptanan tüm advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA) ve sıklık derecesinegöre listelenmektedir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır; çok yaygın (>1/10), yaygın(>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan şiddet derecesine göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın: Folikülit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lenfopeni

Yaygın: Lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anjiyoödem

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm Yaygın olmayan: Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipoglisemi Yaygın olmayan: DehidrasyonBilinmiyor: Tümör lizis sendromu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Ensefalopati

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: QT uzaması

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor:

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Rinore, disfoni

Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olaylar¹ (pnömonit, radyasyon pnömoniti, akut solunum güçlüğü, interstisyel pnömoni, pulmonit ve akciğer inflamasyonubildirimleri de dahil olmak üzere).

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, konstipasyon
Yaygın: Stomatit (ağız kuruluğu ve glossodini dahil), dispepsi, disfaji, gastroözofajiyal reflü hastalığı

Yaygın olmayan: Pankreatit, gastrit, gastrointestinal perforasyonlar¹

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Bilirübin artışı ve sarılık, kolesistit, kolanjit Seyrek: İlaca bağlı hepatit¹

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Seyrek: Radyasyon dermatiti, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz¹

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji Yaygın: Miyalji, kas spazmlarıSeyrek: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek yetmezliği, proteinüri Seyrek: Nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon Yaygın olmayan: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, ağrı (ağız, abdominal, kemik, tümör ağrısı ve baş ağrısı dahil), ateş Yaygın: Asteni, grip benzeri hastalık, mukozal inflamasyon

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı, amilaz artışı, lipaz artışı Yaygın: Transaminazlarda geçici artış

Yaygın olmayan: Kan alkalen fosfatazında geçici artış,

(UluslararasıNormalizasyon Oranı), protrombin düzeyinde anormallik tedavisi gören hastaların (n=2276) %1,9'unda advers olay olarak bildirilmiştir. Renal hücrelikarsinoma (RHK) çalışması 11213'te (çalışma 1) konjestif kalp yetmezliğiyle uyumlu adversolaylar sorafenib tedavisi gören hastaların %1,7 'sinde ve plasebo grubunun %0.7'sindebildirilmiştir. Hepatoselüler karsinoma (HSK) çalışması 100554'de (çalışma 3), sorafenibtedavisi görenlerin %0,99'unda, plasebo kullananların ise %1,1'inde bu olaylar bildirilmiştir.

İleri küçük hücre dışı akciğer karsinomu (KHDAK) olan hastaların ilk basamak tedavisi olarak sorafenibin ikili platinyum-bazlı kemoterapilerle (karboplatin/paklitaksel ve ayrı ayrıgemsitabin/sisplatin) kombine kullanımına karşılık sadece ilgili ikili platinyum-bazlıkemoterapinin güvenlilik ve etkililiğinin karşılaştırıldığı iki randomize plasebo kontrollüçalışma, genel sağkalımın iyileşmesi olan birincil sonlanım noktasına ulaşamamıştır. Güvenlilikolayları genellikle daha önce bildirilen olaylarla uyumludur. Ancak, iki çalışmada da tek başınaikili platinyum-bazlı kemoterapi (karboplatin/paklitaksel ve ayrı ayrı gemsitabin/sisplatin)tedavisiyle karşılaştırıldığında, sorafenib ve ikili platinyum-bazlı kemoterapi tedavisi uygulananskuamöz hücreli akciğer kanseri olan bir hasta alt grubunda daha yüksek mortalite izlenmiştir(HR 1,22, %95 GA 0,82-1,80). Bu bulgulara ilişkin kesin bir gerekçe tanımlanmamıştır.

Güvenlilik aynı zamanda bir faz II çalışma havuzunda da değerlendirilmiştir. Bu toplu veriler, sorafenib ile tedavi edilen 638 hastaya aittir ve bunların arasında 202 hastada renal hücrelikarsinoma, 137 hastada hepatoselüler karsinoma ve 299 hastada başka kanser türleribulunmaktadır. Bu toplu veriler içinde sorafenib tedavisindeki hastalarda en sık bildirilen ilacabağlı advers olaylar; döküntü (%38), diyare (%37), el-ayak deri reaksiyonu (%35) ve yorgunluk(%33) olmuştur. Sorafenib tedavisindeki hastalarda ortak toksisite kriterleri (CTC) (v 2.0)Derece 3 ve 4 ilaca bağlı advers olaylar, sırasıyla %37 ve %3'dür.

Klinik çalışmalarda, renal hücreli karsinoma veya hepatoselüler karsinoma çalışmalarında yer alan hastalar ile karşılaştırıldığında diferansiye tiroid kanserli hastalarda el-ayak deri reaksiyonu,diyare, alopesi, kilo kaybı, hipertansiyon, hipokalsemi ve deride keratoakantomalar/skuamözhücreli kanser gibi belli advers ilaç reaksiyonları büyük ölçüde daha yüksek sıklıkta ortayaçıkmıştır.

RHK hastalarında laboratuvar test anormallikleri (Çalışma 11213) (çalışma 1):

Lipaz ve amilaz düzeylerinde artış sık olarak bildirilmiştir. Çalışma 11213'te, Advers olaylar için ortak terminoloji kriterleri (CTCAE) derece 3 ya da 4 lipaz artışları, sorafenib grubundakihastaların %12'sinde bildirilirken, plasebo grubundaki hastaların %7'sinde bildirilmiştir.CTCAE derece 3 ya da 4 amilaz artışları, sorafenib grubundaki hastaların %1'inde bildirilirken,plasebo grubundaki hastaların %3'ünde bildirilmiştir. Çalışma 1'de klinik pankreatit, sorafenibtedavisindeki 451 hastanın 2'sinde (CTCAE derece 4) ve plasebo grubundaki 451 hastanın1'inde (CTCAE derece 2) bildirilmiştir.

Hipofosfatemi sık rastlanan laboratuvar anomalisidir, sorafenib tedavisindeki hastaların %45'inde, plasebo hastalarının %11'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 hipofosfatemi (1-2mg/dl), sorafenib ile tedavi edilen hastaların %13'ünde ve plasebo grubundaki hastaların%3'ünde ortaya çıkmıştır. CTCAE derece 4 hipofosfatemi (< 1 mg/dl) olgusu sorafenib veplasebo kollarında bildirilmemiştir. Sorafenib ile ilişkili hipofosfateminin etiyolojisibilinmemektedir.

CTCAE derece 3 ya da 4 olaylar, lenfopeni için sorafenib tedavisindeki hastaların %13'ünde ve plasebo hastalarının %7'sinde, nötropeni için sorafenib tedavisindeki hastaların %5 ve plasebohastalarının %2'sinde, anemi için sorafenib tedavisindeki hastaların %2 ve plasebo hastalarının%4'ünde, ve trombositopeni için sorafenib tedavisindeki hastaların %1 ve plasebo hastalarının%0'ında bildirilmiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların %12'sinde hipokalsemi bildirilirken plasebo alan hastalarda bu oran %7,5 olmuştur. Bildirilen çoğu hipokalsemi düşük derecededir (CTCAEDerece 1 ve 2). CTCAE derece 3 Hipokalsemi (6 - 7 mg /dL) sorafenib ile tedavi edilenhastaların %1.1'inde, plasebo grubundaki hastaların ise %0,2'sinde görülmüş; CTCAE derece 4Hipokalsemi de (<6 mg/dL) sorafenib ile tedavi edilen hastaların %1.1'inde, plasebo grubundakihastaların ise %0,5'inde görülmüştür. Sorafenib ile ilişkili hipokalseminin etiyolojisibilinmemektedir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların % 5,4'ünde hipokalemi bildirilirken, plasebo alan hastalarda bu oran % 0,7 olmuştur. Bildirilen çoğu hipokalemi düşük derecededir (CTCAEderece 1). CTCAE derece 3 hipokalemi, sorafenib ile tedavi edilen hastaların % 1,1'ünde,plasebo grubundaki hastaların ise % 0,2'sinde görülmüştür. Derece 4 hipokalemibildirilmemiştir.

HSK hastalarında laboratuvar anormallikleri (Çalışma 100554):

Lipaz artışı SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %40'ında gözlenirken, plasebo grubundaki hastaların %37'sinde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 lipaz artışları, her iki grupta dahastaların %9'unda ortaya çıkmıştır. Amilaz artışları, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların%34'ünde gözlenirken, plasebo grubundaki hastaların %29'unda gözlenmiştir. CTCAE derece 3ya da 4 amilaz artışları, her iki grupta da hastaların %2'sinde bildirilmiştir. Lipaz ve amilazartışlarının çoğu geçicidir ve olguların büyük çoğunluğunda SORAFENİB tedavisine araverilmemiştir. Klinik pankreatit SORAFENİB tedavisindeki 297 hastanın 1'inde bildirilmiştir(CTCAE derece 2).

Hipofosfatemi sık rastlanan bir laboratuvar bulgusudur, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %35'inde, plasebo hastalarının %11'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 hipofosfatemi (1-2mg/dL), SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %11'inde ve plasebo grubundaki hastaların%2'sinde ortaya çıkmıştır; plasebo grubunda bildirilen 1 CTCAE derece 4 hipofosfatemi (<1mg/dL) olgusu bulunmaktadır. SORAFENİB ile ilişkili hipofosfateminin etiyolojisibilinmemektedir.

Karaciğer fonksiyon testlerindeki artışlar, çalışmanın 2 kolu arasında karşılaştırılabilir niteliktedir. Aspartat aminotransferaz (AST) artışları SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların%94'ü ve plasebo hastalarının %91'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 AST artışları,SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %16'sında ve plasebo grubundaki hastaların %17'sindebildirilmiştir. ALT artışları SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %69'unda ve plasebohastalarının %68'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 alanin aminotransferaz (ALT)artışları, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %3'ünde ve plasebo tedavisindeki hastaların%8'inde bildirilmiştir. Bilirübin artışları, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %47'sinde veplasebo hastalarının %45'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 bilirübin artışlarıSORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %10'unda ve plasebo tedavisindekihastaların %11'inde bildirilmiştir. Hipoalbüminemi, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların%59'unda ve plasebo hastalarının %47'sinde gözlenmiştir; her iki grupta da CTCAE derece 3 yada 4 hipoalbüminemi gözlenmemiştir.

Alkalen fosfataz artışları, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %82.2'sinde ve plasebo hastalarının %82.5'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 alkalen fosfataz artışları, SORAFENİBile tedavi edilen hastaların %6.2'sinde ve plasebo tedavisindeki hastaların%8.2'sinde bildirilmiştir; her iki grupta da hiç CTCAE derece 4 alkalen fosfataz artışıgözlenmemiştir.

INR artışları, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %42'sinde ve plasebo hastalarının %34'ünde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 INR artışları SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların%4'ünde ve plasebo hastalarının %2'sinde bildirilmiştir; her iki grupta da CTCAE derece 4 INRyükselmesi bulunmamaktadır.

Lenfopeni, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %47'sinde ve plasebo hastalarının %42'sinde gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 ya da 4 lenfopeni, her bir gruptaki hastaların%6'sında bildirilmiştir. Nötropeni SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %11'inde veplasebo hastalarının %14'ünde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 nötropeni, her birgruptaki hastaların %1'inde bildirilmiştir.

Anemi, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %59'unda ve plasebo hastalarının %64'ünde gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 ya da 4 anemi, her bir gruptaki hastaların %3'ünde bildirilmiştir.

Trombositopeni, SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %46'sında ve plasebo hastalarının %41'inde gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 ya da 4 trombositopeni SORAFENİB iletedavi edilen hastaların %4'ünde ve plasebo hastalarının %1'den daha azında bildirilmiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların %26,5'inde hipokalsemi bildirilirken plasebo alan hastalarda bu oran %14,8 olmuştur. Bildirilen çoğu hipokalsemi düşük derecededir (CTCAEDerece 1 ve 2). CTCAE derece 3 hipokalsemi (6- 7 mg /dL) sorafenib ile tedavi edilenhastaların %1,8'inde, plasebo grubundaki hastaların ise %1.1'in de görülmüş; CTCAE derece 4hipokalsemi de (< 6 mg/dL) sorafenib ile tedavi edilen hastaların % 0,4'ünde, plasebogrubundaki hastaların ise %0'ında görülmüştür. Sorafenib ile ilişkili hipokalseminin etiyolojisibilinmemektedir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların % 9,5'inde hipokalemi bildirilirken, plasebo alan hastalarda bu oran %5,9 olmuştur. Bildirilen çoğu hipokalemi düşük derecededir (CTCAEderece 1). CTCAE derece 3 hipokalemi, sorafenib ile tedavi edilen hastaların % 0,4 'ünde,plasebo grubundaki hastaların ise %0,7'sinde görülmüştür. Derece 4 hipokalemibildirilmemiştir.

Tiroid karsinoma hastalarında laboratuvar test anormallikleri (Çalışma 5):

SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %35,7'sinde hipokalsemi bildirilirken, plasebo grubundaki hastalarda bu oran %11 olmuştur. Bildirilen çoğu hipokalsemi düşük derecededir.CTCAE derece 3 hipokalsemi SORAFENİB ile tedavi edilen hastaların %6,8'inde, plasebogrubundaki hastaların %1,9'unda; CTCAE derece 4 hipokalsemi ise SORAFENİB ile tedaviedilen hastaların %3,4'ünde, plasebo grubundaki hastaların %1 'inde görülmüştür.
Çalışmada gözlemlenen diğer klinik olarak anlamlı laboratuvar anormallikleri, Tablo 4' de gösterilmektedir.

Tablo 4: Diferansiye Tiroid Kanserli hastalarda bildirilen tedaviye bağlı laboratuvar testi anormaUikleri_çift kör dönemi (Çalışma 5)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PROKİNİB doz aşımı için spesifik bir tedavi bulunmamaktadır.

Klinik olarak incelenen en yüksek sorafenib dozu günde iki kez 800 mg'dır. Bu dozda gözlenen advers reaksiyonlar başlıca diyare ve dermatolojik olaylar olmuştur.

Bir doz aşımı kuşkusu durumunda, PROKİNİB uygulaması durdurulmalı ve destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup ATC kodu

: Antineoplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörü : L01XE05

Sorafenib,

in vitroin vi'vo

anti-proliferatif ve anti-anjiyojenik özellikler sergileyen bir multikinaz inhibitörüdür.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Sorafenib, in vitro koşullarda tümör hücresi proliferasyonunu azaltan bir multikinaz inhibitörüdür. Sorafenib, atimik farelerde tümör anjiyogenezinde azalma ile birlikte, insantümörü ksenograftlarının geniş bir spektrumunda tümör büyümesini inhibe etmektedir.

Sorafenib tümör hücresinde (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, ve FLT-3) ve tümör vaskülatüründe (CRA^, VEGFR-2, VEGFR-3 ve PDGFR-B) bulunan hedeflerin aktivitesiniinhibe etmektedir. Serin/treonin kinazlar RAF kinazları iken c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 ve PDGFR-B reseptör tirozin kinazlarıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

SORAFENİB'in klinik etkililiği ve güvenliliği hepatoselüler karsinomalı (HSK), metastatik renal hücreli karsinomalı (RHK) ve diferansiye tiroid karsinomalı (DTK) hastalardaçalışılmıştır.

Hepatoselüler karsinoma

Çalışma 3 (çalışma 100554), 602 hepatosellüler karsinom hastasıyla yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift körlü, plasebo kontrollü bir Faz III çalışmadır. SORAFENİB veplasebo grubunda ECOG skoru açısından demografik ve başlangıçtaki hastalık özellikleribenzerdir (skor 0: %54 ve %54; skor 1: %38'e karşı %39; skor 2: %8'e karşı %7), TNM evresi(evre I: < %1'e karşı < %1; evre II: %10,4 'e karşı %8,3 ; evre III: %37,8'e karşı %43,6; evreIV: %50,8 'e karşı %46,9) ve BCLC evresi (evre B: %18,1'e karşı %16,8; evre C: %81,6 'ekarşı %83,2; evre D: < %1'e karşı %0).

Çalışma, planlanan ara OS analizi önceden belirlenen etkililik sınırını geçtikten sonra durdurulmuştur. Bu OS analizi, SORAFENİB'in OS açısından plaseboya göre istatistikselolarak anlamlı ölçüde avantajlı olduğunu göstermiştir (HR: 0,69 , p = 0,00058, bkz. Tablo 5).

Bu çalışmada Child Pugh B karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır ve Child Pugh C olan yalnızca bir hasta çalışmaya dahil edilmiştir.

Tablo 5: Hepatosellüler karsinomda çalışma 3 (çalışma 100554) etkililik sonuçları

Etkililik Parametresi SORAFENİB (N=299) Plasebo (N=303) P değeri HR (%95 GA) Genel Sağkalım (OS) [medyan,hafta (%95 GA)] 46,3 (40,9,57,9) 34,4 (29,4, 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55,0,87) İlerlemeye Kadar Geçen Zaman(TTP) [medyan,hafta (%95GA)]** 24 (18, 30) 12,3 (11,7, 17,1) 0,000007 0,58 (0,45, 0,74)

GA=Güven aralığı, HR=Tehlike oranı (plaseboya göre SORAFENİB) *p değeri, önceden belirlenen O'Brien Fleming durma sınırı olan 0,0077'in altında olduğundan istatistiksel olarak anlamlı**bağımsız radyolojik inceleme

İkinci Faz III, uluslararası, çok merkezli, randomize, çift körlü, plasebo kontrollü çalışmada (Çalışma 4, 11849) ilerlemiş hepatosellüler karsinomu olan 226 hastada SORAFENİB'in klinikfaydası değerlendirilmiştir. Çin, Kore ve Tayvan'da yürütülen bu çalışma, SORAFENİB'inolumlu fayda-risk profili açısından Çalışma 3'ün bulgularını doğrulamıştır (HR (OS): 0,68, p =0,01414).

Çalışma 3 ve 4'te önceden belirlenen katmanlandırma faktörlerinde (ECOG skoru, makroskopik vasküler invazyon ve/veya ekstrahepatik tümör yayılması varlığı veya yokluğu) tehlike oranıtutarlı bir şekilde plaseboya göre SORAFENİB lehine olmuştur. Araştırma amaçlı alt grupanalizleri, başlangıçta uzak metastazları olan hastalarda tedavi etkisinin daha az belirginolduğunu göstermiştir.

Renal hücreli karsinoma

SORAFENİB'in ilerlemiş renal hücreli karsinoma (RHK) tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği 2 klinik çalışmada incelenmiştir:

Çalışma 1 (çalışma 11213), 903 hastayla yapılan çok merkezli, randomize, çift körlü, plasebo kontrollü bir Faz III çalışmadır. Yalnızca berrak hücreli renal karsinomu ve düşük ve ortaMSKCC (Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi) riski olan hastalar çalışmaya dahiledilmiştir. Primer sonlanım noktaları genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım (PFS)olmuştur.

Hastaların yaklaşık yarısında ECOG performans skoru 0'dır ve hastaların yarısı düşük risk MSKCC prognostik grubundadır.

PFS, RECIST kriterleri kullanılarak körleştirilmiş bağımsız radyolojik inceleme ile değerlendirilmiştir. PFS analizi 769 hastada 342 olayla yürütülmüştür. Medyan PFS,SORAFENİB'e randomize edilen hastalarda 167 gün olarak bulunurken, plasebo hastalarında 84gün olmuştur (HR=0,44; %95 GA: 0,35-0,55; p < 0,000001). Yaş, MSKCC prognostik grubu,ECOG PS ve önceki tedavi, tedavinin etki boyutunu etkilememiştir.

Genel sağkalıma yönelik ara analiz (ikinci ara analiz) 903 hastada 367 ölümle yapılmıştır. Bu analiz için nominal alfa değeri 0,0094'tür. Medyan sağkalım, SORAFENİB'e randomize edilenhastalarda 19,3 ay olarak bulunurken, plasebo hastalarında 15,9 ay olmuştur (HR= 0,77; %95GA: 0,63, 0,95; p = 0,015). Bu analiz sırasında yaklaşık 200 hasta plasebo grubundan sorafenibgrubuna geçiş yapmıştır.

Çalışma 2, RHK'yı da içeren metastatik maligniteleri olan hastalarla yapılan bir Faz II, kesme çalışmasıdır. SORAFENİB tedavisinde hastalığı stabil olan hastalar plaseboya randomizeedilmiş veya SORAFENİB tedavisine devam etmiştir. RHK'sı olan hastalarda progresyonsuzsağkalım (PFS), SORAFENİB grubunda (163 gün) plasebo grubuna (41 gün) göre anlamlıölçüde daha uzun olmuştur (P= 0,0001 , HR= 0,29).

Diferansiye tiroid karsinoma

Çalışma 5 (çalışma 14295), radyoaktif iyoda dirençli lokal olarak ilerlemiş veya metastatik diferansiye tiroid kanserli 417 hasta üzerinde yürütülen, uluslararası, çok-merkezli, randomize,çift-kör, plasebo-kontrollü bir Faz III araştırmadır.

Körlenmiş bir bağımsız radyolojik inceleme ile RECIST kriterleri kullanılarak değerlendirilen

PFS, çalışmanın birincil sonlanım noktasıdır. Sekonder sonlanım noktaları arasında genel sağkalım (OS), tümör yanıt oranı ve yanıt süresi yer almıştır. Progresyon sonrasında, hastalarınaçık etiketli sorafenib kullanmalarına izin verilmiştir.

Kayıttan önce 14 ay içinde hastalarda progresyon görüldüyse ve RAİ'ye dirençli DTK varsa hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. RAİ'ye dirençli DTK RAİ taramasında iyot tutulumuolmayan bir lezyonu olan veya kümülatif RAİ > 600 mCi alan veya kayıttan önceki 16 ay içindebir RAİ tedavisi ya da 16 aylık süre içinde yapılmış iki RAİ tedavisinden sonra progresyongösteren olarak tanımlanmıştır.

Başlangıç dönemi demografik özellikleri ve hasta özellikleri her iki tedavi grubu arasında iyi bir dengelenme göstermiştir. Hastaların %86'sında akciğerlerde, %51'inde lenf nodunda ve%27'sinde kemikte metastaz vardır. Hastaların hemen hemen tamamına tiroidektomi (%99,5)uygulanmış ve ortanca yaklaşık 400 mCi kümülatif radyoaktif aktivite almıştır. Hastalarınçoğunda papiller karsinomayı (%56,8) takiben foliküler (%25,4) ve daha az diferansiyekarsinoma (%9,6) vardır.

Tüm analiz kümesinde, 207 hasta günde iki kez 400 mg SORAFENİB'e ve 210 hasta plaseboya randomize edilmiştir. PFS, körlemeli bağımsız radyolojik inceleme yoluyla, RECIST kriterlerikullanılarak değerlendirilmiştir.

Ortanca PFS süresi, SORAFENİB grubunda 329 gün (10,8 ay) ve plasebo grubunda 175 gündür (5,8 ay). PFS için bağıl risk (hastalık progresyonu veya ölüm), sorafenib ile tedavi edilenhastalarda, plasebo ile tedavi edilen bireyler ile karşılaştırıldığında tehlike oranıyla yaklaşık %41azalmıştır (Tehlike Oranı (TO): 0,587 ; %95 Güven Aralığı (GA): 0,454,0,758; tek yönlü p <0,0001) (Tablo 6, Şekil 2).

SORAFENİB'in PFS üzerindeki etkisi coğrafik bölge, 60 yaş üzeri veya altı yaş, cinsiyet, histolojik alt tip, tümör yükü ve kemik metastazının varlığı veya yokluğu dahil tüm altkümelerde tutarlıdır.

Genel sağkalımda (OS) tedavi grupları arasında istatistiksel bir fark bulunmamaktadır (TO: 0,802 ; %95 GA: 0,539 , 1,194, tek yönlü p değeri 0,138, Tablo 6). Ortanca OS'ye her iki koldada erişilmemiştir. Plasebo koluna randomize edilen 150 (%71,4) ve SORAFENİB kolunarandomize edilen 55 (%26,6) hasta açık etiketli olarak SORAFENİBaldılar.

RECIST'e göre tam yanıt (CR) gözlenmemiştir. Bağımsız radyolojik değerlendirmeye göre genel yanıt oranı (CR + parsiyel yanıt (PR)) SORAFENİB grubunda (24 hasta, %11,6), plasebogrubuna (1 hasta, %0,5) kıyasla daha yüksektir (tek yönlü p <0,0001). PR veren, SORAFENİBile tedavi edilen hastalarda ortalama yanıt süresi 309 gündür (%95 GA: 226, 505 gün).

Tablo 6: Çalışma 5: Diferansiye Tiroid Karsinomada Etkililik Sonuçları

Etkililik Parametresi	Sorafenib (n=207)Olay (ölüm)ile deneklerin (%) oranı	Plasebo (n=210) Olay (ölüm) ile deneklerin(%) oranı	Sorafenib(n=207) [ortanca, gün(%95 GA)]*	Plasebo (n=210) [ortanca, gün (%95 GA)]	p-değeri	TO (%95 GA)
Progresyonsuz Sağkalım	113 (%54,6)	137 (%65,2 )	329 (278, 393)	175 (160,238)	<0,0001	0,587 (0,454-

(PFS) (12.08.2012)						0,758)
Genel Sağkalım (OS) (31.05.2013)	66 (%31,9 )	72 (%34,3 )	Erişilmemiştir	1110(26- 1110)	0,2359	0,884 (0,663 1,236)

GA=Güven aralığı, TO=Tehlike oranı (plaseboya karşı SORAFENİB) * Bağımsız radyolojik inceleme.

Şekil 1: Çalışma 5: Tiroid Karsinomada Progresyonsuz Sağkalımın (PFS) Kaplan-Meier eğrisi (tüm analiz kümesi)

QT aralığının uzaması

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 31 hastada başlangıçta (tedavi öncesi) ve tedavi sonrası QT/QTc ölçümleri kaydedilmiştir. 28 günlük tek bir tedavi küründen sonra, maksimumsorafenib konsantrasyonunun izlendiği zaman noktasında, plasebo tedavisinin başlangıçdeğerleriyle karşılaştırıldığında QTcB 4±19 msn, QTcF ise 9 ±18 msn uzamıştır. Tedavi sonrasıEKG izlemi sırasında hiçbir hastada QTcB veya QTcF >500 msn izlenmemiştir. (bkz. Bölüm4.4)

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sorafenib tablet uygulamasından sonra, oral çözeltiye kıyasla ortalama bağıl biyoyararlanım %38-49'dur. Oral uygulamayı izleyerek, sorafenib doruk plazma düzeylerine yaklaşık 3 saatteulaşır. Orta dereceli yağ içeren bir yemek ile verildiğinde, biyoyararlanımı aç karına olduğugibidir. Yağdan zengin bir yemek ile verildiğinde, sorafenib biyoyararlanımı aç karınauygulamaya kıyasla % 30 azalmaktadır. Yedi gün süreyle çoklu sorafenib dozlarınınuygulanması, tek doz uygulamaya kıyasla 2,5 ile 7 katlık bir birikim ile sonuçlanır. Kararlıdurum plazma sorafenib konsantrasyonları 7 gün içinde elde edilir ve ortalamakonsantrasyonların tepe-vadi oranı 2'den düşüktür. Günde iki kez 400 mg sorafenibuygulamasının kararlı durum farmakokinetiği, tiroid karsinoma, RHK ve HSK hastalarındadeğerlendirilmiştir. Tüm tümör tipleri için maruz kalmadaki değişkenlik yüksek olmasınarağmen, en yüksek ortalama maruziyet tiroid kanserli hastalarda görülmüştür. Tiroid kanserlihastalarda EAA'daki artışın klinik anlamı bilinmemektedir.

Dağılım:

Sorafenibin insan plazma proteinlerine

in vitroBiyotransformasyon:

Sorafenib esas olarak karaciğerde metabolize olur, CYP3A4'ün aracılık ettiği oksidatif metabolizmaya girerken, aynı zamanda UGT1A9 aracılığıyla glukuronidasyona da uğrar.Sorafenib konjugatları gastrointestinal kanalda bakteriyel glukuronidaz aktivitesi tarafındanparçalanabilirler, bu da konjuge olmayan ilacın tekrar emilimini sağlar. Eş zamanlı neomisinuygulaması bu süreci engelleyerek sorafenibin ortalama biyoyararlanımını %54 oranındadüşürür.

Sorafenib kararlı durumda, plazmada dolaşan metabolitlerin yaklaşık %70-85'ini oluşturur. Sorafenibin sekiz metaboliti tanımlanmıştır, bunlardan beşi plazmada saptanmıştır. Sorafenibinplazmada dolaşan esas metaboliti, piridin N-oksit, sorafenibe benzer bir in vitro potens gösterir.Bu metabolit kararlı durumda dolaşımdaki metabolitlerin yaklaşık %9-16'sını oluşturur.

Eliminasyon:

Çözelti şeklinde bir sorafenib formülasyonu oral yoldan 100 mg dozda uygulandıktan sonra dozun %96'sı 14 gün içinde atılmıştır, bu miktarın %77'si feçes ile, %19'u idrarda glukuronizemetabolitler şeklinde atılmıştır. Dozun %51'ini oluşturan değişmemiş haldeki sorafenib, feçestebulunmakta, ama idrarda bulunmamaktadır. Bu da, değişmemiş haldeki ilacın eliminasyonunasafra ile atılımın katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Sorafenibin eliminasyon yarı-ömrü 25-48 saat civarındadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sorafenib doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

Beyaz ırk ile Asya ırkına mensup gönüllülerde farmakokinetik özellikler bakımından klinik olarak anlamlı farklılıklar bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Demografik verilerin analizleri, cinsiyete göre farmakokinetik açısından fark olmadığını göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Sorafenib esas olarak karaciğer tarafından elimine edilmektedir.

Hafif (Child-Pugh A) ya da orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hepatoselüler karsinomu hastalarda sistemik maruz kalma düzeyleri, karaciğer bozukluğuolmayan hastalarda gözlenen aralık içindedir. Child-Pugh A ve Child-Pugh B olup hepatoselülerkarsinomu olmayan hastalarda sorafenibin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerinfarmakokinetiği ile benzerdir.

Sorafenib farmakokinetiği şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda incelenmemiştir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Pozoloji ve uygulama şekli).Başlıca karaciğer aracılığıyla atıldığından bu hasta popülasyonunda maruziyet artabilir.

Böbrek yetmezliği:

Bir klinik farmakoloji çalışmasında sorafenibin farmakokinetiği, böbrek fonksiyonları normal olan olgulara ve hafif (CrCl 50-80 mL/dk), orta dereceli (CrCl 30 ile < 50 mL/dk) ya da diyalizgerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl < 30 mL/dk) olan olgulara tek doz 400 mguygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Sistemik sorafenibe maruz kalma ve renal fonksiyonarasında ilişki gözlenmemiştir. Hafif, orta dereceli ya da diyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrekyetmezliği nedeniyle doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli). Diyalizgereken hastalardaki durum incelenmemiştir.

Yaşlılar (65 yaş üzeri):

olmadığını

Demografik verilerin analizleri, yaşa göre doz ayarlaması yapılmasının gerekli göstermektedir.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalara ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite bozukluğu

Sorafenibin klinik öncesi güvenlilik profili fareler, sıçanlar, köpekler ve tavşanlarda değerlendirilmiştir.

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, öngörülen klinik maruziyetin altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmaları doğrultusunda) çeşitli organlarda değişiklikler (dejenerasyon verejenerasyon) görülmüştür.

Genç ve büyümekte olan köpeklere tekrarlı doz uygulamasından sonra, kemik ve dişler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bu değişiklikler, günlük 600 mg/m2 vücut yüzey alanı sorafenib dozunda(vücut yüzey alanı temelinde önerilen klinik doz olan 500 mg/m2'nin 1,2 katına eşdeğer)femoral büyüme plağında düzensiz kalınlaşmalar, 200 mg/m2/gün düzeyinde değişen büyümeplağına komşu kemik iliğinde hiposelülarite ve 600 mg/m2/gün düzeyinde dentin bileşimindedeğişikliklerden oluşmaktaydı. Erişkin köpeklerde benzeri etkiler indüklenmemiştir.

Bir

in vitroin vitroinvivo koşullarda

fare mikronukleus incelemesinde genotoksik bulunmamıştır.

Sorafenib ile karsinogenesite çalışmaları yürütülmemiştir.

Sorafenib ile hayvanlarda fertilite üzerindeki etkiyi değerlendirme amaçlı spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak erkek ve dişi fertilitesi üzerinde bir advers etki beklenebilir, çünkühayvanlarda yürütülen tekrarlı doz çalışmaları, erkek ve dişi üreme organlarında değişimlerolduğunu göstermiştir. Tipik değişimler, sıçanların testis, epididim, prostat ve seminalveziküllerinde dejenerasyon ve retardasyon bulgularından oluşmaktadır ve bu etkiler günlük 150mg/m² vücut yüzey alanı sorafenib dozunda açık bir şekilde belirmiştir (vücut yüzey alanıtemelinde önerilen 500 mg/m²'lik klinik dozun yaklaşık üçte biri). Dişi sıçanlarda korpusluteumda santral nekroz ve overlerde foliküler gelişim duraklaması görülmüştür ve gözlenen en
düşük etki düzeyi 30 mg/m²/gün olmuştur. Köpeklerde 600 mg/m²/gün dozunda teslislerde tübüler dejenerasyon ve 1200 mg/m²/gün dozunda oligospermi görülmüştür.

Sorafenibin sıçanlar ve tavşanlara uygulandığında embriyotoksik ve teratojen olduğu gösterilmiştir. Gözlenen etkiler maternal ve fetal vücut ağırlığında azalma, fetal rezorpsiyonsayısında artış ve eksternal ve viseral malformasyon sayısında artıştan oluşmaktadır. Sıçanlardaoral 6 mg/m²/gün dozunda ve tavşanlarda 36 mg/m²/gün dozunda advers fetal sonlanımlargözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.6).

Çevresel Risk değerlendirme çalışmaları, sorafenib tosilatın çevre açısından persistan, biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeli olduğunu göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kroskarmelloz sodyum Mikrokristalin selülozHipromelloz 2910Sodyum lauril sülfatTalk

Silika koloidal anhidrit Magnezyum stearatMakrogol

Titanyum dioksit [E171]

Kırmızı demir oksit [E172]

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

PROKİNİB kuru bir ortamda ve 25°C'yi geçmeyen oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PROKİNİB 200 mg film kaplı tablet, 112 (14 x 8) tablet içeren Alu/Alu blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

PROKİNİB isimli tıbbi ürün çevre için potansiyel risk oluşturabilir.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Biem İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No: 21

Tandoğan / Çankaya - Ankara

Tel: 0312 230 29 29

Faks: 0312 230 68 00

e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2023/278

9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 12.07.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Bu advers reaksiyonlar hayatı tehdit edici ya da ölümcül sonuç verebilir. Bu gibi olaylar ya yaygın olmayan ya da yaygın olmayandan daha az sıklıktadır.
²

MedDRA'da palmar plantar eritrodisestezi sendromuna uygun düşmektedir.

Bazı advers ilaç reaksiyonları ile ilgili ilave bilgi

Konjestif Kalp Yetmezliği - Yürütülen klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği sorafenib