Synjardy 12,5 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SYNJARDY® 12,5 mg/1000 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet, 12,5 mg empagliflozin ve 1000 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Koyu kahverengimsi mor renkte, oval, bikonveks film kaplı tablettir. Bir yüzeyinde "S12" ve Boehringer Ingelheim logosu ve diğer yüzeyinde "1000" basılıdır (tablet uzunluğu: 21,1 mm,tablet genişliği: 9,7 mm).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SYNJARDY, erişkin tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde, diyet ve egzersize ek olarak şu durumlarda endikedir:

• Tek başına metforminin tolere edilebilen maksimum dozu ile yeterli kontrolsağlanamayan hastalarda,

• Metformin ve diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla yeterli kontrol sağlanamayanhastalarda bu ilaçlarla kombine olarak,

• Empagliflozin ve metforminin ayrı ayrı kullanılan tabletlerinin kombinasyonu ile halentedavi edilmekte olan hastalarda.

Kombinasyonlar, glisemik kontrol üzerindeki etkiler, kardiyovasküler olaylar ve çalışılan popülasyonla ilgili çalışma sonuçları için Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Renal fonksiyonları normal olan erişkinler (eGFR >90 ml/dk/1,73 m^)

Önerilen doznde iki kez birer tablettir. Doz, hastanın mevcut tedavi rejimine, etkililiğe ve önerilen empagliflozin günlük 10 mg veya 25 mg dozunun tolerabilitesine görebireyselleştirilmeli ve metforminin .önerilen günlük maksimum dozu aşılmamalıdır.

' İ5U belgevenli eleKiroMK imza ile imzalanmıştır.'

Metformin (tek başına veya di^yabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyon olarak) ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalar

Tek başına metformin ile veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyonu tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, önerilen SYNJARDY başlangıç dozu,günde iki kez 5 mg empagliflozin (günlük doz 10 mg) ve halen kullanılmakta olan metformindozuna yakın bir metformin dozunu sağlamalıdır. Empagliflozinin toplam 10 mg/gün dozunutolere eden ve daha sıkı bir glisemik kontrol gerektiren hastalarda doz, toplam 25 mg/günempagliflozin dozuna arttırılabilir.

SYNJARDY bir sülfonilüre ve/veya insülin ile kombine kullanılıyorsa, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre ve/veya insülin dozunun düşürülmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve4.8).

Ayrı tabletler halinde kullanılan empagliflozin ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine geçen hastalar

Ayrı tabletler halinde kullandıkları empagliflozin (toplam 10 mg/gün veya 25 mg/gün) ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine geçen hastalar, halen kullanmakta olduklarıgünlük empagliflozin ve metformin dozlarını almaya devam etmeli veya metforminin terapötikolarak uygun en yakın dozunu kullanmalıdır.

SYNJARDY, metforminin farklı dozları için şu farklı yitiliklerde mevcuttur:

5 mg empagliflozin + 850 mg metformin hidroklorür, 5 mg empagliflozin + 1.000 mg metformin hidroklorür, 12,5 mg empagliflozin + 850 mg metformin hidroklorür ve 12,5 mgempagliflozin + 1.000 mg metformin hidroklorür.

Uygulama şekli:

SYNJARDYnde iki kez, metforminle ilişkili gastrointestinal advers reaksiyonların azaltılması için yemeklerle birlikte alınmalıdır. Tabletler bütün olarak, su ile birlikteyutulmalıdır. Tüm hastalar, karbonhidrat alımı gün boyunca yeterli şekilde dağıtılmış olarakdiyetlerine devam etmelidir. Aşırı kilolu hastalar enerji kısıtlayıcı diyetlerine devam etmelidir.

Dozun unutulması

Bir doz unutulduğunda, hasta hatırlar hatırlamaz o dozu almalıdır. Ancak, aynı zamanda çift doz alınmamalıdır. Böyle bir durumda, unutulan doz atlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Empagliflozinin glisemik etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlıdır. Standart tedaviye ek olarak kardiyovasküler riskin azaltılması için, eGFR 60 ml/dk/1,73 m²'nin altında olan hastalardagünlük 10 mg empagliflozin dozu kullanılmalıdır (Bkz. Tablo 1). Empagliflozinin glisemikdüşürücü etkililiği; orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda azaldığı ve şiddetli dereceböbrek yetmezliği olan hastalarda muhtemelen bulunmadığı için, daha fazla glisemik kontrolgerekiyorsa, diğer anti-hiperglisemik ajanların eklenmesi düşünülmelidir.

eGFR veya CrCL değerlerine göre doz ayarlama önerileri için Tablo 1'e bakınız.

eGFR, metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve tedaviye başladıktan sonra yılda en az bir kez değerlendirilmelidir. Böbrek fonksiyonları, böbrek yetmezliğinin daha fazlailerlemesi riski ile karşı karşıya olan hastalarda ve yaşlılarda daha da sık bir şekilde (örneğin,3-6 ayda bir) değerlendirilmelidir.

Eğer uygun SYNJARDY yitiliği mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir komponentin ayrı ayrı verilmesiyle tedavi yapılmalıdır.

Tablo 1: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pozoloji

eGFR [ml/dk/1,73 m^j ya da CrCL[ml/dkj Metformin Empagliflozin >60 Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Renal fonksiyonların azalmasına bağlıolarak dozun azaltılması düşünülebilir. 10 mg ile başlanır. 10 mg'ı tolere eden ve ilave glisemik kontrol gerektiren hastalarda doz 25mg'a çıkarılabilir. 45 ila <60 Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun enfazla yarısıdır. 10 mg ile başlanırb. Halihazırda empagliflozin alan hastalarda 10 mg ile devam edilirb. 30 ila <45 Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun enfazla yarısıdır. 10 mg ile başlanırb. Halihazırda empagliflozin alan hastalarda 10 mg ile devam edilirb. <30 Metformin kontrendikedir. Empagliflozin önerilmez.

^a Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2'ye bakınız.

^b Tip 2 diabetes mellitus ve tanımlanmış kardiyovasküler hastalığı olan hastalar

Karaciğer yetmezliği:

Bu ilaç, karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

SYNJARDY'nin, 0-18 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma, empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Metformin böbreklerden atıldığı ve yaşlılarda böbrekfonksiyonları büyük olasılıkla azalmış olduğu için, SYNJARDY bu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda, metforminle ilişkili laktik asidozun önlenmesineyardımcı olmak için renal fonksiyonların izlenmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). 75 yaşve üzerindeki hastalarda, hacim deplesyonu riskindeki artış dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4ve 4.8). 85 yaş ve üzerindeki hastalarda empagliflozin ile terapötik deneyim sınırlı olduğundan,bu popülasyonda tedaviye başlanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeler veya Bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangibirine karşı hipersensitivite

• Akut metabolik asidozun herhangi bir tipi (örneğin, laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz)(bkz. Bölüm 4.4)

• Diyabetik prekoma

• Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 ml/dk/1,73 m²) (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

• Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok gibi, renal fonksiyonları değiştirme potansiyelinesahip akut durumlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

• Dekompanse kalp yetmezliği, respiratuvar yetmezlik, yeni geçirilmiş miyokardenfarktüsü, şok gibi, doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (özellikle akut hastalıkveya kronik hastalığın kötüye gitmesi) (bkz. Bölüm 4.4)

• Karaciğer yetmezliği, akut alkol intoksikasyonu ve alkolizm (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz

Laktik asidoz, sıklıkla renal fonksiyonların veya kardiyo-respirator hastalık veya sepsisin akut olarak kötüleşmesi ile ortaya çıkan, çok seyrek ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur.Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikimi ortaya çıkar ve laktikasidoz riskini arttırır.

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımında azalma), metformin alımının geçici olarak durdurulması ve bir doktor ile iletişime geçilmesi tavsiyeedilir.

Renal fonksiyonları akut olarak bozan ilaçlar (örneğin antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) metformin kullanan hastalarda dikkatle başlanmalıdır. Laktik asidoz ile ilgili diğer riskfaktörleri, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği, yeterli kontrol edilemeyen diyabet, ketozis,uzun süreli açlık, hipoksiye neden olabilecek durumlar ve laktik asidoza sebep olabilecek ilaçlarile birlikte kullanımdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya hastanın bakımı ile ilgilenenler laktik asidoz riskleri ile ilgili bilgilendirilmelidirler. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni vehipotermiyi takip eden koma ile karakterize edilir. Şüpheli semptomlar durumunda, hastametformin alımını durdurmalı ve acil tıbbi destek almalıdır. Tanısal laboratuvar bulguları, kanpH'nda düşme (<7,35), plazma laktat seviyelerinde artış (>5 mmol/L) ve anyon açığı velaktat/piruvat oranında artıştır.

Diyabetik ketoasidoz

SGLT-2 inhibitörleri (empagliflozin dahil) ile tedavi edilen hastalarda hayati tehlike oluşturan ve ölümle sonuçlanan vakaları da içeren diyabetik ketoasidoz (DKA) vakaları seyrek olarakbildirilmiştir. Birkaç vakada DKA, kan glikoz değerlerinde sadece orta düzeyde(14 mmol/L'nin (250 mg/dl) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tabloşeklinde görülmüştür. DKA vakalarının ortaya çıkma olasılığının, daha yüksek empagliflozinindozlarına bağlı olup olmadığı bilinmemektedir.

Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almakta güçlük, konfüzyon, olağandışı yorgunluk veya uyku hali gibi spesifik olmayan semptomların görülmesi halinde,diyabetik ketoasidoz riski düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, hasta, kan glikozdüzeyi ne olursa olsun, derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

DKA şüphesi bulunan veya DKA tanısı konan hastalarda, empagliflozin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.

Majör cerrahi işlemler veya akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Bu hastalarda keton moniterizasyonu önerilmektedir. İdrarketonu yerine kan keton seviyesine bakılması önerilmektedir. Her iki durumda da hastanındurumu stabilize edildikten sonra empagliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir.

Empagliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın geçmişindeki ketoasidoza yatkınlık yaratan faktörler dikkate alınmalıdır.

DKA riski daha yüksek olan hastalar arasında, beta hücresi fonksiyon rezervi düşük olan hastalar (örneğin, C-peptid düzeyi düşük tip-2 diyabet hastaları veya latent otoimmün diyabetiolan erişkinler (LADA) veya pankreatit öyküsü olan hastalar), besin alımının kısıtlanmasınaveya şiddetli dehidratasyona neden olan durumlarda olan hastalar, insülin dozu azaltılmışhastalar ve akut tıbbi hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülingereksinimleri artmış hastalar bulunur. Bu hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri dikkatli bir şekildekullanılmalıdır.

Daha önce SGLT-2 inhibitör tedavisi uygulanırken DKA görülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp çözümlenmedikçe, SGLT-2 inhibitör tedavisine yenidenbaşlanması önerilmez.

SYNJARDY, Tip 1 diyabet hastalarının tedavisi için kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, insülin tedavisine ek olarak 10 mg ve 25 mg empagliflozin ile tedavi edilenTip I diyabet hastalarında, plaseboya göre DKA'nın ortaya çıkma sıklığının arttığınıgöstermiştir.

İyotlu kontrast madde uygulanması:

İyotlu kontrast ajanların intravasküler uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riskinin artması ile sonuçlanabilen kontrast nedenli nefropatiye yol açabilir. Bu nedenle,metformin ile tedavi, görüntüleme işleminden önce veya görüntüleme zamanında kesilmeli veancak görüntülemeden en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yenidendeğerlendirilip stabil bulunması koşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Böbrek yetmezliği

Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Empagliflozin/metformin, eGFR<30 ml/dk / 1,73 m² olanhastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştiren durumların varlığında geçici olarakdurdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek fonksiyonunun izlenmesi

Böbrek fonksiyonların aşağıdaki şekilde değerlendirmesi önerilir:

- Empagliflozin/metformine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak, yani en azyılda bir kez (Bkz. Bölüm 4.2).

- Böbrek fonksiyonu üzerinde olumsuz etkisi olabilecek herhangi bir tıbbi ürüne eş zamanlıbaşlanmadan önce.

Kardiyak fonksiyon

Kalp yetmezliği olan hastalar, daha yüksek hipoksi ve böbrek yetmezliği riski altındadır. Stabil kronik kalp yetmezliği olan hastalarda SYNJARDY, kardiyak ve renal fonksiyonlarının düzenliaralıklarla izlenmesi yoluyla kullanılabilir. Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliği olanhastalarda SYNJARDY, içerdiği metformin nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Cerrahi

Metformin, genel, spinal veya epidural anestezi ile yapılacak olan cerrahi müdahale zamanında durdurulmalıdır. Tedaviye, sadece, böbrek fonksiyonları yeniden değerlendirilip stabilbulunduğu takdirde ve ameliyattan veya oral beslenmeye yeniden başlanmasından en az 48 saatsonra başlanabilir.

Hacim deplesyonu riski

SGLT-2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, terapötik glikozüriye eşlik eden osmotik diürez, kan basıncında orta derecede bir düşmeye yol açabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bunedenle, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan, hipotansiyon öyküsü olup antihipertansif ilaçkullanan veya 75 yaş ve üzerindeki hastalar gibi, empagliflozine bağlı kan basıncı düşmesininbir riske yol açabileceği kişilerde dikkatle kullanılmalıdır.

SYNJARDY kullanan hastalarda, sıvı kaybına yol açabilen durumlarda (örneğin, gastrointestinal hastalık), hacim durumunun (örneğin, fizik muayene, kan basıncı ölçümleri,hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi önerilir. SYNJARDYtedavisine, sıvı kaybı düzeltilinceye kadar ara verilmesi düşünülmelidir.

Yaşlı hastalar:

Empagliflozinin idrar glikoz atılımı üzerindeki etkisi, hidrasyon durumunu etkileyebilen osmotik diürez ile ilişkilidir. 75 yaş ve üzeri hastalarda hacim deplesyonu riski artmış olabilir.Bu nedenle, hacim deplesyonuna sebep olabilecek (örneğin, diüretikler, ADE inhibitörleri)ilaçlarla birlikte kullanım durumunda hacim alımına özel dikkat edilmelidir. 85 yaş ve üzerihastalarda terapötik deneyim sınırlıdır. Bu popülasyonda tedavinin başlatılması önerilmez (bkz.Bölüm 4.2).

İdrar yolu enfeksiyonları:

Pazarlama sonrası dönemde, empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, piyelonefrit ve ürosepsis dahil komplike idrar yolu enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8.).Komplike idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda tedaviye geçici bir süre ara verilmesidüşünülmelidir.

Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni)

SGLT-2 inhibitörü kullanan kadın ve erkek hastalarda, pazarlama sonrası dönemde, perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir.Bu durum, seyrek ama ciddi ve potansiyel olarak hayati tehlike yaratan bir olaydır ve acilcerrahi girişim ve antibiyotik tedavisini gerektirir.

Hastalar, genital veya perineal bölgelerde ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik ile ateş veya kırıklık semptomlarından bazılarını birlikte hissetmeleri halinde doktora başvurmalarıkonusunda uyarılmalıdır. Ürogenital enfeksiyon veya perineal absenin, nekrotizanfasiitten önce ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır. Eğer Fournier gangreninden şüpheedilirse, SYNJARDY tedavisi kesilmeli ve derhal tedavi (antibiyotikler ve cerrahidebridman dahil) başlanmalıdır.

Alt ekstremite amputasyonları

Başka bir SGLT-2 inhibitörü ile uzun dönemli klinik çalışmalarda alt ekstremite amputasyon (öncelikle ayak parmağı) vakalarında artış gözlenmiştir. Bu durumun sınıf etkisi olup olmadığıbilinmemektedir. Tüm diyabet hastalarında olduğu gibi, hastaların rutin olarak koruyucu ayakbakımı ile ilgili bilgilendirilmeleri önemlidir.

Hepatik hasar:

Klinik çalışmalarda empagliflozin ile hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. Empagliflozin ile hepatik hasar arasında bir nedensellik ilişkisi belirlenmemiştir.

Kalp yetmezliği

New York Hearth Association (NYHA, New York Kalp Derneği) sınıf I-II ile ilgili deneyim sınırlıdır ve NYHA Sınıf III-IV için klinik çalışmalarda empagliflozin ile bir deneyim yoktur.EMPA-REG OUTCOME çalışması başlangıcında hastaların % 10,1'inde kalp yetmezliğiraporlanmıştır. Bu hastalarda, kardiyovasküler ölümlerdeki düşüş, genel çalışma popülasyonuile tutarlıdır.

Hematokrit yükselmesi

Empagliflozin tedavisinde hematokrit artışı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kronik böbrek hastalığı

Albüminürisi olan veya olmayan kronik böbrek hastası bireylerde (eGFR >30 mL/dk/1,73 m²) diyabet tedavisi için empagliflozin ile deneyim mevcuttur. Albüminürisi olan hastalarempagliflozin tedavisinden daha fazla yarar görebilir.

Laboratuvar idrar testlerinin değerlendirilmesi

Etki mekanizmasına bağlı olarak, SYNJARDY kullanan hastaların idrarlarında glikoz pozitif çıkacaktır.

1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) testiyle etkileşim:

SGLT-2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5-AG ölçümleri güvenilir bulunmadığından, glisemik kontrolün 1,5-AG testi ile izlenmesi önerilmez.Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanılması tavsiye edilir.

Vitamin B12

Metformin, vitamin B12 seviyesini düşürebilir. Metformin dozu yükseldikçe, tedavi süresi uzadıkça ve/veya vitamin B12 eksikliğine neden olduğu bilinen risk faktörlerine sahiphastalarda vitamin B12 seviyesinin düşme riski artar. Vitamin B12 eksikliği şüphesi varsa(anemi veya nöropati gibi), vitamin B12 serum seviyesi takip edilmelidir. Vitamin B12 eksikliğibakımından risk faktörleri olan hastalarda periyodik vitamin B12 takibi gerekli olabilir.Metformin tedavisi, tolere edildiği ve kontrendike olmadığı sürece devam ettirilmeli ve güncelklinik kılavuzlara uygun olarak vitamin B12 eksikliği için uygun düzeltici tedavi sağlanmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda empagliflozin ve metforminin birlikte uygulaması, empagliflozinin ve metforminin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik yapmaz.

SYNJARDY için bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Aşağıdaki ifadeler her bir etkin madde için mevcut olan bilgileri yansıtmaktadır.

Empagliflozin

Farmakodinamik etkileşimlerDiüretikler:

Empagliflozin, tiyazidler ve loop diüretiklerinin diüretik etkisine katkıda bulunabilir, dehidratasyon ve hipotansiyon riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salgılanmasını uyarıcı ajanlar:

İnsülin ve sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı ilaçlar, hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, empagliflozin ile kombine olarak kullanıldıklarında, hipoglisemi riskini azaltmak için, insülinveya insülin salgılatıcı ilaçların daha düşük dozlarda kullanılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2ve 4.8).

Farmakokinetik etkileşimler

Diğer ilaçların empagliflozin üzerindeki etkisi

In vitro

veriler, insanlarda empagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5'-difosfoglukuronoziltransferazlar (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT2B7) ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir. Empagliflozin, insanlarda geri alım (uptake)taşıyıcıları olan OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3'ün substratıdır, ancak OAT1 ve OCT2'ninsubstratı değildir. Empagliflozin, P-glikoproteinin (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin(BCRP) bir substratıdır.

Empagliflozinin bir UGT enzimleri ve OAT3 inhibitörü olan probenesid ile eş zamanlı kullanılması, pik empagliflozin plazma konsantrasyonlarında (C

maks

) % 26 ve konsantrasyonzaman eğrisinin altında kalan alanda (EAA) % 53 oranında bir artışla sonuçlanmıştır. Budeğişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

UGT indüksiyonunun empagliflozin üzerindeki etkisi (örneğin rifampisin veya fenitoin ile indüksiyon) çalışılmamıştır. Empagliflozinin, UGT enzimlerinin bilinen indükleyicileriylebirlikte kullanılması önerilmemektedir. Çünkü, etkililikte potansiyel bir azalma riski sözkonusu olabilir. Bu UGT enzimlerinin indükleyicilerinden birisi ile birlikte kullanılmasıgerekiyorsa, SYNJARDY yanıtını değerlendirmek için glisemik kontrolün takip edilmesiuygun olacaktır.

Bir

in vitromaks

değerinin % 15,EAA değerinin ise % 59 arttığını göstermiştir. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabuledilmemiştir.

Rifampisinle birlikte alınması ile OATP1B1/1B3 taşıyıcılarmm inhibisyonu, empagliflozin C

maks

değerlerinde % 75, EAA değerlerinde % 35 artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler, klinikolarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Tek başına veya bir P-gp inhibitörü olan verapamil ile birlikte kullanılması halinde empagliflozin maruziyeti benzerdir. Bu durum, P-gp inhibisyonunun empagliflozin üstündeklinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadığını göstermektedir.

Etkileşim çalışmaları, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazid ile eş zamanlı olarakuygulanmasının empagliflozinin farmakokinetiğini etkilemediğini düşündürmektedir.

Empagliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Empagliflozin renal lityum atılımını artırabilir ve kan lityum seviyesini düşebilir. Empagliflozin başlatıldıktan ve doz değişikliklerinden sonra serum lityum konsantrasyonu dahasık izlenmelidir. Lityum serum konsantrasyonunu izlemek için, hasta lityum reçete edendoktora sevk edilmelidir.

In vitro

çalışmalara göre, empagliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veya UGT2B7'yiinhibe etmez. Bu nedenle, empagliflozin ile bu enzimlerin substratlarının birlikte uygulanmasıhalinde majör CYP450 veya UGT izoformlarının rol oynadığı ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmez.

Empagliflozin, terapötik dozlarda P-gp'i inhibe etmez.

In vitro

çalışmalara göre, empagliflozinin P-gp substratı olan etkin maddelerle etkileşime yol açması beklenmez.

Bir P-gp substratı olan digoksin ile empagliflozinin eş zamanlı kullanımı, digoksinin EAA değerinde % 6 ve C

maks

değerinde % 14 oranında artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinikolarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Empagliflozin,

in vitro

olarak, klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonlarında, OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi insan geri alım taşıyıcılarını inhibe etmez ve bu nedenle bu gerialım inhibitörlerinin substratları ile ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen etkileşim çalışmaları, empagliflozinin, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, varfarin, ramipril, digoksin, diüretikler ve oralkontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisinin bulunmadığınıdüşündürmektedir.

Metformin

Önerilmeyen eş zamanlı kullanımlar Alkol

Alkol intoksikasyonu, özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında, yüksek laktik asidoz riski ile ilişkilidir.

Organik katyonik taşıyıcılar (OKT)

Metformin OKT 1 ve OKT 2 taşıyıcılarmm substratıdır. Metforminin aşağıdakilerle birlikte kullanımı halinde;

• OKT 1 inhibitörleri (örneğin verapamil) metformin etkililiğini azaltabilir.

• OKT 1 indükleyicileri (örneğin rifampisin) gastrointestinal emilimi ve metforminetkililiğini arttırabilir.

• OKT 2 intibitörleri (örneğin, simetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) metforminin renal eliminasyonunu azaltarak, plazmakonsatrasyonunun yükselmesine neden olabilir.

• OKT 1 ve OKT 2 inhibitörleri (örneğin, krizotinib, olaparib) metforminin etkililiğini verenal eliminasyonunu değiştirebilir.

Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda, metforminin plazma konsantrasyonunu arttırabileceği için, bu ilaçlarla birlikte metformin uygulandığında dikkatli olunması tavsiyeedilir. Gerekli durumlarda, OKT inhibitörleri/indükleyicileri metforminin etkililiğinideğiştirebileceği için, metformin dozunun ayarlanması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

İyotlu kontrast ajanlar

Metformin ile tedavi, görüntüleme işlemi öncesinde veya sırasında kesilmeli ve en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilerek stabil olduğunun anlaşılmasıkoşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Kullanımı dikkat gerektiren kombinasyonlar

Bazı tıbbi ürünler, renal fonksiyonları ters yönde etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir [Örneğin, seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri de dahil NSAI ilaçlar, ADE inhibitörleri,anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler (özellikle loop diüretikleri)]. Bu tip ilaçlarmetformin ile kombine olarak kullanılmaya başlandığında veya kullanılırken böbrekfonksiyonlarının yakından izlenmesi gereklidir.

Glukokortikoidler (sistemik ve lokal yollarla verilen), beta-2 agonistler ve diüretiklerin intrinsik hiperglisemik etkileri vardır. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle bu tip ilaçlarla tedaviyebaşlandığı dönemlerde, kan şekeri izlemi daha sık yapılmalıdır. Gerekiyorsa, diğer ilaçla tedavisırasında ve bu tedavinin kesilmesi halinde, antihiperglisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.

İnsülin ve insülin salgılatıcılar

İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcılar, hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, metforminle kombine olarak kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için, insülin veyainsülin salgılatıcı ilaçların dozlarının düşürülmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:

SYNJARDY ile bu popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

SYNJARDY ile bu popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Bu belgevenli plektmnik jmz^ ile im?alantnıştır.

ggili birBetki^eşim.çâl^ışm/ası^.apılmamı/şi|rik-titek-ebysGeriyatrik popülasyon:

SYNJARDY ile geriyatrik popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hasta gebe kalmayı planladığında ve gebelik süresince, diyabetin bu ilaç ile tedavi edilmemesi önerilir. Ancak, fetüste, anormal kan glikoz düzeylerinin neden olabileceği malformasyonriskini azaltmak için, kan glikoz düzeylerinin mümkün olduğu kadar normale yakın kalmasınısağlamak üzere insülin kullanılır.

SYNJARDY tedavisi sırasında uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanılabilir. Empagliflozinin ve metforminin oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde anlamlı birklinik etkisi olmadığı düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda bu ilacın veya empagliflozinin kullanımı ile ilgili veri yoktur.

Hayvan çalışmaları gebelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmaları, geç gebelikdöneminde empagliflozinin plasentaya çok sınırlı bir oranda geçtiğini göstermiş, ancak erkenembriyonik gelişim dönemi ile ilgili direkt veya indirekt zararlı etkiler oluşturduğunugöstermemiştir.

Bununla birlikte, hayvan çalışmaları, postnatal gelişim üzerinde advers etkiler ortaya çıktığını göstermiştir. Sınırlı miktarda veri, metforminin hamile kadınlarda kullanımının, konjenitalmalformasyon riskinde bir artışla ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Empagliflozin vemetformin kombinasyonu veya metforminin tek başına verilmesiyle yapılan hayvançalışmaları, sadece metforminin daha yüksek dozlarında üreme toksisitesi göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

SYNJARDY gerekli olmadıkça, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Metformin insan sütüne geçer. Bu ilaçla tedavi olanannelerin emzirdiği yeni doğanlar/infantlarda herhangi bir etki gösterilmemiştir. İnsanlarda, empagliflozinin süte geçişiile ilgili bir veri yoktur. Mevcut hayvan verileri, empagliflozin ve metforminin süte geçtiğinigöstermiştir. Yenidoğan/infantlar için bir risk gözardı edilemez.

Bu ilaç, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

SYNJARDY veya empagliflozin için, insan fertilitesi üzerine etkileri konusunda bir çalışma yapılmamıştır. Empagliflozin ve metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, fertilite üzerindedoğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SYNJARDY, araç ve makine kullanımım minör düzeyde etkiler. Hasta, araç ve makine kullanımı sırasında, özellikle de SYNJARDY ile birlikte bir sülfonilüre ve/veya insülinalıyorsa, ortaya çıkabilecek hipoglisemiden kaçınmak için gerekli önlemleri alması konusundauyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar, insülin ve/veya sülfonilüre ile kombinasyonunda hipoglisemi ve gastrointestinal semptomlar (bulantı, kusma, ishal,abdominal ağrı ve iştah kaybı) olmuştur. Klinik çalışmalarda, her bir bileşenin yan etkileri ilekarşılaştırıldığında, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ile ek bir yan etkitanımlanmamıştır.

Advers reaksiyonların çizelgeli listesi

Advers reaksiyonlar mutlak sıklığa göre listelenmiştir. Sıklık tanımları şu şekildedir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Gastrointestinal hastalıklar	Gastrointestinal semptomlar 3,4	Kabızlık
Hepato-bilier hastalıklar					Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler 3 Hepatit 3
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Prürit (jeneralize) 2,3 Döküntü	Ürtiker Anjiyoödem		Eritem 3
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Ürinasyon artışı 1,2	Disüri 2		Tübülo- interstisyel nefrit
Araştırmalar		Serum lipidleri artışı 2,b	Kan kreatinin düzeyindeyükselme/Glomerülerfiltrasyon 1 hızındaazalmaHCT artışı 2,c,

¹ Ek bilgi için aşağıdaki alt bölümlere bakınız

² Empagliflozin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar

³ Metformin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar

⁴ Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal semptomlar, en sıkolarak, tedavinin başlangıcında ortaya çıkar ve vakaların çoğunda kendiliğinden kaybolur.

^a Bkz. Bölüm 4.4.

^b Başlangıca göre ortalama artış yüzdeleri, empagliflozin 10 mg ve 25 mg'a karşı plasebo için sırası ile şu şekildedir: Total kolesterol: % 5 ve % 5,2'ye karşı % 3,7, HDL-kolesterol: % 4,6ve % 2,7'ye karşı % -0,5; LDL- kolesterol % 9,1 ve % 8,7'ye karşı % 7,8; trigliseritler: % 5,4ve % 10,8'a karşı % 12,1.

^c Hematokritte başlangıca göre ortalama değişlikler, plaseboda % 0 iken, empagliflozin 10 mg ve 25 mg'da sırası ile % 3,6 ve % 4'tür. EMPA-REG OUTCOME çalışmasında tedavinindurdurulmasından sonraki 30 günlük takip döneminden sonra hematokrit değerleri,başlangıçtaki değerlerine dönmüştür.

^d Kalp yetmezliği olan hastalarda (hastaların yarısında tip 2 diabetes mellitus vardı) yapılan empagliflozin çalışmalarının havuzlanmış verileri, hacim kaybı sıklığının daha yüksekolduğunu göstermiştir (“çok yaygın”: Empagliflozin için % 11,4 ve plasebo için % 9,7).

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Hipoglisemi sıklığında artış, empagliflozinin, “metformin + bir sülfonilüre” tedavisine eklenmesiyle (empagliflozin 10 mg: % 16,1, empagliflozin 25 mg % 11,5, plasebo % 8,4) veya“metformin + insülin” tedavisine eklenerek uygulanmasıyla (empagliflozin 10 mg% 31,3, empagliflozin 25 mg % 36,2, plasebo % 34,7) gözlenmiştir.

Majör hipoglisemi (yardım gerektiren olaylar)

Majör hipoglisemik olay yaşayan hastaların genel olarak sıklığı düşüktür (<% 1) ve metformine eklenen empagliflozin ve plasebo gruplarında ve daha önce ilaçla tedavi görmemiş hastalardaempagliflozin ve metformin kombinasyonu için, empagliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünlerhalinde alan hastalarla ve standart tedaviye ek olarak alan hastalarla karşılaştırıldığında,benzerdir. Majör hipoglisemik olaylar, empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg veplasebonun metformin ve insüline ekleme olarak uygulanması ile tedavi edilen hastalarda,sırasıyla, % 0,5, % 0 ve % 0,5 oranında görülmüştür. Metformin ve bir sülfonilürekombinasyonu ile ve linagliptin ve metformine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında, hiçbirhastada majör hipoglisemik olay görülmemiştir.

İdrar yolu enfeksiyonu

İdrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının genel sıklığı, metformin ile tedavi edilen hastalardan empagliflozin 10 mg (% 8,8) kullananlarda, empagliflozin 25 mg (% 6,6) veya plasebo (% 7,8)kullanan hastalara göre daha yüksektir. Plasebo ile benzer şekilde, idrar yolu enfeksiyonu,kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda empagliflozinle daha sıkolarak bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonlarının yoğunluğu (hafif/orta/şiddetli) plasebo ilebenzerdir. Kadın hastalarda idrar yolu enfeksiyonu, plasebo ile karşılaştırıldığında,empagliflozin 10 mg ile daha sık bildirilmiştir, ancak bu durum, empagliflozin 25 mg içingeçerli değildir. Erkek hastalarda idrar yolu enfeksiyonlarının sıklığı düşüktür ve tedavigrupları arasında dengelidir.

Vajinal m^^ili^yazis, vulvavajinit. balanit ve diğer genital enfeksiyonlar

Metformin ile tedavi edilen ve birlikte empagliflozin 10 mg (% 4) ve empagliflozin 25 mg (% 3,9) alan hastalarda, vajinal monoliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar,birlikte plasebo alanlara göre (% 1,3) daha sık bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, kadın hastalarda,empagliflozin ile, plaseboya göre, daha sık bildirilmiştir. Sıklıktaki farklılıklar erkek hastalardadaha az belirgindir. Genital sistem enfeksiyonları hafif veya orta dereceli yoğunlukta olmuştur;hiçbiri şiddetli yoğunlukta bulunmamıştır.

Ürinasyon artışı

Etki mekanizmasından beklendiği şekilde, metformin ile tedavi edilen hastalarda, ürinasyon artışı (pollaküri, poliüri, noktüri dahil olmak üzere 'tercih edilen terim'lerledeğerlendirilmiştir), metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg (% 3) veempagliflozin 25 mg (% 2,9) kullanan hastalarda, metformine eklenen plaseboya (% 1,4) göredaha sık gözlenmiştir. Ürinasyon artışı, çoğunlukla, hafif ve orta şiddettedir. Bildirilmiş noktürisıklığı plasebo ve empagliflozin arasında karşılaştırılabilir oranlardadır (<% 1).

hastalarda, hacim deplesyonu olayları, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 25 mg alan bir tek hastada bildirilmiştir.

Kan kreatinin düzeyinde yükselme/şlomerüler fUt^rasy^^ hızında azalma

Kan kreatinin düzeyinde yükselme ve glomerüler filtrasyon hızında azalma görülen hastalarıngenel sıklığı, metformine ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozin ve plasebo arasındabenzerdir (kan kreatinin düzeyinde yükselme: Empagliflozin 10 mg için % 0,5, empagliflozin25 mg için % 0,1, plasebo için % 0,4; glomerüler filtrasyon hızında azalma: empagliflozin10 mg için % 0,1, Empagliflozin 25 mg için % 0, plasebo için % 0,2).

Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin kullanan hastalarda başlangıçta görülen kreatinin düzeyinde artma ve tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızında başlangıçtaki azalma,tedavinin devamı sırasında genellikle geçicidir veya tedavinin sonlanmasından sonra geridönüşümlüdür.

Yukarıdakilerle tutarlı olarak, EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, eGFR değerlerinde başlangıçta azalma (ortalama: 3 ml/dak/1,73 m²)gözlenmiştir. Daha sonra ise, devam eden tedavi sırasında eGFR değerleri korunmuştur.Tedavinin kesilmesinden sonra ortalama eGFR, başlangıç değerlerine dönmüştür. Bu durum,bu renal fonksiyon değişikliklerinde akut hemodinamik değişikliklerin rol oynayabileceğinidüşündürmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Empagliflozin

Kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülerde 800 mg doza kadar (önerilen en yüksek günlük dozun 32 katına eşdeğer) tek doz empaglifozin ve tip 2 diyabet hastalarında 100 mgdoza kadar çoklu dozlarda empaglifozin (önerilen en yüksek günlük dozun 4 katına eşdeğer) ileherhangi bir toksisite gözlenmemiştir. Empagliflozin, idrarla glikoz atılımını arttırarak idrarhacminde artışa yol açmıştır. İdrar hacminde gözlenen artış doz bağımlı değildir ve klinik önemiyoktur. İnsanlarda 800 mg'ın üstündeki dozlarda bir deneyim yoktur.

Metformin

Metformin ile 85 g doza kadar hipoglisemi görülmemiştir, ancak bu durumlarda laktik asidoz ortaya çıkmıştır. Metforminin yüksek dozlarına bağlı doz aşımları veya eşlik eden riskler, laktikasidoza yol açabilir. Laktik asidoz tıbbi olarak acil bir durumdur ve hastanede tedavi edilmesigerekir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Tedavi

Doz aşımı halinde, tedavi hastanın klinik durumuna uygun olarak başlatılmalıdır. Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyalizdir. Empagliflozinin hemodiyaliz ile

Belge Dc^:^^S^^^^Q^^^ Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, kan glikozunu düşürücü oral ilaçların

kombinasyonu

ATC kodu : A10BD20

Etki mekanizması

SYNJARDY, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolün iyileştirilmesi için etki gösteren ve birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ilacınkombinasyonudur: Empagliflozin, sodyum-glikoz ko-taşıyıcı 2 (SGLT-2) inhibitörüdür,metformin hidroklorür ise, biguanid sınıfının bir üyesidir.

Emyaşliflozin

Empagliflozin, geri dönüşümlü, yüksek ölçüde potent (IC501,3 nmol) ve selektif bir SGLT-2 kompetitif inhibitörüdür. Empagliflozin, periferik dokulara glikoz taşınması için önemli olandiğer glikoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve SGLT-2 için SGLT-1 (bağırsakta glikozabsorpsiyonundan sorumlu majör taşıyıcı) ile karşılaştırıldığında 5.000 kat daha selektiftir.SGLT-2 böbreklerde yüksek oranda eksprese edilir, buna karşılık diğer dokularda ekspresyonuya yoktur ya da çok düşüktür. SGLT-2, asıl taşıyıcı olarak, glikozun glomerüler filtrattan tekrardolaşıma absorpsiyonundan sorumludur. Tip 2 diyabeti ve hiperglisemisi olan hastalarda dahayüksek miktarlarda glikoz süzülür ve yeniden absorbe edilir.

Empagliflozin, Tip 2 diyabetli hastalarda renal glikozun tekrar absorbsiyonunu azaltarak glisemik kontrolü iyileştirir. Böbreklerden bu gluküretik mekanizma ile uzaklaştırılan glikozmiktarı, kan glikozu konsantrasyonuna ve glomerüler filtrasyon hızına bağlıdır. Tip 2 diyabetive hiperglisemisi olan hastalarda SGLT-2 inhibisyonu, idrarla aşırı glikoz atılımına neden olur.Ek olarak, empagliflozin kullanımına başlanması, sodyum atılımını arttırır ve bu durum daosmotik diürez ve intravasküler hacmin azalması ile sonuçlanır.

Tip 2 diyabet hastalarında idrarla glikoz atılımı, empagliflozinin ilk dozunu takiben hemen artar ve 24 saatlik doz aralıkları boyunca devam eder. İdrarla glikoz atılımındaki artış 4 haftalıktedavi döneminin sonunda sağlanır ve empagliflozin 25 mg ile ortalama yaklaşık 78 g/gündür.İdrarla glikoz atılımının artması, tip 2 diyabet hastalarında plazma glikoz düzeylerinin hızlaazalmasına yol açar.

Empagliflozin, hem açlık ve hem de tokluk plazma glikoz düzeylerinde iyileşme yapar. Empagliflozinin etki mekanizması, beta hücre fonksiyonundan ve insülin yolağındanbağımsızdır ve bu durum hipoglisemi riskinin düşük olmasına katkıda bulunur. HomeostazModel Değerlendirmesi-P (HOMA-P) dahil, beta hücre fonksiyonunun yerini tutucu(surrogate) göstergelerde iyileşme kaydedilmiştir. Ek olarak, idrarla glikoz atılımı kalorikaybını tetikler, vücutta yağ kaybı ve vücut ağırlığında düşme ile ilişkilidir. Empagliflozin ilegözlenen glikozüri, hafif diürez ile birliktedir ve bu durum kan basıncının sürekli ve ortaderecedeki düşmesine katkıda bulunabilir. Empagliflozin ile gözlemlenen glikozüri, natriürezve osmotik diürez, kardiyovasküler sonlanımların iyileşmesine katkıda bulunabilir.

Metformin

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan bir biguaniddir. Hem bazal hem de postprandiyal plazma glikoz düzeylerini düşürür. İnsülin sekresyonunu stimüle etmez ve bu nedenlehipoglisemi oluşturmaz.

Metformin 3 mekanizma aracılığı ile etki gösterebilir:

• Glikoneojenezi ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glikoz üretimini azaltır

• Kaslarda, insülin duyarlılığını arttırarak periferik glikoz alımını ve kullanımım arttırır

• İntestinal glikoz absorpsiyonunu geciktirir

Metformin, glikojen sentazı etkileyerek intraselüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin, bugüne kadar bilinen tüm membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT) taşıma kapasitesini arttırır.

İnsanlarda, metforminin, glisemi üstündeki etkilerinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu durum, kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin total kolesterolü, LDL kolesterolü ve trigliseritdüzeylerini düşürür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Glisemik kontrolün iyileştirilmesi ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin düşürülmesi Tip 2 diyabet tedavisinin ayrılmaz parçasıdır.

Glisemik etkililik ve kardiyovasküler sonuçlar, Tip 2 diyabeti olan toplam 10.366 hasta, 9 çift kör, plasebo veya aktif kontrollü klinik çalışmada, en az 24 hafta süre ile tedavi edilmiştir. 2.950hasta metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg ve 3.701 hasta da metformineekleme tedavisi olarak empagliflozin 25 mg kullanmıştır. Bu hastalardan 266'sı metformin +insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg ve 264'ü empagliflozin 25 mgalmıştır.

Metforminle kombine empagliflozin tedavisi, diğer antidiyabetik ilaçlarla (pioglitazon, sülfonilüre, DPP-4 inhibitörleri ve insülin) birlikte veya bu ilaçlar kullanılmadan, HbA1c'de,açlık plazma glikozunda, vücut ağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında klinik olarakanlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Empagliflozin 25 mg uygulanması, HbA1c düzeyinin % 7'ninaltına inmesi hedefine ulaşan hastaların oranında daha büyük bir artışla sonuçlanmış veempagliflozin 10 mg ve plasebo uygulamalarına göre daha az hasta glisemik kurtarmaya ihtiyaçduymuştur. 75 yaşında ve daha yaşlı hastalarda, empagliflozin tedavisi ile HbA1c düzeyindesayısal olarak daha düşük düşmeler gözlenmiştir. Başlangıç HbA1c düzeylerinin daha yüksekolması, HbA1c düzeylerinde daha fazla düşme ile ilişkilidir. Ek olarak, empagliflozinin standarttedaviye eklenmesi, belirlenmiş kardiyovasküler hastalığı ve Tip 2 diyabeti olan hastalarda,kardiyovasküler mortaliteyi azaltmıştır.

Metformine, sülfonilüreye, ^pioslitazona ekleme tedavisi olarak empagliflozin

Metformin, metformin ve bir sülfonilüre veya pioglitazon ve metformine ekleme tedavisi olarakempagliflozin uygulanması, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeylerinde ve vücutağırlığında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) azalmalarla sonuçlanmıştır (Tablo 3). Ayrıca,açlık plazma glikozunda, sistolik ve diyastolik kan basıncında da plaseboylakarşılaştırıldığında, klinik olarak anlamlı düşmelerle sonuçlanmıştır.

Bu çalışmaların çift kör, plasebo kontrollü uzatmalarında, HbAlc, vücut ağırlığı ve kan basmandaki düşme, 76. haftaya kadar devam etmiştir.

Tablo 3: 24 hafta süreli plasebo kontrollü çalışmaların etkililik sonuçları

Belge ]

Metformine ekleme tedavisi a Plasebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 207 217 213 HbAlc (% ) Başlangıç (ortalama) 7,9 7,94 7,86 Başlangıçtan olan değişiklik1 -0,13 -0,7 -0,77 Plasebodan olan farklılık1 (% 97,5 GA) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48) N 184 199 191 Başlangıç HbAlc düzeyi >% 7 olan ve HbA1c düzeyi <% 7 hedefineulaşan hastalar (% )2 12,5 37,7 38,7 N 207 217 213 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 79,73 81,59 82,21 Başlangıca göre değişiklik1 -0,45 -2,08 -2,46 Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA) -1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46) N 207 217 213 Sistolik kan basıncı (mmHg)2 Başlangıç (ortalama) 128,6 129,6 130 Başlangıca göre değişiklik1 -0,4 -4,5 -5,2 Plaseboya göre farklılık1 (% 95 GA) -4,1* (-6,2, -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7) Metformin ve bir sülfonilüreye ekleme tedavisi a Plasebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 225 225 216 HbA1c (% ) Başlangıç (ortalama) 8,15 8,07 8,1 Başlangıca göre değişiklik1 -0,17 -0,82 -0,77 Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA) -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44) N 216 209 202 Başlangıç HbAlc düzeyi >% 7 olan ve HbA1c düzeyi <% 7 hedefineulaşan hastalar (% )2 9,3 26,3 32,2 N 225 225 216 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 76,23 77,08 77,5 Başlangıca göre değişiklik1 -0,39 -2,16 -2,39 Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,5) N 225 225 216 Sistolik kan basıncı (mmHg)2 Başlangıç (ortalama) 128,8 128,7 129,3 Başlangıca göre değişiklik1 ^eigevenli ei rulama Ko5u: İZW56Q3NRz]mxXSHY3ZW56ZmxXZmxİ iktrom5,4za ik kq3NR-Be imzalanmıştı-4 1 Ige Takip Adresi:lmps://www.ıi] -3,5 rkiye.gov.ır/saglik-ıiıck-ebys ^

Plaseboya göre farklılık1 (% 95 GA) -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4, -0,2) Pioglitazon + metformine ekleme tedavisi b Plasebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 124 125 127 HbAlc (% ) Başlangıç (ortalama) 8,15 8,07 8,1 Başlangıca göre değişiklik1 -0,11 -0,55 -0,7 Plaseboya göre farklılık 1 (% 97,5 GA) -0,45* (-0,69, -0,21) -0,6* (-0,83, -0,36) N 118 116 123 Başlangıç HbAlc düzeyi >% 7 olan ve HbA1c düzeyi <% 7 hedefineulaşan hastalar (% )2 8,5 22,4 28,5 N 125 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 79,45 79,44 80,98 Başlangıca göre değişiklik1 0,4 -1,74 -1,59 Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA) -2,14* (-2,93, -1,35) -2* (-2,78, -1,21) N 124 125 127 Sistolik kan basıncı (mmHg)2,3 Başlangıç (ortalama) 125,5 126,3 126,3 Başlangıca göre değişiklik1 0,8 -3,5 -3,3 Plaseboya göre farklılık1 (% 95 GA) -4,2** (-6,94, -1,53) -4,1** (-6,76, -1,37)

a Glisemik kurtarma tedavisi öncesinde, ileri taşınan son gözlem (ITSG) kullanılarak yapılan analizin tam seti (TAS) b Arka planda ek olarak metformin kullanmakta olan hastalar için alt grup analizleri (TAS, İTSG) 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama 2 Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir parçası olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir 3 İleri taşınan son gözlem, antihipertansif kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler* p değeri<0,0001 ** p değeri <0,01 GA: Güven aralığı

Daha önce ilaç tedavisi görmemiş hastalarda empagliflozinin metformin ile kombinasyonu

Daha önce ilaç tedavisi görmemiş hastalarda empagliflozinin etkililiği ve güvenliliğinideğerlendirmek üzere, 24 haftalık faktöriyel tasarımlı bir klinik çalışma yürütülmüştür.Empagliflozin ve metformin kombinasyonu (günde 2 kez verilen 5 mg ve 500 mg; 5 mg ve1000 mg; 12,5 mg ve 500 mg; 12,5 mg ve 1000 mg), HbA1c değerlerinde istatistiksel olarakanlamlı iyileşme (Tablo 4), açlık plazma glikoz değerinde daha fazla azalma (her bir bileşenlekarşılaştırıldığında) ve vücut ağırlığında daha fazla düşme sağlamıştır (metformine göre).

Tablo 4: Empagliflozinin metforminle kombinasyonunu bireysel bileşenlerle karşılaştıran 24. haftadaki etkililik sonuçlarıa

Belge

Empa gliflozin 10 mgb Empagliflozin 25 mgb Metl 'orminc + Met 1000 mgc + Met 2000 mgc Met yok + Met 1000 mgc + Met 2000 mgc Met yok 1000 mg 2000 mg N 161 167 169 165 169 163 167 162 HbA1c (% ) Başlangıç (ortalama) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 Başlangıçtan :^ 1: İZ -1,98 V56Q3NRZmxXS BI-^,07 güve HY3ZW56ZmxX ili -.1 i(i ,3 ( 5i i(i ^mxXQ3NR İmza^anm Belge Takip ıştır.\dre s: https: //w wı -1,36 v.turkiye.g( -1,18 )V.tr/saglik -1,75 titck-ebys

Empa ile karşılaştırma(% 95 GA)1 -0,63* (-0,86, -0,4) -0,72* (-0,96, 0,49) -0,57* (-0,81,-0,34) -0,72* (-0,95, 0,48) Met ile karşılaştırma(% 95 GA)1 -0,79* (-1,03, 0,56) -0,33* (-0,56, 0,09) -0,75* (-0,98 0,51) -0,33* (-0,56,-0,1)

Met= Metformin; empa= Mmpagliflozin 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama a Analizler, gözlenen vakalar yaklaşımı kullanılarak tam analiz setinde gerçekleştirilmiştir (TAS) b Metforminle birlikte verildiğindende 2 eşit bölünmüş doz uygulanmıştırc Günde 2 eşit bölünmüş doz uygulanmıştır* HbAlc için p<0,0062GA: Güven aralığı

Metformin ve linagliptin ile yeterli kontrolün saslanamadışı hastalarda empagliflozin

Metformin ve linagliptin 5 mg ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empaglifloziningerek 10 mg ve gerekse 25 mg dozları ile tedavi, HbAlc değerleri ve vücut ağırlığındaplaseboya göre, istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) düşüşler sağlamıştır (Tablo 5). Ayrıca,plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikozu, sistolik ve diyastolik kan basıncında daklinik olarak önemli azalmalar ortaya çıkmıştır.

Tablo 5: Metformin ve linagliptin 5 mg ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda plasebo

Metformin ve linagliptin 5 mg tedavisine ekleme Plasebo5 Empagliflozin6 10 mg 25 mg N 106 109 110 HbAlc (% )3 Başlangıç (ortalama) 7,96 7,97 7,97 Başlangıçtan değişiklik1 0,14 -0,65 -0,56 Plaseboya göre farklılık (% 95 GA) -0,79* (-1,02, -0,55) -0,7* (-0,93, -0,46) N 100 100 107 Başlangıçta HbAlc >7% olan ve HbA1c <7% değerinisağlayan hastalar (% )2 17 37 32,7 N 106 109 110 Vücut ağırlığı (kg)3 Başlangıç (ortalama) 82,3 88,4 84,4 Başlangıçtan değişiklik1 -0,3 -3,1 -2,5 Plaseboya göre farklılık (% 95 GA) -2,8* (-3,5, -2,1) -2,2* (-2,9, -1,5) N 106 109 110 SBP (mmHg)4 Başlangıç (ortalama) 130,1 130,4 131 Başlangıçtan değişiklik1 -1,7 -3 -4,3 Plaseboya göre farklılık (% 95 GA) -1,3 (-4,2, 1,7) -2,6 (-5,5, 0,4)

1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama 2 İstatistiksel anlamlılık açısından değerlendirilmemiştir. İkincil sonlanım noktaları için ardışık testprosedürünün parçası değildir. 3 TAS (OC) MMRM modeli, ıbaşiangı&JHbA1c,nbaşlâRgıSneGFRt(MDRD), coğrafi bölge, vizit, tedaviBelgeDdg&ı^aitnelkile:şm@sB ıüeztedaviyBİ!apsam:ıştı«xAğıriık içinnbaşia^gıçıağıirljğındahiluedilmiftiragiik-titck-ebys

⁴ MMRM modeli, lineer kovaryatlar olarak başlangıç SKB (sistolik kan basıncı) ve başlangıç HbAlcdeğerlerini, başlangıç eGFR değerlerini, coğrafi bölgeyi, tedaviyi, viziti ve sabit etkiler olarak tedavietkileşmesine göre viziti kapsamıştır.

⁵ Plasebo grubuna randomize edilen hastalar, metfomine ek olarak plasebo + linagliptin 5 almıştır.

⁶ Empagliflozin 10 mg veya 25 mg gruplarına randomize edilen hastalar, metformine ek olarakempagliflozin 10 mg veya 25 mg ve linagliptin 5 mg almıştır.* p-değeri <0,0001

GA: Güven aralığı

Başlangıç HbAlc değerleri > % 8,5 olan önceden tanımlanmış bir hasta alt grubunda, başlangıç HbAlc değerlerindeki 24. haftadaki düşme, plasebo ile kıyaslandığında, empagliflozin 10 mgveya empagliflozin 25 mg ile % -1,3 olmuştur (p<0,0001).

Metformine eklenen emyaşliflozin tedavisi ile şlimeyirid tedavisi^^^ karsılaştırılması-Empagliflozin 24 aylık veri

Tek başına metformin ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empagliflozin 25 mg'ın etkililik ve güvenliliğini glimepirid ile (günde 4 mg'a kadar) karşılaştıran birçalışmadanlük empagliflozin tedavisi, glimepiride göre, HbAlc düzeyinde üstün şekildeazalma ile sonuçlanmış (Tablo 6) ve açlık plazma glikozu değerlerinde klinik olarak anlamlıbir düşme sağlamıştır. Günlük empagliflozin tedavisi, glimepirid ile karşılaştırıldığında, vücutağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamışve istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük oranda hasta hipoglisemik olay yaşamıştır(empagliflozin için % 2,5, glimepirid için % 24,2, p<0,0001).

Tablo 6: Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ve glimepiridi karşılaştıran aktif

kontrollü bir çalışmada 104. hafta etkililik sonuç ?larıa Empagliflozin 25 mg Glimepiridb N 765 780 HbAlc (% ) Başlangıç (ortalama) 7,92 7,92 Başlangıca göre değişiklik1 -0,66 -0,55 Glimepiride göre farklılık1 (% 97,5 GA) -0,11* (-0,2, -0,01) N 690 715 Başlangıç HbAlc düzeyi >% 7 olan ve HbAlc düzeyi <% 7 hedefine ulaşanhastalar (% )2 33,6 30,9 N 765 780 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 82,52 83,03 Başlangıca göre değişiklik1 -3,12 1,34 Glimepiride göre farklılık1 (% 97,5 GA) -4,46** (-4,87,-4,05) N 765 780 Sistolik kan basıncı (mmHg)3 Başlangıç (ortalama) 133,4 133,5 Başlangıca göre değişiklik1 -3,1 2,5 Glimepiride göre farklılık1 (% 97,5 GA) -5,6** (-7, -4,2)

a Glisemik kurtarma tedavisi öncesinde, ileri taşınan son gözlem (ITSG) kullanılarak yapılan analizin tam seti (TAS)b 4 mg doza kadar glimepirid1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama ' Sıralı doğrulama testi prosedütün®n^Yr'#dr'çâ§t"ola¥ak'fsfatistikset- anlamlılık değerlendirilmemiştir grulama Kodu: lZW56O3NRZmxXSHY3ZW56ZmxXAmx}t03NR Belge Takip Adresi:https://www.tumye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

³ İleri taşınan son gözlem, antihipertansif kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler * ” Daha aşağı olmama” için p değeri<0,0001; üstünlük için p değeri=0,0153** p değeri<0,0001GA: Güven aralığı

İnsülin tedavisine ekleme

Çoklu günlük insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin

Metforminle birlikte uygulanan çoklu günlük insüline eklenen empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, 52 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.Başlangıçtaki ilk 18 hafta ve son 12 hafta boyunca insülin dozu stabil tutulmuş, ancak,19-40haftaları arasında preprandiyal glikoz düzeyleri <100 mg/dl [5,5 mmol/L] ve postprandiyalglikoz düzeyleri <140 mg/dl [7,8 mmol/L] olacak şekilde ayarlanmıştır.

18. haftada, empagliflozin, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Tablo 7).

52. haftada empagliflozin ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeyinde ve insülin kullanımında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamış ve vücut ağırlığınıdüşürmüştür.

Tablo 7: Plasebo kontrollü bir çalışmada metforminle birlikte uygulanan çoklu günlük dozlarda

Plasebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 135 128 137 18. haftada HbAlc (% ) a Başlangıç (ortalama) 8,29 8,42 8,29 Başlangıca göre değişiklik1 -0,58 -0,99 -1,03 Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA) -0,41* (-0,61, -0,21) -0,45* (-0,65, -0,25) N 86 84 87 52. haftada HbAlc (% ) b Başlangıç (ortalama) 8,26 8,43 8,38 Başlangıca göre değişiklik1 -0,86 -1,23 -1,31 Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA) -0,37** (-0,67, -0,08) -0,45* (-0,74, -0,16) N 84 84 87 Başlangıç HbAlc düzeyi >% 7 olan ve 52. haftadaHbA1c düzeyi <% 7hedefine ulaşan hastalar (% ) b,2 27,4 41,7 48,3 N 86 83 86 52. haftada insülin dozu (IU/gün) b,3 Başlangıç (ortalama) 91,01 91,77 90,22 Başlangıca göre değişiklik1 12,84 0,22 -2,25 Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA) -12,61** (-21,43,-3,8) -15,09** (-23,79,-6,4) N Bu belj evenli el&6onik imza le imzalanmıştıı84 87

52. haftada vücut ağırlığı (kg ) b Başlangıç (ortalama) 97,78 98,86 94,93 Başlangıca göre değişiklik1 0,42 -2,47 -1,94 Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA) -2,89* (-4,29, -1,49) -2,37* (-3,75, -0,98)

a Ek metformin arkaplan tedavisi uygulanan hastalar için alt grup analizleri (TAS, ITSG) b Ek metformin arkaplan tedavisi uygulanan hastalar için alt grup analizleri (PPS-tamamlayıcılar, ITSG) 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama 2 Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir kısmı olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir 3 19-40 haftalar: Önceden tanımlanmış hedef glikoz düzeylerini (açlık <100 mg/dl (5,5 mmol/L),tokluk <140 mg/dl (7,8 mmol/L) sağlayacak insülin doz ayarlaması, hedefe yönelik tedavi rejimi*p değeri < 0,0005 ** p değeri < 0,005 GA: Güven aralığı

Bazal insüline ekleme tedavisi olarak empagliflozin

Metforminle uygulanan bazal insülin tedavisine eklenen empagliflozin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği, 78 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Ilk 18hafta süresince insülin dozu stabil tutulmuş, ancak, takip eden 60 hafta boyunca açlık plazmaglikoz düzeyi <110 mg/dl olarak sağlanacak şekilde ayarlanmıştır.

Empagliflozin, 18. haftada, HbA1c düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin ile tedavi edilen ve başlangıç HbA1c düzeyi >%7 olan hastaların daha büyük bir oranı <% 7 HbA1c hedefine ulaşmıştır (Tablo 8).

78. haftada, empagliflozinin HbA1c düzeyini düşürücü ve insülin kullanımını azaltıcı etkisi sürmüştür. Ayrıca, empagliflozin, açlık plazma glikozu, vücut ağırlığı ve kan basıncında dadüşme oluşturmuştur.

Tablo 8: Plasebo kontrollü bir çalışmanın 18 ve 78. haftasında metforminle uygulanan bazal

a

Belge D(

Plasebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg N 96 107 99 18. haftada HbAlc (% ) Başlangıç (ortalama) 8,02 8,21 8,35 Başlangıca göre değişiklik1 -0,09 -0,62 -0,72 Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA) 0,54* (-0,77, -0,3) -0,63* (-0,88, -0,39) N 89 105 94 78. haftada HbAlc (% ) Başlangıç (ortalama) 8,03 8,24 8,29 Başlangıca göre değişiklik1 -0,08 -0,42 -0,71 Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA) -0,34**(-0,64, -0,05) -0,63* (-0,93, -0,33) N 89 105 94 78. haftada bazal insülin dozu (lU/gün) Başlangıç (ortalama) 49,61 47,25 49,37 Başlangıca göre değişiklik1 4,14 -2,07 -0,28 Plaseboya göre farklılık1 (% ı9ı7e5 üveı gKodu: lZW56Q3NRZmxXSHY3ZW56ZmxX: ili elektronik imza :mxXQ3NR : lem-6k21*t^-11,81, - ielge Takip A0^61)ps://www. -4,42 (-10,18, -1,34) urkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

^a Ek metformin arka plan uygulanmakta olan hastalar için tam analiz seti alt grup analizi -Glisemik kurtarma tedavisinden önce ileri taşınan son gözlem (İTSG) kullanılarak tamamlayanlar

¹ Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama *p değeri<0,0001** p değeri <0,025

Metformine ekleme tedavisi olarak emyaşliflozin ve linasliytin

Yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yürütülen bir çift-kör çalışmada, metformine eklenen empagliflozinin her iki dozu + linagliptin tedavisi, HbAlc değerlerinde istatistikselolarak anlamlı (p<0,0001) düşme (başlangıca göre değişiklik: empagliflozin 10 mg + linagliptin5 mg için % -1,08, empagliflozin 25 mg + linagliptin 5 mg için % -1,19, linagliptin 5 mg için% -0,7) sağlamıştır. Linagliptin 5 mg ile karşılaştırıldığında, her iki empagliflozin dozu +linagliptin 5 mg, açlık plazma glikozunda ve kan basıncında istatistiksel olarak anlamlıazalmalar sağlamıştır. Her iki doz da, vücut ağırlığında kg ve % değişiklik olarak belirtilen,istatistiksel olarak anlamlı, benzer düşmeler göstermiştir. Linagliptin 5 mg ile kıyaslandığında,başlangıç HbAlc düzeyi >% 7 olan ve empagliflozin + linagliptin ile tedavi edilen hastalarındaha büyük bir oranı <% 7 HbAlc hedefine ulaşmıştır. HbAlc düzeyinde klinik olarak anlamlıdüşmeler, 52 hafta boyunca devam etmiştir.

Metformine ekleme tedavisi olarak günde bir kez empagliflozin uvsulamasına karşı günde iki kez emyaşliflozin uygulaması

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda, ekleme tedavisi olarak günde iki kez uygulanan empagliflozine karşı günde bir kez empagliflozinuygulamasının (günlük 10 mg ve 25 mg dozları) etkililiği ve güvenliliği, 16 hafta süreli bir çiftkör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. 16 hafta süreli tedaviden sonra, plaseboylakarşılaştırıldığında, tüm empagliflozin tedavileri HbA1c düzeylerinde başlangıca göre anlamlıdüşmeler (toplam ortalama % 7,8) sağlamıştır. Metformin arka plan tedavisine eklenenempagliflozinin günde bir kez doz rejimine karşınde iki kez doz rejimi HbA1c düzeylerindekarşılaştırılabilir düşmelere yol açmıştır. HbA1c düzeylerindeki tedavi farklılığı, başlangıçtan16. haftaya kadar; günde iki kez empagliflozin 5 mg dozuna karşı günde bir kez 10 mg dozuiçin % -0,02 (% 95 GA -0,16, 0,13) ve günde iki kez empagliflozin 12,5 mg dozuna karşı gündebir kez 25 mg dozu için de % -0,11 (% 95 GA -0,26, 0,03) olmuştur.

Kardiyovasküler sonuçlar

Çift kör, plasebo kontrollü EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, tip 2 diyabeti ve belirlenmiş kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, standart tedaviye ek olarak empagliflozin 10 mg ve25 mg havuzlanmış dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. Toplam 7.020 hasta tedavi edilmiş(empagliflozin 10 mg: 2.345, empagliflozin 25 mg: 2.342, plasebo: 2.333) ve medyan 3,1 yılsüreyle takip edilmiştir. Ortalama yaş 63, ortalama HbA1c % 8,1'dir ve hastaların % 71,5'ierkektir. Başlangıçta, hastaların % 74'ü metformin, % 48'i insulin, % 43'ü bir sülfonilüre iletedavi edilmekteydi. Hastaların yaklaşık yarısında (% 52,2) eGFR 60-90 ml/dk/1,73 m², %17,8'inde 45-60 ml/dk/1,73 m², % 7,7'sinde 30-45 ml/dk/1,73 m² idi.

12. haftada başlangıç düzeyi ile kıyaslandığında HbA1c'de uyarlanmış ortalama (SE) iyileşme plasebo grubunda % 0,11 (0,02), empagliflozin 10 ve 25 mg gruplarında sırasıyla % 0,65 (0,02)ve % 0,71 (0,02) olarak gözlemlenmiştir. İlk 12 haftadan sonra glisemik kontrol araştırılantedaviden bağımsız olarak optimize edilmiştir. Bu nedenle 94. haftada etki azalarak, uyarlanmışortalama (SE) HbA1c değerindeki iyileşme, plasebo grubunda % 0,08 (0,02); empagliflozin 10ve 25 mg gruplarında, sırasiyla;i^g0,'5ı(0eû2)ıiven%ii0i55ı(â9Q2) olarak saptanmıştır.

Empagliflozin, primer kombine sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmenin önlenmesinde, plaseboya göre üstünbulunmuştur. Tedavi etkisi, kardiyovasküler ölümde anlamlı bir azalma ile sağlanmış, fatalolmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede anlamlı bir değişiklik olmamıştır.Kardiyovasküler ölümdeki azalma empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg içinkarşılaştırılabilir bulunmuştur (Şekil 1) ve genel sağ kalım süresindeki iyileşme ile dedoğrulanmıştır (Tablo 9). EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozininkardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede primerbirleşik sonlanım noktası üzerindeki etkisi, glisemik kontrolden veya renal fonksiyonundan(eGFR) büyük ölçüde bağımsız olmuştur ve genel olarak 30 ml/dakika/1,73m² eGFR değerinekadar inen eGFR kategorileri arasında tutarlı olmuştur.

Kardiyovasküler mortaliteyi önlemedeki etkililiği, DPP-4 inhibitörü ile birlikte empagliflozin kullanan hastalarda veya siyah ırktan olanlarda tam olarak belirlenmemiştir, çünkü bu gruplarınEMPA-REG OUTCOME çalışmasındaki temsilleri sınırlıdır.

Tablo 9: Primer kompozit sonlanım noktası için tedavi etkisi, bileşenleri ve mortalite'

Plasebo Empagliflozinb N 2.333 4.687 İlk KV ölüm, fatal olmayan MI veya fatal olmayan inme olayına kadar geçen süre N(% ) 282 (12,1) 490 (10,5) Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95,02 GA) 0,86 (0,74, 0,99) Üstünlük için p değeri 0,0382 KV ölüm N (% ) 137 (5,9) 172 (3,7) Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA) 0,62 (0,49, 0,77) p değeri <0,0001 Fatal olmayan MI N (% ) 121 (5,2) 213 (4,5) Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA) 0,87 (0,7, 1,09) p değeri 0,2189 Fatal olmayan inme N (% ) 60 (2,6) 150 (3,2) Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA) 1,24 (0,92, 1,67) p değeri 0,1638 Tüm nedenlere bağlı mortalite N (% ) 194 (8,3) 269 (5,7) Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA) 0,68 (0,57, 0,82) p değeri <0,0001 KV olmayan mortalite N (% ) 57 (2,4) 97 (2,1) Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA) 0,84 (0,6, 1,16)

KV: kardiyovasküler, MI: Miyokard enfarktüsü a Tedavi edilmiş set, yani çalışma ilacından en az 1 doz almış olan hastalar b Empagliflozin 10 mg ve 25 mg'ın havuzlanmış dozları *Çalışmadan elde edilen veriler bir ara analize dahil edildiğinden, anlamlılık için 0,0498'den düşük bir p değerine karşılık gelen bir iki yanlı % 95,02 güven aralığı uygulanmıştır.

Şekil 1 EMPA-REG OUTCOME çalışmasında ilk kardiyovasküler ölüme kadar geçen zaman

Her bir empagliflozin dozuna karşılık plasebo

Risk altında olanların sasısı EMPAGLIFLOZIN 10 mg EMPAGLIFLOZIN 25 mgPlasebo

6 12 18 24 30 36 42 48 Randomizasyondan itibaren geçen zaman (ay) 2,327 2,305 2,274 2,055 1,542 1,303 847 201 2,324 2.303 2,282 2,073 1,537 1,314 875 213 2,303 2,280 2,243 2,012 1,503 1,281 825 177

Hastanede yatmayı gerektiren kalp yetmezliği

UEMPA-REG OUTCOME çalışmasında, empagliflozin, plaseboya kıyaslandığında, hastanede yatmayı gerektiren kalp yetmezliği riskini azaltmıştır (empagliflozin % 2,7; plasebo % 4,1;Tehlike Oranı 0,65, % 95 GA 0,5, 0,85).

Nefropati

EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, ilk nefropati olayına kadar geçen süre açısından, empagliflozine (% 12,7) karşı plasebo (% 18,8) için Tehlike Oranı, 0,61 (% 95 GA 0,53, 0,7)bulunmuştur.

Buna ek olarak, empagliflozin, başlangıçta makro-albuminürisi bulunan hastalarda, plaseboya (% 28,8), kıyasla, daha yüksek (Tehlike Oranı % 1,82, % 95 GA 1,4, 2,37) uzun süreli normo-albuminüri veya mikroalbuminüri (% 49,7)görülmüştür.

2 saatlik postprandryal glikoz

Metformin veya metformin + sülfonilüre tedavisine eklenen empagliflozin ile yapılan tedavi, 24. haftadaki 2 saatlik postprandiyal glikoz değerinde (yemek tolerans testi) klinik olarakanlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır (metformine ekleme tedavisi, plasebo: +5,9 mg/dl,empagliflozin 10mg: -46mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl; metformin + sülfonilüreyeekleme tedavisi, plasebo: -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: - 35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg:-36,6 mg/dl).

Başlangıç HbAlc düzeyleri >% 9 olan hastalar

Başlangıç HbAlc düzeyleri >% 9 olan hastaların önceden tanımlanmış analizinde, metformine eklenen empagliflozin 10 mg veya 25 mg, 24. haftada HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak

anlamlı azalmalarla sonuçlanmıştır (başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişiklik, empagliflozin 25 mg için: % -1,49, empagliflozin 10 mg için: % -1,4 ve plasebo için: % -0,44).

Vücut asırlısı

4 plasebo kontrollü çalışmanın önceden tanımlanmış havuz analizinde, empagliflozin tedavisi (hastaların % 68'i arka plan tedavisi olarak metformin almaktaydı) 24. haftada, plasebo ilekarşılaştırıldığında, vücut ağırlığında azalma ile sonuçlanmış (empagliflozin 10 mg için-2,04 kg, empagliflozin 25 mg için -2,26 kg ve plasebo için -0,24 kg) ve bu etki 52 haftayakadar sürmüştür (empagliflozin 10 mg için -1,96 kg, empagliflozin 25 mg için -2,25 kg veplasebo için -0,16 kg).

Kan basıncı

Tip 2 diyabetli ve yüksek kan basıncına sahip, farklı antidiyabetik ve 2 taneye kadar antihipertansif tedavi almakta olan hastalarda yürütülen, 12 hafta süreli bir çift kör, plasebokontrollü çalışmada, empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Günde bir kezempagliflozin tedavisi, HbA1c düzeylerinde ve 24 saatlik ortalama sistolik ve diyastolik kanbasıncında (ambulatuvar kan basıncı izlemi ile tayin edilmiştir) istatistiksel olarak anlamlıiyileşmelerle sonuçlanmıştır (Tablo 10). Empagliflozin tedavisi oturma pozisyonundaki sistolikve diyastolik kan basıncında düşme sağlamıştır.

Tablo 10: Tip 2 diyabeti olan ve kan basıncı kontrol edilemeyen hastalarda empagliflozinin 12

hafta süreli, plasebo kontro lü bir çalışmadaki et dlilik sonuçları^ Plasebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 271 276 276 12. haftada HbAlc (% i1 Başlangıç (ortalama) 7,9 7,87 7,92 Başlangıca göre değişiklik2 0,03 -0,59 -0,62 Plaseboya göre farklılık1 (% 95 GA) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55) 12. haftada 24 saatlik sistolik kan basıncı3 Başlangıç (ortalama) 131,72 131,34 131,18 Başlangıca göre değişiklik4 0,48 -2,95 -3,68 Plaseboya göre farklılık4 (% 95 GA) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,5, -2,83) 12. haftada 24 saatlik diyastolik kan basıncı3 Başlangıç (ortalama) 75,16 75,13 74,64 Başlangıca göre değişiklik5 0,32 -1,04 -1,4 Plaseboya göre farklılık5 (% 95 GA) -1,36** (-2,15,-0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)

a Tam analiz seti 1 İleri taşınan son gözlem, antidiyabetik kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler 2 Başlangıç HbA1c, başlangıç eGFR, coğrafi bölge ve antihipertansif ilaç sayısı için uyarlanmış ortalama 3 İleri taşınan son gözlem, antidiyabetik kurtarma tedavisi aldıktan sonra veya sansürlenenantihipertansif kurtarma tedavisinin değiştirilmesinden sonra 4 Başlangıç sistolik kan basıncı, başlangıç HbA1c, başlangıç eGFR, coğrafi bölge ve antihipertansif ilaçsayısına göre uyarlanmış ortalama

⁵ Başlangıç diyastolik kan basıncı, başlangıç HbAlc, başlangıç eGFR, coğrafi bölge ve antihipertansif ilaç sayısına göre uyarlanmış ortalama* p değeri<0,0001** p değeri < 0,001GA: Güven aralığı

4 plasebo kontrollü çalışmanın önceden belirlenmiş, havuzlanmış analizinde, 24. haftada, plasebo (-0,5 mmHg) ile karşılaştırıldığında, empagliflozin tedavisi (hastaların % 68'i arkaplanda metformin tedavisi almaktadır), sistolik (empagliflozin 10 mg için -3,9 mmHg,empagliflozin 25 mg için -4,3 mmHg) ve diyastolik kan basıncını (empagliflozin 10 mg için-1,8 mmHg, empagliflozin 25 mg için -2 mmHg) düşürmüştür, bu etki 52. haftaya kadarsürmüştür.

Metformin

Prospektif randomize (UKPDS) çalışma, tip 2 diyabette sıkı kan glikozu kontrolünün uzun dönemdeki yararlarını ortaya koymuştur. Fazla kilolu olan ve tek başına diyetle başarısızolduktan sonra metformin ile tedavi edilen kişilerde elde edilen sonuçların analizleri şunlarıgöstermiştir:

• Diyabetle ilişkili herhangi bir komplikasyon açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma,metformin grubunda 29,8 olay/1.000 hasta yılı iken, tek başına diyet grubunda43,3 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,0023) ve sülfonilüre ile insülin monoterapisi gruplarınınkombinasyonu ile 40,1 olay/1.000 hasta yılı; (p=0,0034),

• Diyabetle ilişkili herhangi bir mortalite açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma:Metformin 7,5 olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta yılı, p=0,017

• Genel mortalite açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin 13,5 olay/1.000hasta yılı iken, tek başına diyet ile: 20,6 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,011) ve sülfonilüreile insülin monoterapi gruplarının kombinasyonu ile 18,9 olay/1.000 hasta yılı,

(p=0,021),

• Miyokard enfarktüsü açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin11 olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet: 18 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,01).

Pediyatrik ^ popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 diyabette pediyatrik popülasyonun tüm alt tiplerinde SYNJARDY ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım ileilgili bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

SYNJARDY

Sağlıklı kişilerde yapılan biyoeşdeğerlik çalışmalarının sonuçları SYNJARDY (empagliflozin/metformin hidroklorür) 5 mg/850 mg, 5 mg/1.000 mg, 12,5 mg/850 mg ve 12,5mg/1.000 mg kombine tabletlerin, ayrı ayrı tabletler şeklinde alınan empagliflozin vemetforminin karşılık gelen dozlarda eş zamanlı uygulanması ile biyoeşdeğer olduğunugöstermiştir.

Empagliflozin/metformin 12,5 mg/1.000 mg dozunun tokluk koşullarında uygulanması, açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAA değerinde % 9 ve Cmaks değerinde % 28azalma oluşturmuştur. Açlık koşullarıyla karşılaştırıldığında, metformin için, EAA değeri % 12ve Cmaks değeri % 26 azalmıştır. Yiyeceklerin empagliflozin ve metformin üzerindeki gözlenen

etkisi, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. Bununla birlikte, metformin yiyeceklerle birlikte önerildiği için, SYNJARDY de yiyeceklerle birlikte önerilmiştir.

İzleyen ifadeler SYNJARDY formülündeki her bir aktif maddenin farmakokinetik özelliklerini yansıtır.

Genel özellikler

Empagliflozin

Emilim:

Empagliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabetli hastalarda ayrıntılı olarak incelenmiştir. Empagliflozin, oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir, pik plazmakonsantrasyonlarına ulaşma zamanı, dozun verilmesinden sonra, medyan t

maksmaks

değerlerinde birkez empagliflozin 10 mg için sırası ile 1.870 nmol.sa/L ve 259 nmol/L ve günde bir kezempagliflozin 25 mg için 4.740 nmol.sa/L ve 687 nmol/L'dir. Sistemik empagliflozinmaruziyeti dozla orantılı bir şekilde artmıştır. Empagliflozinin tek doz ve kararlı durumfarmakokinetik parametreleri zamana göre lineer farmakokinetiği düşündürecek şekildebenzerdir. Sağlıklı gönüllülerle tip 2 diyabeti olan hastalar arasında, empagliflozininfarmakokinetiği açısından, klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktur.

Günde iki kez 5 mg ve günde bir kez 10 mg empagliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde karşılaştırılmıştır. Empagliflozinin 24 saat boyunca genel maruziyeti (EAA

ssmaksmin

) ile sonuçlanmıştır.

Empagliflozin 25 mg'ın yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekten sonra verilmesi maruziyette hafif bir azalma ile sonuçlanmıştır: Açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, EAAyaklaşık % 16 ve C

maks

yaklaşık % 37 oranında azalmıştır. Yiyeceklerin empagliflozinfarmakokinetiğine gözlenen etkisi, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir ve empagliflozinyiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak kullanılabilir. SYNJARDY (empagliflozin/metformin)kombine tabletler de yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekle birlikte verildiğindebenzer sonuçlar elde edilmiştir.

Dağılım:

Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, dağılımın görünür kararlı durum hacmi 73,8 L olarak tahmin edilmiştir. Oral [

¹⁴

C]-empagliflozin çözeltisinin sağlıklı gönüllülereuygulanmasından sonra, eritrosit partitisyonu yaklaşık % 37 ve plazma proteinlerine bağlanmaoranı % 86 olmuştur.

Biyotransformasyon:

İnsan plazmasında empagliflozinin, ilaçla ilişkili toplam materyalin en az % 10'u şeklinde tanımlanan herhangi bir majör metaboliti tespit edilmemiştir ve en fazla bulunan metabolitler,üç glukuronid konjügatıdır (2-, 3- ve 6-O-glukuronid).

In vitroBelge Do^aZ6NN

^{le g} ukuronidasyon olduğunu düşündürmüştür.

Eliminasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, empagliflozinin görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrünün 12,4 saat ve görünür oral klirensin 10,6 L/sa olduğu tahminedilmiştir. Empagliflozinin oral klirensi için kişiler-arası ve rezidüel değişkenlikler, sırası ile %39,1 ve % 35,8'dir. Günde bir doz uygulama ile, empagliflozinin kararlı durum plazmakonsantrasyonuna 5. dozda ulaşılır. Yarılanma ömrü ile tutarlı şekilde, kararlı durumda plazmaEAA açısından % 22'e kadar birikim görülür. Oral [¹⁴C]-empagliflozin çözeltisinin sağlıklıgönüllülere uygulanmasından sonra, ilaçla ilgili radyoaktivitenin yaklaşık % 96'sı feçesle (%41) veya idrarla (% 54) elimine edilir. Feçese geçen ilaçla ilgili radyoaktivitenin büyük kısmıve idrara geçen ilaçla ilgili radyoaktivitenin yaklaşık yarısı değişmemiş ana ilaçtır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durumHastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30-<90 ml/dk) ve böbrek yetmezliği/son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonlarınormal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAA değerleri, sırası ile, yaklaşıkolarak % 18, % 20, % 66 ve % 48 artmıştır. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri, böbrekfonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, orta derecede böbrek yetmezliğiolan hastalarla, böbrek yetmezliği/son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda benzerdir.Empagliflozinin pik plazma düzeyleri, böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerlekarşılaştırıldığında, hafif ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kabaca % 20 oranındadaha yüksektir. Popülasyon farmakokinetik analizleri, empagliflozinin görünür oral klirensinin,düşen kreatinin klirensi ile birlikte düştüğünü ve bunun sonucu olarak ilaç maruziyetininarttığını göstermiştir.

Karaciğer Yetmezliği:

Child-Pugh sınıflandırmasına göre hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karaciğer fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAAdeğerleri, sırası ile, yaklaşık % 23, % 47 ve % 75 ve Cmaks değerleri, sırası ile, yaklaşık % 4, %23 ve % 48 oranında artmıştır.

Vücut kitle indeksi:

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, vücut kitle indeksinin empagliflozinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Bu analizde, vücut kitle indeksi25 kg/m² olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, vücut kitle indeksleri 30, 35 ve 45 kg/m² olangönüllülerde, EAA sırası ile % 5,82, % 10,4 ve % 17,3 oranında daha düşük tahmin edilmiştir.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, cinsiyetin empagliflozin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde EAA, vücut kitle indeksi 25 kg/m² olan Asyalılarda, vücut kitle indeksi 25 kg/m² olan Asyalı olmayanlara göre, % 13,5 oranında daha yüksek tahminedilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik bir Faz I çalışması empagliflozinin (5mg, 10mg ve 25mg) Tip 2 diabetes mellitusu olan çocuklar ve adölesanlardaki (>10 - <18 yaş) farmakokinetiğini ve farmakodinamiğiniincelemiştir. Gözlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar erişkin gönüllülerdebulunan yanıtlarla tutarlıdır.

Metformin

Emilim

Metforminin oral doz uygulamasından sonra, t

maksmaks

), maksimum dozlarda bile,5 mikrogram/ml'yi aşmamıştır.

Yiyecekler, metformin absorbsiyonunun miktarını azaltır ve hafif oranda geciktirir. 850 mg metformin HCl uygulanmasından sonra, % 40 oranında daha düşük pik plazma konsantrasyonu,EAA'da % 25 azalma ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen zamanda 35 dakikalık biruzama gözlenmiştir. Bu azalmaların klinik anlamı bilinmemektedir.

Dağılım

Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir oranlardadır. Metformin eritrositlere partisyon gösterir. Kan piki plazma pikinden daha düşüktür ve yaklaşık olarak aynı zamanda oluşur.Büyük olasılıkla eritrositler ikincil bir dağılım kompartmanını temsil eder. Ortalama dağılımhacmi (Vd) 63-276 L arasındadır.

Biyotransformasyon

Metformin değişmeden idrarla atılır. İnsanlarda metaboliti tanımlanmamıştır.

Eliminasyon

Metforminin renal klirensi >400 ml/dk'dır, metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile elimine edildiğini gösterir. Oral dozu takiben, görünür terminal eliminasyonyarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir.