Celact 125 Mg Dağılabilir Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BILGISI¡Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni gü venlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADICELACT 125 mg dağılabilir tablet 2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin MaddeDeferasiroks 125 mg Yardımcı MaddelerLaktoz monohidrat 43,5 mg Sodyum lauril sülfat 15 mg Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTIK FORMDağılabilir tablet Kirli beyaz renkli, yuvarlak, düz, kenarları eğimli dağılabilir tabletlerdir. 4. KLİNİK ÖZELLIKLER4.1. Terapötik endikasyonlarCELACT 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. CELACT ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (alfa -talasemi intermedia, beta- talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaşve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun> 5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin > 800 mcg/L olması) tedavisindeendikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu < 3mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300mcg/L olduğunda tedavi sonlandırılır. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:CELACT tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L olduğunda) başlanmasıönerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tabletdozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır. Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır. Aşırı demiryükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve risklergöz önüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir. Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Başlangıç dozu Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin CELACT ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg'dır. Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kgCELACT kullanılması düşünülebilir. Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarakgünde 10 mg/kg CELACT kullanılması düşünülebilir. Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda CELACT başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta CELACT tedavisine, başlangıçdozu olarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir). İdame dozu Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre CELACT dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 5-10 miligram/kilogramlıkbasamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötikhedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir.30 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeyleri sürekli2500 mikrogram/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimi göstermeyen)hastalarda, 40 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılanCELACT ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasındansonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 30 mg/kg'a varan dozlarda sadece çok az hemosiderozkontrolü elde edilirse, ilave artırma (maksimum 40 mg/kg'a) tatmin edici bir kontrolsağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kg üzerindekidozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli vemümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 40 mg/kg'dan daha yüksekdozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir. 30 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 gg/L'nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimigösteriyor) dozda 5 ila 10 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serumferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/L arasında) olanhastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyon riskinin enaza indirilmesi amacıyla dozun 5 ila 10 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serumferritin düzeyleri sürekli olarak 500 mikrogram/L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir. Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir 2konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mikrogram/L olması) başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve butayin yönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayanhastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatliolunmalıdır. Başlangıç dozu: Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde CELACT için önerilen başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır. Doz ayarlamaları: Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir. Hastanın LIC değeri >7mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/ L ise ve azalmaeğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 5 ila10 mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedirçünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyinüzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır. LlC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/L olduğu hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg'yi geçmemelidir. Dozun >10 mg/kg'ye arttırıldığı hastalarda LlC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/L olması durumunda dozun 10 mg/kg veya dahaaltına azaltılması önerilmektedir. Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/L) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir. Uygulama şekli:CELACT, günde 1 defa, aç karnına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır. Tabletler, bir bardak (100 - 200 mL) su veya portakal ya da elma suyu içerisinde, ince bir süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyon içildikten sonra,bardakta kalabilecek herhangi bir artık, az miktarda su veya meyve suyuyla yenidensüspansiyon haline getirilerek içilmelidir. Tabletler çiğnenmemeli veya tüm olarakyutulmamalıdır. Ürünün karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürmeve yavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60mL/dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir. Karaciğer yetmezliğiCELACT şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz bölüm 4.4 ve önlemleri ve bölüm 5.2). Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B)hastalar için başlangıç doz, dikkate değer bir oranda azaltılmalı ve bunu takiben % 50 sınırınakadar progresif bir şekilde arttırılmalıdır ve CELACT bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. 3Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Hafif şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh A) hastalar için doz ayarlamasınagerek yoktur. Pediyatrik popülasyon23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur. Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir. (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtınıdeğerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesinin heray izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücutağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır. 2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir dozgerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlamasıyapılarak takip edilmelidir. Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 10 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serum ferritin<800 mikrogram/L olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir. Geriyatrik popülasyonYaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahipolduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir. 4.3. Kontrendikasyonlar• Kreatinin klerensi <60mL/dakika olan hastalarda, • Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamışolduğundan, bu tip kombinasyonlarda, • Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda, kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriBöbrek fonksiyonu: Deferasiroks sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir. Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez > %33'ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığın üst sınırınınüzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğu görülmüştür. Serumkreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, doz ayarlamasıyapılmadan <%33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serum kreatinin artışıher zaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir. Bazı durumlarda, sadece doz azaltıldıktan sonra serum kreatinin değerlerinde bir stabilizasyon gözlenmiştir. Deferasiroks'un pazarlama sonrası kullanımım takiben akut böbrek yetmezliğiolguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı pazarlama sonrası vakalarda, böbrek fonksiyonbozukluğu, geçici veya kalıcı diyaliz gerektiren böbrek yetmezliğine yol açmıştır. Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksek dozdadeferasiroks ve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olan hastalar (erişkin bir hasta için<7 mL/kg/ay paketlenmiş kırmızı kan hücresi ya da <2 ünite/ay) için özel dikkat gösterilmelidir.Klinik çalışmalarda, 30 mg/kg'ın üzerine doz yükseltme sonrasında renal advers olaylarda artışgözlenmemiş olmakla birlikte, 30 mg/kg'ın üzerindeki deferasiroks dozları ile birlikte renaladvers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır. Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir. Serum kreatinin, kreatinin klerensiCELACT ile tedaviye başlamadan önce, tedavi başlatıldıktan veya modifiye edildikten(formülasyon değişikliği dahil) sonraki ilk bir ayda haftada bir, ardından ayda birizlenmelidir. Önceden mevcut böbrek hastalıkları olan hastalar ve böbrek fonksiyonunubaskılayan tıbbi ürünler almakta olan hastalar, komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altındaolabilirler. Diyare ya da kusma gelişen hastalarda yeterli hidrasyonun sürdürülmesine dikkatedilmelidir.Deferasiroks ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Bu hastaların büyük ço ğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconisendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğurahatsızlıklar mevcuttur. Asit -baz dengesi bu popülasyonlarda klinik açıdan endike olduğu şekildeizlenmelidir. Metabolik asidoz gelişen hastalarda CELACT tedavisine ara verilmesidüşünülmelidir. Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası şiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili renal tübülopati(Fanconi sendromu gibi) ve böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. CELACT tedavisi sırasındazihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopatidüşünülmeli ve amonyak düzeyleri ölçülmelidir. Tablo 1 Böbrek izlemi tedavisinde doz ayarlaması ve tedaviye ara verilmesi
Günlük dozun 10 mg/kg/gün azaltılmasıeğer arka arkayaikivizitte aşağıdaki böbrek parametreleri gözlenirse ve başka nedeni
Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay süresince 2 haftada bir ve ardından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serum transaminaz düzeylerindebaşka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresif yükselme olduğu takdirde, CELACTtedavisine ara verilmelidir. Karaciğer testindeki anormalliklerin sebebi açıklığa kavuşturulduktanya da değerler normal düzeylere döndükten sonra, tedaviye daha düşük bir dozda dikkatle tekrarbaşlanması, ardından dozun aşamalı olarak yükseltilmesi düşünülebilir. CELACT, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Child-Pugh Sınıfı C) (bkz. bölüm 5.2)
Yaşam beklentisinin kısa olduğu hastalarda (örn. yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), 8özellikle de eşlik eden hastalıkların advers olay riskini artırabileceği durumlarda, CELACT'ın yararı sınırlı olabilir ve risklerden daha düşük olabilir. Sonuç olarak, bu hastalarda CELACT iletedavi önerilmemektedir. Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır. Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1). Sonuç olarak, CELACT tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünü takipetmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, ağır demir yükü olan transfüzyona bağımlı olmayançocukları CELACT ile tedavi etmeden önce hekim, bu tip hastalarda uzun süreli maruziyetinsonuçlarının günümüzde halen bilinmediğinin bilincinde olmalıdır. Gastrointestinal bozukluklarDeferasiroks alan çocuklar ve adölesanlar dahil olmak üzere, hastalarda üst gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji bildirilmiştir. Bazı hastalarda birden fazla ülser gözlenmiştir (bkz. Bölüm4.8). Sindirim perforasyonu ile komplike olan ülser raporları olmuştur. Ayrıca, özelliklehematolojik maligniteleri ve / veya düşük trombosit sayıları olan yaşlı hastalarda ölümcülgastrointestinal kanamalar bildirilmiştir. CELACT tedavisi sırasında doktorlar ve hastalargastrointestinal ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomlarına karşı tetikte olmalıdır.Gastrointestinal ülserasyon veya hemoraji durumunda, CELACT tedavisi kesilmeli ve ekdeğerlendirme ve tedavi derhal başlatılmalıdır. CELACT'ı NSAID'ler, kortikosteroidler veya oralbifosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen maddelerle kombinasyon halinde kullananhastalarda, antikoagülan alan hastalarda ve trombosit sayısı 50.000/mm3'ün (50 x 109/L) altındaolan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Deri rahatsızlıkları: CELACT tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedaviye ara verilmesi gerektiğinde, deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşükdozda olmak üzere tedaviye tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetlivakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir. Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya da ölümcülolabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. Bir SCAR'dan şüpheedilmesi durumunda CELACT derhal bırakılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır. Reçete edilirkenhastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verilmeli vehastalar yakından izlenmelidir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları: CELACT kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Eğer butür reaksiyonlar meydana gelirse CELACT tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi müdahalelergerçekleştirilmelidir. Anaflaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamış olanhastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Görme ve işitme: CELACT tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri, katarakt, göziçi basıncında artış, retina bozuklukları) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). CELACT tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dahilgörme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanmasıönerilir. Bu test sonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulmasıdüşünülebilir. Kan bozuklukları: CELACT ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası agranülositoz, lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Buhastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojikbozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, etken ya da ağırlaştırıcı rolügöz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir. Dikkate alınacak diğer unsurlar: Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2). Yüksek dozda tedavininuygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığa yakın olduğunda doz azaltımıveya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritin düzeylerinin yakından izlenmesiönerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500 mikrogram/L (kan transfüzyonlarına bağlı kronikdemir yüklenmesinde) ya da <300 mikrogram/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemisemptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir. İki klinik çalışmada, 5 yaşa kadar deferasiroks ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme ve cinsel gelişim etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bununla birlikte, transfüzyona bağlı aşırı demiryükü olan pediyatrik hastaların yönetiminde genel bir önlem olarak, tedavi öncesinde ve düzenliaralıklarla (her 12 ayda bir) vücut ağırlığı, boy ve cinsel gelişim izlenmelidir. Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların CELACT ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir. Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez. Laktoz içeriği: Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks için 0,35 mg) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriDeferasiroks'un diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir. Gıda ile etkileşim: Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranım değişebilen derecelerde artırmıştır. Bu nedenle CELACT, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihenher gün aynı saatte alınmalıdır (bkz bölüm 4.2,). CELACT'ın sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar: Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz) ve güçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT)indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz) eşzamanlı uygulanması, deferasiroksmaruziyetinde %44'lük bir azalmaya (%90 GA: %37 - %51) yol açmıştır . Bu nedenle,CELACT'ın güçlü UGT indükleyicilerle birlikte uygulanması (örn., rifampisin, karbamazepin,fenitoin, fenobarbital, ritonavir), CELACT etkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanınserum ferritin düzeyi beraber kullanım sırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiğitakdirde CELACT dozunda ayarlama yapılmalıdır. Enterohepatik geri döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2). CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17 (90% GA: 8% - 26%)azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililikteki olası bir düşüşe bağlıolarak, deferasiroks CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin,simvastatin, hormonal doğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halindekullanıldığında dikkatli olunmalıdır. CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, süspanse olabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0,5mg'lık tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin EAA ve Cmaxdeğerlerini sırasıyla yaklaşık 2,3 kat (%90 GA [2,03 2,63]) ve 1,6 kat (%90 GA 1,42 1,84])artırmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozajlar ile etkileşim belirlenmediğindendeferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınıl malıdır. Kombinasyon gerekliolursa, dikkatli klinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz., bölüm 4.4).Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardıedilemez. CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAAdeğerinde %84'lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73 ila %95 arasında). Tek doz Cmaksdeğeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin C maks değerindebir artış beklenmektedir. Bu nedenle, CELACT ve teofilinin birlikte kullanımıönerilmemektedir. CELACT ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilin konsantrasyonu takibi ve olası teofılin doz azaltımı düşünülmelidir. CELACT ve diğer CYP1A2 substratları (alosetron, kafein, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, teofilin,tizanidin) arasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafındanmetabolize olan ve dar terapötik indekse sahip maddeler için (örn., klozapin, tizanidin), teofilinile aynı öneriler geçerlidir. Diğer bilgiler:Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşükolmasına rağmen CELACT alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.NSAIİ'lar (yüksek dozda asetilsalisilik asidi de içeren), kortikosteroidler ya da oralbisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarlakombinasyon halinde CELACT kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir(bkz. bölüm 4.4 ). CELACT'ın antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinalkanama riskini arttırabilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlemgerekmektedir. Eşzamanlı deferasiroks ve busulfan uygulaması busulfan maruziyetinde artışla sonuçlanmaktadır; ancak etkileşimin mekanizması henüz belirsizdir. Mümkünse, doz ayarlanması için busulfan testdozunun farmakokinetiğinin (EAA, klirens) değerlendirilmesi yapılmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerEtkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi C'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)CELACT, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. 4.5.). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, CELACT kullandıkları sırada ek veya alternatif hormonal olmayanbir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilir. Gebelik dönemiÖnlem olarak CELACT gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.Önlem olarak, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında CELACT'ın kullanılmaması önerilir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir(bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Laktasyon dönemiHayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve geniş ölçüde anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Deferasiroksun insansütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. CELACT kullanan annelerin, bebeklerini emzirerekbeslemeleri önerilmez. Üreme yeteneği/Fertilite:Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut değildir (Bkz bölüm 5.3). 4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerDeferasiroksun araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör bir etkiye sahiptir. Yaygın olmayan sıklıkla görülen bir advers reaksiyon olan sersemlik hali deneyimleyen hastalar, araçveya makine kullanırken dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiPediyatrik ve yetişkin hastalarda deferasiroks dağılabilen tabletler ile kronik tedavi sırasında bildirilen en sık reaksiyonlar gastrointestinal rahatsızlıklar (genelde mide bulantısı, kusma, diyareve karın ağrısı) ve deri döküntüsüdür. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrik hastalarda ve yaşlılardadaha yaygındır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafif-orta şiddettedirve çoğunlukla, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır. Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık % 36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediatrik hem de erişkinhastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonrakiyıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğertransaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm 4.4). CELACT kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetli kutanözadvers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastalıklarıBilinmiyor: Pansitopeni1, trombositopeni1, aneminin kötüleşmesi1, nötropeni1Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil) 1 Metabolizma ve beslenme hastalıklarıBilinmiyor: Metabolik asidoz1 Psikiyatrik hastalıklarYaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik Göz hastalıklarıYaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın olmayan: Sağırlık Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarYaygın olmayan: Larinkste ağrı Gastrointestinal hastalıklarYaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişklinlik, hazımsızlık Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenalülser, gastritSeyrek: ÖzofajitBilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon1, akut pankreatit1 Hepato-bilier hastalıklarYaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazisBilinmiyor: Karaciğer yetmezliği1, 2 Deri ve deri-altı doku hastalıklarıYaygın: Döküntü, kaşıntıYaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu1, hipersensitif vaskülit1, ürtiker1, alopesi1, eritema multiforme1, toksik epidermal nekroliz (TEN) 1 Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıÇok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: ProteinüriYaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk2 (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği 1,2, tübülointerstisyel nefrit1, nefrolitiyazis1, renal tübüler nekroz1 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik 1 Pazarlama sonrası raporlanan yan etkilerdir. Bunlar, güvenilir bir görülme sıklığı belirlemeninveya tıbbi ürüne maruziyet ile nedensel ilişki kurmanın, her zaman mümkün olmadığı spontanraporlardan elde edilmiştir. 2 Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili şiddetli formlarbildirilmiştir. Seçilen advers reaksiyonların tanımı:Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların % 2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir.Hepatit düşündüren, normalin üst sınırından 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri,(% 0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyim sırasında deferasiroks ile bazen ölümcülseviyede olan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4). Pazarlama sonrası metabolikasidoz raporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renaltübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen birkomplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Safra ile ilgili altta yatan durumlarındokümante edilmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demir şelasyontedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitmekaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir. Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2,102 erişkin ve pediatrik betatalasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkin hastalarda%13,2 (%95 GA: %14,4 ila %12,1; n=935) ve pediatrik hastalarda %9,9'luk (%95 GA:%11,1 ila %8,6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadartakip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde başka azalma gözlenmemiştir. Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalardayürütülen 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal(%9,1), döküntü (%9,1) ve bulantı (%7,3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylarolmuştur. Hastaların sırasıyla % 5,5 ve % 1,8'sinde anormal serum kreatinin ve kreatinin klirensdeğerleri bildirilmiştir. Hastaların % 1,8'inde, karaciğer transaminazlarında başlangıcın 2 katındanve normalin üst sınırının 5 katından daha fazla yükselme olduğu bildirilmiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz., bölüm 4.4). 2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopatibildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir. 15Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir. Şüpheli adversreaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;[email protected];tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)4.9Doz aşımı ve tedavisiAkut doz aşımının erken belirtileri; abdominal ağrı, ishal, mide bulantısı ve kusma gibi sindirim sistemi etkileridir. Tedaviye ara verildikten sonra iyileşen karaciğer enzimi ve kreatinin artışıvakaları dahil olmak üzere karaciğer ve böbrek bozuklukları bildirilmiştir. lıkla uygulanmıştek bir 90 mg/kg doz, tedaviden sonra iyileşmiş Fanconi sendromuna neden olmuştur. Deferosiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı tedavisine yönelik standart prosedürler ve tıbbi olarak gerekli oldukça semptomatik tedavi uygulanabilir. 5.FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Demir şelatörü, ATC kodu: V03AC03 Etki mekanizması: Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks,vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan u zaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakıraffinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabitkalmasına neden olmaz. Farmakodinamik etkiler: Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks; kilo başına vücuttan günde sırasıyla0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik: Deferasiroks dağılabilen tabletler ile klinik etkililik çalışmaları yürütülmüştür. Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si2 ila 5 yaşındadır. Bu hastalar, beta -talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya daedinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemive ender görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır. Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroksun bir yıl boyunca kullanılması; vücuttaki total demiriişaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demir konsantrasyonunu sırasıylaortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuru ağırlığı) azaltmış ve serumferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926 mikrogram/L azalmasına nedenolmuştur. Aynı dozlardaki vü cuttan atılan demir: vücuda giren demir oranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demir uzaklaştırılmasının sağlandığınıgöstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzerterapötik yanıtlar sağlamıştır. Günde 10 mg/kg Deferasiroks 1 yıl boyunca kullanılması,seyrek olarak transfü zyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulananhastalarda net demir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ayölçülmesi, karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritindüzeylerinin, tedaviye alınan yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. MRG'ninkullanıldığı sınırlı klinik veriler (başlangıçta normal kardiyak fonksiyona sahip 29 hasta),deferasiroks 10-30 mg/kg/gün (suda dağılabilen tablet formülasyonu) ile 1 yıl süreli tedavininkalpteki demir düzeylerini azalabileceğini de göstermektedir (ortalama olarak, MRG T2* 18,3milisaniyeden 23,0 milisaniyeye yükselmiştir). Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizindedeferasiroksun deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunu göstermemiştir. Bu çalışmayailişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan vedeferasiroks (20 ve 30 mg/kg) ya da defer oksamin (35 ila >50 mg/kg) ile tedavi edilen hastaalt grubunda eşit etkinlik kriterleri elde edilmiştir. Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7mg Fe/ka olan ve deferasiroks (5 ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) iletedavi edilen hastalarda, iki şelatöre ilişkin doz uygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşitetkinlik gösterilmemiştir. Bu dengesizlik deferoksamin kullanan hastaların, protokoldebelirtilen dozdan daha yüksek olması koşuluyla çalışma öncesi dozlarına devam etmelerine izinverilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmışve bunlardan 28'i deferasiroks kullanmıştır. Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar Deferasiroks dozu) deferoksamin kadar etkinolabilmektedir. Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalarda prospektif olarakdeğerlendirilmemiştir. Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan, çeşitli ender anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks karaciğer demirkonsantrasyonu ve serum ferritinde, beta -talasemili hastalarda gözlenen benzer bir azalmayayol açmıştır. MDS (Düşük/Orta-1 risk) ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü olan 225 hastada plasebo kontrollü bir randomize bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, deferasiroksun olaysızsağkalım (EFS, ölümcül olmayan kalp veya karaciğer olaylarını içeren kompozit bir sonlanımnoktası) ve serum ferritin düzeyleri üzerinde olumlu bir etkisinin olduğunu göstermektedir.Güvenlilik profili yetişkin MDS hastalarında yapılan önceki çalışmalarla uyumlu olmuştur. 2 ila <6 yaşında (kayıtta) transfüzyonel hemosiderozu olan ve deferasiroks kullanmış 267 çocuk ile yapılan 5 yıl süreli bir gözlemsel çalışmada, genel yetişkinlere ve daha büyük pediatrikpopülasyona kıyasla 2 ila <6 yaşındaki pediatrik hastalarda, serum kreatininde >% 33 ve >2 ardışıkdurumda normalin üst sınırı üzerinde artış (% 3,1) ve alanin aminotransferazda (ALT) normalinüst sınırının 5 katından fazla artış (% 4,3) dahil deferasiroksun güvenlilik ve tolerabilite profilinde klinik anlamlı farklar görülmemiştir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla % 20,0 ve %8,3'ünde ALT ve aspartat aminotransferazda artışa dair bir seferlik olaylar bildirilmiştir.Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin güvenliliğinin değerlendirildiği birçalışmada, transfüzyona bağımlı talasemi veya miyelodisplastik sendromu olan 173 erişkin vepediatrik hasta 24 hafta süreyle tedavi edilmiştir. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlilik profili gözlenmiştir. Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda deferasiroks ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadadeğerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlük başlangıçdozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiği karşılaştırılmıştır.Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediatrik hasta kaydedilmiştir. Birincil etkililik parametresikaraciğer demir konsantrasyonunda (LIC) 12 aylık tedaviden sonra başlangıca göre meydanagelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncü çeyrekarasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda,deferasiroks toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalara yol açmıştır. Ortalamada karaciğerdemir konsantrasyonu deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün)3,80 mg Fe/g ka azalmış ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır(p<0,001). Ortalamada, serum ferritini deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda (başlangıçdozu 10 mg/kg/gün) 222,0 gg/L azalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 gg/Lartırmıştır (p<0,001). 5.2Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Oral deferasiroksun emiliminden sonra, maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre ortanca değeri (tmaks) 1,5-4 saa^ arasındadır. Deferasiroks tabletlerindekideferasiroksun mutlak biyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozdakinin %70'i kadardır.Total maruz kalım (EAA), yüksek miktarda yağ içeren (içerdiği kalorinin %50'sinden fazlasıyağlardan gelen) bir kahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık ikiye katlanmış; standart birkahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık %50 artmıştır. Yağ içeriği normal veya fazla olanyemeklerden 30 dakika önce alınması, deferasiroks biyoyararlanımının ( EAA) orta derecede(yaklaşık %13-25) artmasıyla sonuçlanmıştır. Dağılım:Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14litredir. Biyotransformasyon:Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Sağlıklı gönüllülerleyapılan bir çalışmada, tek doz deferasiroks uygulanmasından sonra kolestiramin uygulanması,deferasiroks maruziyetinde (EAA) % 45 azalma ile sonuçlanmıştır. Deferasiroksun anametabolik yolak glukuronidasyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından gerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (dozun yaklaşık %8'i) izlenmektedir. Hidroksiürenin, invitrokoşullarda deferasiroks metabolizmasını inhibe ettiği gözlenmemiştir.Eliminasyon:Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun%8'i). Eliminasyon yarılanma-ömrü (t1/2) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir.Deferasiroksun safra yolu ile atılımında MRP2 ve MXR (BCRP) taşıyıcıları rol oynar. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Kararlı durum halinde deferasiroksun Cmaks and EAA0-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak lineer bağlantılı şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3-2,3'tür . Hastalardaki karakteristik özelliklerPediyatrik popülasyon:Ergenlerin (12 - < 17 ya ş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşındanküçük çocuklardaki maruziyet, erişkinlerdekinden %50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozuher hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi birsonuca yol açması beklenmez. Cinsiyet:Kadınlarda deferasiroksun görü nürdeki klerensi, erkeklere kıyasla % 17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun,klinikte herhangi bir sonuca yol a çması beklenmez. Geriyatrik popülasyon:Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir. Karaciğer/ Böbrek yetmezliği:Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır. Tek doz 20 mg/kg deferasiroks dağılabilir tabletlerin kullanıldığı bir klinik çalışmada, ortalama maruziyet, normal karaciğer fonksiyonuna sahip deneklerle karşılaştırıldığında hafif karaciğeryetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A) %16 ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda (Child Pugh Sınıfı B) %76 artmıştır. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olanolgularda deferasiroksun ortalama Cmaks değeri %22 artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği(Child Pugh Sınıf C) olan bir hastada maruziyet 2,8 kat daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4). 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKlinik olmayan veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir 19tehlike ortaya koymamaktadır. Ba şlıca toksik bulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Böbrektoksisitesinin öncelikle; daha önce demir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlıolduğu düşünülmektedir. In vitro genotoksisite testleri ya negatif (Ames testi, kromozomal anomali testi) ya da pozitiftir (V79 taraması). Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlardakaraciğer olmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tipetkiler daha önce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık birçalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada p53+/- heterozigot farelere uygulandığındakarsinojenik bulunmamıştır. Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlardaşiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonlarınsıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veyaüreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır. 6. FARMASOTIK ÖZELLİKLERDeferasiroks, bir demir şelatörüdür. Deferasiroks, beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Molekül ağırlığı 373,4'tür. 6.1.Yardımcı maddelerin listesiKrospovidon Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) Mikrokristalin selüloz KopovidonSodyum lauril sülfatKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat 6.2 GeçimsizliklerÜrünün karbonatlı içeceklerdevesütte eritilmesi, sırasıyla köpüklenmeye neden olacağından veya yavaş eriyeceğinden, önerilmemektedir. 6.3 Raf ömrüRaf ömrü 24 aydır. 6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korumak için orijinal ambalaj ında saklayınız. 6.5 Ambalajınniteliğive içeriği28 dağılabilir tablet içeren PVC/PE/PVDC/Al blister ve karton kutu ambalaj 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler20Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7 RUHSAT SAHIBIAdı : ASET İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No: 14 34460 Sarıyer/İstanbulTel No : 0 212 362 18 00Faks No : 0 212 362 17 38 8. RUHSAT NUMARASI2018/408 9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENILEME TARIHIİlk ruhsat tarihi: 27.07.2018 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI1Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bazıları ölümcül olan karaciğer yetmezliğivakaları raporlanmıştır. Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilenhastalarda şiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleriile ilişkili vakalar meydana gelebilir. CELACT tedavisi sırasında zihinsel durumdaaçıklanamayan değişiklikler gelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopati düşünülmesi veamonyak düzeylerinin ölçülmesi önerilir. Özellikle akut hastalığı olan çocuklarda olmaküzere, hacim kaybına yol açan olaylar (ishal veya kusma gibi) yaşayan hastalarda yeterlihidrasyonun korunmasına dikkat edilmelidir. Karaciğer yetmezliği olgularının çoğu, öncedenmevcut karaciğer rahatsızlıkları (siroz ve Hepatit C dahil) ve çoklu organ yetmezliği dahilolmak üzere önemli komorbiditeleri olan hastalarda görülmüştür. Karaciğer yetmezliğindeetken ya da ağırlaştırıcı bir faktör olarak CELACT'In rolü göz ardı edilemez (bkz. bölüm4.8). Hastanın klinik durumuna göre tedavi yeniden başlatılabilir. Renal tübüler fonksiyon belirteçlerinin seviyelerinde anormallikler meydana gelirse ve/veya klinik olarak endike ise, dozun azaltılması veya dozlara ara verilmesi de düşünülebilir: • Proteinüri (tedaviden önce veya sonrasında ayda bir test yapılmalıdır) • Diyabetik olmayan kişilerde glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat, magnezyumveya ürat seviyeleri, fosfatüri, aminoasidüri (gerektiği şekilde izlem). Renal tübülopati ağırlıklı olarak CELACT ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adölesanlarda bildirilmiştir. Hastalar bir böbrek uzmanına yönlendirilmelidir ve dozun azaltılması veya dozlara ara verilmesine rağmen aşağıdakiler meydana gelirse ileri özel araştırmalar (böbrek biyopsisi gibi)düşünülebilir: • Serum kreatinin önemli ölçüde yüksek seyreder ve • Başka bir böbrek fonksiyon belirtecinde kalıcı anormallik söz konusudur (örn. proteinüri,Fanconi Sendromu). Karaciğer fonksiyonu: |
İlaç BilgileriCelact 125 Mg Dağılabilir TabletEtken Maddesi: Deferasiroks Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.