Celact 500 Mg Dağılabilir Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni gü venlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

CELACT 500 mg dağılabilir tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

500 mg

Yardımcı Maddeler

Laktoz monohidrat 174 mg

Sodyum lauril sülfat 60 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Dağılabilir tablet

Kirli beyaz renkli, yuvarlak, düz, kenarları eğimli dağılabilir tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CELACT 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır.

CELACT ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (alfa -talasemi intermedia, beta- talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaşve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun> 5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin > 800 mcg/L olması) tedavisindeendikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu < 3mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300mcg/L olduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

CELACT tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L olduğunda) başlanmasıönerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tabletdozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır. Aşırı demiryükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve risklergöz önüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir.

Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin CELACT ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg'dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kgCELACT kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarakgünde 10 mg/kg CELACT kullanılması düşünülebilir.

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda CELACT başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta CELACT tedavisine, başlangıçdozu olarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir).

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre CELACT dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 5-10 miligram/kilogramlıkbasamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötikhedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir.30 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeyleri sürekli2500 mikrogram/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimi göstermeyen)hastalarda, 40 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılanCELACT ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasındansonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 30 mg/kg'a varan dozlarda sadece çok az hemosiderozkontrolü elde edilirse, ilave artırma (maksimum 40 mg/kg'a) tatmin edici bir kontrolsağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kg üzerindekidozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli vemümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 40 mg/kg'dan daha yüksekdozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir.

30 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 gg/L'nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimigösteriyor) dozda 5 ila 10 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serumferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/ L arasında) olanhastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyon riskinin enaza indirilmesi amacıyla dozun 5 ila 10 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serumferritin düzeyleri sürekli olarak 500 mikrogram/ L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir

2

konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mikrogram/ L olması) başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve butayin yönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayanhastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde CELACT için önerilen başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir. Hastanın LIC değeri >7 mgFe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/ L ise ve azalmaeğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 5 ila10 mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedirçünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyinüzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LlC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/ L olduğu hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >10 mg/kg'ye arttırıldığı hastalarda LlC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/ L olması durumunda dozun 10 mg/kg veya dahaaltına azaltılması önerilmektedir.

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/ L) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir.

Uygulama şekli:

CELACT, günde 1 defa, aç karnına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır.

Tabletler, bir bardak (100 - 200 mL) su veya portakal ya da elma suyu içerisinde, ince bir süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyon içildikten sonra,bardakta kalabilecek herhangi bir artık, az miktarda su veya meyve suyuyla yenidensüspansiyon haline getirilerek içilmelidir. Tabletler çiğnenmemeli veya tüm olarakyutulmamalıdır. Ürünün karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürmeve yavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60mL /dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği

CELACT şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz bölüm 4.4 ve bölüm 5.2). Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar içindoz, dikkate değer bir oranda azaltılmalı ve bunu takiben, % 50 sınırına kadar progresif birşekilde arttırılmalıdır ve CELACT bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Karaciğer

3

fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz bölü m 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Hafif şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh A) hastalar için doz ayarlamasına gerekyoktur.

Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtınıdeğerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesinin heray izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücutağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir dozgerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlamasıyapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 10 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir (bkz. bölüm4.4). Serum ferritin <800 mikrogram/L olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahipolduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kreatinin klerensi <60mL /dakika olan hastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamışolduğundan, bu tip kombinasyonlarda ( bkz. Bölüm 4.5),

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda, kontrendikedir.

Kreatin klerensi

Hastanın klinik durumuna göre tedavi yeniden başlatılabilir.

Renal tübüler fonksiyon belirteçlerinin seviyelerinde anormallikler meydana gelirse ve/veya klinik olarak endike ise, dozun azaltılması veya dozlara ara verilmesi de düşünülebilir:

• Proteinüri (tedaviden önce veya sonrasında ayda bir test yapılmalıdır)

• Diyabetik olmayan kişilerde glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat, magnezyumveya ürat seviyeleri, fosfatüri, aminoasidüri (gerektiği şekilde izlem).

Renal tübüloj^ati ^^ırl ıklı ol ^rak CiELAta T" ile tedı^'vi edilen bet;^ talasemili çocuklarda, 'r'e adöles;^nlarda Irildiri lmiştir.

Hastalar bir böbrek u^reanın^ yönlendirilmelidir ve do^un azaltılması veya doklara ara verilideşine r^ibIren aşağıdakiler meydana gelirse ileri özel araştırmalar (böbrek biyopsisi gibi)düşünülebilir:

Sferum kreatinin ömemii ölçüde yüka^la seyreder ve Başka t)ir bcitırek fbnicsiyon belirtecinc^e; kalıcıpdo1;rinüri, Farıcib)ni aendrcrınu).

Karaciğer fonksiyonu:

CELACT ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bazıları ölümcül olan karaciğer yetmezliği vakalarıraporlanmıştır. Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda şiddetliformlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili vakalarmeydana gelebilir. CELACT tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişikliklergelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopati düşünülmesi ve amonyak düzeylerininölçülmesi önerilir. Özellikle akut hastalığı olan çocuklarda olmak üzere, hacim kaybına yol açanolaylar (ishal veya kusma gibi) yaşayan hastalarda yeterli hidrasyonun korunmasına dikkatedilmelidir. Karaciğer yetmezliği olgularının çoğu, önceden mevcut karaciğer rahatsızlıkları(siroz ve Hepatit C dahil) ve çoklu organ yetmezliği dahil olmak üzere önemli komorbiditeleriolan hastalarda görülmüştür. Karaciğer yetmezliğinde etken ya da ağırlaştırıcı bir faktör olarakCELACT'ın rolü göz ardı edilemez (bkz. bölüm 4.8).

Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay süresince 2 haftada bir ve ardından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serum transaminazdüzeylerinde başka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresif yükselme olduğutakdirde, CELACT tedavisine ara verilmelidir. Karaciğer testindeki anormalliklerin sebebiaçıklığa kavuşturulduktan ya da değerler normal düzeylere döndükten sonra, tedaviye dahadüşük bir dozda dikkatle tekrar başlanması, ardından dozun aşamalı olarak yükseltilmesidüşünülebilir.

CELACT, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Child-

Pugh Sınıf C) (bkz. bölüm 5.2)

_

Tablo 2 Güvenlik izlemi önerilerinin özeti

Test	Takip Sıklığı
Serum kreatinin,	Tedaviden önce iki kez. Tedavinin ilk ayında Doz değişikliği (formülasyon değişikliği dahil) yapıldıktan sonraki ilk ay boyuncaher hafta, sonrasında ayda bir.
Kreatinin klerensi, ve/veya plazma sistatin C	Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında, Doz değişikliği (formülasyon değişikliği dahil) yapıldıktansonraki ilk ay boyunca her hafta,sonrasında ayda bir.
Proteinüri	Tedaviden önce, Aylık
Renal tubular fonksiyonu ile ilgili diğer testler (diyabetik olmayanlardaglikozüri, ve serum potasyum, fosfat,magnezyum veya ürat seviyesinindüşmesi, fosfatüri aminoasidüri	Gerekli olduğunda.
Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz.	Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir, Sonrasında ayda bir defa.
İşitme ve görme ile ilgili testler.	Tedaviden önce, Sonrasında yılda bir defa.

Yaşam beklentisinin kısa olduğu hastalarda (örn. yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), özellikle de eşlik eden hastalıkların advers olay riskini artırabileceği durumlarda, CELACT'ınyararı sınırlı olabilir ve risklerden daha düşük olabilir. Sonuç olarak, bu hastalarda CELACT iletedavi önerilmemektedir.

Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1). Sonuç olarak, CELACT tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünü takipetmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, ağır demir yükü olan transfüzyona bağımlı olmayançocukları CELACT ile tedavi etmeden önce hekim, bu tip hastalarda uzun süreli maruziyetinsonuçlarının günümüzde halen bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal bozukluklar

Deferasiroks alan çocuklar ve adölesanlar dahil olmak üzere, hastalarda üst gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji bildirilmiştir. Bazı hastalarda birden fazla ülser gözlenmiştir (bkz. Bölüm4.8). Sindirim perforasyonu ile komplike olan ülser raporları olmuştur. Ayrıca, özelliklehematolojik maligniteleri ve / veya düşük trombosit sayıları olan yaşlı hastalarda ölümcülgastrointestinal kanamalar bildirilmiştir. CELACT tedavisi sırasında doktorlar ve hastalargastrointestinal ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomlarına karşı tetikte olmalıdır.Gastrointestinal ülserasyon veya hemoraji durumunda, CELACT tedavisi kesilmeli ve ekdeğerlendirme ve tedavi derhal başlatılmalıdır. CELACT'ı NSAID'ler, kortikosteroidler veya oralbifosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen maddelerle kombinasyon halinde kullananhastalarda, antikoagülan alan hastalarda ve trombosit sayısı 50.000/mm³'ün (50 x 10⁹/L) altındaolan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Deri rahatsızlıkları:

CELACT tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedaviye ara verilmesi gerektiğinde, deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşükdozda olmak üzere tedaviye tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetlivakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya da ölümcülolabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. Bir SCAR'dan şüpheedilmesi durumunda CELACT derhal bırakılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır. Reçete edilirkenhastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verilmeli vehastalar yakından izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

CELACT kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Eğer butür reaksiyonlar meydana gelirse CELACT tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi müdahalelergerçekleştirilmelidir. Anaflaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamış olanhastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Görme ve işitme:

CELACT tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri, katarakt, göziçi basıncında artış, retina bozuklukları) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). CELACT tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dahilgörme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanmasıönerilir. Bu test sonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulmasıdüşünülebilir.

Kan bozuklukları:

CELACT ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası agranülositoz, lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Buhastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojikbozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, etken ya da ağırlaştırıcı rolügöz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2). Yüksek dozda tedavininuygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığa yakın olduğunda doz azaltımıveya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritin düzeylerinin yakından izlenmesiönerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500 mikrogram/L (kan transfüzyonlarına bağlı kronikdemir yüklenmesinde) ya da <300 mikrogram/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemisemptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

İki klinik çalışmada, 5 yaşa kadar deferasiroks ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme ve cinsel gelişim etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bununla birlikte, transfüzyona bağlı aşırı demiryükü olan pediyatrik hastaların yönetiminde genel bir önlem olarak, tedavi öncesinde ve düzenliaralıklarla (her 12 ayda bir) vücut ağırlığı, boy ve cinsel gelişim izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların CELACT ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir.

Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

Laktoz içeriği:

Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks için 0,35 mg) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroks'un diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarınm güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir.

Gıda ile etkileşim:

Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranını değişebilen derecelerde artırmıştır. Bu nedenle CELACT, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihenher gün aynı saatte alınmalıdır (bkz bölüm 4.2).

CELACT'ın sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz) ve güçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT)indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz) eşzamanlı uygulanması, deferasiroksmaruziyetinde %44'lük bir azalmaya (%90 GA: %37 - %51) yol açmıştır . Bu nedenle,CELACT'ın güçlü UGT indükleyicilerle birlikte uygulanması (örn., rifampisin, karbamazepin,fenitoin, fenobarbital, ritonavir), CELACT etkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanınserum ferritin düzeyi beraber kullanım sırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiğitakdirde CELACT dozunda ayarlama yapılmalıdır.

Enterohepatik geri döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17 (90% GA: 8% - 26%)azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililikteki olası bir düşüşe bağlıolarak, deferasiroks CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin,simvastatin, hormonal doğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halindekullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, süspanse olabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0,5mg'lık tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin EAA ve Cmaxdeğerlerini sırasıyla yaklaşık 2,3 kat (%90 GA [2,03 2,63]) ve 1,6 kat (%90 GA 81,42 1,84])artırmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozajlar ile etkileşim belirlenmediğindendeferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınıl malıdır. Kombinasyon gerekliolursa, dikkatli klinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz., bölüm 4.4).Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardıedilemez.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün

tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofılin EAA değerinde %84'lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73 ila %95 arasında). Tek doz C_mak_sdeğeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin C _mak_s değerindebir artış beklenmektedir. Bu nedenle, CELACT ve teofilinin birlikte kullanımıönerilmemektedir. CELACT ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilinkonsantrasyonu takibi ve olası teofilin doz azaltımı düşünülmelidir. CELACT ve diğerCYP1A2 substratları (alosetron, kafein, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, teofilin,tizanidin) arasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafındanmetabolize olan ve dar terapötik indekse sahip maddeler için (örn., klozapin, tizanidin), teofilinile aynı öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşükolmasına rağmen CELACT alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.NSAIİ'lar(yüksek dozda asetilsalisilik asidi de içeren), kortikosteroidler ya da oralbisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarlakombinasyon halinde CELACT kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir(bkz. bölüm 4.4). CELACT'ın antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinalkanama riskini arttırabilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinikizlem gerekmektedir.

Eşzamanlı deferasiroks ve busulfan uygulaması busulfan maruziyetinde artışla sonuçlanmaktadır; ancak etkileşimin mekanizması henüz belirsizdir. Mümkünse, doz ayarlanması için busulfan testdozunun farmakokinetiğinin (EAA, klirens) değerlendirilmesi yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CELACT, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. 4.5.). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, CELACT kullandıkları sırada ek veya alternatif hormonal olmayanbir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak CELACT gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Önlem olarak, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında EXJADE'in kullanılmaması önerilir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızla ve geniş ölçüde anne sütüne geçtiğini göstermiştir. . Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Deferasiroksuninsan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. CELACT kullanan annelerin, bebekleriniemzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut değildir (Bkz bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroksun araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör bir etkiye sahiptir. Yaygın olmayan sıklıkla görülen bir advers reaksiyon olan sersemlik hali deneyimleyen hastalar, araçveya makine kullanırken dikkatli olmalıdır (bkz bölüm 4.8).

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pediyatrik ve yetişkin hastalarda deferasiroks dağılabilen tabletler ile kronik tedavi sırasında bildirilen en sık reaksiyonlar gastrointestinal rahatsızlıklar (genelde mide bulantısı, kusma, diyareve karın ağrısı) ve deri döküntüsüdür. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrik hastalarda ve yaşlılardadaha yaygındır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafif-orta şiddettedirve çoğunlukla, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık % 36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediatrik hem de erişkinhastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonrakiyıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğertransaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm 4.4).

CELACT kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetli kutanözadvers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, anemi kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil) ¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Larinkste ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişkinlik, hazımsızlık

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser,

gastrit
Seyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazisBilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^1,2

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu
Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, hipersensitif vaskülit¹, ürtiker¹, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN) ¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi

14

Yaygın: Proteinüri
Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk² (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği ^1,2, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renal tübüler

nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası raporlanan yan etkilerdir. Bunlar, güvenilir bir görülme sıklığı belirlemeninveya tıbbi ürüne maruziyet ile nedensel ilişki kurmanın, her zaman mümkün olmadığı spontanraporlardan elde edilmiştir.

² Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili şiddetli formlarbildirilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı:

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların % 2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir.Hepatit düşündüren, normalin üst sınırından 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri,(% 0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyim sırasında deferasiroks ile bazen ölümcülseviyede olan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.4). Pazarlama sonrası metabolikasidoz raporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renaltübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen birkomplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Safra ile ilgili altta yatan durumlarındokümante edilmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demir şelasyontedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitmekaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2,102 erişkin ve pediatrik betatalasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkin hastalarda%13,2 (%95 GA: %14,4 ila %12,1; n=935) ve pediatrik hastalarda %9,9'luk (%95 GA:%11,1 ila %8,6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadartakip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde başka azalma gözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalardayürütülen 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal(%9,1), döküntü (%9,1) ve bulantı (%7,3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylarolmuştur. Hastaların sırasıyla % 5,5 ve % 1,8'sinde anormal serum kreatinin ve kreatinin klirensdeğerleri bildirilmiştir. Hastaların % 1,8'inde, karaciğer transaminazlarında başlangıcın 2katından ve normalin üst sınırının 5 katından daha fazla yükselme olduğu bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopatibildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli adversreaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)