Nilokam 150 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NILOKAM 150 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Nilotinib (160,335 mg Nilotinib hidroklorür) 150 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 37,474 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert Kapsül.

Beyaz, opak gövde ve kapaklı, no:1 sert jelatin kapsül içinde sarı homojen granül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NILOKAM,

• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemili (Ph+ KML) yetişkin hastaların kronik evre tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar sürdürülmelidir.

Bir dozun atlanması durumunda, hasta ilave bir doz almayıp, reçete edilen bir sonraki doz ile devam etmelidir.

NILOKAM için önerilen doz günde iki kez 300 mg'dır.

Günde iki kez 400 mg dozu için (bkz. aşağıda doz ayarlamaları), 200 mg kapsüller mevcuttur.

Birinci basamak tedavi olarak NILOKAM ile tedavi edilen ve sürekli derin moleküler yanıt elde eden kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif KML hastaları (MY4.5)

En az 3 yıl süreyle günde iki kez 300 mg dozunda NILOKAM ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalarında, tedavininkesilmesinden hemen önce eğer derin moleküler yanıt en az 1 yıl süreyle kalıcı olmuşsa,tedavinin kesilmesi düşünülebilir. NILOKAM tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarınıntedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

NILOKAM tedavisinin sonlandırıldığı uygun hastaların BCR-ABL transkript düzeyleri ve diferansiyelli (lökosit formülü de içeren) tam kan sayımları bir yıl süreyle her ay, ardındanikinci yılda 6 haftada bir ve sonrasında 12 haftada bir ölçtürmelidir. BCR-ABL transkriptdüzeyleri izlemi, Uluslararası Ölçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valideedilmiş olan, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL <%0,0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanıtesti ile gerçekleştirilmelidir.

Tedavisiz faz sırasında MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL <%0,01 IS) yanıtını kaybeden fakat MMY'ı (MMY=BCR-ABL/ABL <%0,1 IS) yanıtını kaybetmeyen hastalarda BCR-ABLtranskript düzeyleri, BCR-ABL düzeyleri MY4 ile MY4.5 arası bir aralığa dönene kadar 2haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL düzeylerinin arka arkaya en az 4 ölçümde MMY ile MY4arasında korunduğu hastalar orijinal izlem planına geri dönebilir.

MMY'yi kaybeden hastalar, remisyon kaybının meydana geldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. Eğer, hastada tedavi kesilmeden önce dozazaltımı yapılmışsa, nilotinib tedavisi günde iki kez 300 mg ya da günde bir kez 400 mgazaltılmış doz düzeyinde yeniden başlatılmalıdır. NILOKAM tedavisine yeniden başlayanhastalar, MMY tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABLtranskript düzeylerini ölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Doz ayarlamaları ya da doz değişiklikleri:

Temelde yatan lösemi ile ilişkili olmayan hematolojik toksisiteler (nötropeni, trombositopeni) nedeniyle NILOKAM tedavisinin geçici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azaltılmasıgerekebilir (bkz. Tablo 1).

*ANC: Absolute neutrophil count (Mutlak nötrofil sayısı)

Eğer klinik olarak anlamlı orta dereceli veya şiddetli hematolojik olmayan toksisite gelişirse, doz uygulamasına ara verilmeli ve hastalar gerekli şekilde izlenmeli ve takip edilmelidir. Eğerönceki doz erişkin hastalarda günde iki kez 300 mg ise, toksisite kaybolduktan sonra dozuygulamasına erişkin hastalarda günde bir kez 400 mg'dan devam edilebilir. Şayet önceki dozerişkin hastalarda günde bir kez 400 mg ise, tedavi kesilmelidir. Eğer klinik açıdan uygunsa,dozun erişkin hastalarda günde iki kez 300 mg'a tekrar yükseltilmesi düşünülmelidir.

Serum lipaz düzeyinde yükselme: Derece 3 ya da 4 lipaz yükselmeleri için, yetişkin hastalarda dozlar günde bir kez 400 mg'a indirilmelidir veya kesilmelidir. Serum lipaz düzeyleri ayda birkez ya da klinik olarak endike olduğu şekilde takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Bilirubin ve hepatik transaminazlarda yükselme: Erişkin hastalarda bilirubin düzeylerinde ve hepatik transminazlarda 3. veya 4. derecedeki yükselmeler için, dozlar günde bir kez 400 mg'aindirilmelidir veya kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.). Ayda bir kez veya klinik olarak uygunolduğu durumlarda bilirubin ve serum hepatik transaminazlar ölçülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda klinik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Nilotinib ve metabolitleri böbrekler aracılığıyla atılmadığı için, böbrek yetmezliği olan

hastalarda toplam vücut klirensinde bir azalma beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği nilotinibin farmakokinetiği üzerinde hafif derecede etki gösterir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli görülmemekle birlikte, karaciğeryetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kalp rahatsızlıkları:

Klinik çalışmalara, kontrol altında olmayan ya da anlamlı kalp hastalığı (yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan anjina ya da klinikolarak anlamlı bradikardi dahil olmak üzere) olan hastalar dahil edilmemiştir. Kalp rahatsızlığıolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Nilotinib tedavisi ile total serum kolesterol düzeylerinde artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Lipid profilleri NILOKAM tedavisi başlatılmadan öncebelirlenmeli ve tedavi başlatıldıktan 3 ve 6 ay sonra ve kronik tedavi sırasında en az yılda birkez değerlendirilmelidir.

Nilotinib tedavisi ile kan glukozu düzeylerinde artışlar bildirilmiştir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Kan glukoz düzeyleri NILOKAM ile tedavi başlatılmadan öncedeğerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Kronik faz Philadelphia kromozomu pozitif KML'li 2 ila <18 yaş pediyatrik hastalarda nilotinibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmiştir (bkz. bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2). 2 yaşın altındakipediyatrik hastalarda ya da akselere faz veya blast krizdeki Philadelphia kromozomu pozitifKML'li pediyatrik hastalarda deneyim bulunmamaktadır. Yeni tanı almış 10 yaşın altındakipediyatrik hastalarda veri mevcut değildir ve yeni tanı almış imatinibe dirençli veya imatinibitolere edemeyen 6 yaşın altındaki hastalarda sınırlı veri mevcuttur.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara katılan deneklerin yaklaşık %12'sini 65 yaş ve üzeri hastalar oluşturmuştur. 18 ila 65 yaş arası yetişkinlere kıyasla 65 yaş ve üzeri hastalarda güvenlilik ve etkililik açısındanherhangi bir major farklılık gözlenmemiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

NILOKAM günde iki kez yaklaşık 12 saat aralıklarla, aç karnına alınmalıdır. Tedavi, hastaya faydalı olduğu sürece devam ettirilmelidir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. Kapsüller suyla yutulmalıdır. İlaç alınmadan en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1 saat herhangi bir gıda tüketilmemelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

NILOKAM, nilotinibe ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosupresyon:

NILOKAM tedavisi (Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri derece 3 ve 4) trombositopeni, nötropeni ve anemi ile ilişkilendirilir. İlk 2 ay boyunca her iki haftada bir vedaha sonra ayda bir veya klinik olarak belirtildiği şekilde tam kan sayımı yapılmalıdır.Miyelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuştur ve genellikle NILOKAM'a geçici olarakara verilerek veya doz azaltılarak yönetilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

QT Uzaması:

Nilotinibin konsantrasyona bağlı olarak erişkin ve pediyatrik hastalarda yüzey EKG'sinde QT aralığı ölçümü ile kardiyak ventriküler repolarizasyonu uzattığı gösterilmiştir.

Faz III çalışmasında günde iki kez 300 mg NILOKAM alan, yeni tanı konmuş KML kronik evre hastalarında kararlı durumda başlangıca göre ortalama QTcF (Fridericia yöntemi iledüzeltilen QT) aralığı ortalama zamanı 6 milisaniye olmuştur. Günde 2 kez 300 mg olanönerilen dozda hiçbir hastada mutlak QTcF 480 milisaniye üzerine çıkmamıştır. Torsades depointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir.

Hastalardakilere benzer maruziyetlerin gözlendiği bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, plasebo kolunun çıkarıldığı ortalama QTcF değişimi başlangıca göre 7 milisaniye (güven aralığı ±4milisaniye) olarak bulunmuştur. Hiçbir denekte 450 milisaniyenin üzerinde bir QTcFgözlenmemiştir. İlave olarak, çalışma sırasında klinik olarak anlamlı bir aritmi vakası meydanagelmemiştir. Özellikle de hiçbir Torsades de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu

gözlenmemiştir.

Nilotinib besinlerle ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte yanlış biçimde alındığında QT aralığında anlamlı uzamameydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.5). Hipokalemi ve hipomagnezemi varlığı, bu etkiyi daha daarttırabilir. QT aralığı uzaması, hastaları ölümcül sonuç riskine maruz bırakabilir.

QTc (düzeltilmiş QT) aralığında uzama görülen veya uzama riski olan aşağıdaki hastalarda NILOKAM kullanılmamalıdır:

- Konjenital uzun QT sendromu olanlar,

- Yakın tarihli miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan angina veyaklinik anlamlı bradikardi dahil kontrol edilemeyen veya önemli kardiyak hastalığı olanlar,

- Antiaritmik ürünlerin veya QT aralığının uzamasına neden olan diğer tıbbi ürünlerikullananlar

QTc aralığı üzerindeki bir etkinin yakından izlenmesi tavsiye edilir ve NILOKAM tedavisine başlamadan önce ve klinik olarak endike olduğu şekilde bir başlangıç EKG'si önerilir.NILOKAM uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli vetedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Ani Ölüm:

Kalp hastalığı öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan imatinibe dirençli veya intolere kronik ve hızlanmış evre KML hastalarında, yaygın olmayan sıklıkla (%0,1-1) ani ölümvakaları bildirilmiştir. Bu hastalarda sıklıkla altta yatan maligniteye ek olarak komorbiditelerinde mevcut olduğu görülmüş ve eş zamanlı ilaç kullanımı tespit edilmiştir. Ventrikülerrepolarizasyon anomalilerinin de katkı sağlayan faktörler olabileceği düşünülmüştür. Yeni tanıkonmuş kronik evre KML hastalarında, Faz III çalışmasında ani ölüm vakası bildirilmemiştir.

Sıvı tutulumu ve ödem:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada plevral efüzyon, pulmoner ödem ve perikard efüzyonu gibi ilaca bağlı sıvı tutulumunun şiddetli formları, yaygın olmayansıklıkla (%0,1 ila %1) gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bildirimlerde benzer olaylargözlenmiştir. Beklenmedik, hızlı kilo alımı dikkatle incelenmelidir. Nilotinib ile tedavisırasında şiddetli sıvı tutulumuna dair belirtiler ortaya çıkarsa, etiyolojisi değerlendirilmeli vehasta bu doğrultuda tedavi edilmelidir (Hematolojik olmayan toksisitelerin yönetimine ilişkintalimatlar için bkz. Bölüm 4.2.).

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyovasküler olaylar yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen randomize bir Faz III çalışmasında bildirilmiştir ve pazarlama sonrası raporlarda gözlenmiştir. Bu klinik çalışmada60,5 ay medyan tedavi süresiyle 3/4. derece kardiyovasküler olaylar şunları kapsamıştır:periferik arter tıkayıcı hastalığı (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla % 1,4 ve% 1,1); iskemik kalp hastalığı (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla % 2,2 ve% 6, 1) ve iskemik serebrovasküler olaylar (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla%1,1 ve %2,2). Eğer kardiyovasküler olayların akut belirtileri ve semptomları ortaya çıkarsa,hastalara acilen tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir. NILOKAM tedavisi sırasındahastaların kardiyovasküler durumu değerlendirilmeli ve kardiyovasküler risk faktörleri standartkılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve aktif olarak tedavi edilmelidir. Kardiyovasküler riskfaktörlerinin yönetilmesi için uygun tedavi reçete edilmelidir (Hematolojik olmayantoksisitelerin yönetimine ilişkin talimatlar için bkz. bölüm 4.2).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır.NILOKA^ tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir.Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBVenfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğerhastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. NILOKA^ ile tedaviyeihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ayboyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. bölüm4.8).

Sürekli derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında özel izlem

Tedavinin kesilmesi için uygunluk

Tipik BCR-ABL transkriptleri olan e13a2/b2a2 veya e14a2/b3a2'yi eksprese ettiği doğrulanan uygun hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Hastalar, BCR-A^L'nin nicel tayinine,moleküler yanıtın derinlik değerlendirmesine ve NILOKAM ile tedavinin kesilmesinden sonraolası bir moleküler remisyon kaybının tespitine olanak verebilecek tipik BCR-A^L

Belge Dötran®k^ptİeriWesahl^ıo^maiı^fr^0ZlAxZW56YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tedavisi kesilen hastaların izlemi

Tedavinin kesilmesine uygun hastalarda BCR-ABL transkript düzeylerinin sık izlemi, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL <%0,0032 IS) hassasiyeti ile moleküler yanıt düzeylerini ölçeceğivalide edilmiş olan kantitatif bir tanı testi ile gerçekleştirilmelidir. BCR-ABL transkriptdüzeyleri, tedavi kesilmeden önce ve kesilme sürecinde değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2ve 5.1).

Birinci veya ikinci basamak tedavi olarak nilotinib almış olan hastalarda majör moleküler yanıt kaybının (MMY=BCR-ABL/ABL <%0,1 IS) ya da ikinci basamak tedavi olarak nilotinib almışolan hastalarda doğrulanmış MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL <0,01 %IS) kaybının (aralarında enaz 4 haftanın olduğu arka arkaya iki ölçümün MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL <%0,01 IS) kaybınıgöstermesi), meydana geldiği bilinen tarihi izleyen 4 hafta içerisinde tedaviye yenidenbaşlanması gerekmektedir. Tedavisiz faz sırasında moleküler relaps meydana gelebilir ve uzunsüreli veriler henüz mevcut değildir. Bu nedenle, olası bir remisyon kaybını belirleyebilmekiçin BCR-ABL transkript düzeylerinin ve diferansiyelli tam kan sayımlarının sık izlemi kritiktir(bkz. bölüm 4.2). Tedaviye yeniden başlandıktan sonra 3 ay içinde MMY elde edemeyenhastalarda BCR-ABL kinaz bölge mutasyon testinin yapılması gerekir.

Laboratuar testleri ve takip:

Kan Lipidleri:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde total kolesterolde derece 3/4 artış görülmüştür;öte yandan, günde iki kez 300 mg doz grubunda derece 3/4 artışlara rastlanmamıştır (bkz.Bölüm 4.8). Lipid profilleri NILOKAM tedavisi başlatılmadan önce belirlenmeli ve tedavibaşlatıldıktan 3 ve 6 ay sonra ve kronik tedavi sırasında en az yılda bir kez değerlendirilmesitavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2). HMG CoA reduktaz inhibitörüne (lipid düşürücü ajan)ihtiyaç olursa, belirli HMG CoA redüktaz inhibitörleri de CYP3A4 yolağı ile metabolizeedildiğinden, tedavi başlatılmadan önce bölüm 4.5'e başvurulmalıdır.

Kan glukozu:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %6,9'inde kan glukozunda Derece 3/4 artış ve günde ikikez 300 mg ile tedavi edilen hastaların %7,2'inde kan glukozunda Derece 3/4 artış gözlenmiştir.

Glukoz düzeylerinin NILOKAM ile tedavi başlatılmadan önce değerlendirilmesi ve tedavi

sırasında klinik olarak gerekli olduğu şekilde izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Test bulgularına göre tedaviye karar verilirse, hekimler yerel uygulama standartları ve tedavikılavuzlarını izlemelidir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

NILOKAM'ın güçlü CYP3A4 inhibitörü (bunlarla sınırlı olmamakla birlikte ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) olan ajanlarla bir aradauygulanmasından kaçınılmalıdır. Bu ilaçlardan herhangi biriyle tedavi gerekli olduğunda,mümkünse NILOKAM tedavisine ara verilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.5). NILOKAMtedavisine geçici olarak ara verilmesi mümkün değilse, hastanın QT aralığının uzamasıaçısından yakından izlenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5 ve bölüm 5.2).

NILOKAM'ın potent CYP3A4 indükleyicileri olan tıbbi ürünlerle (fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort vb.) birlikte eş zamanlı olarak kullanılması,nilotinibe maruziyeti klinik olarak anlamlı bir dereceye kadar düşürebilir.

Bu nedenle, NILOKA^ alan hastalarda CYP3A4 indükleme potansiyeli daha düşük olan alternatif terapötik ajanların eş zamanlı kullanımı tercih edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Besin Etkisi:

Nilotinibin biyoyararlanımı, gıdalarla artmaktadır. NILOKA^ yemekle birlikte alınmamalıdır (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5) ve NILOKAM, yemekten en az iki saat sonra alınmalıdır. İlaçalındıktan sonra en az 1 saat herhangi bir gıda tüketilmemelidir. Greyfurt suyu ya da CYP3A4'üinhibe ettiği bilinen diğer besinlerin tüketilmesinden kaçınılmalıdır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği, nilotinibin farmakokinetiği üzerinde hafif derecede bir etki gösterir. Tek dozluk 200 mg nilotinib uygulaması, hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaEAA değerinde, hepatik fonksiyonu normal olan bir kontrol grubuna karşı sırasıyla %35, %35ve %19 artışa neden olmuştur. Nilotinibin öngörülen kararlı durum Cmaks değeri sırasıyla %29,%18 ve %22 artış göstermiştir. Klinik çalışmalara A^T ve/veya AST düzeyi normal aralığınüst sınırının 2,5 mislinden fazla (ya da hastalığa bağlı ise 5 mislinden fazla) ya da toplambilirubin düzeyi normal aralığın üst sınırının 1,5 mislinden fazla olan hastalar dahiledilmemiştir. Nilotinib çoğunlukla karaciğer aracılığıyla metabolize edilmektedir. Bu nedenle

karaciğer yetmezliği olan hastalarda nilotinib maruziyeti artabilir ve bu hastalar, dikkatle tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Serum Lipaz:

Serum lipaz düzeylerinde yükselme gözlenmiştir. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Abdominal semptomlarla birlikte izlenen lipaz yükselmesiolgularında NILOKAM tedavisi kesilmeli ve pankreatit tanısını dışlamak için uygun tanıyöntemlerine başvurulmalıdır.

Total Gastrektomi:

Total gastrektomi geçiren hastalarda nilotinibin biyoyararlanımı azalabilir (bkz. bölüm 5.2). Bu hastaların daha sık takip edilmesi düşünülmelidir.

Tümör Lizis Sendromu:

Tümör Lizis Sendromunun (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, nilotinib tedavisine başlanmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidratasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asitdüzeylerinin tedavi edilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

Laktoz:

NILOKAM, laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda, yetişkinlere göre daha yüksek sıklıkta, hafif ila orta derecede geçici aminotransferaz ve toplam bilirubin artışları yönünde laboratuvar anormalileri gözlenmiştir; bu,pediatrik popülasyonda hepatotoksisite riskinin daha yüksek olduğunu göstermektedir (bkz.Bölüm 4.8). Karaciğer fonksiyonu (bilirubin ve hepatik transaminaz düzeyleri), aylık olarakveya klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Bilirubin ve hepatik transaminazlardakiyükselmeler, nilotinibe geçici olarak ara verilerek, doz azaltılarak ve/veya nilotinib tedavisidurdurularak yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). KML pediatrik popülasyonunda yapılan birçalışmada, nilotinib ile tedavi edilen hastalarda büyüme geriliği raporlanmıştır (bkz. Bölüm4.8). Nilotinib tedavisi alan pediatrik hastalarda büyümenin yakından izlenmesi önerilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NILOKAM, eğer klinik endikasyon mevcut ise eritropoietin veya granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi hematopoetik büyüme faktörleri ile kombinasyon halinde verilebilir. Eğerklinik olarak endike ise hidroksiüre veya anagrelid ile verilebilir.

Nilotinib ağırlıklı olarak, oksidatif metabolizmaya katkı yapan ana faktör olması beklenen CYP3A4 ile karaciğerde metabolize olur. Nilotinib ayrıca çoklu ilaç dışa atım pompası P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Bu nedenle, sistemik emilen nilotinibin absorpsiyonu vesonraki eliminasyonu CYP3A4 ve/veya P-gp'yi etkileyen ilaçlar tarafından etkilenebilir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarım arttırabilecek ilaçlar:

Nilotinibin imatinib (P-gp ve CYP3A4'ün bir substratı ve moderatörü) ile birlikte eşzamanlı olarak kullanıldığı bir Faz I çalışmada her iki ilaç da CYP3A4 ve/veya Pg-P üzerinde hafif birinhibitör etki göstermiştir. İmatinibin EAA değeri %18-%39, nilotinibin EAA değeri ise %18-%40'a yükselmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemi olması muhtemel değildir.

Sağlıklı deneklerde güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulandığında nilotinibin biyoyararlanımı 3 misli artmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri(ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin dahil olmaklabirlikte bunlarla sınırlı değildir) ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 veBölüm 4.4). Nilotinibe artmış maruziyet aynı zamanda orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile debeklenebilir. CYP3A4 inhibisyonuna yol açmayan ya da minimum düzeyde yol açan alternatifilaçlarla eşzamanlı tedavi düşünülmelidir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını azaltabilecek ilaçlar:

Potent bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin nilotinib Cmaks değerini %64 azaltır ve nilotinib EAA'sını %80 azaltır. Rifampisin ve nilotinib birlikte eş zamanlı olarakkullanılmamalıdır.

CYP3A4 aktivitesini indükleyen diğer ilaçların (örneğin; fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort) birlikte eşzamanlı kullanımı da benzer şekilde, nilotinibe olan maruziyetiklinik açıdan önemli ölçüde azaltır. CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda,nispeten düşük bir indüksiyon potansiyeline sahip alternatif ajanların kullanımı düşünülmelidir.

Nilotinibin çözünürlüğü pH'a bağlıdır ve yüksek pH'da daha az çözünür. 5 gün boyunca günde bir kere 40 mg esomeprazol alan sağlıklı gönüllülerde, gastrik pH belirgin biçimde artmış, fakatnilotinibin emilimi sadece orta düzeyde bir düşüş göstermiştir (Cmaks'ta %27 düşüş ve EAAo-®'da %34 düşüş). NILOKAM ihtiyaca göre esomeprazolle ve diğer proton pompası inhibitörleriile eş zamanlı olarak kullanılabilir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozu famoti dinden 10 saat sonra ve 2 saat önce uygulandığında nilotinibin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklikgözlenmemiştir. Bu nedenle, H2 blokörü ile eşzamanlı kullanım gerekli olduğunda, NILOKAMdozundan yaklaşık 10 saat önce ve yaklaşık 2 saat sonra uygulanabilir.

Yukarıda bahsedilen aynı çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozundan 2 saat önce veya sonra bir antiasit uygulaması da (alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit/simetikon) nilotinibfarmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu nedenle, gerekli olduğunda, NILOKAM dozundanyaklaşık 2 saat önce veya 2 saat sonra bir antiasit uygulanabilir.

Sistemik konsantrasyonları nilotinib tarafından değiştirilebilen ilaçlar:

Nilotinib CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ve UGTlAl'in in vitro olarak görece güçlü inhibitörü olup, en düşük Ki değeri CYP2C9 içindir (Ki=0,13 mikroM).

Duyarlı bir CYP2C9 substratı olan 25 mg varfarin ile sağlıklı gönüllülerle yürütülen tek doz ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında 800 mg nilotinib, varfarinin farmakokinetik parametrelerindeve protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalize oran (INR) ile ölçüldüğünde varfarinfarmakodinamiğinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. Kararlı durum verisibulunmamaktadır. Bu çalışma, varfarin ile nilotinib arasında klinik açıdan anlamlı ilaç-ilaçetkileşiminin varfarinin 25 mg'a kadarki dozlarında daha az olası olduğunu göstermektedir.Kararlı durum verileri bulunmadığından varfarin tedavisine başlandıktan sonra (en az ilk 2 haftaboyunca) varfarin farmakodinamik parametrelerinin (INR ya da PT) kontrolü önerilir.

KML hastalarında 12 gün süreyle günde iki kez 400 mg dozunda uygulanan nilotinib, oral midazolamın (CYP3A4 substratı) sistemik maruziyetini (EAA ve Cmaks) sırasıyla 2,6 kat ve 2kat artırmıştır. Nilotinib orta kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörüdür. Bunun sonucu olarak, temeldeCYP3A4 ile metabolize olan diğer ilaçların (örn. belirli HMG-CoA redüktaz inhibitörleri)sistemik maruziyeti, nilotinib ile bir arada uygulamada artabilir. CYP3A4 substratları olan vedar terapötik indekse sahip ilaçlar (bunlarla sınırlı olmamakla birlikte alfentanil, siklosporin,

Bu belge

Belge Do

dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus ve takrolimus dahil) nilotinib ile bir arada uygulandığında uygun izlem ve doz ayarlaması gerekli olabilir.

Nilotinibin esas olarak CYP3A4 ile elimine edilen statinlerle kombinasyonu, rabdomiyaliz de dahil, statinle indüklenen miyopati olasılığını arttırabilir.

Anti-aritmik ilaçlar ve QT uzamasına neden olabilecek diğer ilaçlar:

Nilotinib; amiodaron, disopiramid, prokainamid, kinidin ve sotatol gibi anti-aritmik tıbbi ürünleri kullanan hastalar dahil QT aralığı uzaması görülmüş veya bu durumun gelişebileceğihastalarda ve klorokin, halofantrin, klaritromisin, haloperidol, metadon ve moksifloksasin gibiQT uzamasına yol açabilecek diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır(bkz. bölüm 4.4).

Besin Etkileşimleri:

Nilotinibin emilimi ve biyoyararlanımı, yemekle birlikte alındığında artarak, daha yüksek bir serum konsantrasyonuna yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Greyfurtsuyu ya da CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen diğer besinlerin tüketilmesinden kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, NILOKAM tedavisi sırasında ve bitiminden 2 hafta sonrasına kadar çok etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

NILOKAM'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlıdır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Nilotinibin gebelik ve/veyafetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. NILOKAM, kadınınklinik durumu nilotinib ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebeliksırasında kullanılırsa, hasta fetüs için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Eğer nilotinib ile tedavi edilmekte olan bir hasta gebelik düşünüyorsa, Bölüm 4.2 ve 4.4'te tarif edilen tedavinin kesilmesine uygunluk kriterlerine dayalı olarak tedavinin kesilmesidüşünülebilir. Tedavisiz remisyon (TFR) denenirken hastalarda gebeliklere ilişkin sınırlımiktarda veri mevcuttur. Eğer TFR fazında gebelik planlanıyorsa hasta, gebelik sırasındaNILOKAM tedavisine olası bir yeniden başlama gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir(bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Nilotinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler, nilotinibin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamadığından, NILOKAM tedavisi sırasında veson dozdan sonraki 2 hafta boyunca kadınların emzirmemesi gerekir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NILOKAM'ın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkiye sahiptir. Fakat baş dönmesi, yorgunluk, görme bozukluğu ya da güvenli taşıt kullanmaya da makine kullanma yeteneği üzerinde potansiyel bir etkiye sahip diğer istenmeyen yanetkiler yaşayan hastaların, bu yan etkiler devam ettiği sürece bu aktivitelerigerçekleştirmemeleri tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlilik profili, onaylı endikasyonlarda 13 klinik çalışmada nilotinib ile tedavi edilen 3.422 hastanın birleştirilmiş verilerine dayanmaktadır: yeni tanı konmuş kronik evrede Philadelphiakromozomu pozitif kronik miyelojenöz lösemi (KML) görülen yetişkin ve pediatrik hastalar(2.414 hastayla 5 klinik çalışma), kronik ve hızlanmış evre Philadelphia kromozomu pozitifKML'si olan, imatinib dahil önceki tedaviye direnç veya intolerans gösteren yetişkin hastalar(939 hastayla 6 klinik çalışma) ve imatinib dahil önceki tedaviye direnç veya intoleransgösteren kronik evre Philadelphia kromozomu pozitif KML'si olan pediatrik hastalar (69hastayla 2 klinik çalışma). Bu birleştirilmiş veriler, 9.039,34 hasta-maruziyet yılını temsil eder.Nilotinibin güvenlilik profili, endikasyonlar arasında tutarlıdır.

Birleştirilmiş güvenlilik verilerinden en yaygın advers reaksiyonlar (insidans >%15) şunlardır: döküntü (%26,4), üst solunum yolu enfeksiyonu (farenjit, nazofarenjit, rinit dahil) (%24,8), başağrısı (%21,9), hiperbilirubinemi (kanda artmış bilirubin dahil) (%18,6), artralji (%15,8),yorgunluk (%15.4), bulantı (%16,8), kaşıntı (%16,7) ve trombositopeni (%16,4).

Advers reaksiyonların listesi

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası raporlardan advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu kuralkullanılarak tanımlanır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu (farenjit, nazofarenjit ve rinit dahil)

Yaygın: Folikülit, bronşit, kandidiyaz (oral kandidiyaz dahil), pnömoni, gastroenterit, idrar yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan: Herpes virüsü enfeksiyonu, anal apse, kandidiyaz (kandida enfeksiyonu), çıban, sepsis, subkutan apse, ayak mantarıSeyrek: Hepatit B reaktivasyonu

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın olmayan: Deri papilloması

Seyrek: Oral papilloma, paraproteinemi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi, trombositopeni

Yaygın: Lökopeni, lökositoz, nötropeni, trombositemi

Yaygın olmayan: Eozinofili, febril nötropeni, lenfopeni, pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hipersensitivite

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Büyüme geriliği

Yaygın: Hipotiroidizm

Yaygın olmayan: Hipertiroidizm

Seyrek: Sekonder hiperparatiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Elektrolit dengesizliği (hipomagnezemi, hiperkalemi, hipokalemi, hiponatremi, hipokalsemi, hiperkalsemi, hiperfosfatemi dahil), diabetes mellitus, hiperglisemi,hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, azalmış iştah, gut, hiperürisemi,hipofosfatemi (azalmış kan fosforu dahil)

Yaygın olmayan: Dehidratasyon, artmış iştah, dislipidemi, hipoglisemi Seyrek: İştah bozukluğu, tümör lizis sendromu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, uykusuzluk, anksiyete

Yaygın olmayan: Amnezi, zihin bulanıklığı durumu, oryantasyon bozukluğu Seyrek: Disfori

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, hipoestezi, parestezi, migren

Yaygın olmayan: Serebrovasküler olay, intrakraniyel/serebral hemoraji, iskemik inme, geçici iskemik atak, serebral enfarktüs, bilinç kaybı (senkop dahil), tremor, dikkat bozukluğu,

Belge Dchiperesteziı ^isesieziYıiettijiR^fe¥iferikö@fopati, huzursuzibacak :sesdr©murkyüzf©lciiik-titck-ebys

Seyrek: Baziler arter stenozu, beyin ödemi, optik nörit

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit, göz kuruluğu (kseroftalmi dahil), göz iritasyonu, hiperemi (skleral, konjonktival, oküler), bulanık görme

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu, konjonktival hemoraji, azalmış görme keskinliği, göz kapağı ödemi, blefarit, fotopsi, alerjik konjonktivit, diplopi, gözde hemoraji, gözde ağrı, gözdekaşıntı, gözde şişlik, oküler yüzey hastalığı, periorbital ödem, fotofobiSeyrek: Koryoretinopati, papilloödem

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo, kulak ağrısı, tinit

Yaygın olmayan: Bozulmuş işitme (hipoakuzi)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Angina pektoris, aritmi (atriyoventriküler blok, kardiyak çarpıntı, ventriküler ekstrasistol, taşikardi, atriyal fibrilasyon, bradikardi dahil), çarpıntı, uzamışelektrokardiyogramda QT'si, koroner arter hastalığı

Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü, kardiyak üfürüm, perikardiyel efüzyon, kalp yetmezliği, diyastolik fonksiyon bozukluğu, sol dal bloku, perikarditSeyrek: Siyanoz, azalmış ejeksiyon fraksiyonuBilinmiyor: Ventriküler fonksiyon bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, kızarma, periferik arteriyel oklüzif hastalık

Yaygın olmayan: Hipertansif kriz, intermitan kladikasyo, periferik arter stenozu, hematom, arteriyoskleroz, hipotansiyon, trombozSeyrek: Hemorajik şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük

Yaygın: Dispne, efor dispnesi, burun kanaması, orofaringeal ağrı

Yaygın olmayan: Pulmoner ödem, plevral efüzyon, interstisyel akciğer hastalığı, plevratik

ağrı, plörezi, boğaz tahrişi, disfoni, pulmoner hipertansiyon, hırıltı

Seyrek: Faringolaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, üst karın ağrısı, kabızlık, ishal, kusma

Yaygın: Pankreatit, karın rahatsızlığı, karın şişliği, mide gazı, karın ağrısı, dispepsi, gastrit, gastroözofageal reflü, hemoroid, stomatit

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, melena, ağızda ülserasyon, özofageal ağrı, ağız kuruluğu, diş hassasiyeti (diş hiperestezisi), disguzi, enterokolit, gastrik ülser, diş eti iltihabı,hiatus hernisi, rektal hemoraji

Seyrek: Gastrointestinal ülser perforasyonu, hematemez, özofageal ülser, ülseratif özofajit, retroperitoneal hemoraji, subileus

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbilirubinemi (kanda artmış bilirubin dahil)

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyonu

Yaygın olmayan: Hepatotoksisite, toksik hepatit, sarılık, kolestaz, hepatomegali

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü, kaşıntı, alopesi

Yaygın: Gece terlemeleri, egzama, ürtiker, hiperhidroz, kontüzyon, akne, dermatit (alerjik, eksfolyatif ve akneiform dahil), cilt kuruluğu, eritem

Yaygın olmayan: Eksfolyatif döküntü, ilaç erüpsiyonu, deride ağrı, ekimoz, yüzde şişlik, kabarcık, dermal kistler, eritema nodozum, hiperkeratoz, peteşi, ışığa duyarlılık, psöriyazis, derirenginde bozukluk, deri eksfoliyasyonu, deri hiperpigmentasyonu, deri hipertrofisi, deri ülseriSeyrek: Eritema multiforme, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, sebasöz hiperplazi, deriatrofisi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Miyalji, atralji, sırt ağrısı, uzuvda ağrı

Yaygın: Kas-iskelet göğüs ağrısı, kas-iskelet ağrısı, boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü, kas spazmları, kemik ağrısı

Yaygın olmayan: Kas-iskelet katılığı, eklem şişliği, artrit, yan ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Polaküri, disüri

Yaygın olmayan: İdrara çıkma aciliyeti, noktüri, kromatüri, hematüri, böbrek yetmezliği, idrar inkontinansı

Üreme ve meme hastalıkları

Yaygın: Ereksiyon bozukluğu, menoraji

Yaygın olmayan: Meme ağrısı, jinekomasti, meme ucu şişliği

Seyrek: Meme sertleşmesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: Yorgunluk, ateş

Yaygın: Göğüs ağrısı (kardiyak dışı göğüs ağrısı dahil), ağrı, göğüs rahatsızlığı, bitkinlik, yorgunluk ve periferik ödem, titremeler, grip benzeri hastalık

Yaygın olmayan: Yüz ödemi, yerçekimine bağlı ödem, vücut ısısında değişiklik hissetme (sıcak hissetme, üşüme dahil), lokalize ödemSeyrek: Ani ölüm

Araştırmalar

Çok yaygın: Artmış alanin aminotransferaz, artmış lipaz

Yaygın: Azalmış hemoglobin, kanda artmış amilaz, artmış aspartat aminotransferaz, artmış alkalin fosfataz, artmış gama-glutamil transferaz, kanda artmış kreatinin fosfokinaz,azalmış kilo, artmış kilo, artmış kreatinin, artmış total kolesterol

Yaygın olmayan: Kanda artmış laktat dehidrogenaz, kanda artmış üre, kanda artmış konjuge olmayan bilirubin, kanda artmış paratiroid hormonu, kanda artmış trigliseritler, azalmışglobülinler, artmış lipoprotein kolesterol (düşük yoğunluklu ve yüksek yoğunluklu dahil),artmış troponin

Seyrek: Azalmış kan glukozu, azalmış kan insülini, artmış kan insülini, azalmış insülin C-peptid Not: Advers ilaç reaksiyonlarının tümü pediatrik çalışmalarda gözlenmemiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması Ani ölüm

Geçmiş tıbbi kardiyak hastalık öyküsü veya önemli kardiyak risk faktörleri olan imatinibe dirençli veya intolere kronik veya hızlanmış evrede KML görülen hastalarda insani amaçlı ilacaerken erişim programlarında ve/veya nilotinib klinik çalışmalarında yaygın olmayan (%0,1 ila1) ani ölüm vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalar, karaciğer nakline veya ölümcül bir sonuca yol açan akut karaciğer yetmezliği veya fulminanhepatit ile sonuçlanmıştır. (bkz. bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon

Kronik evrede Philadelphia kromozomu pozitif KML'li pediatrik hastalarda (2 ila <18 yaşında) (n=58) nilotinibin güvenliliği, bir ana çalışmada 60 aylık bir periyotta araştırılmıştır (bkz.Bölüm 5.1). Pediatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetigenellikle yetişkinlerde gözlenenle tutarlıdır; buna istisnalar yetişkin hastalarda daha yükseksıklıkta bildirilmiş hiperbilirubinemi/kan bilirubini artışı (Derece 3/4: %10,3) ve transaminazartışıdır (AST Derece 3/4: %1,7, ALT Derece 3/4: %12,1). Bilirubin ve hepatik transaminazdüzeyleri tedavi sırasında izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediatrik popülasyonda büyüme geriliği

Yeni tanı konmuş hastalarda 51,9 aylık ve imatinibe/dasatinibe dirençli veya imatinibe intolere Ph+ KML-KF hastalarında 59,9 aylık medyan maruziyet ile KML'li pediatrik popülasyondayürütülen bir çalışmada, sekiz hastada büyümede yavaşlama (başlangıca göre en az iki anayüzdelik doğruyu geçen) gözlenmiştir: beşi (%8,6) başlangıca göre iki ana yüzdelik doğruyuve üçü (%5,2) başlangıca göre üç ana yüzdelik doğruyu geçmiştir. Büyüme geriliği ile ilişkiliolaylar 3 hastada (%5,2) bildirilmiştir. Nilotinib tedavisi alan pediatrik hastalarda büyümeninyakından izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr

: e-

Belge DcpostasI|ufam@ti^cklgovytr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Nilotinible, belirtilmeyen sayıda nilotinib kapsülün alkol veya diğer ilaçlarla birlikte içildiği kasıtlı doz aşımına ilişkin münferit raporlar alınmıştır. Advers olaylar nötropeni, kusma vesersemlik olmuştur. EKG değişiklikleri veya hepatoksisite bildirilmemiştir.

Bildirilen sonuçlar olayların reversibl olduğu yönündedir.

Doz aşımı durumunda, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleriATC Kodu: L01EA03

Etki mekanizması:

Nilotinib, hem hücre dizilerinde hem de Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde, BCR-ABL onkoproteininin ABL tirozin kinaz aktivitesinin güçlü birinhibitörüdür. İlaç, ATP bağlanma yerine son derece yüksek bir afinite ile bağlanarak, vahşi-tip BCR-ABL'yi güçlü bir şekilde inhibe etmekte ve BCR-ABL'nin imatinibe karşı dirençli32/33 mutant formuna karşı etkinlik sağlamaktadır. Bu biyokimyasal etkinliğin bir sonucuolarak, nilotinib KML hastalarından alınan Philadelphia- kromozomu pozitif primer lösemihücrelerinde ve hücre dizilerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozuindüklemektedir. KML sıçan modellerinde, nilotinib monoterapi olarak oral uygulamayıtakiben tümör yükünü azaltmakta ve sağ kalımı uzatmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Nilotinibin, KML tedavisi için önerilen terapötik dozlarda oral uygulamayı takiben elde edilen aralıktaki konsantrasyonlarda inhibe ettiği PDGF (Platelet kaynaklı büyüme faktörü), KIT veEfrin reseptör kinazları dışında, Src de dahil olmak üzere incelenen diğer protein kinazlarınçoğuna karşı herhangi bir etkisi yoktur ya da çok az bir etkisi vardır (bkz. Tablo 2).

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Klinik etkililik:

Yeni tanı konmuş kronik evre KML 'de klinik çalışmalar

Sitogenetik olarak doğrulanmış yeni tanı konmuş yetişkin Ph+ KML-KF kronik evre hastalarında nilotinib ve imatinib etkinliklerinin karşılaştırılması amacıyla 846 yetişkin hastadaaçık etiketli, çok merkezli, randomize bir Faz III çalışması yürütülmüştür. Hastalar altı ay öncetanı almıştır ve hidroksiüre ve/veya anagrelid hariç önceden tedavi görmemişlerdir. Hastalargünde iki kez nilotinib 300 mg (n=282), günde iki kez nilotinib 400 mg (n=281) veya günde birkez imatinib 400 mg (n=283) almak üzere 1:1:1 oranında randomize edilmiştir.Randomizasyon, tanı anındaki Sokal risk skoruna göre katmanlandırılmıştır.

Başlangıç karakteristikleri üç tedavi kolu arasında dengeli olmuştur. Medyan yaş her iki nilotinib kolunda 47 yıl ve imatinib kolunda 46 yıl olmuş, günde iki kez nilotinib 300 mg, gündeiki kez nilotinib 400 mg ve günde bir kez imatinib 400 mg kollarında hastaların sırasıyla %12,8;%10,0 ve %12,4'ünün >65 yaşında olduğu belirlenmiştir. Erkek hastaların sayısı kadınhastalardan biraz daha fazla olmuştur (günde iki kez nilotinib 300 mg, günde iki kez nilotinib400 mg ve günde bir kez imatinib 400 mg kollarında sırasıyla %56,0, %62,3 ve %55,8).Hastaların %60'ından fazlası beyazdır ve tüm hastaların %25'i Asyalıdır.

Birincil veri analizi zaman noktası 846 hastanın tümünün 12 aylık tedaviyi tamamladığı (ya da daha önce ayrıldığı) zaman olmuştur. Müteakip analizler hastaların 24, 36, 48, 60 ve 72 aylıktedaviyi tamamladığı (ya da daha önce ayrıldığı) zamanları yansıtmaktadır. Tedavide geçenmedyan süre nilotinib tedavi kollarında yaklaşık 70 ay ve imatinib grubunda 64 aydır.Kullanılan medyan doz yoğunluğu günde iki kez 300 mg nilotinib için 593 mg/gün, günde ikikez 400 mg nilotinib için 772 mg/gün ve günde bir kez 400 mg imatinib için 400 mg/günşeklindedir. Bu çalışma devam etmektedir.

Birincil sonlanım noktası 12. ayda majör moleküler yanıt (MMY) olmuştur. MMY, RQ PCR ile ölçülen uluslararası ölçeğe (IS) göre <%0,1 BCR ABL/ABL% şeklinde tanımlanmış olupstandardize başlangıç değerinden >3 log BCR ABL transkript azalmasına karşılık gelmektedir.

grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%44,3 karşısında %22,3; p<0,0001). 12. ayda MMY oranı günde iki kez 400 mg nilotinib grubundada, günde bir kez 400 mg imatinib grubu ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlıdüzeyde daha yüksek bulunmuştur (%42,7 karşısında %22,3, p<0,0001).

3, 6, 9 ve 12. aylarda MMY oranları günde iki kez 300 mg nilotinib grubu için sırasıyla %8,9; %33,0; %43,3 ve %44,3 günde iki kez 400 mg nilotinib grubu için sırasıyla %5; %29,5; %38,1ve %42,7 ve günde bir kez 400 mg imatinib için sırasıyla %0,7; %12; %18 ve %22,3 olmuştur.

12, 24, 36, 48, 60 ve 72 ayda MMY oranları Tablo 3'de gösterilmektedir.

Tablo 3. MMY oranı

Nilotinib günde iki kez 300 mg n=282(%) Nilotinib günde iki kez 400 mg n=281 (%) İmatinib günde bir kez 400 mg n=283 (%) 12. ayda Major Moleküler Yanıt Yanıt için %95 CI 44,3^ (38,4;50,3) 42,71 (36,8;48,7) 22,3 (17,6;27,6) 24. ayda Major Moleküler Yanıt Yanıt için %95 CI 61,?1 (55,8;67,4) 59,11 (53,1;64,9) 37,5 (31,8;43,4) 36. ayda MajorMolekülerYanıt2 Yanıt için %95 CI 58,51 (52,5;64,3) 57,31 (51,3;63,2) 38,5 (32,8;44,5) 48. ayda MajorMolekülerYanıt3 59,91 (54,0;65,7) 55,2 (49,1;61,1) lik imza ile imzalanmıştır. 43,8 (38,0;49,8)

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yanıt için %95 CI
60. ayda MajorMolekülerYanıt4 Yanıt için %95 CI	62,8 (56,8;68,4)	61,2 (55,2;66,9)	49,1 (43,2;55,1)
72. ayda MajorMolekülerYanıt5 Yanıt için %95 CI	52,5 (46,5;58,4)	57,7 (51,6;63,5)	41,7 (35,9;47,7)

¹ Yanıt oranı için Cochran Mantel Haenszel (CMH) testi p-değeri (İmatinib 400 mg'a karşı) <0,0001 ²Sadece belli bir zaman noktasında MMY'de olan hastalar o zaman noktası için yanıt verenler olarak dahil edilir.Tüm hastaların %35,2 (n=199) si 36. ayda MMY için değerlendirilebilir değildi (300 mg nilotinib kolunda 87hasta, imatinib kolunda 112 hasta). Bu hastaların 175'i 36. ay öncesinde tedaviyi bırakmıştı, 17 hastanın PCRsonucu eksik/değerlendirilemez idi, 7 hastada ise atipik transkriptler saptanmıştı.

³Sadece belli bir zaman noktasında MMY'da olan hastalar, o zaman noktasında yanıt verenler olarak dahil edilir. Tüm hastaların toplamda 305 'i (%36,1) (Günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 98, günde iki kez nilotinib 400mg grubunda 88 ve imatinib grubunda 119); eksik/değerlendirilemez PCR değerlendirmeleri (n=18), başlangıçtaatipik transkript (n=8) veya 48. ay zaman noktasından önce çalışmayı bırakma (n=279) nedeniyle 48. ayda MMYaçısından değerlendirilememiştir.

⁴Sadece belli bir zaman noktasında MMY'deki hastalar o zaman noktası için yanıt verenler olarak dahil edilir. Tüm hastaların toplamda 322'si (%38,1) (Günde iki kez nilotinin 300 mg grubunda 99, günde iki kez nilotinib 400mg grubunda 93 ve imatinib grubunda 130); eksik/değerlendirilemez PCR değerlendirmeleri (n=9), başlangıçtaatipik transkriptler (n=8) veya 60. ay zaman noktasından önce çalışmayı bırakma (n=305) nedeniyle 60. aydaMMY için değerlendirilebilir bulunmamıştır.

⁵Sadece belirli bir zaman noktasında MMY olan hastalar o zaman noktası için yanıt veren hastalar olarak dahil edilmiştir. Tüm hastaların toplamda 395'i (%46,7) (günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 130, günde iki keznilotinib 400 mg grubunda 110 ve imatinib grubunda 155 hasta); eksik/değerlendirilebilir olmayan PCR ölçümleri(n=25), tedavi başlangıcında atipik transkriptler (n=8) veya 72 aylık zaman noktasından önce ayrılma (n=362)nedeniyle72. ayda MMY için değerlendirilebilir olmamıştır.

Farklı zaman noktalarına göre MMY oranları (o zaman noktasında veya öncesinde yanıt veren hasta olarak MMY'ye ulaşan hastalar dahil), kümülatif MMY insidansında sunulmaktadır (Bkz.Şekil 1)

Tüm Sokal risk gruplarında tüm zaman noktalarındaki MMY oranı iki nilotinib grubunda da imatinib grubundan daha yüksek olmuştur.

Retrospektif bir analizde, günde iki kez 300 mg nilotinib kullanan hastaların %91'i (234/258) tedavinin 3. ayında <%10 BCR-ABL düzeyleri elde ederken, bu oran günde bir kez imatinib400 mg kullanan hastalarda %67'dir (176/264). Tedavinin 3. Ayında <%10 BCR-ABLdüzeylerine sahip hastalar, bu moleküler yanıt düzeyini elde etmeyenlere kıyasla 72.ayda dahafazla genel sağkalım göstermiştir (sırasıyla %94,5 karşısında %77,1 [p=0,0005]).

İlk MMY'ye kadar geçen sürenin Kaplan-Meier analizine göre, farklı zaman noktalarında MMY elde etme olasılığı, hem günde iki kez 300 mg hem de günde iki kez 400 mg nilotinibiçin, günde bir kez 400 mg imatinib ile karşılaştırıldığında, daha yüksek olmuştur (günde ikikez 300 mg ile günde bir kez 400 mg imatinib arasında HR=2,17 ve katmanlandırılmış log sırap<0,0001, günde iki kez 400 mg nilotinib ile günde bir kez 400 mg imatinib arasında HR=1,88ve katmanlandırılmış log sıra p<0,0001).

Farklı zaman noktalarında IS ile %<0,01 ve <%0,0032 düzeylerinde moleküler yanıtı olan hastaların oranı Tablo 6'da sunulmakta ve farklı zaman noktalarına göre IS ile %<0,01 ve<%0,0032 değerlerinde mo^kü^rgyamtae©la^kha&talaE^£ofiaını- Şekil 2 ve 3'te gösterilmektedir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

IS ile <%0,01 ve <%0,0032 moleküler yanıt oranları, standardize bir başlangıç değerinden sırasıyla >4 ve >4,5 log BCR ABL transkriptler azalmasına karşılık gelmektedir.

Tablo 4 . %<0,01 (4 log azalma) ve <%0,0032 (4,5 log azalma) düzeyinde moleküler yanıtı olan hastaların oranları

	Nilotinib günde iki kez 300 mg n=282(%)		Nilotinib günde iki kez 400 mg n=281(%)		İmatinib günde bir kez 400 mg n=283(%)
	<%0,01	<%0,0032	<%0,01	<%0,0032	<%0,01	<%0,0032
12 ayda	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
24 ayda	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
36 ayda	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
48 ayda	33	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
60 ayda	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
72 ayda	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18

grubunda %92,5 (%95 GA: %88,6 %96,4), günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda %92,2 (%95 GA: %88,5 %95,9) ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda %88,0 (%95 GA: %83,0%93,1) olmuştur.

Tam sitogenetik yanıt (TSY), değerlendirilen minimum 20 metafaza dayalı olarak kemik iliğinde %0 Ph+ metafazı şeklinde tanımlanır. 12 ay itibariyle en iyi TSY oranı (yanıt verenhastalar olarak 12. ay zaman noktasında veya öncesinde TSY'ye ulaşan hastaları içerir), hemgünde iki kez nilotinib 300 mg hem de günde iki kez 400 mg nilotinib için günde bir kezimatinib 400 mg'a kıyasla istatistiksel olarak daha yüksektir (bkz. Tablo 5).

24 ay itibariyle TSY oranı (yanıt veren hastalar olarak 24. ay zaman noktasında veya öncesinde TSY'ye ulaşan hastaları içerir), hem günde iki kez 300 mg nilotinib hem de günde iki kez 400mg nilotinib için günde bir kez 400 mg imatinibe kıyasla istatistiksel olarak daha yüksektir.

Tablo 5. En iyi TSY oranı

Nilotinib Günde iki kez300 mgn=282(%) Nilotinib Günde iki kez400 mgn=281(%) İmatinib Günde birkez 400 mgn=283 (%) 12 ay itibariyle Yanıt (%95 GA) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6;82,6) 65,0 (59,2; 70,6) Yanıt yok 19,9 22,1 35 Yanıt oranı için CMH testi p değeri (günde bir kez imatinib400 mg karşısında) <0,0001 0,0005 24 ay itibariyle Yanıt (%95 GA) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8) Yanıt yok 13,1 15,3 23 Yanıt oranı için CMH testi p değeri (günde bir kez imatinib400 mg karşısında) 0,0018 0,0160

Kaplan-Meier tahminlerine dayalı olarak, TSY'ye ulaşan hastalar arasında yanıtını 72 ay süreyle sürdüren hastaların oranları, günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda %99,1 (%95 GA:%97,9-%100), günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda %98,7 (%95 GA: %97,1-%100) vegünde bir kez imatinib 400 mg grubunda %97,0 (%95 GA: %94,7-%99,4) şeklindedir.

Tedavi sırasında akselere faza (AF) veya blast krize (BK) progresyon, randomizasyon tarihinden itibaren akselere faza veya blast krize ilk belgelenen hastalık progresyonuna ya daKML ilişkili ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanmıştır. Tedavi sırasında hızlanmışevreye veya blast krize progresyon toplam 17 hastada gözlenmiştir: Günde iki kez nilotinib 300mg'da 2 hasta, günde iki kez nilotinib 400 mg'da 3 hasta ve günde bir kez imatinib 400 mg'da12 hasta. 72. ayda hızlanmış evreye veya blast krize progresyonu olmayan hastaların tahminioranları sırasıyla %99,3; %98,7 ve %95,2 olmuştur (HR=0,1599 ve katmanlandırılmış log sıragünde iki kez nilotinib 300 mg ile günde bir kez imatinib arasında p=0,0059, HR=0,2457 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile günde bir kez imatinib arasındap=0,0185). 2 yıllık analizden sonra tedavide herhangi bir yeni AF/BK' ye progresyon olayıbildirilmemiştir.

Progresyon kriteri olarak klonal evrilme dahil, veri kesme tarihi itibariyle toplam 25 hasta tedavideyken akselere faza veya blast krize progrese olmuştur (günde iki kez nilotinib 300 mggrubunda 3, günde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 5 ve günde bir kez imatinib 400 mggrubunda 17). 72. ayda klonal evrilme dahil hızlanmış evreye veya blast krize progresyonuolmayan hastaların tahmini oranları sırasıyla %98,7; %97,9 ve %93,2 olmuştur (HR=0,1626 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile günde bir kez imatinib arasındap=0,0009, HR=0,2848 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile gündebir kez imatinib arasında p=0,0085).

Toplam 55 hasta tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden sonrasındaki takip sırasında yaşamını kaybetmiştir (günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 21, günde iki kez 400 mgnilotinib grubunda 11 ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 23). Bu 55 ölümün 26'sıKML ile ilişkili olmuştur (günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 6, günde iki kez 400 mgnilotinib grubunda 4 ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 16). 72. ayda tahmini hayattakalan hasta sayısı sırasıyla %91,6, %95,8 ve %91,4'tür (HR=0,8934 ve katmanlandırılmış logsıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile imatinib arasında p=0,7085, HR=0,4632 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile imatinib arasında p=0,0314). Olay

Belge Do

sağkalım oranları sırasıyla %97,7, %98,5 ve %93,9 olmuştur (HR=0,3694 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile imatinib arasında p=0,0302, HR=0,2433 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile imatinib arasında p=0,0061).

Birinci basamak tedavi olarak nilotinib ile tedavi edilmiş ve kalıcı derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik_ fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

Açık etiketli, tek kollu bir çalışmada, birinci basamakta > 2 yıl süreyle nilotinib ile tedavi edilipMolecularMD MRDx™ BCR-ABL testi ile ölçüldüğünde MY4.5 elde etmiş olan kronikfazdaki 215 yetişkin Ph+ KML hastası, 52 hafta daha nilotinibe devam edecekleri fazaalınmıştır (nilotinib konsolidasyon fazı). 215 hastanın 190'ı (%88,4), konsolidasyon fazısırasında aşağıdaki kriterler ile tanımlanan kalıcı derin moleküler yanıt elde ettikten sonraTedavisiz Faza (TFR) girmiştir:

- Üç ayda bir yapılan (12 haftada bir alınan) değerlendirmelerin en az 4'ü en az MY4(BCR-ABL/ABL <%0,01 IS) olmuş ve bir yıl korunmuştur

- Son değerlendirme MY4.5'tir (BCR-ABL/ABL <%0,0032 IS)

- İki değerlendirmeden fazlası MY4 - MY4.5 arası (%0,0032 IS < BCR-ABL/ABL<%0,01 IS) değildir.

Birincil sonlanım noktası, TFR fazına başladıktan sonra 48 haftada MMY'de olan hastaların yüzdesi olarak belirlenmiştir (tedavinin yeniden başlatılmasını gereken hastalar yanıt vermeyenhasta kabul edilerek).

Tablo 6 Nilotinib birinci basamak tedavisinden sonra tedavisiz remisyon

TFR fazına giren hasta sayısı 190 TFR fazına başladıktan sonraki hafta sayısı 48 hafta 264 hafta MMY veya daha iyi yanıtta kalan hastalar 98 (% 51,6, [% 95 GA: 44,2, 58,9]) 79'2] (% 41,6, % 95 GA: 34,5, 48,9) TFR fazını bırakan hastalar 93 '“ 109 MMY kaybı nedeniyle 88 (% 46,3) 94 (% 49,5) Diğer nedenlerle 5 güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. 15

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

MMY kaybından sonra tedaviye tekrar başlayanhastalar 86 91 MMY'yi yeniden kazanan 85 (% 98,8) 90 (% 98,9) MY4.5'i yeniden kazanan 76 (% 88,4) 84 (% 92,3)

Bir hasta 48. haftada MMY'yi kaybetmemiş fakat TFR fazını bırakmıştır. 2 hasta için, PCR değerlendirmesi 264. haftada mevcut değildir, bu nedenle, 264. hafta veri kesme analizi için yanıtları dikkate alınmamıştır.

Yeniden tedavi edilen tüm hastaların %50'sinin MMY ve MY4.5'i geri kazanma süresi sırasıyla 7 ve 12,9 hafta olmuştur. Tedavinin yeniden başlamasından 24 hafta sonra yeniden kazanılanMMY kümülatif oranı %97,8 (89/91 hasta), 48 haftada geri kazanılan MY4.5 ise %91,2 (83/91hasta) olmuştur.

Ortanca tedavisiz sağkalımın (TFS) Kaplan Meier tahmini 120,1 hafta olmuştur (%95 GA: 36,9, tahmin edilemez [NE]) (Şekil 4); 190 hastanın 91'inde (%47,9) TFS olayı olmamıştır.

Şekil 4. TFR başlatıldıktan sonra tedavisiz sağkalımın Kaplan-Meier tahmini (Tam Analiz Seti)5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan 3 saat sonra nilotinibin doruk konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Oral

Belge°/g?#51hça^%«Mehffli^tiıENitett'fs^hlittTi'tl'ak

biyoyararlammı henüz belirlenmemiştir. Bir oral çözeltiye kıyasla (pH 1,2 ila 1,3), nilotinib kapsülün bağıl biyoyararlammı yaklaşık %50'dir. Sağlıklı gönüllülerde nilotinib yemeklebirlikte verildiğinde, nilotinibin Cmaks değeri ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalanalanı (EAA), aç karnına alınmasına kıyasla sırasıyla %112 ve %82 oranında artmıştır.Nilotinibin yemekten 30 dakika ya da 2 saat sonra alınması nilotinibin biyoyararlanımınısırasıyla %29 ve %15 oranında artırmıştır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4, Bölüm 4.5). Nilotinibinemilimi (bağıl biyoyararlanım) sırasıyla total gastrektomi ve kısmi gastroktemi geçirmişhastalarda yaklaşık %48 ve %22 azalabilir.

Dağılım:

Nilotinibin kan-plazma oranı 0,71'dir. Plazma proteinlerine bağlanma, in vitro deneylere dayalı olarak yaklaşık %98 oranındadır.

Biyotransformasyon:

Sağlıklı deneklerde tanımlanan ana metabolik yollar karaciğerde oksidasyon ve hidroksilasyondur. Nilotinib, serumdaki başlıca dolaşan bileşendir. Metabolitlerin hiçbirinilotinibin farmakolojik aktivitesine anlamlı bir katkıda bulunmamaktadır. NilotinibCYP2C8'den olası minör bir katkı ile başlıca CYP3A4 ile metabolize edilir.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde radyoaktif madde ile işaretlenmiş nilotinibin tek bir dozunun uygulanmasından sonra, dozun %90'ından fazlası 7 gün içerisinde çoğunlukla feçes ile (dozun%94'ü) atılmıştır. Değişmemiş ana ilaç, dozun %69'unu teşkil etmiştir.

Günlük doz uygulaması ile çoklu doz farmakokinetiğinden hesaplanmış belirgin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17 saattir. Nilotinib farmakokinetiğinde hastalar arasında gözlenendeğişkenlik orta düzeyde veya yüksektir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda nilotinib maruziyetinin, günde bir kez 400 mg'ın üzerindeki doz düzeylerinde sistemik maruziyette doz ile orantılı artıştan daha az bir artış olmak üzere, doza bağımlı olduğugözlenmiştir. Kararlı durumda, günde iki kez 400 mg'lık dozda uygulanan nilotinibe olangünlük sistemik maruziyetin, günde bir kez 800 mg'lık doza kıyasla %35 daha yüksek olduğugörülmüştür. Günde iki kez nilotinib 400 mg ile kararlı durumdaki sistemik maruziyet (EAA)

Belge Dcgünde üfeh :kgw SQ®''JmgrdözaKgöre ıyakiaşfkıi% 13,4 iahaiyâk^efe ibttl«nmuşt4c<e ¦12. ayadakniilfeti^ib

vadi ve tepe ortalama konsantrasyonu günde iki kez 400 mg ile günde iki kez 300 mg doza göre sırasıyla %15,7 ve %14,8 daha yüksek bulunmuştur. Doz, günde iki kez 400 mg'dan günde ikikez 600 mg'a çıkarıldığında, nilotinib maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır.

Kararlı durum koşulları 8. gün itibariyle büyük oranda elde edilmiştir. İlk doz ile kararlı durum arasında nilotinibe serum maruziyetinde bir artış, günde bir doz uygulaması için yaklaşık 2katken, günde iki kez doz uygulaması için yaklaşık 3,8 kattır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda en yakın 50 mg doza yuvarlanan günde iki kez 230 mg/m² dozunda (maksimum tek doz 400 mg) nilotinib uygulanmasının ardından nilotinibin kararlı durummaruziyeti ve klirensinin, günde iki kez 400 mg ile tedavi edilen erişkinler ile benzer olduğubulunmuştur (2 kat içinde). Tek ve çoklu dozlar sonrasında nilotinibin farmakokinetikmaruziyetinin 2 ila <10 yaş hastalar ile >10 ila <18 yaş hastalar arasında karşılaştırılabilirolduğu görülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nilotinib güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme sistemi toksisitesi, fototoksisite ve karsinojenisite (sıçan ve fare) çalışmalarında değerlendirilmiştir.

Güvenlilik farmakolojisi çalışmaları

Nilotinibin MSS ya da solunum fonksiyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

İn vitro

kardiyak güvenirlilik çalışmaları nilotinib tarafından izole tavşan kalplerinde aksiyonpotansiyeli süresinin uzaması ve hERG akımlarının bloke olmasına dayanılarak, QT uzamasıiçin klinik öncesi bir sinyal göstermiştir. Köpeklerde özel bir telemetri çalışmasında veya 39haftaya kadar tedavi edilen köpeklerde veya maymunlarda EKG ölçümlerinde hiçbir etkigörülmemiştir.

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmaları

4 haftalık bir süreye kadar köpeklerde ve 9 aylık bir süreye kadar sinomolog maymunlarında gerçekleştirilen tekrarlanan doz toksisite çalışmaları karaciğerin, nilotinibin toksisitesi için

Belge DtfeaışiıcahtedeförgtMiöidöğuflu gö^term'İfti'tıtSeğişimleF irtta^ratantn/aminotraffisfetazivetatk&Mn

fosfataz aktivitesini ve histopatoloji bulgularını (çoğunlukla sinüzoidal hücre ya da Kupffer hücresi hiperplazisi/hipertrofisi, safra kanalı hiperplazisi ve periportal fibrozit) kapsamıştır.Genelde, klinik kimyadaki değişiklikler 4 haftalık bir iyileşme döneminden sonra tamamendüzelirken, histolojik değişiklikler yalnızca kısmi bir tersinirlik ortaya koymuştur. Karaciğeretkilerinin görüldüğü en düşük doz düzeylerindeki maruziyetlerin, insanlarda 800 mg/gün'lükbir dozdaki maruziyetten daha düşük olduğu gözlenmiştir. 26 haftaya kadar tedavi edilenfarelerde ya da sıçanlarda yalnızca küçük karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir. Sıçan, köpek vemaymunlarda kolesterol düzeylerinde çoğunlukla geri dönüşümlü artışlar gözlenmiştir.

Genotoksisite çalışmaları

Bakteriyel

in vitroin vitroin vivo

memeli sistemlerinde metabolik aktivasyonla ve metabolik aktivasyon olmaksızın gerçekleştirilen genotoksisite çalışmaları,nilotinibin mutajenik potansiyeline ilişkin herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır.

Karsinojenisite çalışmaları

Sıçanlar üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında neoplastik olmayan lezyonlar için başlıca hedef organın uterus olduğu görülmüştür (dilatasyon, vasküler ektazi, hiperplaziendotelyal hücre hiperplazisi, enflamasyon ve/veya epitelyal hiperplazi). 5, 15 ve 40 mg/kg/gündozlarında nilotinib uygulanmasını takiben karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır. En yüksekdoz düzeyindeki maruziyetler (EAA cinsinden) insanlarda 800 mg/gün dozda nilotinibe günlükkararlı durum maruziyetinin (EAA'ya dayalı) yaklaşık 2 ila 3 katını temsil etmiştir.

Nilotinibin 30, 100 ve 300 mg/kg/gün dozunda uygulandığı 26 haftalık Tg.rasH2 fare karsinojenisite çalışmasında, 800 mg/kg'lık maksimum onaylı dozda (günde iki kez 400 mgolarak uygulanan) insan maruziyetinin yaklaşık 30 ila 40 katını (EAA temelinde) temsil eden300 mg/kg'da deri papillomu/karsinomları tespit edilmiştir. Deri neoplastik lezyonları için EtkiGözlenmeyen Düzey, 800 mg/kg'lık maksimum onaylı dozda (günde iki kez 400 mg olarakuygulanan) insan maruziyetinin yaklaşık 10 ila 20 katını temsil eden 100 mg/kg'dır. Neoplastikolmayan lezyonlar için başlıca hedef organlar deri (epidermal hiperplazi), gelişmekte olan dişler(üst kesici dişlerde enamel organın (diş minesi) dejenerasyon/atrofisi veya dişetinde/üst kesicidişlerin diş etleri odontojenik epitelyumunda enflamasyon) ve timüs (lenfosit azalmasıinsidansında ve/veya şiddetinde artış) olmuştur.

Üreme toksisitesi ve fertilite çalışmaları

Nilotinib teratojeniteyi indüklememiş, fakat maternal toksisiteye de yol açan dozlarda embriyo-ve fetotoksisiteye yol açmıştır. Hem erkeklerin hem de kadınların tedavi edildiği fertilite çalışmasında da, kadınların tedavi edildiği embriyotoksisite çalışmasında da artmış birpostimplantasyon kaybı gözlenmiştir. Embriyotoksisite çalışmalarında, sıçanlarda embriyo-letalite ve fötal etkiler (çoğunlukla azalmış fetus ağırlıkları, yüz kemiklerinin (kaynaşmışmaksilla/zigomatik) viseral ve iskeletsel değişimlerinin prematüre füzyonu) ve tavşanlardafetüs rezorpsiyonunda artış ve iskeletsel değişimler mevcuttur. Sıçanlarda yapılan bir doğumöncesi ve doğum sonrası gelişim çalışmasında, annenin nilotinibe maruziyeti, fiziksel gelişimparametrelerinde ilişkili değişikliklerle birlikte yavruların vücut ağırlığında azalmaya veyavrularda çiftleşme ve doğurganlık indekslerinde azalmaya neden olmuştur.

Dişilerde Advers Etki Gözlenmeyen Düzeylerdeki nilotinib maruziyetinin genellikle, insanlarda 800 mg/gün ile elde edilenden daha düşük ya da buna eşit olduğu gözlenmiştir.

İnsanlar için önerilen dozun yaklaşık 5 katı olan test edilen en yüksek doza kadar, erkek ve dişi sıçanlarda sperm sayısı/motilitesi ya da fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Juvenil hayvan çalışmaları

Bir çalışmada, juvenil sıçanlara oral gavaj yoluyla doğumun ilk haftasından genç erişkinlik dönemine kadar (doğumdan sonra 70. güne kadar) 2, 6 ve 20 mg/kg/gün dozlarında nilotinibuygulanmıştır. Standart çalışma parametrelerinin yanı sıra, gelişimsel işaretler, MSS etkileri,çiftleşme ve fertilite için değerlendirmeler yapılmıştır. Her iki cinsiyette vücut ağırlığındakiazalmaya ve erkeklerde prepusyal ayrılmanın gecikmesine (ağırlıktaki azalmayla ilişkiliolabilir) dayalı olarak, jüvenil sıçanlarda Etki Gözlenmeyen Düzey 6 mg/kg/gün olarak kabuledilmiştir. Jüvenil hayvanlar, yetişkinlere göre nilotinibe karşı artan bir duyarlılıksergilememiştir. Ek olarak, jüvenil sıçanlardaki toksisite profili, yetişkin sıçanlardagözlemlenenle benzerdir.

Fototoksisite çalışmaları

Nilotinibin UV-B ve UV-A aralığında ışığı absorbe ettiği ve deriye dağılarak

in vitroin vivo

ortamdafototoksisite görülmemiştir. Bu nedenle, nilotinibin hastalarda fotosensitizasyona yol açmariski çok düşük kabul edilmektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz Monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Krospovidon Sodyum Lauril SülfatKolloidal Silikon DioksitMagnezyum Stearat

Kapsül İçeriği

Jelatin (sığır kaynaklı)

Titanyum Dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/Al blisterler.

28 veya 112 kapsül içeren kutularda piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TOBIO® İlaç San. ve Tic. AŞ.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/283

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 14.07.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI