Nilokam 200 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NILOKAM 200 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Nilotinib (213,780 mg Nilotinib hidroklorür) 200 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 49,965 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert Kapsül.

Beyaz, opak gövde ve kapaklı, no:0 sert jelatin kapsül içinde sarı homojen granül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NILOKAM,

• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemiliyetişkin hastaların tedavisinde ve,

• İmatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere, Philadelphia kromozomu pozitifkronik evre veya hızlanmış evre kronik miyeloid lösemi tanılı yetişkin hastaların tedavisindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar sürdürülmelidir.

Bir dozun atlanması durumunda, hasta ilave bir doz almayıp, reçete edilen bir sonraki doz ile devam etmelidir.

Yeni tanı konmuş Ph+ KML hastalarında:

NILOKAM için önerilen doz günde iki kez 300 mg'dır.

İmatinib tedavisine dirençli veya intolere KF (Kronik Faz) veya AF (Akselere Faz) KML hastalarında;

NILOKAM'ın önerilen dozu, günde iki kez 400 mg'dır.

Günde iki kez 300 mg dozu için (bkz. aşağıda doz ayarlamaları), 150 mg kapsüller mevcuttur.

Birinci basamak tedavi olarak NILOKAM ile tedavi edilen ve sürekli derin moleküler yanıt elde eden kronik_fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu ^pozitif KML hastaları (MY4.5)

En az 3 yıl süreyle günde iki kez 300 mg dozunda NILOKAM ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalarında eğer tedavininkesilmesinden hemen önce en az 1 yıl süreyle derin moleküler yanıt devam etmişse tedavininkesilmesi düşünülebilir. NILOKAM tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarının tedavisindedeneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

NILOKAM tedavisinin sonlandırıldığı uygun hastaların BCR-ABL transkript düzeyleri ve diferansiyelli tam kan sayımları bir yıl süreyle her ay, ardından ikinci yılda 6 haftada bir vesonrasında 12 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri izlemi, UluslararasıÖlçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valide edilmiş olan, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL <%0,0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanı testi ile gerçekleştirilmelidir.

Tedavisiz faz sırasında MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL <%0,01 IS) yanıtını kaybeden fakat MMY'ı (MMY=BCR-ABL/ABL <%0,1 IS) kaybetmeyen hastalarda BCR-ABL transkriptdüzeyleri, BCR-ABL düzeyleri MY4 ile MY4.5 arası bir aralığa dönene kadar 2 haftada birizlenmelidir. BCR-ABL düzeylerinin arka arkaya en az 4 ölçümde MMY ile MY4 arasındakorunduğu hastalar orijinal izlem planına geri dönebilir.

MMY'yi kaybeden hastalar, remisyon kaybının meydana geldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. Nilotinib tedavisi günde iki kez 300 mg veya eğerhastada tedavi kesilmeden önce doz azaltımı yapılmışsa, günde bir kez 400 mg azaltılmış dozdüzeyinde yeniden başlatılmalıdır. NILOKAM tedavisine yeniden başlayan hastalar, MMY

tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABL transkript düzeylerini ölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).

imatinib tedavisinden sonra NILOKAM tedavisi sırasında sürekli derin moleküler yanıt elde eden kronik_fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu ^pozitif KML hastaları (MY4.5)

En az 3 yıl süreyle NILOKAM ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalarında eğer tedavinin kesilmesinden hemen önceen az 1 yıl süreyle derin moleküler yanıt devam etmişse tedavinin kesilmesi düşünülebilir.NILOKAM tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekimtarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

NILOKAM tedavisinin sonlandırıldığı uygun hastaların BCR-ABL transkript düzeyleri ve diferansiyelli tam kan sayımları bir yıl süreyle her ay, ardından ikinci yılda 6 haftada bir vesonrasında 12 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri izlemi, UluslararasıÖlçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valide edilmiş olan, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL <%0,0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanı testi ile gerçekleştirilmelidirTedavisiz dönemde doğrulanmış MY4(MY4=BCR-ABL/ABL <0,01 %IS) kaybı (MY4kaybını gösteren en az 4 hafta aralıklı iki ardışık ölçüm) veya majör moleküler yanıt(MMY=BCR-ABL/ABL <0,1 %IS) kaybı olan hastalar, remisyonun kaybının meydanageldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. NILOKAMtedavisine günde iki kez 300 mg ya da 400 mg ile yeniden başlanmalıdır.

NILOKAM tedavisine yeniden başlayan hastalar, önceki majör moleküler yanıtları ya da MY4 düzeyleri tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABL transkriptdüzeylerini ölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Doz ayarlamaları ya da doz değişiklikleri:

Temelde yatan lösemi ile ilişkili olmayan hematolojik toksisiteler (nötropeni, trombositopeni) nedeniyle NILOKAM tedavisinin geçici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azaltılmasıgerekebilir (bkz. Tablo 1).

kronik faz ya da akselere faz imatinibe dirençli veya toleranssız KML'li erişkin hastalarda günde iki kez 400 mg ise, toksisite kaybolduktan sonra doz uygulamasına erişkin hastalardagünde bir kez 400 mg'dan devam edilebilir.

Şayet önceki doz erişkin hastalarda günde bir kez 400 mg ise, tedavi kesilmelidir. Eğer klinik açıdan uygunsa, dozun kronik faz yeni tanı almış KML'li erişkin hastalarda günde iki kez 300mg veya kronik faz ya da akselere faz imatinibe dirençli veya toleranssız KML'li erişkinhastalarda günde iki kez 400 mg başlangıç dozuna tekrar yükseltilmesi düşünülmelidir.

Serum lipaz düzeyinde yükselme: Serum lipaz düzeylerinde 3. veya 4. derecedeki yükselmeler için, dozlar günde bir kez 400 mg'a indirilmelidir veya ara verilmelidir. Serum lipaz düzeyleriayda bir kez ya da klinik olarak endike olduğu şekilde takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Bilirubin ve hepatik transaminazlarda yükselme: Erişkin hastalarda bilirubin düzeylerinde ve hepatik transminazlarda 3. veya 4. derecedeki yükselmeler için, dozlar günde bir kez 400 mg'aindirilmelidir veya kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.). Ayda bir kez veya klinik olarak uygunolduğu durumlarda bilirubin ve serum hepatik transaminazlar ölçülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda klinik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Nilotinib ve metabolitleri böbrekler aracılığıyla atılmadığı için, böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam vücut klirensinde bir azalma beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği nilotinibin farmakokinetiği üzerinde hafif derecede etki gösterir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli görülmemekle birlikte, karaciğeryetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4).

Kalp rahatsızlıkları:

Klinik çalışmalara, kontrol altında olmayan ya da anlamlı kalp hastalığı (yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan anjina ya da klinik

olarak anlamlı bradikardi dahil olmak üzere) olan hastalar dahil edilmemiştir. Kalp rahatsızlığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Nilotinib tedavisi ile total serum kolesterol düzeylerinde artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Lipid profilleri NILOTINIB tedavisi başlatılmadan öncebelirlenmeli ve tedavi başlatıldıktan 3 ve 6 ay sonra ve kronik tedavi sırasında en az yılda birkez değerlendirilmelidir.

Nilotinib tedavisi ile kan glukozu düzeylerinde artışlar bildirilmiştir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Kan glukoz düzeyleri NILOTINIB ile tedavi başlatılmadan öncedeğerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Kronik faz Philadelphia kromozomu pozitif KML'li 2 ila <18 yaş pediyatrik hastalarda nilotinibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmiştir (bkz. bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2). 2 yaşın altındakipediyatrik hastalarda ya da akselere faz veya blast krizdeki Philadelphia kromozomu pozitifKML'li pediyatrik hastalarda deneyim bulunmamaktadır. 10 yaşın altındaki yeni tanı almışpediyatrik hastalarda veri mevcut değildir ve 6 yaşın altındaki imatinibe dirençli veyatoleranssız pediyatrik hastalarda sınırlı veri mevcuttur.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara katılan deneklerin yaklaşık %12 (yeni tanı konmuş Ph+ KML) ve %30'unu (imatinib tedavisine dirençli veya intolere KF veya AF KML) 65 yaş ve üzeri hastalaroluşturmuştur. 18 ila 65 yaş arası yetişkinlere kıyasla, 65 yaş ve üzeri hastalarda güvenlilik veetkililik açısından herhangi bir majör farklılık gözlenmemiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

NILOKAM günde iki kez yaklaşık 12 saat aralıklarla, aç karnına alınmalıdır. Tedavi, hastaya faydalı olduğu sürece devam ettirilmelidir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. Kapsüller suyla yutulmalıdır. İlaç alınmadan en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1 saat herhangi bir gıda tüketilmemelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

NILOKAM, nilotinibe ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Nilotinib QT intervalini uzatmaktadır. Nilotinib kullanımı ile ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle NILOKAM, hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalardakullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

QT Uzaması:

Nilotinibin konsantrasyona bağlı olarak erişkin ve pediyatrik hastalarda yüzey EKG'sinde QT aralığı ölçümü ile kardiyak ventriküler repolarizasyonu uzattığı gösterilmiştir.

Faz III çalışmasında yeni tanı konmuş Ph+KML kronik faz hastalarında kararlı durumda başlangıca göre ortalama QTcF (Fridericia yöntemi ile düzeltilen QT) aralığı ortalama zamanıgünde 2 kez nilotinib 300 mg grubunda 6 milisaniye olmuştur. Günde iki kez 300 mg olanönerilen dozda hiçbir hastada mutlak QTcF 480 milisaniye üzerine çıkmamıştır ve torsades depointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir.

İmatinibe karşı dirençli ve intolere, kronik ve akselere faz KML hastalarında gerçekleştirilen Faz II çalışmasında, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavide, kararlı durumda zaman

ortalamalı QTcF aralığı açısından başlangıca göre ortalama değişim sırasıyla 5 ve 8 milisaniye olarak ölçülmüştür. >500 msn QTcF değeri bu hastaların <%1'inde gözlenmiştir. Klinikçalışmalarda hiçbir torsade de pointes epizodu gözlenmemiştir.

Hastalardakilere benzer maruziyetlerin gözlendiği bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, plasebo kolunun çıkarıldığı ortalama QTcF değişimi başlangıca göre 7 milisaniye (güven aralığı ±4milisaniye) olarak bulunmuştur. Hiçbir denekte 450 milisaniyenin üzerinde bir QTcFgözlenmemiştir. İlave olarak, çalışma sırasında klinik olarak anlamlı bir aritmi vakası meydanagelmemiştir. Özellikle de hiçbir torsades de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodugözlenmemiştir.

Nilotinib besinlerle ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte yanlış biçimde alındığında QT aralığında anlamlı uzamameydana gelebilir. Bu nedenle, besinlerle birlikte uygulamaktan ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerive/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte kullanımdankaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

Hipokalemi ve hipomagnezemi varlığı, bu etkiyi daha da arttırabilir. QT aralığı uzaması hastaları ölümcül sonuç riskine maruz bırakabilir.

QTc (düzeltilmiş QT) aralığında uzama görülen veya uzama riski olan aşağıdaki hastalarda NILOKAM dikkatli kulanılmalıdır:

- Konjenital uzun QT sendromu olanlar,

- Yakın tarihli miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan angina veyaklinik anlamlı bradikardi dahil kontrol edilemeyen veya önemli kardiyak hastalığı olanlar,

- Antiaritmik ürünlerin veya QT aralığının uzamasına neden olan diğer ürünleri kullananlar

QTc aralığının etkilenip etkilenmediğinin yakından takip edilmesi önerilir. NILOKAM tedavisine başlamadan önce bazal EKG, başladıktan sonra 7. günde ve klinik olarak endikeolduğu takdirde daha sonra tekrar EKG çekilmesi uygundur.

NILOKAM uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Miyelosupresyon:

Nilotinib tedavisinin genellikle trombositopeni, nötropeni ve anemi ile ilişkisi olabilir (Ulusal kanser enstitüsü, Genel toksisite kriteri Derece 3/4). Akselere Faz (AF) KML hastalarında budurumlar daha sık meydana gelmektedir. Tedavinin ilk 2 ayı süresince 2 haftada bir ve dahasonra ayda bir ya da klinik olarak endike olduğu şekilde tam kan sayımı yapılmalıdır.Miyelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olup, çoğunlukla tedaviye geçici olarak araverilerek ya da doz azaltılarak kontrol altına alınmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Ani Ölüm:

Kalp hastalığı öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan imatinib dirençli veya intolere kronik ve akselere faz KML hastalarında, klinik çalışmalarda NILOKAM kullanımı ileyaygın olmayan sıklıkta (%0,1-1) ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu hastalarda sıklıkla alttayatan maligniteye ek olarak komorbiditelerin de mevcut olduğu görülmüş ve eş zamanlı ilaçkullanımı tespit edilmiştir. Ventriküler repolarizasyon anomalilerinin de katkı sağlayanfaktörler olabileceği düşünülmüştür. Yeni tanı konmuş Ph+ KML kronik fazda, Faz IIIçalışmasında ani ölüm vakası bildirilmemiştir.

Sıvı tutulumu ve ödem:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada sıvı tutulumunun plevral efüzyon, pulmoner ödem ve perikard efüzyonu gibi şiddetli formları yaygın olmayan sıklıkla(%0,1 ila %1) gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bildirimlerde benzer olaylar gözlenmiştir.Beklenmedik, hızlı kilo alımı dikkatle incelenmelidir. Nilotinib ile tedavi sırasında şiddetli sıvıtutulumuna dair belirtiler ortaya çıkarsa, etiyolojisi değerlendirilmeli ve hasta bu doğrultudatedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli / Advers reaksiyonlar için dozayarlamaları / Hematolojik olmayan advers ilaç reaksiyonları).

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyovasküler olaylar yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen randomize bir Faz III nilotinib çalışmasında bildirilmiştir ve pazarlama sonrası raporlarda gözlenmiştir. Klinikçalışmada 60,5 ay medyan tedavi süresiyle 3 / 4. derece kardiyovasküler olaylar şunlarıkapsamıştır: periferik arter hastalığı (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla %1,4 ve % 1,1); iskemik kalp hastalığı (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla %2,2 ve % 6,1) ve iskemik serebrovasküler olaylar (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda

Belge Dcsrra8ıytad%^k^^v©:%£^y(Bğer3fcardiyovasfcüler olaylöFıniakut''bieteptilepiwvek8@roptömlarıt(or(aya

çıkarsa, hastalara acilen tıbbi yardım almaları söylenmelidir. NILOKAM tedavisi sırasında hastaların kardiyovasküler durumu değerlendirilmeli ve kardiyovasküler risk faktörleri standartkılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve aktif olarak tedavi edilmelidir. Kardiyovasküler riskfaktörlerinin yönetilmesi için uygun tedavi reçete edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır.NILOKAM tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir.Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBVenfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğerhastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. NILOKAM ile tedaviyeihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ayboyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. bölüm4.8).

Sürekli derinmoleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında özel izlem

Tedavinin kesilmesi için uygunluk

Tipik BCR-ABL transkriptleri olan e13a2/b2a2 veya e14a2/b3a2'yi eksprese ettiği doğrulanan uygun hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Hastaların, kantitatif BCR-ABL ölçümüne,moleküler yanıtın derinlik değerlendirmesine ve NILOKAM ile tedavinin kesilmesinden sonraolası bir moleküler remisyon kaybının tespitine olanak verebilecek tipik BCR-ABLtranskriptleri olmalıdır.

Tedavisi kesilen hastaların izlemi

Tedavinin kesilmesine uygun hastalarda BCR-ABL transkript düzeylerinin sık izlemi, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL <%0,0032 IS) hassasiyeti ile moleküler yanıt düzeylerini ölçeceğivalide edilmiş olan kantitatif bir tanı testi ile gerçekleştirilmelidir. BCR-ABL transkriptdüzeyleri, tedavi kesilmeden önce ve kesilme sürecinde değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2ve 5.1).

Belge DtBif^ckveyai^^i'JbasimakRtedavbölaratoRilotinib^lmrşkolânhastalardamöjöBtfflolefeölery&nıt

kaybının (MMY=BCR-ABL/ABL <0,1 %IS) ya da ikinci basamak tedavi olarak nilotinib almış olan hastalarda doğrulanmış MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL <0,01 %IS) kaybının (aralarında enaz 4 haftanın olduğu arka arkaya iki ölçümün MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL <%0,01 IS) kaybınıgöstermesi), meydana geldiği bilinen tarihi izleyen 4 hafta içerisinde tedaviye yenidenbaşlanması gerekmektedir. Tedavisiz faz sırasında moleküler relaps meydana gelebilir ve uzunsüreli veriler henüz hazır değildir. Bu nedenle, olası bir remisyon kaybını belirleyebilmek içinBCR-ABL transkript düzeylerinin ve diferansiyelli (lökosit formülü de içeren) tam kansayımlarının sık izlemi çok önemlidir (bkz. Bölüm 4.2). Tedaviye yeniden başlandıktan sonra 3ay içinde MMY elde edemeyen hastalarda BCR-ABL kinaz bölge mutasyon testinin yapılmasıgerekir.

Laboratuar testleri ve takip:

Kan Lipidleri:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde total kolesterolde derece 3/4 (genel toksisite)artışlar görülmüştür; öte yandan, günde iki kez 300 mg doz grubunda derece 3/4 artışlararastlanmamıştır. Lipid profilleri NILOKAM tedavisi başlatılmadan önce belirlenmeli ve tedavibaşlatıldıktan 3 ve 6 ay sonra ve kronik tedavi sırasında en az yılda bir kez değerlendirilmelidir.(bkz. bölüm 4.2). HMG CoA redüktaz inhibitörüne (Lipid düşürücü ajan) ihtiyaç olursa, belirliHMG CoA redüktaz inhibitörleri de CYP3A4 yolağı ile metabolize edildiğinden, tedavibaşlatılmadan önce bölüm 4.5'e başvurulmalıdır (Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğeretkileşim şekilleri)

Kan glukozu:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %6,9'inde kan glukozunda Derece 3/4 artış ve günde ikikez 300 mg ile tedavi edilen hastaların %7,2'inde kan glukozunda Derece 3/4 artış gözlenmiştir.Glukoz düzeylerinin NILOKAM ile tedavi başlatılmadan önce değerlendirilmesi ve tedavisırasında klinik olarak gerekli olduğu şekilde izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Testbulgularına göre tedaviye karar verilirse, hekimler yerel uygulama standartları ve tedavikılavuzlarını izlemelidir.

İlaç Etkileşimleri:

NILOKAM'ın güçlü CYP3A4 inhibitörü (bunlarla sınırlı olmamakla birlikte ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) olan ajanlarla bir aradauygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.5). Bu ilaçlardan herhangi biriyletedavi gerekli olduğunda, mümkünse NILOKAM tedavisine ara verilmesi önerilmektedir (bkz.bölüm 4.5). NILOKAM tedavisine geçici olarak ara verilmesi mümkün değilse, hastanın QTaralığının uzaması açısından yakından izlenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5 vebölüm 5.2).

NILOKAM'ın potent CYP3A4 indükleyicileri olan tıbbi ürünlerle (fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort vb.) eş zamanlı olarak uygulanması, nilotinibemaruziyeti klinik olarak anlamlı bir dereceye kadar düşürebilir. Bu nedenle, NILOKAM alanhastalarda CYP3A4 indükleme potansiyeli daha düşük olan alternatif terapötik ajanların eşzamanlı kullanımı tercih edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Besin Etkisi:

Nilotinibin biyoyararlanımı gıdalarla artmaktadır. NILOKAM yemekle birlikte alınmamalıdır ve öğünden en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1 saat herhangi bir gıdatüketilmemelidir. (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5). Greyfurt suyu ya da CYP3A4'ü inhibe ettiğibilinen diğer besinler hiçbir zaman tüketilmemelidir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği nilotinibin farmakokinetiği üzerinde hafif derecede bir etki gösterir. Tek dozluk 200 mg nilotinib uygulaması, hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaEAA değerinde, hepatik fonksiyonu normal olan bir kontrol grubuna karşı sırasıyla %35, %35ve %19 artışa neden olmuştur. Nilotinibin öngörülen kararlı durum Cmaks değeri sırasıyla %29,%18 ve %22 artış göstermiştir. Klinik çalışmalara A^T ve/veya AST düzeyi normal aralığınüst sınırının 2,5 mislinden fazla (ya da hastalığa bağlı ise 5 mislinden fazla) ya da toplambilirubin düzeyi normal aralığın üst sınırının 1,5 mislinden fazla olan hastalar dahiledilmemiştir. Nilotinib çoğunlukla karaciğer aracılığıyla metabolize edilmektedir. NILOKAMkaraciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Serum Lipaz:

Serum lipaz düzeylerinde yükselme gözlenmiştir. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli

Bu belge

Belge Do

olgularında doza ara verilmemeli ve pankreatit tanısını dışlamak için uygun tanı yöntemlerine başvurulmalıdır.

Elektrolit Anormallikleri:

NILOKAM uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hipokalemi ve hipomagnezemisi olanhastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Total Gastrektomi:

Total gastrektomi geçiren hastalarda nilotinibin biyoyararlanımı azalabilir (bkz. bölüm 5.2). Bu hastaların daha sık takip edilmesi düşünülmelidir.

Tümör Lizis Sendromu:

Tümör Lizis Sendromunun (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, nilotinib tedavisine başlanmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidratasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asitdüzeylerinin tedavi edilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

Laktoz:

Kapsüller laktoz içerdiği için, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda uzun süreli nilotinib tedavisinin uzun vadedeki etkileri bilinmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NILOKAM, eğer klinik endikasyon mevcut ise eritropoietin veya granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi hematopoetik büyüme faktörleri ile kombinasyon halinde verilebilir. Eğerklinik olarak endike ise hidroksiüre veya anagrelid ile verilebilir.

Nilotinib ağırlıklı olarak karaciğerde metabolize olup CYP3A4'ün oksidatif metabolizmaya katkısı olan başlıca faktör olması beklenir. Nilotinib ayrıca çoklu organ dışa akış pompası P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Bu nedenle, sistemik emilen nilotinibin absorpsiyonu vesonraki eliminasyonu CYP1A4, ve/veya P,-ep'yi etkileyen ilaçlar tarafından etkilenebilir.

öu Delge, güvenli erek^niK imza ne imzalanmıştır.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını arttırabilecek ilaçlar:

İmatinib (P-gp ve CYP3A4'ün bir substratı ve moderatörü) ile kombinasyon halinde verilen nilotinib ile yapılan bir Faz I çalışmada her iki ilaç da CYP3A4 ve/veya P-gp üzerinde hafif birinhibitör etki göstermiştir. Bu iki ilaç eş zamanlı olarak uygulandığında, imatinibin EAA değeri%18-%39, nilotinibin EAA değeri ise %18-%40'a yükselmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemiolması muhtemel değildir.

Sağlıklı deneklerde güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulandığında nilotinibin biyoyararlanımı 3 misli artmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri(ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin dahil olmaklabirlikte bunlarla sınırlı değildir) ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 veBölüm 4.4). Nilotinibe artmış maruziyet aynı zamanda orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile debeklenebilir. CYP3A4 inhibisyonuna yol açmayan ya da minimum düzeyde yol açan alternatifilaçlarla eşzamanlı tedavi düşünülmelidir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını azaltabilecek ilaçlar:

Potent bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin nilotinib Cmaks değerini %64 azaltır ve nilotinib EAA'sını %80 azaltır. Rifampisin ve nilotinib bir arada kullanılmamalıdır.

CYP3A4 aktivitesini indükleyen ilaçlar nilotinibin metabolizmasını artırmak suretiyle plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. CYP3A4'ü indükleyen ilaçların (örneğin; fenitoin, rifampisin,karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort) eşzamanlı kullanımı nilotinibe olan maruziyetiazaltabilir. CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda, nispeten düşük bir indüksiyonpotansiyeline sahip alternatif ajanların kullanımı düşünülmelidir.

Nilotinibin çözünürlüğü pH'a bağlıdır ve yüksek pH'da daha az çözünür. 5 gün boyunca günde bir kere 40 mg esomeprazol alan sağlıklı gönüllülerde, gastrik pH belirgin biçimde artmış, fakatnilotinibin emilimi sadece orta düzeyde bir düşüş göstermiştir (Cmaks'ta %27 düşüş ve EAA0-®'da %34 düşüş). NILOKAM ihtiyaca göre esomeprazolle ve diğer proton pompası inhibitörleriile eş zamanlı olarak kullanılabilir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozu famotidinden 10 saat sonra ve 2 saat önce uygulandığında nilotinibin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik

gözlenmemiştir. Bu nedenle, H2 blokörü ile eşzamanlı kullanım gerekli olduğunda, NILOKAM dozundan yaklaşık 10 saat önce ve yaklaşık 2 saat sonra uygulanabilir.

Yukarıda bahsedilen aynı çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozundan 2 saat önce veya sonra bir antiasit uygulaması da (alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit/simetikon) nilotinibfarmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu nedenle, gerekli olduğunda, NILOKAM dozundanyaklaşık 2 saat önce veya 2 saat sonra bir antiasit uygulanabilir.

Sistemik konsantrasyonları nilotinib tarafından değiştirilebilecek ilaçlar:

Nilotinib CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ve UGT1A1'in

in vitro

Duyarlı bir CYP2C9 substratı olan 25 mg varfarin ile sağlıklı gönüllülerle yürütülen tek doz ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında 800 mg nilotinib, varfarinin farmakokinetik parametrelerindeve protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalize oran (INR) ile ölçüldüğünde varfarinfarmakodinamiğinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. Kararlı durum verisibulunmamaktadır. Bu çalışma, varfarin ile nilotinib arasında klinik açıdan anlamlı ilaç-ilaçetkileşiminin varfarinin 25 mg'a kadarki dozlarında daha az olası olduğunu göstermektedir.Kararlı durum verileri bulunmadığından varfarin tedavisine başlandıktan sonra (en az ilk 2 haftaboyunca) varfarin farmakodinamik parametrelerinin (INR ya da PT) kontrolü önerilir.

KML hastalarında 12 gün süreyle günde iki kez 400 mg dozunda uygulanan nilotinib, oral midazolamın (CYP3A4 substratı) sistemik maruziyetini (EAA ve Cmaks) sırasıyla 2,6 kat ve2,0 kat artırmıştır. Nilotinib orta kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörüdür. Bunun sonucu olarak,temelde CYP3A4 ile metabolize olan diğer ilaçların (örn. belirli HMG-CoA redüktazinhibitörleri) sistemik maruziyeti, nilotinib ile bir arada uygulamada artabilir. CYP3A4substratları olan ve dar terapötik indekse sahip ilaçlar (bunlarla sınırlı olmamakla birliktealfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus ve takrolimus dahil)nilotinib ile bir arada uygulandığında uygun izlem ve doz ayarlaması gerekli olabilir.

Nilotinibin esas olarak CYP3A4 ile elimine edilen statinlerle kombinasyonu, rabdomiyaliz de dahil, statinle indüklenen miyopati olasılığını arttırabilir.

Anti-aritmik ilaçlar ve QT uzamasına neden olabilecek diğer ilaçlar:

Nilotinib; amiodaron, disopiramid, prokainamid, kinidin ve sotatol gibi anti-aritmik tıbbi ürünleri kullanan hastalar dahil QT aralığı uzaması görülmüş veya bu durumun gelişebileceğihastalarda ve klorokin, halofantrin, klaritromisin, haloperidol, metadon ve moksifloksasin gibiQT uzamasına yol açabilecek diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır(bkz. bölüm 4.4).

Besin Etkileşimleri:

Nilotinibin emilimi, yemekle birlikte alındığında artarak, daha yüksek bir serum konsantrasyonuna yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Greyfurt suyu yada CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen diğer besinler tüketilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, NILOKAM tedavisi sırasında ve bitiminden 2 hafta sonrasına kadar çok etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Nilotinibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. NILOKAM gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.NILOKAM, kadının klinik durumu nilotinib ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasındakullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılırsa, hasta fetüs için potansiyel risk konusundabilgilendirilmelidir.

Eğer nilotinib ile tedavi edilmekte olan bir hasta gebelik düşünüyorsa, Bölüm 4.2 ve 4.4'te tarif edilen tedavinin kesilmesine uygunluk kriterlerine dayalı olarak tedavinin kesilmesidüşünülebilir. Tedavisiz remisyon (TFR) denenirken hastalarda gebeliklere ilişkin sınırlımiktarda veri mevcuttur. Eğer TFR fazında gebelik planlanıyorsa hasta, gebelik sırasındaNILOKAM tedavisine olası bir yeniden başlama gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir(bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Nilotinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler, nilotinibin sütle atıldığını göstermektedir. Yeni doğanlar/bebekler için riskolasılık dışı bırakılamadığından, NILOKAM tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 2 haftaboyunca kadınların emzirmemesi gerekir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NILOKAM'ın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkiye sahiptir. Baş dönmesi, yorgunluk, görme bozukluğu ya da güvenli taşıt kullanma ya damakine kullanma yeteneği üzerinde potansiyel bir etkiye sahip diğer istenmeyen yan etkileryaşayan hastalar, bu yan etkiler devam ettiği sürece bu aktiviteleri gerçekleştirmemelidir (bkz.bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda tarif edilen veriler, önerilen günde 300 mg dozunda tedavi edilen yeni tanı almış kronik fazdaki Ph+ KML'li hastalardaki randomize bir Faz III çalışmadan (n=279) ve önerilen günde400 mg dozunda tedavi edilen imatinibe dirençli veya toleranssız kronik (n=321) ve akselere(n=137) fazlarda KML hastalarındaki açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmadan toplam737 hastada nilotinibe maruziyeti yansıtmaktadır. Ayrıca iki nilotinib tedavisi kesmeçalışmasına ve imatinibe dirençli veya kronik fazda intolere KML'si olan yetişkin hastalardayapılan ve inceleme periyodu iki yıl olan (n=507) prospektif bir gözlemsel çalışmaya ait veriler

de sunulmaktadır.

Yeni tanı almış kronik_ fazdaki KML 'li yetişkin hastalar

En sık görülen (>%10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar döküntü, kaşıntı, baş ağrısı, bulantı, yorgunluk, saç dökülmesi, miyalji ve üst karın ağrısı olmuştur. Bu adversreaksiyonların çoğu hafif ila orta arası şiddette olduğu görülmüştür. Kabızlık, deri kuruluğu,asteni, kas spazmları, ishal, artralji, karın ağrısı, kusma ve periferik ödem daha düşük sıklıklagörülmüştür (<%10 ve >%5), hafif ila orta şiddette olmuş, kontrol edilebilir olduğu belirlenmişve genellikle dozun azaltılmasını gerektirmemiştir.

Tedavi kaynaklı hematolojik toksisiteler miyelosüpresyonu içermiştir: trombositopeni (%18), nötropeni (%15) ve anemi (%8). Biyokimyasal advers ilaç reaksiyonları alanin aminotransferazartışı (%24), hiperbilirubinemi (%16), aspartat aminotransferaz artışı (%12), lipaz artışı (%11),kan bilirubin artışı (%10), hiperglisemi (%4), hiperkolesterolemi (%3) ve hipertrigliseridemiyi(<%1) içermektedir. Plevral ve perikardiyal efüzyonlar, nedensellik ilişkisine bakılmaksızın,günde iki kez nilotinib 300 mg alan hastaların sırasıyla %2 ve <%1'inde görülmüştür.Gastrointestinal hemoraji, yine nedensellik ilişkisine bakılmaksızın, bu hastaların %3'ündebildirilmiştir.

Kararlı durumda ortalama zaman için averajı alınan QTcF aralığında başlangıca göre değişiklik 6 milisaniye bulunmuştur. Hiçbir hastada çalışmada incelenen tıbbi ürün kullanımı sırasında>500 milisaniye mutlak QTcF değeri söz konusu olmamıştır. Başlangıç değeri ilekarşılaştırıldığında 60 milisaniyeyi aşan QTcF artışı, incelenen tıbbi ürün kullanımı sırasındahastaların <%1'inde gözlenmiştir. Herhangi bir ani ölüm ya da torsade de pointes (geçici veyakalıcı) epizodu gözlenmemiştir. Tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortalama sol ventrikülerejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) başlangıç değerinden bir düşüş gözlenmemiştir. Tedavisırasında hiçbir hastada <%45 LVEF ya da LVEF değerinde %15'ten fazla mutlak azalmaolmamıştır.

Advers olaylara bağlı olarak tedaviden ayrılma hastaların %10'unda gözlenmiştir.

İmatinibe dirençli veya toleranssız kronik faz ve akselere fazdaki KML 'li yetişkin hastalarda

Belge 400 ıfiggdMi)fiidEt4öteVi"edi4ıdayi®atift®fe-'di¥eİPt^

veya toleranssız kronik (n=321) ve akselere (n=137) fazlarda KML hastalarındaki açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmada 458 hastada nilotinibe maruziyeti yansıtmaktadır.

En sık görülen (> %10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar döküntü, kaşıntı, bulantı, yorgunluk, baş ağrısı, kusma, miyalji, kabızlık ve ishal olmuştur. Bu advers reaksiyonlarınçoğunun hafif ile orta arası şiddette olduğu görülmüştür. Saç dökülmesi, kas spazmları, iştahazalması, artralji, karın ağrısı, kemik ağrısı, periferik ödem, asteni, üst karın ağrısı, derikuruluğu, eritem ve ekstremitede ağrı daha düşük bir sıklıkla gözlenmiş (<%10 ve > %5) vehafif ila orta şiddette (Derece 1 veya 2) olduğu görülmüştür. Advers ilaç reaksiyonlarınedeniyle tedaviden ayrılma, kronik faz hastalarının %16'sında ve akselere faz hastaların%10'unda gözlenmiştir

Tedavi kaynaklı hematolojik toksisiteler miyelosupresyonu içermektedir: trombositopeni (%31), nötropeni (%17) ve anemi (%14). NILOKAM alan hastaların <%1'inde plevral veperikardiyal efüzyonların yanı sıra sıvı tutulumunun komplikasyonları görülmüştür.Hastaların <%1'inde kalp yetmezliği gözlenmiştir. Gastrointestinal ve CNS hemorajihastaların sırasıyla %1 ve <%1'inde bildirilmiştir.

500 milisaniyeyi aşan QTcF hastaların <%1'inde gözlenmiştir. Herhangi bir torsade de pointes (geçici veya kalıcı) epizodu gözlenmemiştir.

En sık bildirilen yan etkiler:

Tüm nilotinib klinik çalışmalarında hastaların en az %5'inde bildirilen ve hematolojik olmayan advers ilaç reaksiyonları (laboratuvar anormallikleri dışında), Tablo 2'de verilmektedir:

Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına ve her bir sıklık grubu içindeki advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetlerine göresıralanmıştır. Ayrıca her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisinde aşağıdaki(CIOMS III) dönüşüm temel alınmaktadır:

çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor):

terimleri tanımlamak ve terimleri sıklık kategorilerine göre sınıflandırmak için bir ondalık hassasiyetli yüzdeler kullanılır.

** Tercihli terim anoreksiyi de içerir.

Klinik çalışmalardan elde edilen ilave veriler

Aşağıdaki advers ilaç olayları, nilotinib ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalarda erişkin hastalarda %5'den düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor kategorisindedir).Yukarıya dahil edilmeyen, laboratuvar bulguları kapsamındaki çok yaygın advers olaylar(>1/10) aşağıda “laboratuvar bulguları” başlığı altında verilmektedir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Folikülit, üst solunum yolu enfeksiyonu (farenjit, nazofarenjit ve rinit dahil), pnömoni*

Yaygın olmayan: Üriner sistem enfeksiyonu, gastroenterit, bronşit, herpes virüs enfeksiyonu, kandidiyazis (oral kandidiyazis dahil)

Bilinmiyor: Sepsis, subkutan apse, anal apse, çıban, tinea pedis, hepatit B reaktivasyonu.

Kist ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın: Deri papilloması

Bilinmiyor: Oral papilloma, paraproteinemi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Eozinofili, lökopeni, ateşli nötropeni, lenfopeni, pansitopeni Yaygın olmayan: Trombositemi, lökositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Hipersensitivite

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipertiroidizm, hipotiroidizm Bilinmiyor: Sekonder hiperparatiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipofosfatemi (kan fosfor seviyesi düşüşü dahil)

Yaygın: Elektrolit dengesizliği (hiperkalemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hiponatremi,

hipokalsemi, hiperkalsemi, hiperfosfatemiyi içerir), diabetes mellitus, hiperglisemi,

hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi

Yaygın olmayan: Gut, dehidratasyon, iştahta artış, dislipidemi

Bilinmiyor: Hiperürisemi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk, depresyon, anksiyete

Bilinmiyor: Konfüzyon durumu, dezoryantasyon, amnezi, disföri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, hipoestezi, parestezi, periferik nöropati

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama, iskemik inme, geçici iskemik atak, serebral infarktüs, bilinç kaybı (senkop dahil), migren, tremor, dikkat bozukluğu, hiperesteziBilinmiyor: Serebrovasküler olay, baziler arter stenozu, beyin ödemi, optik nörit, huzursuzbacak sendromu, disestezi, letarji

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kaşıntısı, konjonktivit, gözde kuruma (kseroftalmi dahil), periorbital ödem, göz hemorajisi

Yaygın olmayan: Hiperemi (skleral, konjunktival, okular), göz kapağı ödemi, fotopsi,

konjuktival kanama, görme bozukluğu, bulanık görme, azalmış görme keskinliği, göz tahrişi Bilinmiyor: Periorbital ödem, blefarit, göz ağrısı, koriyoretinopati, allerjik konjonktivit, oküleryüzey hastalığı, oküler yüzey hastalığı, diplopi, göz şişliği, papilödem, fotofobi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: İşitme bozukluğu, kulak ağrısı, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Angina pektoris, aritmi (atriyoventriküler blok, taşikardi, atriyal fibrilasyon, ventriküler ekstrasistoller, bradikardiyi içerir), elektrokardiyogramda QT uzaması, çarpıntı,kalp yetmezliği*

Yaygın olmayan: Siyanoz, miyokard infarktüsü, koroner arter hastalığı, kardiyak üfürüm, perikardiyal efüzyon

Bilinmiyor: Ejeksiyon fraksiyonunda azalma, perikardit, ventriküler fonksiyon bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, al basması, periferik arter stenozu

Yaygın olmayan: Hipertansif kriz, tıkayıcı periferik arter hastalığı, aralıklı kladikasyon, arteryel stenozlu uzuv, hematom, arteriosklerozBilinmiyor: Hemorajik şok, hipotansiyon, tromboz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, eforlu dispne, epistaksis, öksürük, disfoni

Yaygın olmayan: Pulmoner ödem, plevral efüzyon, interstisyel akciğer hastalığı, plevra ağrısı,

yutak-gırtlak ağrısı, plörezi, boğaz tahrişi

Bilinmiyor: Pulmoner hipertansiyon, hırıltı, orofaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Pankreatit, karında rahatsızlık, karında şişkinlik, gaz, disguzi

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastroözofageal reflü, melena, ağız ülserasyonu, stomatit, ağız kuruluğu, özofajiyal ağrı, dişlerde hassasiyet, gastrit

Bilinmiyor: Gastrik ülser, gastrointestinal ülser perforasyonu, enterokolit, retroperitoneal kanama, hematemez, ülseratif özofajit, subileus (barsak tıkanıklığı), hemoroidler, hiatus

hernisi, rektal kanama, diş eti i'^ıt^^ab'ınii elektronik imza ile imzalanmıştır.

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbilirubinemi (kan bilirubin değerlerinde artış dahil)

Yaygın: Hepatik fonksiyon anormalliği

Yaygın olmayan: Toksik hepatit, hepatotoksisite, sarılık

Bilinmiyor: Kolestazis, hepatomegali

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Gece terlemeleri, hiperhidroz, egzema, ürtiker, dermatit (alerjik, eksfolyatif ve akneli), kontüzyon, akne

Yaygın olmayan: Eksfolyatif döküntü, ekimoz, yüzde şişme, ilaç döküntüsü, deri ağrısı Bilinmiyor: Eritema multiforme, eritema nodosum, deri ülseri, palmar-plantar eritrodisestezisendromu, peteşi, fotosensitivite, blister, dermal kist, sebasöz hiperplazi, deri atrofisi, deriderenk değişikliği, deride eksfoliasyon, deride hiperpigmentasyon, deri hipertrofisi, hiperkeratoz,psoriyazis

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları

Yaygın: Kas-iskelet göğüs ağrısı, sırt ağrısı, kas-iskelet ağrısı, boyun ağrısı, vücudun yan tarafında ağrı, kas zayıflığı

Yaygın olmayan: Kas-iskelet sertliği, eklemde şişkinlik Bilinmiyor: Artrit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Pollakiüri, böbrek yetersizliği*

Yaygın olmayan: Dizüri, idrar sıkışması, noktüri Bilinmiyor: Hematüri, üriner inkontinans, kromatüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Meme ağrısı, erektil fonksiyon bozukluğu, jinekomasti Bilinmiyor: Memede indurasyon, menoraji, meme başında şişlik

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Pireksi, göğüs ağrısı (kardiyak olmayan göğüs ağrısı dahil), ağrı, halsizlik, göğüste rahatsızlık hissi

Yaygın olmayan: Grip benzeri hastalık, titremeler, yüzde ödem, yerçekimine bağlı ödem, vücut

sıcaklığında hissedilen değişiklikler (sıcak hissetme ve soğuk hissetme dahil)

Bilinmiyor: Lokalize ödem

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde artış, aspartat aminotransferaz düzeylerinde artış, lipaz düzeylerinde artış, lipoprotein kolesterol düzeyinde artış (düşük yoğunluklu veyüksek yoğunluklu dahil), total kolesterol düzeyinde artış, kan trigliseritleri düzeyinde artış.Yaygın: Hemoglobin düzeyinde düşüş, kan amilaz düzeyinde artış, kan alkalen fosfatazdüzeyinde artış, gama-glutamiltransferaz düzeyinde artış, kan kreatinin fosfokinaz düzeyindeartış, vücut ağırlığında artış, vücut ağırlığında düşüş, azalmış globülinler, kan insulin düzeyindeartış

Yaygın olmayan: Kan laktat dehidrojenaz düzeyinde artış, kan üre düzeyinde artış, kan glukoz düzeylerinde azalma

Bilinmiyor: Troponin düzeyinde artış, kanda konjuge olmayan bilirubin düzeyinde artış, kan insulin düzeyinde azalma, insulin C-peptid düzeyinde azalma, kanda paratiroit hormon artışı

*

Sıklık hesabı imatinibe dirençli veya kronik fazda intolere KML 'si olan yetişkin hastalarda yapılan ve inceleme periyodu iki yıl olan (n=507) prospektif bir gözlemsel çalışmayadayanmaktadır.

Rutin hematolojik veya biyokimya laboratuvar değerlerinde klinik anlama sahip ya da şiddetli anormallikler Tablo 3'te sunulmaktadır.

Tablo 3Derece 3-4 laboratuvar anormallikleri *

Yeni tanı almış KML-KFGünde iki kez300 mg

İmatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyenKML-KF ve KML-AFGünde iki kez 400 mg

KML-AF n=137 (%)

KML-KF n=321 (%)n=279(%)Hematolojik

parametreler

Miyelosüpresyon

12

42

31

¦ Nötropeni

42

ye gov tr/snglik-titr-k-ehys

alanmıştır. 30

Relge tTnkip AHresi https //www tnrk

b( Ige, güvenli ele10nik imza ile im; ;ı

Belge n

üğmlama KnHır 1 ZAV^fin^iNRYnTTyn^iNRS^İlJn/.l AvS^iknMnFy

_

Trombositopeni bu

- Anemi 4 11 27 Biyokimyasal parametreler -Kreatinin düzeyinde artış 0 1 <1 - Lipaz düzeyinde artış 9 18 18 - SGOT (AST) düzeyinde artış 1 3 2 - SGPT (ALT) düzeyinde artış 4 4 4 - Hipofosfatemi 8 17 15 -Bilirubin (total) düzeyinde artış 4 7 9 - Glukoz düzeyinde artış 7 12 6 -Kolesterol (total) düzeyinde artış 0 ** ** -Trigliseritler düzeyinde artış 0 0 ** **

* Tek ondalık haneli yüzdeler kullanılmış ve bu tabloda tam sayıya yuvarlanarak sunulmuştur. ** Toplanmayan parametreler

Sürekli derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

Tedavisiz remisyon (TFR) denemesi çerçevesinde NILOKAM tedavisinin kesilmesinden sonra hastalar, tedavinin kesilmesi öncesi ile karşılaştırıldığında daha sık miyalji, ekstremite ağrısı,artralji, kemik ağrısı, spinal ağrı veya kas-iskelet ağrısı gibi kas-iskelet semptomları yaşayabilir.

Yeni tanı almış kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarındaki (N=190) bir Faz II klinik çalışmada kas-iskelet semptomları, nilotinibin kesilmesini takip eden bir yıl içinde %24,7oranında bildirilirken bu oran nilotinib tedavisi sırasında bir önceki yılda %16,3 olmuştur.

Nilotinib tedavisi görmekte olan ve önceden imatinib ile tedavi edilmiş yetişkin Ph+ KML hastalarındaki (N=126) bir Faz II klinik çalışmada, hastaların %14,3'ünde nilotinib tedavisindeönceki bir yıl içinde, %42,1'inde ise tedavinin kesilmesini izleyen bir yıl içinde kas-iskeletsemptomları bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması

Belge lZW56Q3NRYnUyQ3NRS3k0ZlAxS3k0M0FyBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Kalp hastalığı tıbbi öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan imatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen kronik ve akselere faz KML hastalarında gerçekleştirilen klinikçalışmalarda ve/veya erken erişim programlarında NILOKAM kullanımı ile yaygın olmayansıklıkta (%0,1-1) ani ölüm vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrası deneyim, spontan vaka bildirimleri, literatür vakaları, genişletilmiş erişim programları ve global ruhsatlandırma çalışmaları dışındaki klinik çalışmalardan aşağıdakiadvers reaksiyonlar elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar boyutu tam olarak bilinmeyen birpopülasyondan bildirilmiş olduğundan, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde hesaplamak yada nilotinib maruziyeti ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün olmamaktadır.

Seyrek: Nilotinib ile tedavi edilen vakalarda tümör lizis sendromu vakaları bildirilmiştir. Bilinmiyor: Nilotinib ile tedavi edilen hastalarda yüz felci vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Nilotinible, belirtilmeyen sayıda nilotinib kapsülün alkol veya diğer ilaçlarla birlikte içildiği kasıtlı doz aşımına ilişkin münferit raporlar alınmıştır. Advers olaylar nötropeni, kusma vesersemlik olmuştur. EKG değişiklikleri veya hepatoksisite bildirilmemiştir. Bildirilen sonuçlarolayların reversibl olduğu yönündedir.

Doz aşımı durumunda, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun destekleyici tedavi

uygulan

ır

Belge Do

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan: Protein kinaz inhibitörü ATC Kodu: L01EA03

Etki mekanizması:

Nilotinib, hem hücre dizilerinde hem de Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde, BCR-ABL onkoproteininin ABL tirozin kinaz aktivitesinin güçlü birinhibitörüdür. İlaç, ATP bağlanma yerine son derece yüksek bir afinite ile bağlanarak, vahşi-tip BCR-ABL'yi güçlü bir şekilde inhibe etmekte ve BCR-ABL'nin imatinibe karşı dirençli32/33 mutant formuna karşı etkinlik sağlamaktadır. Bu biyokimyasal etkinliğin bir sonucuolarak, nilotinib KML hastalarından alınan Philadelphia- kromozomu pozitif primer lösemihücrelerinde ve hücre dizilerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozuindüklemektedir. KML sıçan modellerinde, nilotinib monoterapi olarak oral uygulamayıtakiben tümör yükünü azaltmakta ve sağ kalımı uzatmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Nilotinibin, KML tedavisi için önerilen terapötik dozlarda oral uygulamayı takiben elde edilen aralıktaki konsantrasyonlarda inhibe ettiği PDGF (Platelet kaynaklı büyüme faktörü), KIT CSF-1R, DDR ve Efrin reseptör kinazları dışında, Src de dahil olmak üzere incelenen diğer proteinkinazların çoğuna karşı herhangi bir etkisi yoktur ya da çok az bir etkisi vardır (bkz. Tablo 4).

Tablo 4: Nilotinibin Kinaz Profili (Fosforilasyon IC50 nM)

BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210

Klinik etkililik:

Yeni tanı almış kronik_ faz KML 'de klinik çalışmalar

; imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

ilge, güveni

Belge Do

Sitogenetik olarak doğrulanmış yeni tanı konmuş yetişkin Ph+ KML-KF (kronik faz) hastalarında nilotinib ve imatinib etkinliklerinin karşılaştırılması amacıyla 846 yetişkin hastadaaçık etiketli, çok merkezli, randomize bir Faz III çalışması yürütülmüştür. Hastalar altı ay öncetanı almıştır ve hidroksiüre ve/veya anagrelid hariç önceden tedavi görmemişlerdir. Hastalargünde iki kez nilotinib 300 mg (n=282), günde iki kez nilotinib 400 mg (n=281) veya günde bir

Bu Delge

kez imatinib 400 mg (n=283) almak üzere 1:1:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon, tanı anındaki Sokal risk skoruna göre katmanlandırılmıştır.

Başlangıç karakteristikleri üç tedavi kolu arasında dengeli olmuştur. Medyan yaş her iki nilotinib kolunda 47 yıl ve imatinib kolunda 46 yıl olmuş, günde iki kez nilotinib 300 mg, gündeiki kez nilotinib 400 mg ve günde bir kez imatinib 400 mg kollarında hastaların sırasıyla %12,8;%10,0 ve %12,4'ünün >65 yaşında olduğu belirlenmiştir.

Erkek hastaların sayısı kadın hastalardan biraz daha fazla olmuştur (günde iki kez nilotinib 300 mg, günde iki kez nilotinib 400 mg ve günde bir kez imatinib 400 mg kollarında sırasıyla %56,0,%62,3 ve %55,8). Hastaların %60'ından fazlası beyazdır ve tüm hastaların %25'i Asyalıdır.

Birincil veri analizi zaman noktası 846 hastanın tümünün 12 aylık tedaviyi tamamladığı (ya da daha önce ayrıldığı) zaman olmuştur. Müteakip analizler hastaların 24, 36, 48, 60 ve 72 aylıktedaviyi tamamladığı (ya da daha önce ayrıldığı) zamanları yansıtmaktadır. Tedavide geçenmedyan süre nilotinib tedavi kollarında yaklaşık 70 ay ve imatinib grubunda 64 aydır.Kullanılan medyan doz yoğunluğu günde iki kez 300 mg nilotinib için 593 mg/gün, günde ikikez 400 mg nilotinib için 772 mg/gün ve günde bir kez 400 mg imatinib için 400 mg/günşeklindedir. Bu çalışma devam etmektedir.

Birincil sonlanım noktası 12. ayda majör moleküler yanıt (MMY) olmuştur. MMY, RQ PCR ile ölçülen uluslararası ölçeğe (IS) göre <%0,1 BCR ABL/ABL% şeklinde tanımlanmış olupstandardize başlangıç değerinden >3 log BCR ABL transkript azalmasına karşılık gelmektedir.12. ayda MMY oranı, günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda, günde bir kez 400 mg imatinibgrubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%44,3karşısında %22,3; p<0,0001). 12. ayda MMY oranı günde iki kez 400 mg nilotinib grubundada, günde bir kez 400 mg imatinib grubu ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlıdüzeyde daha yüksek bulunmuştur (%42,7 karşısında %22,3, p<0,0001).

3, 6, 9 ve 12. aylarda MMY oranları günde iki kez 300 mg nilotinib grubu için sırasıyla %8,9; %33,0; %43,3 ve %44,3 günde iki kez 400 mg nilotinib grubu için sırasıyla %5,0; %29,5;%38,1 ve %42,7 ve günde bir kez 400 mg imatinib için sırasıyla %0,7; %12,0; %18,0 ve %22,3olmuştur.

Belge DoTablo 5 MMY oranı

g'imatinibliÜb'una'i'i55"hâstaİf^ksik/öeğerlendirilebilir olmayan PCR ölçümleri

IRS3k0ZlAxs5k0M0Fy Belge Takıp Adresı:https://www.turkıye.gov.tr/saglik-titdx-ebys

400 mg grubunda 110 vı

Belge Do

	Nilotinib günde iki kez 300 mgn=282 (%)	Nilotinib günde iki kez400 mgn=281 (%)	İmatinib günde bir kez400 mgn=283 (%)
12. ayda Major Moleküler Yanıt Yanıt için %95 CI	44,3^ (38,4;50,3)	42,?1 (36,8;48,7)	22,3 (17,6;27,6)
24. ayda Major Moleküler Yanıt Yanıt için %95 CI	61,?1 (55,8;67,4)	59,11 (53,1;64,9)	37,5 (31,8;43,4)
36. ayda Major Moleküler Yanıt2 Yanıt için %95 CI	58,51 (52,5;64,3)	57,31 (51,3;63,2)	38,5 (32,8;44,5)
48. ayda Major Moleküler Yanıt3 Yanıt için %95 CI	59,91 (54,0;65,7)	55,2 (49,1;61,1)	43,8 (38,0;49,8)
60. ayda Major Moleküler Yanıt4 Yanıt için %95 CI	62,8 (56,8;68,4)	61,2 (55,2;66,9)	49,1 (43,2;55,1)
72. ayda Major Moleküler Yanıt5 Yanıt için %95 CI	52,5 (46,5;58,4)	57,7 (51,6;63,5)	41,7 (35,9;47,7)

(n=25), tedavi başlangıcında atipik transkriptler (n=8) veya 72 aylık zaman noktasından önce ayrılma (n=362) nedeniyle72. ayda MMY için değerlendirilebilir olmamıştır.

Farklı zaman noktalarına göre MMY oranları (o zaman noktasında veya öncesinde yanıt veren hasta olarak MMY'ye ulaşan hastalar dahil), kümülatif MMY insidansında sunulmaktadır (Bkz.Şekil 1).

Şekil 1 Kümülatif MMY insidansı

Tüm Sokal risk gruplarında (KML hastalarının sağkalımını belirlemede hasta yaşı, dalak büyüklüğü, periferik kanda blast ve trombosit sayısını içeren bir skorlama sistemidir) tümzaman noktalarındaki MMY oranı iki nilotinib grubunda da imatinib grubundan daha yüksekolmuştur.

Retrospektif bir analizde, günde iki kez 300 mg nilotinib kullanan hastaların %91'i (234/258) tedavinin 3. ayında <%10 BCR-ABL düzeyleri elde ederken, bu oran günde bir kez imatinib400 mg kullanan hastalarda %67'dir (176/264). Tedavinin 3. Ayında <%10 BCR-ABLdüzeylerine sahip hastalar, bu moleküler yanıt düzeyini elde etmeyenlere kıyasla 72.ayda dahafazla genel sağkalım göstermiştir (sırasıyla %94,5 karşısında %77,1 [p=0,0005]).

e, ^venlı

Belge Do

ılanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İlk MMY'ye kadar geçen sürenin Kaplan-Meier analizine göre, farklı zaman noktalarında MMY elde etme olasılığı, hem, günde , iki, kez 300 . mg hem de günde iki kez 400 mg nilotinib

Bu belâe

için, günde bir kez 400 mg imatinib ile karşılaştırıldığında, daha yüksek olmuştur (günde iki kez 300 mg ile günde bir kez 400 mg imatinib arasında HR=2,17 ve katmanlandırılmış log sırap<0,0001, günde iki kez 400 mg ile günde bir kez 400 mg imatinib arasında HR=1,88 vekatmanlandırılmış log sıra p<0,0001).

Farklı zaman noktalarında IS ile %<0,01 ve <%0,0032 düzeylerinde moleküler yanıtı olan hastaların oranı Tablo 6'da sunulmakta ve farklı zaman noktalarına göre IS ile %<0,01 ve<%0,0032 değerlerinde moleküler yanıtı olan hastaların oranı Şekil 2 ve 3'te gösterilmektedir.IS ile <%0,01 ve <%0,0032 moleküler yanıt oranları, standardize bir başlangıç değerindensırasıyla >4 ve >4,5 log BCR ABL transkriptler azalmasına karşılık gelmektedir.

Tablo 6 %<0,01 (4 log azalma) ve <%0,0032 (4,5 log azalma) düzeyinde moleküler

yanıtı olan hastaların oranları

	Nilotinib günde iki kez 300 mg n=282(%)		Nilotinib günde iki kez 400 mg n=281(%)		İmatinib günde bir kez 400 mg n=283(%)
	<%0,01	<%0,0032	<%0,01	<%0,0032	<%0,01	<%0,0032
12 ayda	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
24 ayda	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
36 ayda	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
48 ayda	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
60 ayda	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
72 ayda	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

İlk MMY'nin süresine ilişkin Kaplan Meier tahminlerine dayalı olarak, MMY'ye ulaşan hastalar arasında yanıtını 72 ay sürdüren hastaların oranları günde iki kez 300 mg nilotinibgrubunda %92,5 (%95 GA: %88,6 %96,4), günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda %92,2(%95 GA: %88,5 %95,9) ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda %88,0 (%95 GA: %83,0%93,1) olmuştur.

Tam sitogenetik yanıt (TSY):

Tam sitogenetik yanıt (TSY), değerlendirilen minimum 20 metafaza dayalı olarak kemik iliğinde %0 Ph+ metafazı şeklinde tanımlanır. 12 ay itibariyle en iyi TSY oranı (yanıt verenhastalar olarak 12. ay zaman noktasında veya öncesinde TSY'ye ulaşan hastaları içerir), hemgünde iki kez nilotinib 300 mg hem de günde iki kez 400 mg nilotinib için günde bir kezimatinib 400 mg'a kıyasla istatistiksel olarak daha yüksektir (bkz. Tablo 7).

24 ay itibariyle TSY oranı (yanıt veren hastalar olarak 24. ay zaman noktasında veya öncesinde TSY'ye ulaşan hastaları içerir), hem günde iki kez 300 mg nilotinib hem de günde iki kez 400mg nilotinib için günde bir kez 400 mg imatinibe kıyasla istatistiksel olarak daha yüksektir.

Tablo 7 En iyi TSY oranı

Nilotinib Günde iki kez300 mgn=282(%) Nilotinib Günde iki kez400 mgn=281(%) İmatinib Günde birkez 400 mgn=283 (%) 12 ay itibariyle Yanıt (%95 GA) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6;82,6) 65,0 (59,2; 70,6) Yanıt yok 19,9 22,1 35,0 Yanıt oranı için CMH testi p değeri (günde bir kez imatinib400 mg karşısında) <0,0001 0,0005 24 ay itibariyle Yanıt (%95 GA) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8) Yanıt yok 13,1 15,3 23,0 Yanıt oranı için CMH testi p değeri (günde bir kez imatinib400 mg karşısında) 0,0018 0,0160

Kaplan-Meier tahminlerine dayalı olarak, TSY'ye ulaşan hastalar arasında yanıtını 72 ay süreyle sürdüren hastaların oranları, günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda %99,1 (%95 GA:%97,9-%100), günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda %98,7 (%95 GA: %97,1-%100) vegünde bir kez imatinib 400 mg grubunda %97,0 (%95 GA: %94,7-%99,4) şeklindedir.

Tedavi sırasında akselere faza (AF) veya blast krize (BK) progresyon, randomizasyon tarihinden itibaren akselere faza veya blast krize ilk belgelenen hastalık progresyonuna ya daKML ilişkili ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanmıştır. Tedavi sırasında akselere fazaveya blast krize progresyon toplam 17 hastada gözlenmiştir: günde iki kez nilotinib 300 mg'da2 hasta, günde iki kez nilotinib 400 mg'da 3 hasta ve günde bir kez imatinib 400 mg'da 12hasta. 72. ayda akselere faza veya blast krize progresyonu olmayan hastaların tahmini oranlarısırasıyla %99,3; %98,7 ve %95,2 olmuştur (HR=0,1599 ve katmanlandırılmış log sıra gündeiki kez nilotinib 300 mg ile günde bir kez imatinib arasında p=0,0059, HR=0,2457 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile günde bir kez imatinib arasındap=0,0185). 2 yıllık analizden sonra tedavide herhangi bir yeni AF/BK' ye progresyon olayıbildirilmemiştir.

Progresyon kriteri olarak klonal evrilme dahil, veri kesme tarihi itibariyle toplam 25 hasta tedavideyken akselere faza veya blast krize progrese olmuştur (günde iki kez nilotinib 300 mggrubunda 3, günde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 5 ve günde bir kez imatinib 400 mggrubunda 17). 72. ayda klonal evrilme dahil akselere faza veya blast krize progresyonu olmayanhastaların tahmini oranları sırasıyla %98,7; %97,9 ve %93,2 olmuştur (HR=0,1626 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile günde bir kez imatinib arasındap=0,0009, HR=0,2848 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile gündebir kez imatinib arasında p=0,0085).

Toplam 55 hasta tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden sonrasındaki takip sırasında yaşamını kaybetmiştir (günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 21, günde iki kez 400 mgnilotinib grubunda 11 ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 23). Bu 55 ölümün 26'sıKML ile ilişkili olmuştur (günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 6, günde iki kez 400 mgnilotinib grubunda 4 ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 16). 72. ayda tahmini hayattakalan hasta sayısı sırasıyla %91,6, %95,8 ve %91,4'tür (HR=0,8934 ve katmanlandırılmış logsıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile imatinib arasında p=0,7085, HR=0,4632 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile imatinib arasında p=0,0314). Olayolarak sadece KML ile ilişkili ölümler göz önünde bulundurulduğunda, 72. ayda tahmini genelsağkalım oranları sırasıyla %97,7, %98,5 ve %93,9 olmuştur (HR=0,3694 ve katmanlandırılmışlog sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile imatinib arasında p=0,0302, HR=0,2433 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile imatinib arasında p=0,0061).

Kronik faz ve akselere fazda imatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen KML 'de klinik çalışmalar

Kronik ve akselere fazdaki hastalık için ayrı tedavi kollarıyla imatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen KML'li hastalarda nilotinib'in etkililiğini saptamak üzere açık etiketli,kontrolsüz, çok merkezli bir Faz II çalışma gerçekleştirilmiştir. Etkililik, çalışmaya alınan 321KML-KF hastası ve 137 KML-AF hastasına dayanmıştır. Medyan tedavi süresi KML-KFhastalarında 561 gün ve KML-AF hastalarında 264 gün olmuştur (bkz. Tablo 8). Yetersiz yanıtya da hastalık ilerlemesi yönünde bir kanıt olmadığı sürece nilotinib kesintisiz olarakuygulanmıştır (günde iki kez bir öğünden 2 saat sonra ve uygulamadan sonra en az bir saatsüreyle besin alınmayarak). Doz günde iki kez 400 mg olmuş ve günde iki kez 600 mg'a dozyükseltmeye izin verilmiştir.

Tablo 8 Nilotinib ile maruziyet süresi

Kronik faz Akselere faz n=321 n=137 Medyan tedavi süresi (gün) 561 264 (25-75. persentiller) (196-852) (115-595)

İmatinibe direnç; tam hematolojik yanıt elde edememe (3 ayda), sitogenetik yanıt elde edememe (6 ayda) veya majör sitogenetik yanıt elde edememeyi (12 ayda) ya da önceki birsitogenetik veya hematolojik yanıt sonrasında hastalık progresyonunu içermiştir. İmatinibetoleranssızlık, toksisite nedeniyle imatinib tedavisini bırakan ve çalışmaya giriş tarihinde majörsitogenetik yanıtta olmayan hastaları içermiştir.

Toplamda hastaların %73'ünün imatinibe dirençli olduğu, %27'sinin ise imatinibi tolere edemediği belirlenmiştir. Hastaların çoğunda, imatinib, hidroksiüre, interferon dahil diğerantineoplastik ajanlar ile önceki kapsamlı bir tedaviyi de içeren uzun KML öyküsünün olduğu,hatta bazılarında organ nakli başarısızlığının da bulunduğu saptanmıştır (Tablo 9). Öncekimedyan en yüksek imatinib dozu 600 mg/gün olmuştur. En yüksek önceki imatinib dozu,hastaların %74'ünde > 600 mg/gün olup hastaların %40'ı > 800 mg/gün dozları almıştır.

	Kronik faz (n=321)	Akselere faz (n=137)*
Tanıdan sonra geçen süre (ay) (aralık)	58 (5-275)	71 (2-298)
İmatinib Dirençli Bu belge, g MSY olmadan toleranssız	226 (70%) xS3k0M0Fy 95 (30%)^ Takip Adn	109(80%) 27 (20%)

Medyan imatinib tedavisi süresi (gün) (25-75. persentiller)	975 (519-1,488)	857 (424-1,497)
Hidroksiüre öyküsü	%83	%91
İnterferon öyküsü	%58	%50
Kemik iliği nakli öyküsü	%7	%8
* Bir hasta için imatinib direnci/toleranssızlığı durumu hakkında eksik bilgi.

KF hastalarında birincil sonlanım noktası, Ph+ hematopoetik hücrelerin eliminasyonu (TSY, tam sitogenetik yanıt) veya <%35 Ph+ metafaz düzeyine anlamlı azalma (kısmi sitogenetikyanıt) şeklinde tanımlanan majör sitogenetik yanıt (MSY) olmuştur. KF hastalarında tamhematolojik yanıt (THY) ikincil sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. AF hastalarındabirincil sonlanım noktası genel doğrulanmış hematolojik yanıt (HY) olup ya tam hematolojikyanıt, lösemi kanıtının olmaması ya da kronik faza dönüş şeklinde tanımlanmıştır.

Kronikfaz

321 KF hastasında MSY oranı %51 olmuştur. Yanıt veren hastaların çoğu MSY yanıtlarını hızla, nilotinib tedavine başladıktan sonra 3 ay içinde (medyan 2,8) elde etmiştir ve bu yanıtlarkalıcı olmuştur. TSY elde etmek için geçen medyan sürenin 3 aydan çok az daha uzun olduğugörülmüştür (medyan 3,4 ay). MSY elde eden hastaların %77'sinin (%95 GA: %70 - %84) 24ayda yanıtı korudukları belirlenmiştir. Medyan MSY süresine o tarihte ulaşılmamıştır. TSYelde eden hastaların %85'inin (%95 GA: %78 - %93) 24 ayda yanıtı korudukları gözlenmiştir.Medyan TSY süresine o tarihte ulaşılmamıştır. Başlangıçta THY'si olan hastalar MSY'ye dahahızlı ulaşmıştır (1,9 karşısında 2,8 ay). Başlangıçta THY'si olmayan KF hastalarının %70'iTHY elde etmiş olup THY'ye kadar geçen medyan süre 1 ay ve medyan THY süresi 32,8 aybulunmuştur. KML-KF hastalarında hesaplanan 24 aylık genel sağkalım oranı % 87 olmuştur.

Akselere faz

137 AF hastasında genel doğrulanmış HY (Hematolojik Yanıt) oranı %50 olmuştur. Yanıt veren hastaların çoğu HY'yi nilotinib tedavisinin başlarında elde etmiş (medyan 1,0 ay) ve buyanıtlar kalıcı olmuştur (doğrulanmış HY'nin medyan süresi 24,2 ay bulunmuştur). HY eldeeden hastaların %53'ünün (%95 GA: %39 - %67) 24 ayda yanıtı korudukları saptanmıştır. MSYoranı %30 olup yanıta kadar geçen medyan süre 2,8 ay olmuştur. MSY elde eden hastaların%63'ünün (%95 GA: %45 - %80) 24 ayda yanıtı korudukları görülmüştür. Medyan MSY süresi32,7 ay olmuştur. KML-AF hastalarında hesaplanan 24 aylık genel sağkalım oranı %70 olmuştur.

İki tedavi kolu için yanıt oranları Tablo 10'da bildirilmektedir.

Tablo 10 KML'de yanıt

(En iyi yanıt oranı) Kronik faz Akselere faz Tolere Dirençli Toplam Tolere Dirençli Toplam* edemeyen (n=226) (n=321) edemeyen (n=109) (n=137) (n=95) (n=27) Hematolojik yanıt (%) Genel (%95 GA) - - - 48 51 50 Tam 87 65 701 (29-68) (42-61) (42-59) NEL (74-94) (56-72) (63-76) 37 28 30 KF'ye dönüş - - - 7 10 9 - - - 4 13 11 Sitogenetik yanıt (%) Majör 57 49 51 33 29 30 (95%CI) (46-67) (42-56) (46-57) (17-54) (21-39) (22-38) Tam 41 35 37 22 19 20 Kısmi 16 14 15 11 10 10

NEL = Kemik iliği yanıtı/Lösemi kanıtı yok/ 1 114 KF hastasında başlangıçta THY mevcuttur ve dolayısıyla bu hastalar tam hematolojik yanıt bakımından değerlendirilebilir değillerdir. * Bir hasta için imatinib direnci/toleranssızlığı durumu hakkında eksik bilgi.

KML-BK hastalarında etkililik verileri henüz hazır değildir. İmatinibe ek olarak bir tirozin kinaz inhibitörü ajanını da içeren çoklu tedaviler ile önceden yoğun bir şekilde tedavi edilmişolan KF ve AF hastalarından oluşan bir grupta nilotinibi araştırma amacıyla Faz II çalışmayaayrı tedavi kolları da dahil edilmiştir. Bu hastaların 30/36'sı (%83) tedaviye dirençli oluptedaviye toleranssız değildir. Etkililik için değerlendirilen 22 KF hastasında nilotinib %32'likMSY oranı ve %50'lik THY oranı sağlamıştır. Etkililik için değerlendirilen 11 AF hastasındaise tedavi %36'lık bir genel HY oranı sağlamıştır.

İmatinib ile başarısızlık sonrasında, mutasyonlar açısından değerlendirilen kronik faz KML hastalarının %42'sinde ve akselere faz KML hastalarının %54'ünde 24 farklı BCR-ABLmutasyonu tespit edilmiştir. Nilotinib, T315I hariç imatinib direnci ile bağlantılı çeşitli BCR-ABL mutasyonları taşıyan hastalarda etkililik göstermiştir.

Birinci basamak tedavi olarak nilotinib ile tedavi edilmiş ve kalıcı derin moleküler yanıt elde

77İP11-7.7

BelgeDetmiş.oi^n.^kron^^faz^dakhye^iş^kinıkM+SML^hastaiarinm^^ti^davimnı kesi^^şıgov.tr/sagiik-titek-ebys

Açık etiketli, tek kollu bir çalışmada, birinci basamakta > 2 yıl süreyle nilotinib ile tedavi edilip MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testi ile ölçüldüğünde MY4.5 elde etmiş olan kronikfazdaki 215 yetişkin Ph+ KML hastası, 52 hafta daha nilotinibe devam edecekleri fazaalınmıştır (nilotinib konsolidasyon fazı). 215 hastanın 190'ı (%88,4), konsolidasyon fazısırasında aşağıdaki kriterler ile tanımlanan kalıcı derin moleküler yanıt elde ettikten sonraTedavisiz Faza (TFR) girmiştir:

- üç ayda bir yapılan (12 haftada bir alınan) değerlendirmelerin en az 4'ü en az MY4(BCR-ABL/ABL <%0,01 IS) olmuş ve bir yıl korunmuştur

- son değerlendirme MY4.5'tir (BCR-ABL/ABL <%0,0032 IS)

- iki değerlendirmeden fazlası MY4 - MY4.5 arası (%0,0032 IS < BCR-ABL/ABL<%0,01 IS) değildir.

Birincil sonlanım noktası, TFR fazına başladıktan sonra 48 haftada MMY'de olan hastaların yüzdesi olarak belirlenmiştir (tedavinin yeniden başlatılmasını gereken hastalar yanıt vermeyenhasta kabul edilerek).

Tablo 11 Nilotinib birinci basamak tedavisinden sonra tedavisiz remisyon

TFR fazına giren hasta sayısı 190 TFR fazına başladıktan sonraki hafta sayısı 48 hafta 264 hafta MMY veya daha iyi yanıtta kalan hastalar 98 (%51,6, [%95 GA: 44,2, 58,9]) 79[2] (%41,6, %95 GA: 34,5, 48,9) TFR fazını bırakan hastalar 93 [1] 109 MMY kaybı nedeniyle 88 (%46,3) 94 (%49,5) diğer nedenlerle 5 15 MMY kaybından sonra tedaviye tekrar başlayan hastalar 86 91 MMY'yi yeniden kazanan 85 (%98,8) 90 (%98,9) MY4.5'i yeniden kazanan 76 (%88,4) 84 (%92,3)

Bir hasta 48. haftada MMY'yi kaybetmemiş fakat TFR fazını bırakmıştır. [2] 2 hasta için, PCR değerlendirmesi 264. haftada mevcut değildir, bu nedenle, 264. hafta veri kesme analizi için yanıtları dikkate alınmamıştır.

Yeniden tedavi edilen tüm hastdl^ın%50^ksiffliiniMMYv#MY4.5'i geri kazanma süresi sırasıyla

7 ve 12,9 hafta olmuştur. Tedavinin yeniden başlamasından 24 hafta sonra yeniden kazanılan MMY kümülatif oranı %97,8 (89/91 hasta), 48 haftada geri kazanılan MY4.5 ise %91,2 (83/91hasta) olmuştur.

Ortanca tedavisiz sağkalımın (TFS) Kaplan Meier tahmini 120,1 hafta olmuştur (%95 GA: 36,9, tahmin edilemez [NE]) (Şekil 4); 190 hastanın 91'inde (%47,9) TFS olayı olmamıştır.

Şekil 4 TFR başlatıldıktan sonra tedavisiz sağkalımın Kaplan-Meier tahmini (Tam Analiz Seti)

Önceki imatinib tedavisi sonrasında nilotinib tedavisinde sürekli derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

Açık etiketli, tek kollu bir çalışmada > 3 yıl tirozin kinaz inhibitörleri (TKI'ler)kullanmakta olan (nilotinibe geçiş tarihinde, imatinib tedavisinde dokümante edilmişMY4.5'i olmaksızın 4 haftadan uzun bir süre başlangıç TKI tedavisi olarak imatinib, ardındannilotinibe geçiş ve iki yıl bu tedavide kalış) ve nilotinib tedavisinde, MolecularMDMYDx™ BCR-ABL testi ile ölçüldüğünde MY4.5 elde etmiş olan kronik fazdaki 163 yetişkinPh+ KML hastası, 52 hafta daha nilotinib tedavisine devam etmek (nilotinib konsolidasyonfazı) üzere kaydedilmiştir. 163 hastanın 126'sı (%77,3), konsolidasyon fazı sırasında aşağıdakikriter ile tanımlanan sürekli derin moleküler yanıt elde ettikten sonra TFR fazına girmiştir:

- Üç ayda bir yapılan (12 haftada bir alınan) değerlendirmelerin son dördü, bir yıl içinde doğrulamış MY4.5 kay^® (BCR-ABL/ABLi^i%#,a@0ı3®- IS) göstermemiştir.

Birincil sonlanım noktası, tedaviden ayrılma sonrasındaki 48 hafta içinde doğrulanmış MY4.0 kaybı ya da MMY kaybı olmayan hastaların oranı olarak belirlenmiştir.

Tablo 12 Önceki imatinib tedavisini takiben nilotinib tedavisinden sonra tedavisiz remisyon

TFR fazına giren hasta sayısı 126 TFR fazına başladıktan sonraki hafta sayısı 48 ha^a 264 hafta MMY'de kalan hastalar, doğrulanmış MY4.0 kaybı yok venilotinibe yeniden başlama yok 73 (%57,9, [%95 GA: 48,8, 66,7]) 54 (%42,9 [54/126, %95 GA: 34,1,52,0]) TFR fazını bırakan hastalar 53 74 [1] doğrulanmış MY4.0 kaybı veya MMY kaybı nedeniyle 53 (%42,1) 61 (%82,4) diğer nedenlerle 0 13 MMY kaybından sonra tedaviye tekrar başlayan hastalardoğrulanmış MY4.0 kaybı 51 59 MY4.0'ı yeniden kazanan 48 (%94,1) 56 (%94,9) MY4.5'i yeniden kazanan 47 (%92,2) 54 (%91,5)

iki hastada 264 haftada MMY (PCR değerlendirmesi) vardır fakat bu hastalar daha sonra tedaviden ayrılmıştır ve başka PCR değerlendirmesi yapılmamıştır.

Nilotinib tedavisinde MY4.0 ve MY4.5'in geri kazanılması için Kaplan Meier tahmini ortanca süresi sırasıyla 11,1 hafta (%95 CI: 8,1, 12,1) ve 13,1 hafta (%95 CI: 12,0, 15,9) olmuştur.Tedavinin yeniden başlatılmasından 48 hafta sonra geri kazanılan kümülatif MY4.0 ve MY4.5oranı sırasıyla %94,9 (56/59 hasta) ve %91,5 (54/59 hasta) bulunmuştur.

Ortalama TFS Kaplan Meier tahmini 224 haftadır (95 CI: 39,9, NE) (Şekil 5); 126 hastanın 63'ünde (%50,0) TFS olayı olmamıştır.

Şekil 5 TFR başlatıldıktan sonra tedavisiz sağkalımın Kaplan-Meier tahmini (Tam Analiz Seti )5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

NILOKAM (nilotinib) tirozin kinaz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Nilotinib beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Nilotinibin sulu çözeltilerdeki çözünürlüğü pH'nın yükselmesiile azalır. Nilotinib optik olarak aktif değildir. pKa'sı 2,1'dir.

Emilim:

Oral uygulamadan 3 saat sonra nilotinibin doruk konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Oral uygulamayı takiben nilotinibin emilimi yaklaşık %30 olarak belirlenmiştir. Nilotinibin mutlakbiyoyararlanımı henüz belirlenmemiştir. Bir oral çözeltiye kıyasla (pH 1,2 ila 1,3), nilotinibkapsülün bağıl biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir. Sağlıklı gönüllülerde nilotinib yemeklebirlikte verildiğinde, nilotinibin Cmaks değeri ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalanalanı (EAA), aç karnına alınmasına kıyasla sırasıyla %112 ve %82 oranında artmıştır.Nilotinibin yemekten 30 dakika ya da 2 saat sonra alınması nilotinibin biyoyararlanımınısırasıyla %29 ve %15 oranında artırmıştır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4, Bölüm 4.5). Nilotinibinemilimi (bağıl biyoyararlanım) sırasıyla total gastrektomi ve kısmi gastroktemi geçirmişhastalarda yaklaşık %48 ve %22 azalabilir.

Dağılım:

Nilotinibin kan-plazma oranı 0,71'dir. Plazma proteinlerine bağlanma,

in vitro

deneylere dayalı

olarak yaklaşık %98 oranındadır.

Belge D(

lZlAxS3k0M0Fy

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Biyotransformasyon:

Sağlıklı deneklerde tanımlanan ana metabolik yollar karaciğerde oksidasyon ve hidroksilasyondur. Nilotinib, serumdaki başlıca dolaşan bileşendir. Metabolitlerin hiçbirinilotinibin farmakolojik aktivitesine anlamlı bir katkıda bulunmamaktadır. NilotinibCYP2C8'den olası minör bir katkı ile başlıca CYP3A4 ile metabolize edilir.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde radyoaktif madde ile işaretlenmiş nilotinibin tek bir dozunun uygulanmasından sonra, dozun %90'ından fazlası 7 gün içerisinde çoğunlukla feçes ile (dozun%94'ü) atılmıştır. Değişmemiş ana ilaç, dozun %69'unu teşkil etmiştir.

Günlük doz uygulaması ile çoklu doz farmakokinetiğinden hesaplanmış belirgin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17 saattir. Nilotinib farmakokinetiğinde hastalar arasında gözlenendeğişkenlik orta düzeyde veya yüksektir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda nilotinib maruziyetinin, günde bir kez 400 mg'ın üzerindeki doz düzeylerinde sistemik maruziyette doz ile orantılı artıştan daha az bir artış olmak üzere, doza bağımlı olduğugözlenmiştir. Kararlı durumda, günde iki kez 400 mg'lık dozda uygulanan nilotinibe olangünlük sistemik maruziyetin, günde bir kez 800 mg'lık doza kıyasla %35 daha yüksek olduğugörülmüştür. Günde iki kez nilotinib 400 mg ile kararlı durumdaki sistemik maruziyet (EAA)günde iki kez 300 mg doza göre yaklaşık %13,4 daha yüksek bulunmuştur. 12 ayda nilotinibvadi ve tepe ortalama konsantrasyonu günde iki kez 400 mg ile günde iki kez 300 mg doza göresırasıyla %15,7 ve %14,8 daha yüksek bulunmuştur. Doz, günde iki kez 400 mg'dan günde ikikez 600 mg'a çıkarıldığında, nilotinib maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır.

Kararlı durum koşulları 8. gün itibariyle büyük oranda elde edilmiştir. İlk doz ile kararlı durum arasında nilotinibe serum maruziyetinde artış günde bir doz uygulaması için yaklaşık 2 kat vegünde iki kez doz uygulaması için yaklaşık 3,8 kat olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda en yakın 50 mg doza yuvarlanan günde iki kez 230 mg/m² dozunda (maksimum tek doz 400 mg) nilotinib uygulanmasının ardından nilotinibin kararlı durum

maruziyeti ve klirensinin, günde iki kez 400 mg ile tedavi edilen erişkinler ile benzer olduğu

bulunmuştur (2 kat içinde). Tek ve çoklu dozlar sonrasında nilotinibin farmakokinetik maruziyetinin 2 ila <10 yaş hastalar ile >10 ila <18 yaş hastalar arasında birbirine yakın olduğugörülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nilotinib güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme sistemi toksisitesi, fototoksisite ve karsinojenisite (sıçan ve fare) çalışmalarında değerlendirilmiştir.

Güvenlilik farmakolojisi çalışmaları

Nilotinibin MSS ya da solunum fonksiyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

İn vitro

kardiyak güvenirlilik çalışmaları nilotinib tarafından izole tavşan kalplerinde aksiyonpotansiyeli süresinin uzama ve hERG dalgalarının bloke edilmesi temelinde QT uzaması içinklinik öncesi bir sinyal göstermiştir. Köpeklerde özel bir telemetri çalışmasında veya 39 haftayakadar tedavi edilen köpeklerde veya maymunlarda EKG ölçümlerinde hiçbir etkigörülmemiştir.

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmaları

4 haftalık bir süreye kadar köpeklerde ve 9 aylık bir süreye kadar sinomolog maymunlarında gerçekleştirilen tekrarlanan doz toksisite çalışmaları karaciğerin, nilotinibin toksisitesi içinbaşlıca hedef organ olduğunu göstermiştir. Değişimler artmış alanin aminotransferaz ve alkalinfosfataz aktivitesini ve histopatoloji bulgularını (çoğunlukla sinüzoidal hücre ya da Kupfferhücresi hiperplazisi/hipertrofisi, safra kanalı hiperplazisi ve periportal fibrozit) kapsamıştır.

Genelde, klinik kimyadaki değişiklikler 4 haftalık bir iyileşme döneminden sonra tamamen düzelirken, histolojik değişiklikler yalnızca kısmi bir tersinirlik ortaya koymuştur. Karaciğeretkilerinin görüldüğü en düşük doz düzeylerindeki maruziyetlerin, insanlarda 800 mg/gün'lükbir dozdaki maruziyetten daha düşük olduğu gözlenmiştir. 26 haftaya kadar tedavi edilenfarelerde ya da sıçanlarda yalnızca küçük karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir.

Sıçan, köpek ve maymunlarda kolesterol düzeylerinde çoğunlukla geri dönüşümlü artışlar gözlenmiştir.

Genotoksisite çalışmaları

Bakteriyel

in vitroin vitroin vivo

memeli sistemlerinde metabolik aktivasyonla ve metabolik aktivasyon olmaksızın gerçekleştirilen genotoksisite çalışmaları,nilotinibin mutajenik potansiyeline ilişkin herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır.

Karsinojenisite çalışmaları

Sıçanlar üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında neoplastik olmayan lezyonlar için başlıca hedef organın uterus olduğu görülmüştür (dilatasyon, vasküler ektazi, hiperplaziendotelyal hücre, enflamasyon ve/veya epitelyal hiperplazi). 5, 15 ve 40 mg/kg/gün dozlarındanilotinib uygulanmasını takiben karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır. En yüksek dozdüzeyindeki maruziyetler (EAA cinsinden) insanlarda 800 mg/gün dozda nilotinibe günlükkararlı durum maruziyetinin (EAA'ya dayalı) yaklaşık 2 ila 3 katını temsil etmiştir.

Nilotinibin 30, 100 ve 300 mg/kg/gün dozunda uygulandığı 26 haftalık Tg.rasH2 fare karsinojenisite çalışmasında, 800 mg/kg'lık maksimum onaylı dozda (günde iki kez 400 mgolarak uygulanan) insan maruziyetinin yaklaşık 30 ila 40 katını (EAA temelinde) temsil eden300 mg/kg'da deri papillomu/karsinomları tespit edilmiştir. Deri neoplastik lezyonları için EtkiGözlenmeyen Düzey, 800 mg/kg'lık maksimum onaylı dozda (günde iki kez 400 mg olarakuygulanan) insan maruziyetinin yaklaşık 10 ila 20 katını temsil eden 100 mg/kg'dır. Neoplastikolmayan lezyonlar için başlıca hedef organlar deri (epidermal hiperplazi), gelişmekte olan dişler(üst kesici dişlerde dejenerasyon/atrofi veya dişetinde/üst kesici dişlerin odontojenik epitelindeenflamasyon) ve timüs (lenfosit azalması insidansında ve/veya şiddetinde artış) olmuştur.

Üreme toksisitesi ve fertilite çalışmaları

Nilotinib teratojeniteyi indüklememiş, fakat maternal toksisiteye de yol açan dozlarda embriyo-ve fetotoksisiteye yol açmıştır. Hem erkeklerin hem de kadınların tedavi edildiği fertilite çalışmasında da, kadınların tedavi edildiği embriyotoksisite çalışmasında da artmış birpostimplantasyon kaybı gözlenmiştir. Embriyotoksisite çalışmalarında, sıçanlarda embriyo-letalite ve fötal etkiler (çoğunlukla azalmış fetus ağırlıkları, viseral ve iskeletsel değişimler) vetavşanlarda ise artmış fetus rezorpsiyonu ve iskeletsel değişimler gözlenmiştir. Dişilerde AdversEtki Gözlenmeyen Düzeylerdeki nilotinib maruziyetinin genellikle, insanlarda 800 mg/gün ileelde edilenden daha düşük ya da buna eşit olduğu gözlenmiştir.

Bir çalışmada, juvenil sıçanlara oral gavaj yoluyla doğumun ilk haftasından genç erişkinlik dönemine kadar (doğumdan sonra 70. güne kadar) 2, 6 ve 20 mg/kg/gün dozlarında nilotinibuygulanmıştır. Etkiler 20 mg/kg/gün dozunda sınırlı olmuş, vücut ağırlığı ve gıda tüketimiparametrelerinde azalmalardan oluşmuş ve dozun kesilmesinin ardından düzelmiştir. Juvenilsıçanlarda Etki Gözlenmeyen Düzey, 6 mg/kg/gün olarak kabul edilmiştir. Genelde juvenilsıçanlardaki toksisite profili erişkin sıçanlarda gözlemlenene benzer bulunmuştur.

Fototoksisite çalışmaları

Nilotinibin UV-B ve UV-A aralığında ışığı absorbe ettiği ve deriye dağılarak

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz Monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Krospovidon Sodyum Lauril SülfatKolloidal Silikon DioksitMagnezyum Stearat

Kapsül İçeriği

Jelatin (sığır kaynaklı)

Titanyum Dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/Al blisterler.

28 veya 112 kapsül içeren kutularda piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TOBIO® İlaç San. ve Tic. AŞ.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/284

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.07.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

Yanıt oranı için Cochran Mantel Haenszel (CMH) testi p-değeri (İmatinib 400 mg'a karşı) <0,0001

²

Sadece belli bir zaman noktasında MMY'de olan hastalar o zaman noktası için yanıt verenler olarak dahil edilir. Tüm hastaların %35,2 (n=199) si 36. ayda MMY için değerlendirilebilir değildi (300 mg nilotinib kolunda 87hasta, imatinib kolunda 112 hasta). Bu hastaların 175'i 36. ay öncesinde tedaviyi bırakmıştı, 17 hastanın PCRsonucu eksik/değerlendirilemez idi, 7 hastada ise atipik transkriptler saptanmıştı.

³

Sadece belli bir zaman noktasında MMY'da olan hastalar, o zaman noktasında yanıt verenler olarak dahil edilir. Tüm hastaların toplamda 305 'i (%36,1) (Günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 98, günde iki kez nilotinib 400mg grubunda 88 ve imatinib grubunda 119); eksik/değerlendirilemez PCR değerlendirmeleri (n=18), başlangıçtaatipik transkript (n=8) veya 48. ay zaman noktasından önce çalışmayı bırakma (n=279) nedeniyle 48. ayda MMYaçısından değerlendirilememiştir.

⁴

Sadece belli bir zaman noktasında MMY'deki hastalar o zaman noktası için yanıt verenler olarak dahil edilir. Tüm hastaların toplamda 322'si (%38,1) (Günde iki kez nilotinin 300 mg grubunda 99, günde iki kez nilotinib 400mg grubunda 93 ve imatinib grubunda 130); eksik/değerlendirilemez PCR değerlendirmeleri (n=9), başlangıçtaatipik transkriptler (n=8) veya 60. ay zaman noktasından önce çalışmayı bırakma (n=305) nedeniyle 60. aydaMMY için değerlendirilebilir bulunmamıştır.

⁵

Sadece belirli bir zaman noktasında MMY olan hastalar o zaman noktası için yanıt veren hastalar olarak dahil edilmiştir. Tüm hastaların toplamda 395'i (%46,7) (günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 130, günde iki kez