Anasayfaİlaçlarİlaç Araİlaç Firmaları
Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Synjardy 5 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçen yeni üvenlilik bilisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SYNJARDY® 5m/1000 m film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet, 5 m empaliflozin ve 1.000 m metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Kahverenimsi sarı renkte, oval, bikonveks film kaplı tablettir. Bir yüzeyinde “S5” ve Boehriner Inelheim loosu ve diğer yüzeyinde “1000” basılıdır (tablet uzunluğu: 21,1 mm,tablet enişliği: 9,7 mm).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SYNJARDY, erişkin tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde, diyet ve ezersize ek olarak kullanılmak üzere, şu durumlarda endikedir:

• Tek başına metforminin tolere edilebilen maksimum dozu ile yeterli kontrolsağlanamayan hastalarda,

• Metformin ve diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla yeterli kontrol sağlanamayanhastalarda bu ilaçlarla kombine olarak,

• Empaliflozin ve metforminin ayrı ayrı kullanılan tabletlerinin kombinasyonu ile halentedavi edilmekte olan hastalarda.

Kombinasyonlar, lisemik kontrol üzerindeki etkiler, kardiyovasküler olaylar ve çalışılan popülasyonla ilili çalışma sonuçları için Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1.

4.2. Pozoloji ve uyulama şekliPozoloji, uyulama sıklığı ve süresi:

Renal fonksiyonları normal olan erişkinler (eGFR &t;90 ml/dk/1,73 m2)


Önerilen doznde iki kez birer tablettir. Doz, hastanın mevcut tedavi rejimine, etkililiğe ve önerilen empaliflozin ünlük 10 m veya 25 m dozunun tolerabilitesine örebireyselleştirilmeli ve metforminin ..önerilen ünlük maksimum dozu aşılmamalıdır.

' İ5U belevenli eleKiroMK imza ile imzalanmıştır.'

Bele Do

Metformin (tek başına veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyon olarak) ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalar


Tek başına metformin ile veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyonu tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, önerilen SYNJARDY başlanıç dozu,ünde iki kez 5 m empaliflozin (ünlük doz 10 m) ve halen kullanılmakta olan metformindozuna yakın bir metformin dozunu sağlamalıdır. Empaliflozinin toplam 10 m/ün dozunutolere eden ve daha sıkı bir lisemik kontrol erektiren hastalarda doz, toplam 25 m/ünempaliflozin dozuna arttırılabilir.

SYNJA^DY bir sülfonilüre ve/veya insülin ile kombine kullanılıyorsa, hipolisemi riskini azaltmak için sülfonilüre ve/veya insülin dozunun düşürülmesi erekebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve4.8).

Ayrı tabletler halinde kullanılan empaliflozin ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine eçen hastalar


Ayrı tabletler halinde kullandıkları empaliflozin (toplam 10 m/ün veya 25 m/ün) ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine eçen hastalar, halen kullanmakta olduklarıünlük empaliflozin ve metformin dozlarını almaya devam etmeli veya metforminin terapötikolarak uyun en yakın dozunu kullanmalıdır.

SYNJARDY, metforminin farklı dozları için şu farklı yitiliklerde mevcuttur:

5 m empaliflozin + 850 m metformin hidroklorür, 5 m empaliflozin + 1.000 m metformin hidroklorür, 12,5 m empaliflozin + 850 m metformin hidroklorür ve 12,5 mempaliflozin + 1.000 m metformin hidroklorür.

Uyulama şekli:

SYNJARDYnde iki kez, metforminle ilişkili astrointestinal advers reaksiyonların azaltılması için yemeklerle birlikte alınmalıdır. Tabletler bütün olarak, su ile birlikteyutulmalıdır. Tüm hastalar, karbonhidrat alımı ün boyunca yeterli şekilde dağıtılmış olarakdiyetlerine devam etmelidir. Aşırı kilolu hastalar enerji kısıtlayıcı diyetlerine devam etmelidir.

Dozun unutulması


Bir doz unutulduğunda, hasta hatırlar hatırlamaz o dozu almalıdır. Ancak, aynı zamanda çift doz alınmamalıdır. Böyle bir durumda, unutulan doz atlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bililer:

Böbrek yetmezliği:

Empaliflozinin lisemik etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlıdır. Standart tedaviye ek olarak kardiyovasküler riskin azaltılması için, eGFR 60 ml/dk/1,73 m2'nin altında olan hastalardaünlük 10 m empaliflozin dozu kullanılmalıdır (Bkz. Tablo 1). Empaliflozinin lisemikdüşürücü etkililiği; orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda azaldığı ve şiddetli dereceböbrek yetmezliği olan hastalarda muhtemelen bulunmadığı için, daha fazla lisemik kontrolerekiyorsa, diğer anti-hiperlisemik ajanların eklenmesi düşünülmelidir.

eGFR veya CrCL değerlerine öre doz ayarlama önerileri için Tablo 1'e bakınız.

Bu bele

Bele Do

eGFR, metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve tedaviye başladıktan sonra yılda en az bir kez değerlendirilmelidir. Böbrek fonksiyonları, böbrek yetmezliğinin daha fazlailerlemesi riski ile karşı karşıya olan hastalarda ve yaşlılarda daha da sık bir şekilde (örneğin,3-6 ayda bir) değerlendirilmelidir.

Eğer uyun SYNJARDY yitiliği mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir komponentin ayrı ayrı verilmesiyle tedavi yapılmalıdır.

Tablo 1: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pozoloji


eGFR

[ml/dk/1,73 m^] ya da CrCL[ml/dk]

Metformin

Empaliflozin

&t;60

 Maksimum ünlük doz 3000 m'dır. Renal fonksiyonların azalmasına bağlıolarak dozun azaltılması düşünülebilir.

10 m ile başlanır.

10 m'ı tolere eden ve ilave lisemik kontrol erektiren hastalarda doz 25m'a çıkarılabilir.

45 ila <60

Maksimum ünlük doz 2000 m'dır. Başlanıç dozu maksimum dozun enfazla yarısıdır.

10 m ile başlanır^.

Halihazırda empaliflozin alan hastalarda 10 m ile devam edilirb.

30 ila <45

Maksimum ünlük doz 1000 m'dır. Başlanıç dozu maksimum dozun enfazla yarısıdır.

10 m ile başlanırb.

Halihazırda empaliflozin alan hastalarda 10 m ile devam edilirb.

<30

 Metformin kontrendikedir.

Empaliflozin önerilmez.

a Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2'ye bakınız.

b Tip 2 diabetes mellitus ve tanımlanmış kardiyovasküler hastalığı olan hastalar

Karaciğer yetmezliği:

Bu ilaç, karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

SYNJARDY'nin, 0-18 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda etkililiği ve üvenliliği belirlenmemiştir. Herhani bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma, empaliflozinin lisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Metformin böbreklerden atıldığı ve yaşlılarda böbrekfonksiyonları büyük olasılıkla azalmış olduğu için, SYNJARDY bu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda, metforminle ilişkili laktik asidozun önlenmesineyardımcı olmak için renal fonksiyonların izlenmesi ereklidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). 75 yaşve üzerindeki hastalarda, hacim deplesyonu riskindeki artış dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4ve 4.8). 85 yaş ve üzerindeki hastalarda empaliflozin ile terapötik deneyim sınırlı olduğundan,bu popülasyonda tedaviye başlanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Bu bele

Bele Do


Etkin maddeler veya Bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhani birine karşı hipersensitivite

Akut metabolik asidozun herhani bir tipi (örneğin, laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz) (bkz. Bölüm 4.4)

Diyabetik prekoma

Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 ml/dk/1,73 m2) (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4) Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok ibi, renal fonksiyonları değiştirme potansiyelinesahip akut durumlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Dekompanse kalp yetmezliği, respiratuvar yetmezlik, yeni eçirilmiş miyokard enfarktüsü, şok ibi, doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (özellikle akut hastalıkveya kronik hastalığın kötüye itmesi) (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği, akut alkol intoksikasyonu ve alkolizm (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz


Laktik asidoz, sıklıkla renal fonksiyonların veya kardiyo-respirator hastalık veya sepsisin akut olarak kötüleşmesi ile ortaya çıkan, çok seyrek ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur.Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikimi ortaya çıkar ve laktikasidoz riskini arttırır.

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımında azalma), metformin alımının eçici olarak durdurulması ve bir doktor ile iletişime eçilmesi tavsiyeedilir.

Renal fonksiyonları akut olarak bozan ilaçlar (örneğin antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) metformin kullanan hastalarda dikkatle başlanmalıdır. Laktik asidoz ile ilili diğer riskfaktörleri, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği, yeterli kontrol edilemeyen diyabet, ketozis,uzun süreli açlık, hipoksiye neden olabilecek durumlar ve laktik asidoza sebep olabilecek ilaçlarile birlikte kullanımdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya hastanın bakımı ile ililenenler laktik asidoz riskleri ile ilili bililendirilmelidirler. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni vehipotermiyi takip eden koma ile karakterize edilir. Şüpheli semptomlar durumunda, hastametformin alımını durdurmalı ve acil tıbbi destek almalıdır. Tanısal laboratuvar buluları, kanpH'nda düşme (<7,35), plazma laktat seviyelerinde artış (&t;5 mmol/L) ve anyon açığı velaktat/piruvat oranında artıştır.

Diyabetik ketoasidoz


SGLT-2 inhibitörleri (empaliflozin dahil) ile tedavi edilen hastalarda hayati tehlike oluşturan ve ölümle sonuçlanan vakaları da içeren diyabetik ketoasidoz (DKA) vakaları seyrek olarakbildirilmiştir. Birkaç vakada DKA, kan likoz değerlerinde sadece orta düzeyde (14mmol/L'nin (250 m/dl) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tablo şeklindeörülmüştür. DKA vakalarının ortaya çıkma olasılığının, daha yüksek empaliflozinindozlarına bağlı olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu bele

Bele Do

Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almakta üçlük, konfüzyon, olağandışı yorunluk veya uyku hali ibi spesifik olmayan semptomların örülmesi halinde,diyabetik ketoasidoz riski düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, hasta, kan likozdüzeyi ne olursa olsun, derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

DKA şüphesi bulunan veya DKA tanısı konan hastalarda, empaliflozin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.

Majör cerrahi işlemler veya akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Bu hastalarda keton moniterizasyonu önerilmektedir. İdrarketonu yerine kan keton seviyesine bakılması önerilmektedir. Her iki durumda da hastanındurumu stabilize edildikten sonra empaliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir.

Empaliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın eçmişindeki ketoasidoza yatkınlık yaratan faktörler dikkate alınmalıdır.

DKA riski daha yüksek olan hastalar arasında, beta hücresi fonksiyon rezervi düşük olan hastalar (örneğin, C-peptid düzeyi düşük tip-2 diyabet hastaları veya latent otoimmün diyabetiolan erişkinler (LADA) veya pankreatit öyküsü olan hastalar), besin alımının kısıtlanmasınaveya şiddetli dehidratasyona neden olan durumlarda olan hastalar, insülin dozu azaltılmışhastalar ve akut tıbbi hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülinereksinimleri artmış hastalar bulunur. Bu hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri dikkatli bir şekildekullanılmalıdır.

Daha önce SGLT-2 inhibitör tedavisi uyulanırken DKA örülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp çözümlenmedikçe, SGLT-2 inhibitör tedavisine yenidenbaşlanması önerilmez.

SYNJARDY, Tip 1 diyabet hastalarının tedavisi için kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, insülin tedavisine ek olarak 10 m ve 25 m empaliflozin ile tedavi edilenTip I diyabet hastalarında, plaseboya öre DKA'nın ortaya çıkma sıklığının arttığınıöstermiştir.

İyotlu kontrast madde uyulanması


İyotlu kontrast ajanların intravasküler uyulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riskinin artması ile sonuçlanabilen kontrast nedenli nefropatiye yol açabilir. Bu nedenle,metformin ile tedavi, örüntüleme işleminden önce veya örüntüleme zamanında kesilmeli veancak örüntülemeden en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yenidendeğerlendirilip stabil bulunması koşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Böbrek yetmezliği


Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma empaliflozinin lisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Empaliflozin/metformin, eGFR<30 ml/dk/1,73m2 olanhastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştiren durumların varlığında eçici olarakdurdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek fonksiyonunun izlenmesi

Böbrek fonksiyonların aşağıdaki şekilde değerlendirmesi önerilir:

Bu bele

Bele Do


- Empaliflozin/metformine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak, yani en azyılda bir kez (Bkz. Bölüm 4.2).

- Böbrek fonksiyonu üzerinde olumsuz etkisi olabilecek herhani bir tıbbi ürüne eş zamanlıbaşlanmadan önce.

Kardiyak fonksiyon


Kalp yetmezliği olan hastalar, daha yüksek hipoksi ve böbrek yetmezliği riski altındadır. Stabil kronik kalp yetmezliği olan hastalarda SYNJARDY, kardiyak ve renal fonksiyonlarının düzenliaralıklarla izlenmesi yoluyla kullanılabilir. Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliği olanhastalarda SYNJARDY, içerdiği metformin nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Cerrahi


Metformin, enel, spinal veya epidural anestezi ile yapılacak olan cerrahi müdahale zamanında durdurulmalıdır. Tedaviye, sadece, böbrek fonksiyonları yeniden değerlendirilip stabilbulunduğu takdirde ve ameliyattan veya oral beslenmeye yeniden başlanmasından en az 48 saatsonra başlanabilir.

Hacim deplesyonu riski


SGLT-2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, terapötik likozüriye eşlik eden osmotik diürez, kan basıncında orta derecede bir düşmeye yol açabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bunedenle, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan, hipotansiyon öyküsü olup antihipertansif ilaçkullanan veya 75 yaş ve üzerindeki hastalar ibi, empaliflozine bağlı kan basıncı düşmesininbir riske yol açabileceği kişilerde dikkatle kullanılmalıdır.

SYNJARDY kullanan hastalarda, sıvı kaybına yol açabilen durumlarda (örneğin, astrointestinal hastalık), hacim durumunun (örneğin, fizik muayene, kan basıncı ölçümleri,hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi önerilir. SYNJARDYtedavisine, sıvı kaybı düzeltilinceye kadar ara verilmesi düşünülmelidir.

Yaşlı hastalar


Empaliflozinin idrar likoz atılımı üzerindeki etkisi, hidrasyon durumunu etkileyebilen osmotik diürez ile ilişkilidir. 75 yaş ve üzeri hastalarda hacim deplesyonu riski artmış olabilir.Bu nedenle, hacim deplesyonuna sebep olabilecek (örneğin, diüretikler, ADE inhibitörleri)ilaçlarla birlikte kullanım durumunda hacim alımına özel dikkat edilmelidir. 85 yaş ve üzerihastalarda terapötik deneyim sınırlıdır. Bu popülasyonda tedavinin başlatılması önerilmez (bkz.Bölüm 4.2).

İdrar yolu enfeksiyonları


Pazarlama sonrası dönemde, empaliflozin ile tedavi edilen hastalarda, piyelonefrit ve ürosepsis dahil komplike idrar yolu enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8.).Komplike idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda tedaviye eçici bir süre ara verilmesidüşünülmelidir.

Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier anreni)

SGLT-2 inhibitörü kullanan kadın ve erkek hastalarda, pazarlama sonrası dönemde, perineumda nekrotizan fasiit (Fournier anreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir.Bu durum, seyrek ama ciddi ve potansiyel olarak hayati tehlike yaratan bir olaydır ve acilcerrahi irişim ve antibiyotik tedavisini erektirir.

Bu bele

Bele Do

Hastalar, enital veya perineal bölelerde ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik ile ateş veya kırıklık semptomlarından bazılarını birlikte hissetmeleri halinde doktora başvurmalarıkonusunda uyarılmalıdır. Üroenital enfeksiyon veya perineal absenin, nekrotizanfasiitten önce ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır. Eğer Fournier anreninden şüpheedilirse, SYNJARDY tedavisi kesilmeli ve derhal tedavi (antibiyotikler ve cerrahidebridman dahil) başlanmalıdır.

Alt ekstremite amputasyonları


Başka bir SGLT-2 inhibitörü ile uzun dönemli klinik çalışmalarda alt ekstremite amputasyon (öncelikle ayak parmağı) vakalarında artış özlenmiştir. Bu durumun sınıf etkisi olup olmadığıbilinmemektedir. Tüm diyabet hastalarında olduğu ibi, hastaların rutin olarak koruyucu ayakbakımı ile ilili bililendirilmeleri önemlidir.

Hepatik hasar


Klinik çalışmalarda empaliflozin ile hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. Empaliflozin ile hepatik hasar arasında bir nedensellik ilişkisi belirlenmemiştir.

Kalp yetmezliği


New York Hearth Association (NYHA, New York Kalp Derneği) sınıf I-II ile ilili deneyim sınırlıdır ve NYHA Sınıf III-IV için klinik çalışmalarda empaliflozin ile bir deneyim yoktur.EMPA-REG OUTCOME çalışması başlanıcında hastaların % 10,1'inde kalp yetmezliğiraporlanmıştır. Bu hastalarda, kardiyovasküler ölümlerdeki düşüş, enel çalışma popülasyonuile tutarlıdır.

Hematokrit yükselmesi


Empaliflozin tedavisinde hematokrit artışı özlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kronik böbrek hastalığı


Albüminürisi olan veya olmayan kronik böbrek hastası bireylerde (eGFR &t;30 mL/dk/1,73 m2) diyabet tedavisi için empaliflozin ile deneyim mevcuttur. Albüminürisi olan hastalarempaliflozin tedavisinden daha fazla yarar örebilir.

Laboratuvar idrar testlerinin değerlendirilmesi


Etki mekanizmasına bağlı olarak, SYNJARDY kullanan hastaların idrarlarında likoz pozitif çıkacaktır.

1,5-anhydrolucitol (1,5-AG) testiyle etkileşim


SGLT-2 inhibitörleri alan hastalarda lisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5-AG ölçümleri üvenilir bulunmadığından, lisemik kontrolün 1,5-AG testi ile izlenmesi önerilmez.Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanılması önerilir.

Vitamin B12


Metformin, vitamin B12 seviyesini düşürebilir. Metformin dozu yükseldikçe, tedavi süresi uzadıkça ve/veya vitamin B12 eksikliğine neden olduğu bilinen risk faktörlerine sahiphastalarda vitamin B12 seviyesinin düşme riski artar. Vitamin B12 eksikliği (anemi veyanöropati ibi) şüphesi varsa, vitamin B12 serum seviyesi takip edilmelidir. Vitamin B12eksikliği bakımından risk faktörleri olan hastalarda periyodik vitamin B12 takibi erekliolabilir. Metformin tedavisi, tolere edildiği ve kontrendike olmadığı sürece devam etmeli veüncel klinik kılavuzlara uyun olarak vitamin B12 eksikliği için uyun düzeltici tedavi

Bu bele

sağlanmalıdır.


Sağlıklı önüllülerde, çoklu dozlarda empaliflozin ve metforminin birlikte uyulaması, empaliflozinin ve metforminin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik yapmaz.

SYNJARDY için bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Aşağıdaki ifadeler her bir etkin madde için mevcut olan bilileri yansıtmaktadır.

Empaliflozin


Farmakodinamik etkileşimlerDiüretikler


Empaliflozin, tiyazidler ve loop diüretiklerinin diüretik etkisine katkıda bulunabilir, dehidratasyon ve hipotansiyon riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salılanmasını uyarıcı ajanlar


İnsülin ve sülfonilüre ibi insülin salılatıcı ilaçlar, hipolisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, empaliflozin ile kombine olarak kullanıldıklarında, hipolisemi riskini azaltmak için, insülinveya insülin salılatıcı ilaçların daha düşük dozlarda kullanılması erekebilir (bkz. Bölüm 4.2ve 4.8).

Farmakokinetik etkileşimler


Diğer ilaçların empaliflozin üzerindeki etkisi


In vitro

veriler, insanlarda empaliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5'-difosfolukuronoziltransferazlar (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT2B7) ile lukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir. Empaliflozin, insanlarda eri alım (uptake)taşıyıcıları olan OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3'ün substratıdır, ancak OAT1 ve OCT2'ninsubstratı değildir. Empaliflozin, P-likoproteinin (P-p) ve meme kanseri direnç proteininin(BCRP) bir substratıdır.

Empaliflozinin bir UGT enzimleri ve OAT3 inhibitörü olan probenesid ile eş zamanlı kullanılması, pik empaliflozin plazma konsantrasyonlarında (C

maks

) % 26 ve konsantrasyonzaman eğrisinin altında kalan alanda (EAA) % 53 oranında bir artışla sonuçlanmıştır. Budeğişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

UGT indüksiyonunun empaliflozin üzerindeki etkisi (örneğin rifampisin veya fenitoin ile indüksiyon) çalışılmamıştır. Empaliflozinin, UGT enzimlerinin bilinen indükleyicileriylebirlikte kullanılması önerilmemektedir. Çünkü, etkililikte potansiyel bir azalma riski sözkonusu olabilir. Bu UGT enzimlerinin indükleyicilerinden birisi ile birlikte kullanılmasıerekiyorsa, SYNJARDY yanıtını değerlendirmek için lisemik kontrolün takip edilmesiuyun olacaktır.

Bir

in vitromaks

değerinin % 15,EAA değerinin ise % 59 arttığını östermiştir. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabuledilmemiştir.

Bu bele

Bele Do

Rifampisinle birlikte alınması ile OATP1B1/1B3 taşıyıcılarmm inhibisyonu, empaliflozin Cmaks değerlerinde % 75, EAA değerlerinde % 35 artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler, klinikolarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Tek başına veya bir P-p inhibitörü olan verapamil ile birlikte kullanılması halinde empaliflozin maruziyeti benzerdir. Bu durum, P-p inhibisyonunun empaliflozin üstündeklinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadığını östermektedir.

Etkileşim çalışmaları, metformin, limepirid, piolitazon, sitaliptin, linaliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazid ile eş zamanlı olarakuyulanmasının empaliflozinin farmakokinetiğini etkilemediğini düşündürmektedir.

Empaliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri


Empaliflozin renal lityum atılımını artırabilir ve kan lityum seviyesini düşebilir. Empaliflozin başlatıldıktan ve doz değişikliklerinden sonra serum lityum konsantrasyonu dahasık izlenmelidir. Lityum serum konsantrasyonunu izlemek için, hasta lityum reçete edendoktora sevk edilmelidir.

In vitro

çalışmalara öre, empaliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empaliflozin, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veya UGT2B7'yiinhibe etmez. Bu nedenle, empaliflozin ile bu enzimlerin substratlarının birlikte uyulanmasıhalinde majör CYP450 veya UGT izoformlarının rol oynadığı ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmez.

Empaliflozin, terapötik dozlarda P-p'i inhibe etmez.

In vitro

çalışmalara öre, empaliflozinin P-p substratı olan etkin maddelerle etkileşime yol açması beklenmez.

Bir P-p substratı olan dioksin ile empaliflozinin eş zamanlı kullanımı, dioksinin EAA değerinde % 6 ve Cmaks değerinde % 14 oranında artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinikolarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Empaliflozin,

in vitro

olarak, klinik olarak ilili plazma konsantrasyonlarında, OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 ibi insan eri alım taşıyıcılarını inhibe etmez ve bu nedenle bu erialım inhibitörlerinin substratları ile ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez.

Sağlıklı önüllülerde yürütülen etkileşim çalışmaları, empaliflozinin, metformin, limepirid, piolitazon, sitaliptin, linaliptin, simvastatin, varfarin, ramipril, dioksin, diüretikler ve oralkontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisinin bulunmadığınıdüşündürmektedir.

Metformin


Önerilmeyen eş zamanlı kullanımlarAlkol


Alkol intoksikasyonu, özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında, yüksek laktik asidoz riski ile ilişkilidir.

Bu bele

Bele Do

Oranik katyonik taşıyıcılar (OKT)


Metformin OKT 1 ve OKT 2 taşıyıcılarmm substratıdır. Metforminin aşağıdakilerle birlikte kullanımı halinde;

• OKT 1 inhibitörleri (örneğin verapamil) metformin etkililiğini azaltabilir.

• OKT 1 indükleyicileri (örneğin rifampisin) astrointestinal emilimi ve metforminetkililiğini arttırabilir.

• OKT 2 intibitörleri (örneğin, simetidin, doluteravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) metforminin renal eliminasyonunu azaltarak, plazmakonsatrasyonunun yükselmesine neden olabilir.

• OKT 1 ve OKT 2 inhibitörleri (örneğin, krizotinib, olaparib) metforminin etkililiğini verenal eliminasyonunu değiştirebilir.

Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda, metforminin plazma konsantrasyonunu arttırabileceği için, bu ilaçlarla birlikte metformin uyulandığında dikkatli olunması tavsiyeedilir. Gerekli durumlarda, OKT inhibitörleri/indükleyicileri metforminin etkililiğinideğiştirebileceği için, metformin dozunun ayarlanması erekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

İyotlu kontrast ajanlar


Metformin ile tedavi, örüntüleme işlemi öncesinde veya sırasında kesilmeli ve en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilerek stabil olduğunun anlaşılmasıkoşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Kullanımı dikkat erektiren kombinasyonlar


Bazı tıbbi ürünler, renal fonksiyonları ters yönde etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir [Örneğin, seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri de dahil NSAI ilaçlar, ADE inhibitörleri,anjiyotensin II reseptör antaonistleri ve diüretikler (özellikle loop diüretikleri)]. Bu tip ilaçlarmetformin ile kombine olarak kullanılmaya başlandığında veya kullanılırken böbrekfonksiyonlarının yakından izlenmesi ereklidir.

Glukokortikoidler (sistemik ve lokal yollarla verilen), beta-2 aonistler ve diüretiklerin intrinsik hiperlisemik etkileri vardır. Hastalar bililendirilmeli ve özellikle bu tip ilaçlarla tedaviyebaşlandığı dönemlerde, kan şekeri izlemi daha sık yapılmalıdır. Gerekiyorsa, diğer ilaçla tedavisırasında ve bu tedavinin kesilmesi halinde, antihiperlisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.

İnsülin ve insülin salılatıcılar


İnsülin ve sülfonilüreler ibi insülin salılatıcılar, hipolisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, metforminle kombine olarak kullanıldığında, hipolisemi riskini azaltmak için, insülin veyainsülin salılatıcı ilaçların dozlarının düşürülmesi erekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bililerBöbrek yetmezliği:

SYNJARDY ile bu popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

SYNJARDY ile bu popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

. .Bu belevenli elektronik ırnz& ile imzalanmıştır.Beleı^dD%.ı§/,/ik-titek-ebysGeriyatrik popülasyon:

SYNJARDY ile eriyatrik popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kateorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hasta ebe kalmayı planladığında ve ebelik süresince, diyabetin bu ilaç ile tedavi edilmemesi önerilir. Ancak, fetüste, anormal kan likoz düzeylerinin neden olabileceği malformasyonriskini azaltmak için, kan likoz düzeylerinin mümkün olduğu kadar normale yakın kalmasınısağlamak üzere insülin kullanılır.

SYNJARDY tedavisi sırasında uyun bir doğum kontrol yöntemi kullanılabilir. Empaliflozinin ve metforminin oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde anlamlı birklinik etkisi olmadığı düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda bu ilacın veya empaliflozinin kullanımı ile ilili veri yoktur.

Hayvan çalışmaları ebelik, embriyonal / fetal elişim, doğum ve/veya doğum sonrası elişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmaları, eç ebelikdöneminde empaliflozinin plasentaya çok sınırlı bir oranda eçtiğini östermiş, ancak erkenembriyonik elişim dönemi ile ilili direkt veya indirekt zararlı etkiler oluşturduğunuöstermemiştir.

Bununla birlikte, hayvan çalışmaları, postnatal elişim üzerinde advers etkiler ortaya çıktığını östermiştir. Sınırlı miktarda veri, metforminin hamile kadınlarda kullanımının, konjenitalmalformasyon riskinde bir artışla ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Empaliflozin vemetformin kombinasyonu veya metforminin tek başına verilmesiyle yapılan hayvançalışmaları, sadece metforminin daha yüksek dozlarında üreme toksisitesi östermiştir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

SYNJARDY erekli olmadıkça, ebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Metformin insan sütüne eçer. Bu ilaçla tedavi olan annelerin emzirdiği yeni doğanlar/infantlarda herhani bir etki österilmemiştir. İnsanlarda, empaliflozinin süte eçişiile ilili bir veri yoktur. Mevcut hayvan verileri, empaliflozin ve metforminin süte eçtiğiniöstermiştir. Yenidoğan/infantlar için bir risk öz ardı edilemez.

Bu ilaç, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

SYNJARDY veya empaliflozin için, insan fertilitesi üzerine etkileri konusunda bir çalışma yapılmamıştır. Empaliflozin ve metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, fertilite üzerindedoğrudan veya dolaylı zararlı etkiler östermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Bu bele

Bele Do4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SYNJARDY, araç ve makine kullanımım minör düzeyde etkiler. Hasta, araç ve makine kullanımı sırasında, özellikle de SYNJARDY ile birlikte bir sülfonilüre ve/veya insülinalıyorsa, ortaya çıkabilecek hipolisemiden kaçınmak için erekli önlemleri alması konusundauyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti


Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar, insülin ve/veya sülfonilüre ile kombinasyonunda hipolisemi ve astrointestinal semptomlar (bulantı, kusma, ishal,abdominal ağrı ve iştah kaybı) olmuştur. Klinik çalışmalarda, her bir bileşenin yan etkileri ilekarşılaştırıldığında, metformine ekleme tedavisi olarak empaliflozin ile ek bir yan etkitanımlanmamıştır.

Advers reaksiyonların çizeleli listesi


Advers reaksiyonlar mutlak sıklığa öre listelenmiştir. Sıklık tanımları şu şekildedir:

Çok yayın (&t; 1/10), yayın (&t; 1/100 ila <1/10), yayın olmayan (&t; 1/1.000 ila <1/100), seyrek (&t; 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Tablo 2: Plasebo kontrollü çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers

reaksiyonlar (MedDRA)

_

Yayın

olmayan



Sistem oran sınıfıÇok seyrek


Seyrek


Çok yayınYayın


Vajinal moniliyaz,vulvovajinit,balanit vediğer enital
enfeksiyonlar

1,2

İdrar yolu enfeksiyonu(piyelonefritve ürosepsis

dahil)

1, 2


Perineumda

nekrotizan

fasit

(Fournier

anreni)a


Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar


Hipolisemi (sülfonilüre veyainsülin ilebirlikte

kullanıldığında)1



Susama hissi2 Vitamin B12düşüklüğü/eksikliği3,a


Metabolizma ve beslenmehastalıkları


Laktik
asidoz3,

Diabetik
Ketoasidoza


Sinir sistemi hastalıkları


Tat alma bozuklukları3


Hacim deplesyonu

İmzalanrpi2td-

RelR Takip A firesi lıttpsVasküler

hastalıkları


Bu bele


^enli elektronik imza ile


//www tıırkivR ov trlsalik-titrk-Rhys



Re%e Donılnmn Kodu: 1 7W%(İ3NRZmxXSHY37W56S3k(lO3NRM0Fy




Gastrointestinal

hastalıklar

Gastrointestinal

semptomlar

3,4

Kabızlık


Hepato-bilier

hastalıklar





Karaciğer

fonksiyon

testlerinde

anormallikler

3

Hepatit

3

Deri ve deri altı doku hastalıkları


Prürit

(jeneralize)

2,3

Döküntü

Ürtiker

Anjiyoödem

Eritem

3

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları


Ürinasyon

artışı

1,2

Disüri

2

Tübülo-

interstisyel

nefrit

Araştırmalar


Serum

lipidleri

artışı

2,b

Kan

kreatinin düzeyindeyükselme/Glomerülerfiltrasyon

1

hızındaazalmaHCT artışı

2,c,


1 Ek bili için aşağıdaki alt bölümlere bakınız

2 Empaliflozin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar

3 Metformin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar

4 Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı ibi astrointestinal semptomlar, en sıkolarak, tedavinin başlanıcında ortaya çıkar ve vakaların çoğunda kendiliğinden kaybolur.

a Bkz. Bölüm 4.4.

b Başlanıca öre ortalama artış yüzdeleri, empaliflozin 10 m ve 25 m'a karşı plasebo için sırası ile şu şekildedir: Total kolesterol: % 5 ve % 5,2'ye karşı % 3,7, HDL-kolesterol: % 4,6ve % 2,7'ye karşı % -0,5; LDL- kolesterol % 9,1 ve % 8,7'ye karşı % 7,8; triliseritler: % 5,4ve % 10,8'a karşı % 12,1.

c Hematokritte başlanıca öre ortalama değişlikler, plaseboda %0 iken, empaliflozin 10 m ve 25 m'da sırası ile % 3,6 ve % 4'tür. EMPA-REG OUTCOME çalışmasında tedavinindurdurulmasından sonraki 30 ünlük takip döneminden sonra hematokrit değerleri,başlanıçtaki değerlerine dönmüştür.

d Kalp yetmezliği olan hastalarda (hastaların yarısında tip 2 diabetes mellitus vardı) yapılan empaliflozin çalışmalarının havuzlanmış verileri, hacim kaybı sıklığının daha yüksekolduğunu östermiştir (“çok yayın”: Empaliflozin için %11,4 ve plasebo için %9,7).

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması


Hipolisemi


İlişkili çalışmalarda hipoliseminin sıklığı arka plandaki tedaviye bağlanmıştır ve hipolisemi sıklığı, metformine eklenen empaliflozin ve plasebo için, linaliptin + metformine eklemetedavisi olarak ve daha önce ilaçla tedavi örmemiş hastalarda empaliflozin + metforminkombinasyonu ile empaliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalar

, , ^ ,,Bu bele\enli elektronik İmza üe İmzalanmıştır.,ı ı ^ ı ı

Bele DJıa,rsıla§târılıdıındavestaflda5t\t|ia«iyeek (@^rak alan hâ§talarla^şıÂa§tıflldığındâibAnzef4ir.

Hipolisemi sıklığında artış, empaliflozinin, “metformin + bir sülfonilüre” tedavisine eklenmesiyle (empaliflozin 10 m: % 16,1, empaliflozin 25 m % 11,5, plasebo % 8,4) veya“metformin + insülin” tedavisine eklenerek uyulanmasıyla (empaliflozin 10 m % 31,3,empaliflozin 25 m % 36,2, plasebo % 34,7) özlenmiştir.

Majör hipolisemi (yardım erektiren olaylar)


Majör hipolisemik olay yaşayan hastaların enel olarak sıklığı düşüktür (<% 1) ve metformine eklenen empaliflozin ve plasebo ruplarında ve daha önce ilaçla tedavi örmemiş hastalardaempaliflozin ve metformin kombinasyonu için, empaliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünlerhalinde alan hastalarla ve standart tedaviye ek olarak alan hastalarla karşılaştırıldığında,benzerdir. Majör hipolisemik olaylar, empaliflozin 10 m, empaliflozin 25 m veplasebonun metformin ve insüline ekleme olarak uyulanması ile tedavi edilen hastalarda,sırasıyla, % 0,5, % 0 ve % 0,5 oranında örülmüştür. Metformin ve bir sülfonilürekombinasyonu ile ve linaliptin ve metformine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında, hiçbirhastada majör hipolisemik olay örülmemiştir.

İdrar yolu enfeksiyonu


İdrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının enel sıklığı, metformin ile tedavi edilen hastalardan empaliflozin 10 m (% 8,8) kullananlarda, empaliflozin 25 m (% 6,6) veya plasebo (% 7,8)kullanan hastalara öre daha yüksektir. Plasebo ile benzer şekilde, idrar yolu enfeksiyonu,kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda empaliflozinle daha sıkolarak bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonlarının yoğunluğu (hafif/orta/şiddetli) plasebo ilebenzerdir. Kadın hastalarda idrar yolu enfeksiyonu, plasebo ile karşılaştırıldığında,empaliflozin 10 m ile daha sık bildirilmiştir, ancak bu durum, empaliflozin 25 m içineçerli değildir. Erkek hastalarda idrar yolu enfeksiyonlarının sıklığı düşüktür ve tedavirupları arasında denelidir.

Vajinal moniliyazis, vulvovaiinit, balanit ve diğer enital enfeksiyonlar

Metformin ile tedavi edilen ve birlikte empaliflozin 10 m (% 4) ve empaliflozin 25 m (%3,9) alan hastalarda, vajinal monoliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer enital enfeksiyonlar,birlikte plasebo alanlara öre (% 1,3) daha sık bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, kadın hastalarda,empaliflozin ile, plaseboya öre, daha sık bildirilmiştir. Sıklıktaki farklılıklar erkek hastalardadaha az belirindir. Genital sistem enfeksiyonları hafif veya orta dereceli yoğunlukta olmuştur;hiçbiri şiddetli yoğunlukta bulunmamıştır.

Ürinasyon artışı


Etki mekanizmasından beklendiği şekilde, metformin ile tedavi edilen hastalarda, ürinasyon artışı (pollaküri, poliüri, noktüri dahil olmak üzere 'tercih edilen terim'lerledeğerlendirilmiştir), metformine ekleme tedavisi olarak empaliflozin 10 m (%3) veempaliflozin 25 m (%2,9) kullanan hastalarda, metformine eklenen plaseboya (%1,4) öredaha sık özlenmiştir. Ürinasyon artışı, çoğunlukla, hafif ve orta şiddettedir. Bildirilmiş noktürisıklığı plasebo ve empaliflozin arasında karşılaştırılabilir oranlardadır (<%1).

Hacim deplesyonu


Metformin ile tedavi edilirken empaliflozin alan hastalarda, hacim deplesyonunun (önceden tanımlanmış terimler olan, kan basıncında (ambulatuvar) düşme, sistolik kan basıncında düşme,dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil) enel sıklığıdüşük bulunmuştur: Empaliflozin 10 m için %0,6, empaliflozin 25 m için %0,3 ve plaseboiçin %0,1. Empaliflozinin idrarla likoz atılımı üzerindeki etkisi, osmotik diürez ile ilişkilidir.

Bd.D.B.uiyEjm, ,75,«8şNvSnâzeıi#âekfaitalİİth*drasySSluiu8uiutkilı;yS5jtj.71.j^

hastalarda, hacim deplesyonu olayları, metformine ekleme tedavisi olarak empaliflozin 25 m alan bir tek hastada bildirilmiştir.

Kan kreatinin düzeyinde yükselme/şlomerüler _ filtrasyon hızında azalma

Kan kreatinin düzeyinde yükselme ve lomerüler filtrasyon hızında azalma örülen hastalarınenel sıklığı, metformine ekleme tedavisi olarak kullanılan empaliflozin ve plasebo arasındabenzerdir (kan kreatinin düzeyinde yükselme: Empaliflozin 10 m için %0,5, empaliflozin25 m için %0,1, plasebo için %0,4; lomerüler filtrasyon hızında azalma: Empaliflozin 10m için %0,1, empaliflozin 25 m için %0, plasebo için %0,2).

Metformine ekleme tedavisi olarak empaliflozin kullanan hastalarda başlanıçta örülen kreatinin düzeyinde artma ve tahmin edilen lomerüler filtrasyon hızında başlanıçtaki azalma,tedavinin devamı sırasında enellikle eçicidir veya tedavinin sonlanmasından sonra eridönüşümlüdür.

Yukarıdakilerle tutarlı olarak, EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empaliflozin ile tedavi edilen hastalarda, eGFR değerlerinde başlanıçta azalma (ortalama: 3 ml/dak/1,73 m2)özlenmiştir. Daha sonra ise, devam eden tedavi sırasında eGFR değerleri korunmuştur.Tedavinin kesilmesinden sonra ortalama eGFR, başlanıç değerlerine dönmüştür. Bu durum,bu renal fonksiyon değişikliklerinde akut hemodinamik değişikliklerin rol oynayabileceğinidüşündürmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması


Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk denesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhani bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri erekmektedir (www.titck.ov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar


Empaliflozin


Kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı önüllülerde 800 m doza kadar (önerilen en yüksek ünlük dozun 32 katına eşdeğer) tek doz Empalifozin ve tip 2 diyabet hastalarında 100 mdoza kadar çoklu dozlarda Empalifozin (önerilen en yüksek ünlük dozun 4 katına eşdeğer)ileherhani bir toksisite özlenmemiştir. Empaliflozin, idrarla likoz atılımını arttırarak idrarhacminde artışa yol açmıştır. İdrar hacminde özlenen artış doz bağımlı değildir ve klinik önemiyoktur. İnsanlarda 800 m'ın üstündeki dozlarda bir deneyim yoktur.

Metformin


Metformin ile 85 doza kadar hipolisemi örülmemiştir, ancak bu durumlarda laktik asidoz ortaya çıkmıştır. Metforminin yüksek dozlarına bağlı doz aşımları veya eşlik eden riskler, laktikasidoza yol açabilir. Laktik asidoz tıbbi olarak acil bir durumdur ve hastanede tedavi edilmesierekir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Tedavi


Doz aşımı halinde, tedavi hastanın klinik durumuna uyun olarak başlatılmalıdır. Laktat ve metformini uzaklaştırmanıro

uit

ıEmpaliflozinin hemodiyaliz ile

Bele DG^ft'^^®^^ Bele rakip Adresi:https://www.turklye.ov.tr/salik-titck-ebys

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik rup: Diyabette kullanılan ilaçlar, kan likozunu düşürücü oral ilaçların

kombinasyonu

ATC kodu : A10BD20

Etki mekanizması


SYNJARDY, tip 2 diyabet hastalarında lisemik kontrolün iyileştirilmesi için etki österen ve birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip iki antihiperlisemik ilacınkombinasyonudur: Empaliflozin, sodyum-likoz ko-taşıyıcı 2 (SGLT-2) inhibitörüdür,metformin hidroklorür ise, biuanid sınıfının bir üyesidir.

Empaliflozin


Empaliflozin, eri dönüşümlü, yüksek ölçüde potent (IC501,3 nmol) ve selektif bir SGLT-2 kompetitif inhibitörüdür. Empaliflozin, periferik dokulara likoz taşınması için önemli olandiğer likoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve SGLT-2 için SGLT-1 (bağırsakta likozabsorpsiyonundan sorumlu majör taşıyıcı) ile karşılaştırıldığında 5.000 kat daha selektiftir.SGLT-2 böbreklerde yüksek oranda eksprese edilir, buna karşılık diğer dokularda ekspresyonuya yoktur ya da çok düşüktür. SGLT-2, asıl taşıyıcı olarak, likozun lomerüler filtrattan tekrardolaşıma absorpsiyonundan sorumludur. Tip 2 diyabeti ve hiperlisemisi olan hastalarda dahayüksek miktarlarda likoz süzülür ve yeniden absorbe edilir.

Empaliflozin, Tip 2 diyabetli hastalarda renal likozun tekrar absorbsiyonunu azaltarak lisemik kontrolü iyileştirir. Böbreklerden bu luküretik mekanizma ile uzaklaştırılan likozmiktarı, kan likozu konsantrasyonuna ve lomerüler filtrasyon hızına bağlıdır. Tip 2 diyabetive hiperlisemisi olan hastalarda SGLT-2 inhibisyonu, idrarla aşırı likoz atılımına neden olur.Ek olarak, empaliflozin kullanımına başlanması, sodyum atılımını arttırır ve bu durum daosmotik diürez ve intravasküler hacmin azalması ile sonuçlanır.

Tip 2 diyabet hastalarında idrarla likoz atılımı, empaliflozinin ilk dozunu takiben hemen artar ve 24 saatlik doz aralıkları boyunca devam eder. İdrarla likoz atılımındaki artış 4 haftalıktedavi döneminin sonunda sağlanır ve empaliflozin 25 m ile ortalama yaklaşık 78 /ündür.İdrarla likoz atılımının artması, tip 2 diyabet hastalarında plazma likoz düzeylerinin hızlaazalmasına yol açar.

Empaliflozin, hem açlık ve hem de tokluk plazma likoz düzeylerinde iyileşme yapar. Empaliflozinin etki mekanizması, beta hücre fonksiyonundan ve insülin yolağındanbağımsızdır ve bu durum hipolisemi riskinin düşük olmasına katkıda bulunur. HomeostazModel Değerlendirmesi-P (HOMA-P) dahil, beta hücre fonksiyonunun yerini tutucu(surroate) österelerde iyileşme kaydedilmiştir. Ek olarak, idrarla likoz atılımı kalorikaybını tetikler, vücutta yağ kaybı ve vücut ağırlığında düşme ile ilişkilidir. Empaliflozin ileözlenen likozüri, hafif diürez ile birliktedir ve bu durum kan basıncının sürekli ve ortaderecedeki düşmesine katkıda bulunabilir. Empaliflozin ile özlemlenen likozüri, natriürezve osmotik diürez, kardiyovasküler sonlanımların iyileşmesine katkıda bulunabilir.

Bu bele

Bele Do

Metformin


Metformin, antihiperlisemik etkileri olan bir biuaniddir. Hem bazal hem de postprandiyal plazma likoz düzeylerini düşürür. İnsülin sekresyonunu stimüle etmez ve bu nedenlehipolisemi oluşturmaz.

Metformin 3 mekanizma aracılığı ile etki österebilir:

• Glikoneojenezi ve likojenolizi inhibe ederek hepatik likoz üretimini azaltır

• Kaslarda, insülin duyarlılığını arttırarak periferik likoz alımını ve kullanımını arttırır

• İntestinal likoz absorpsiyonunu eciktirir

Metformin, likojen sentazı etkileyerek intraselüler likojen sentezini stimüle eder. Metformin, buüne kadar bilinen tüm membran likoz taşıyıcılarının (GLUT) taşıma kapasitesini arttırır.

İnsanlarda, metforminin, lisemi üstündeki etkilerinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu durum, kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalardaterapötik dozlarda österilmiştir: Metformin total kolesterolü, LDL kolesterolü ve triliseritdüzeylerini düşürür.

Klinik etkililik ve üvenlilik


Glisemik kontrolün iyileştirilmesi ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin düşürülmesi Tip 2 diyabet tedavisinin ayrılmaz parçasıdır.

Glisemik etkililik ve kardiyovasküler sonuçlar, Tip 2 diyabeti olan toplam 10.366 hasta, 9 çift kör, plasebo veya aktif kontrollü klinik çalışmada, en az 24 hafta süre ile tedavi edilmiştir. 2.950hasta metformine ekleme tedavisi olarak empaliflozin 10 m ve 3.701 hasta da metformineekleme tedavisi olarak empaliflozin 25 m kullanmıştır. Bu hastalardan 266'sı metformin +insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empaliflozin 10 m ve 264'ü empaliflozin 25 malmıştır.

Metforminle kombine empaliflozin tedavisi, diğer antidiyabetik ilaçlarla (piolitazon, sülfonilüre, DPP-4 inhibitörleri ve insülin) birlikte veya bu ilaçlar kullanılmadan, HbA1c'de,açlık plazma likozunda, vücut ağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında klinik olarakanlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Empaliflozin 25 m uyulanması, HbA1c düzeyinin %7'ninaltına inmesi hedefine ulaşan hastaların oranında daha büyük bir artışla sonuçlanmış veempaliflozin 10 m ve plasebo uyulamalarına öre daha az hasta lisemik kurtarmaya ihtiyaçduymuştur. 75 yaşında ve daha yaşlı hastalarda, empaliflozin tedavisi ile HbA1c düzeyindesayısal olarak daha düşük düşmeler özlenmiştir. Başlanıç HbA1c düzeylerinin daha yüksekolması, HbA1c düzeylerinde daha fazla düşme ile ilişkilidir. Ek olarak, empaliflozinin standarttedaviye eklenmesi, belirlenmiş kardiyovasküler hastalığı ve Tip 2 diyabeti olan hastalarda,kardiyovasküler mortaliteyi azaltmıştır.

Metformine, sülfonilüreye, yioslitazona ekleme tedavisi olarak empaliflozin

Metformin, metformin ve bir sülfonilüre veya piolitazon ve metformine ekleme tedavisi olarakempaliflozin uyulanması, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeylerinde ve vücutağırlığında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) azalmalarla sonuçlanmıştır (Tablo 3). Ayrıca,açlık plazma likozunda, sistolik ve diyastolik kan basıncında da plaseboylakarşılaştırıldığında, klinik olarak anlamlı düşmelerle sonuçlanmıştır.

Bu bele

Bele Do

Bu çalışmaların çift kör, plasebo kontrollü uzatmalarında, HbAlc, vücut ağırlığı ve kan basmandaki düşme, 76. haftaya kadar devam etmiştir.

Tablo 3: 24 hafta süreli plasebo kontrollü çalışmaların etkililik sonuçları


Bele Do

Metformine ekleme tedavisi

a

Plasebo

Empaliflozin

l0 m

25 m

N

207

217

213

HbAlc (%)

Başlanıç (ortalama)

7,9

7,94

7,86

Başlanıçtan olan değişiklik1

-0,13

-0,7

-0,77

Plasebodan olan farklılık1 (% 97,5 GA)
-0,57* (-0,72, -0,42)
 -0,64* (-0,79, -0,48)
N

184

199

191

Başlanıç HbAlc düzeyi &t;% 7 olan ve HbAlc düzeyi <% 7 hedefineulaşan hastalar (%)2

12,5

37,7

38,7

N

207

217

213

Vücut ağırlığı (k)

Başlanıç (ortalama)

79,73

81,59

82,21

Başlanıca öre değişiklik1

-0,45

-2,08

-2,46

Plaseboya öre farklılık1 (% 97,5 GA)
-1,63* (-2,17, -1,08)
 -2,01* (-2,56, -1,46)
N

207

217

213

Sistolik kan basıncı (mmH)2

Başlanıç (ortalama)

128,6

129,6

130

Başlanıca öre değişiklik1

-0,4

-4,5

-5,2

Plaseboya öre farklılık1 (% 95 GA)

-4,1* (-6,2, -2,1)

-4,8* (-6,9, -2,7)

Metformin ve bir sülfonilüreye ekleme tedavisi

a

Plasebo

Empaliflozin

l0 m

25 m

N

225

225

216

HbAlc (%)

Başlanıç (ortalama)

8,15

8,07

8,1

Başlanıca öre değişiklik1

-0,17

-0,82

-0,77

Plaseboya öre farklılık1 (% 97,5 GA)
-0,64* (-0,79, -0,49)
 -0,59* (-0,74, -0,44)

N

216

209

202

Başlanıç HbAlc düzeyi &t;% 7 olan ve HbAlc düzeyi <% 7 hedefineulaşan hastalar (%)2

9,3

26,3

32,2

N

225

225

216

Vücut ağırlığı (k)

Başlanıç (ortalama)

76,23

77,08

77,5

Başlanıca öre değişiklik1

-0,39

-2,16

-2,39

Plaseboya öre farklılık1 (% 97,5 GA)
-1,76* (-2,25, -1,28)
 -1,99* (-2,48, -1,5)
N

225

225

216

Sistolik kan basıncı (mmH)2

Başlanıç (ortalama)

128,8

128,7

129,3

-T; : J ,. ., ,. ,BU BELGE, GÜVENLI EL

r^;aşlanıca,\öre]değÂşikl4k^zw56s:^koo:^NR

^ktronik imza ik MOFy-1,4 Rt

 İmzalanmıştır.. ^
Ie Takip Adrffp:mtps://www.tı
 rkiye.pov.tr/s^^t^-titck-ehys
Plaseboya öre farklılık1 (% 95 GA)


-2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4, -0,2)

Piolitazon + metformine ekleme tedavisi

b

Plasebo

Empaliflozin

10 m

25 m

N

124

125

127

HbAlc (%)

Başlanıç (ortalama)

8,15

8,07

8,1

Başlanıca öre değişiklik1

-0,11

-0,55

-0,7

Plaseboya öre farklılık1 (% 97,5 GA)


-0,45* (-0,69, -0,21)
 -0,6* (-0,83, -0,36)

N

118

116

123

Başlanıç HbAlc düzeyi &t;% 7 olan ve HbAlc düzeyi <% 7 hedefineulaşan hastalar (%)2

8,5

22,4

28,5

N

124

125

127

Vücut ağırlığı (k)

Başlanıç (ortalama)

79,45

79,44

80,98

Başlanıca öre değişiklik1

0,4

-1,74

-1,59

Plaseboya öre farklılık1 (% 97,5 GA)


-2,14* (-2,93, -1,35)

-2* (-2,78, -1,21)

N

124

125

127

Sistolik kan basıncı (mmH)2,3

Başlanıç (ortalama)

125,5

126,3

126,3

Başlanıca öre değişiklik1

0,8

-3,5

-3,3

Plaseboya öre farklılık1 (% 95 GA)


-4,2** (-6,94, -1,53)
 -4,1** (-6,76, -1,37)

a Glisemik kurtarma tedavisi öncesinde, ileri taşınan son özlem (ITSG) kullanılarak yapılan analizin tam seti (TAS)

b Arka planda ek olarak metformin kullanmakta olan hastalar için alt rup analizleri (TAS, İTSG)

1 Başlanıç değeri için uyarlanmış ortalama

2 Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir parçası olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir

3 ileri taşınan son özlem, antihipertansif kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler* p değeri<0,0001

** p değeri <0,01 GA: Güven aralığı

Daha önce ilaç tedavisi örmemiş hastalarda empaliflozinin metformin ile kombinasyonu

Daha önce ilaç tedavisi örmemiş hastalarda empaliflozinin etkililiği ve üvenliliğinideğerlendirmek üzere, 24 haftalık faktöriyel tasarımlı bir klinik çalışma yürütülmüştür.Empaliflozin ve metformin kombinasyonu (ünde 2 kez verilen 5 m ve 500 m; 5 m ve1000 m; 12,5 m ve 500 m; 12,5 m ve 1000 m), HbA1c değerlerinde istatistiksel olarakanlamlı iyileşme (Tablo 4), açlık plazma likoz değerinde daha fazla azalma (her bir bileşenlekarşılaştırıldığında) ve vücut ağırlığında daha fazla düşme sağlamıştır (metformine öre).

Tablo 4: Empaliflozinin metforminle kombinasyonunu bireysel bileşenlerle karşılaştıran 24.

haftadaki etkililik sonuçları^


Bele

Empaliflozin 10 mb

Empa

 iflozin 25 mb

Met

forminc

+ Met 1000 mc

+ Met 2000 mc

Met

yok

+ Met 1000 mc

+ Met 2000 mc

Met

yok

1000

m

2000

m

N

161

167

169

165

169

 163

167

162

HbAlc (%)

Başlanıç

(ortalama)

8,68

8,65

8,62

8,84

8,66

 8,86

8,69

8,55

Başlanıçtan :d©ğişiklik1: İZ

-1,98
V5603NRZmxXS

BI-^,07 GÜVE HY3ZW56S3KOC

ili

3NRM0FV

: imza il-

Bele Takip

-2,08
\.dre s i: https: //w

 -1,36
v.turkive.

-1,18
)v.tr/salik

-1,75

titck-ebvs

Empa ile karşılaştırma(%95 GA)1

-0,63* (-0,86, -0,4)

-0,72*

(-0,96,

0,49)

-0,57*

(-0,81,-0,34)

-0,72*

(-0,95,

0,48)


Met ile karşılaştırma(%95 GA)1

-0,79*

(-1,03,

0,56)

-0,33*

(-0,56,

0,09)

-0,75*

(-0,98

0,51)

-0,33*

(-0,56,-0,1)


Met= Metformin; empa= Empaliflozin 1 Başlanıç değeri için uyarlanmış ortalama

a Analizler, özlenen vakalar yaklaşımı kullanılarak tam analiz setinde erçekleştirilmiştir (TAS) b Metforminle birlikte verildiğindende 2 eşit bölünmüş doz uyulanmıştırc Günde 2 eşit bölünmüş doz uyulanmıştır* HbAlc için p<0,0062GA: Güven aralığı

Metformin ve linaliptin ile yeterli kontrolün saslanamadışı hastalarda empaliflozin

Metformin ve linaliptin 5 m ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empaliflozininerek 10 m ve erekse 25 m dozları ile tedavi, HbAlc değerleri ve vücut ağırlığındaplaseboya öre, istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) düşüşler sağlamıştır (Tablo 5). Ayrıca,plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma likozu, sistolik ve diyastolik kan basıncında daklinik olarak önemli azalmalar ortaya çıkmıştır.

Tablo 5: Metformin ve linaliptin 5 m ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda plasebo kontrollü çalışmanın 24 haftalık etkililik sonuçları

Metformin ve linaliptin 5 m tedavisine ekleme

Plasebo5

Empaliflozin6


10 m

25 m

N

106

109

110

HbAlc (%)3

Başlanıç (ortalama)

7,96

7,97

7,97

Başlanıçtan değişiklik1

0,14

-0,65

-0,56

Plaseboya öre farklılık (%95 GA)


-0,79* (-1,02, -0,55)
 -0,7* (-0,93, -0,46)
N

100

100

107

Başlanıçta HbAlc &t;7% olan ve HbAlc <7% değerinisağlayan hastalar (%)2

17

37

32,7

N

106

109

110

Vücut ağırlığı (k)3

Başlanıç (ortalama)

82,3

88,4

84,4

Başlanıçtan değişiklik1

-0,3

-3,1

-2,5

Plaseboya öre farklılık (%95 GA)


-2,8* (-3,5, -2,1)

-2,2* (-2,9, -1,5)

N

106

109

110

SBP (mmH)4

Başlanıç (ortalama)

130,1

130,4

131

Başlanıçtan değişiklik1

-1,7

-3

-4,3

Plaseboya öre farklılık (%95 GA)


-1,3 (-4,2, 1,7)

-2,6 (-5,5, 0,4)

1 Başlanıç değeri için uyarlanmış ortalama

2 İstatistiksel anlamlılık açısından değerlendirilmemiştir. İkincil sonlanım noktaları için ardışık testprosedürünün parçası değildir.

3 TAS (OC) MMRM modeli, %aşilanjçsHbA1c:)nbıaşl:anıçnesGFRt(MDRD), coğrafi böle, vizit, tedaviBele Doap'sam¥ştir?^Afıidık içinbaşlaniç'^ığ#rlıfkaaHil'edilmi^tir..'''k-titek-ebys

4 MMRM modeli, lineer kovaryatlar olarak başlanıç SKB (sistolik kan basıncı) ve başlanıç HbAlcdeğerlerini, başlanıç eGFR değerlerini, coğrafi böleyi, tedaviyi, viziti ve sabit etkiler olarak tedavietkileşmesine öre viziti kapsamıştır.

5 Plasebo rubuna randomize edilen hastalar, metfomine ek olarak plasebo + linaliptin 5 almıştır.

6 Empaliflozin 10 m veya 25 m ruplarına randomize edilen hastalar, metformine ek olarakEmpaliflozin 10 m veya 25 m ve linaliptin 5 m almıştır.

* p-değeri <0,0001 GA: Güven aralığı

Başlanıç HbAlc değerleri &t; % 8,5 olan önceden tanımlanmış bir hasta alt rubunda, başlanıç HbAlc değerlerindeki 24. haftadaki düşme, plasebo ile kıyaslandığında, empaliflozin 10 mveya empaliflozin 25 m ile %-1,3 olmuştur (p<0,0001).

Metformine eklenen empaliflozin tedavisi ile limepirid tedavisinin karşılaştırılması-Empaliflozin 24 aylık veri


Tek başına metformin ile yeterli lisemik kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empaliflozin 25 m'ın etkililik ve üvenliliğini limepirid ile (ünde 4 m'a kadar) karşılaştıran birçalışmadanlük empaliflozin tedavisi, limepiride öre, HbAlc düzeyinde üstün şekildeazalma ile sonuçlanmış (Tablo 6) ve açlık plazma likozu değerlerinde klinik olarak anlamlıbir düşme sağlamıştır. Günlük empaliflozin tedavisi, limepirid ile karşılaştırıldığında, vücutağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamışve istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük oranda hasta hipolisemik olay yaşamıştır(empaliflozin için % 2,5, limepirid için % 24,2, p<0,0001).

Tablo 6: Metformine ekleme tedavisi olarak empaliflozin ve limepiridi karşılaştıran aktif kontrollü bir çalışmada 104. hafta etkililik sonuçlarıa

Empaliflozin 25 m

Glimepiridb

N

765

780

HbAlc (%)

Başlanıç (ortalama)

7,92

7,92

Başlanıca öre değişiklik1

-0,66

-0,55

Glimepiride öre farklılık1 (% 97,5 GA)

-0,11* (-0,2, -0,01)


N

690

715

Başlanıç HbAlc düzeyi &t;% 7 olan ve HbAlc düzeyi <% 7 hedefine ulaşanhastalar (%)2

33,6

30,9

N

765

780

Vücut ağırlığı (k)

Başlanıç (ortalama)

82,52

83,03

Başlanıca öre değişiklik1

-3,12

1,34

Glimepiride öre farklılık1 (% 97,5 GA)

-4,46** (-4,87,-4,05)


N

765

780

Sistolik kan basıncı (mmH)3

Başlanıç (ortalama)

133,4

133,5

Başlanıca öre değişiklik1

-3,1

2,5

Glimepiride öre farklılık1 (% 97,5 GA)

-5,6** (-7, -4,2)


a Glisemik kurtarma tedavisi öncesinde, ileri taşınan son özlem (İTSG) kullanılarak yapılan analizin tam seti (TAS)

b 4 ma doza kadar limepirid

üvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Bele Doğrulama Kodu: lZW56Q^RZmxXSHY3ZW56S3k0Q3NRM0Fy Bele Takip Adresi:https://www.turkiye.ov.tr/salik-titck-ebys

1 Başlanıç değeri için uyarlanmış ortalama

2 Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir parçası olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir

3 İleri taşınan son özlem, antihipertansif kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler* ”Daha aşağı olmama” için p değeri<0,0001; üstünlük için p değeri=0,0153

** p değeri<0,0001 GA: Güven aralığı

İnsülin tedavisine ekleme


Çoklu ünlük insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empaliflozin


Metforminle birlikte uyulanan çoklu ünlük insüline eklenen empaliflozinin etkililiği ve üvenliliği, 52 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.Başlanıçtaki ilk 18 hafta ve son 12 hafta boyunca insülin dozu stabil tutulmuş, ancak,19-40haftaları arasında preprandiyal likoz düzeyleri <100 m/dl [5,5 mmol/L] ve postprandiyallikoz düzeyleri <140 m/dl [7,8 mmol/L] olacak şekilde ayarlanmıştır.

18. haftada, empaliflozin, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Tablo 7).

52. haftada empaliflozin ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeyinde ve insülin kullanımında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamış ve vücut ağırlığınıdüşürmüştür.

Tablo 7: Plasebo kontrollü bir çalışmada metforminle birlikte uyulanan çoklu ünlük dozlarda


Bele Do

Plasebo

Empa

iflozin

10 m

25 m

N

135

128

137

18. haftada HbAlc (%)a

Başlanıç (ortalama)

8,29

8,42

8,29

Başlanıca öre değişiklik1

-0,58

-0,99

-1,03

Plaseboya öre farklılık1 (% 97,5 GA)

-0,41*

(-0,61, -0,21)

-0,45*

(-0,65, -0,25)

N

86

84

87

52. haftada HbAlc (%)b

Başlanıç (ortalama)

8,26

8,43

8,38

Başlanıca öre değişiklik1

-0,86

-1,23

-1,31

Plaseboya

öre farklılık1 (% 97,5 GA)

-0,37** (-0,67, -0,08)

-0,45*

(-0,74, -0,16)

N

84

84

87

Başlanıç HbAlc düzeyi &t;% 7 olan ve 52. haftadaHbA1c düzeyi <% 7hedefine ulaşan hastalar

(%)b,2

27,4

41,7

48,3

N

86

83

86

52. haftada insülin dozu (IU/ün)b,3

Başlanıç (ortalama)

91,01

91,77

90,22

Başlanıca öre değişiklik1

12,84

0,22

-2,25

Plaseboya

beii

iı(%97C5ıGlAy

56Q3NRZmxXSHY3ZW5

;evenli elektronik imza

5S3k0Q3NRM0Fy

le imzalanr^ele

-15,09**

(-23,79,-6,4)

N

86

84

87

52. haftada vücut ağırlığı (k)b

Başlanıç (ortalama)

97,78

98,86

94,93

Başlanıca öre değişiklik1

0,42

-2,47

-1,94

Plaseboya

öre farklılık1 (% 97,5 GA)


-2,89*

(-4,29, -1,49)

-2,37*

(-3,75, -0,98)

a Ek metformin arkaplan tedavisi uyulanan hastalar için alt rup analizleri (TAS, İTSG) b Ek metformin arkaplan tedavisi uyulanan hastalar için alt rup analizleri (PPS-tamamlayıcılar, İTSG)

1 Başlanıç değeri için uyarlanmış ortalama

2 Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir kısmı olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir
3 19-40 haftalar: Önceden tanımlanmış hedef likoz düzeylerini (açlık <100 m/dl (5,5 mmol/L), tokluk<140 m/dl (7,8 mmol/L) sağlayacak insülin doz ayarlaması, hedefe yönelik tedavi rejimi

*p değeri < 0,0005 ** p değeri < 0,005GA: Güven aralığı

Bazal insüline ekleme tedavisi olarak empaliflozin


Metforminle uyulanan bazal insülin tedavisine eklenen empaliflozin tedavisinin etkililiği ve üvenliliği, 78 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. İlk 18hafta süresince insülin dozu stabil tutulmuş, ancak, takip eden 60 hafta boyunca açlık plazmalikoz düzeyi <110 m/dl olarak sağlanacak şekilde ayarlanmıştır.

Empaliflozin, 18. haftada, HbA1c düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, empaliflozin ile tedavi edilen ve başlanıç HbA1c düzeyi&t;% 7 olan hastaların daha büyük bir oranı <% 7 HbA1c hedefine ulaşmıştır (Tablo 8).

78. haftada, empaliflozinin HbA1c düzeyini düşürücü ve insülin kullanımını azaltıcı etkisi sürmüştür. Ayrıca, empaliflozin, açlık plazma likozu, vücut ağırlığı ve kan basıncında dadüşme oluşturmuştur.

Tablo 8: Plasebo kontrollü bir çalışmanın 18 ve 78. haftasında metforminle uyulanan bazal


Bele Do

Plasebo

Empaliflozin 10 m

Empaliflozin 25 m

N

96

107

99

18. haftada HbAlc (%)

Başlanıç (ortalama)

8,02

8,21

8,35

Başlanıca öre değişiklik

1

-0,09

-0,62

-0,72

Plaseboya öre farklılık

1

(% 97,5 GA)

0,54* (-0,77, -0,3)

 -0,63* (-0,88, -0,39)
N

89

105

94

78. haftada HbAlc (%)

Başlanıç (ortalama)

8,03

8,24

8,29

Başlanıca öre değişiklik

1

-0,08

-0,42

-0,71

Plaseboya öre farklılık

1

(% 97,5 GA)
-0,34**(-0,64, -0,05)
 -0,63* (-0,93, -0,33)
N

89

105

94

78. haftada bazal insülin dozu

(IU/ün)


Başlanıç (ortalama)

49,61

47,25

49,37

Başlanıca öre değişiklikL,

.

4 14

-0,28

'Plaseböya^

örefarklı^sfe

İNRMOFy :

iele-I\ww.

urti

| ok^k|34)
GA)

0,61)
a Ek metformin arka plan uyulanmakta olan hastalar için tam analiz seti alt rup analizi - Glisemik kurtarma tedavisinden önce ileri taşınan son özlem (İTSG) kullanılarak tamamlayanlar1 Başlanıç değeri için uyarlanmış ortalama*p değeri<0,0001** p değeri <0,025

Metformine ekleme tedavisi olarak empaşliflozin ve linaliptin


Yeterli lisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yürütülen bir çift-kör çalışmada, metformine eklenen empaliflozinin her iki dozu + linaliptin tedavisi, HbAlc değerlerinde istatistikselolarak anlamlı (p<0,0001) düşme (başlanıca öre değişiklik: empaliflozin 10 m + linaliptin5 m için % -1,08, empaliflozin 25 m + linaliptin 5 m için % -1,19, linaliptin 5 m için% -0,7) sağlamıştır. Linaliptin 5 m ile karşılaştırıldığında, her iki empaliflozin dozu +linaliptin 5 m, açlık plazma likozunda ve kan basıncında istatistiksel olarak anlamlıazalmalar sağlamıştır. Her iki doz da, vücut ağırlığında k ve % değişiklik olarak belirtilen,istatistiksel olarak anlamlı, benzer düşmeler östermiştir. Linaliptin 5 m ile kıyaslandığında,başlanıç HbA1c düzeyi &t;% 7 olan ve empaliflozin + linaliptin ile tedavi edilen hastalarındaha büyük bir oranı <% 7 HbA1c hedefine ulaşmıştır. HbA1c düzeyinde klinik olarak anlamlıdüşmeler, 52 hafta boyunca devam etmiştir.

Metformine ekleme tedavisi olarak ünde bir kez empaliflozin uvsulamasına karşı ünde iki kez empaliflozin uyulaması


Metformin monoterapisi ile yeterli lisemik kontrol sağlanamayan hastalarda, ekleme tedavisi olarak ünde iki kez uyulanan empaliflozine karşı ünde bir kez empaliflozinuyulamasının (ünlük 10 m ve 25 m dozları) etkililiği ve üvenliliği, 16 hafta süreli bir çiftkör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. 16 hafta süreli tedaviden sonra, plaseboylakarşılaştırıldığında, tüm empaliflozin tedavileri HbA1c düzeylerinde başlanıca öre anlamlıdüşmeler (toplam ortalama % 7,8) sağlamıştır. Metformin arka plan tedavisine eklenenempaliflozinin ünde bir kez doz rejimine karşınde iki kez doz rejimi HbA1c düzeylerindekarşılaştırılabilir düşmelere yol açmıştır. HbA1c düzeylerindeki tedavi farklılığı, başlanıçtan16. haftaya kadar; ünde iki kez empaliflozin 5 m dozuna karşı ünde bir kez 10 m dozuiçin % -0,02 (% 95 GA -0,16, 0,13) ve ünde iki kez empaliflozin 12,5 m dozuna karşı ündebir kez 25 m dozu için de %-0,11 (% 95 GA -0,26, 0,03) olmuştur.

Kardiyovasküler sonuçlar


Çift kör, plasebo kontrollü EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, tip 2 diyabeti ve belirlenmiş kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, standart tedaviye ek olarak empaliflozin 10 m ve25 m havuzlanmış dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. Toplam 7.020 hasta tedavi edilmiş(empaliflozin 10 m: 2.345, empaliflozin 25 m: 2.342, plasebo: 2.333) ve medyan 3,1 yılsüreyle takip edilmiştir. Ortalama yaş 63, ortalama HbA1c % 8,1'dir ve hastaların % 71,5'ierkektir. Başlanıçta, hastaların % 74'ü metformin, % 48'i insulin, % 43'ü bir sülfonilüre iletedavi edilmekteydi. Hastaların yaklaşık yarısında (% 52,2) eGFR 60-90 ml/dk/1,73 m2, %17,8'inde 45-60 ml/dk/1,73 m2, % 7,7'sinde 30-45 ml/dk/1,73 m2 idi.

12. haftada başlanıç düzeyi ile kıyaslandığında HbA1c'de uyarlanmış ortalama (SE) iyileşme plasebo rubunda % 0,11 (0,02), empaliflozin 10 ve 25 m ruplarında sırasıyla % 0,65 (0,02)ve % 0,71 (0,02) olarak özlemlenmiştir. İlk 12 haftadan sonra lisemik kontrol araştırılantedaviden bağımsız olarak optimize edilmiştir. Bu nedenle 94. haftada etki azalarak, uyarlanmışortalama (SE) HbA1c değerindeki iyileşme, plasebo rubunda % 0,08 (0,02); empaliflozin 10ve 25 m ruplarında, sırası^lat%0,âı(ûş02)ıiven%ii0j5&ı(û,Q2) olarak saptanmıştır.

Bele Do

Empaliflozin, primer kombine sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmenin önlenmesinde, plaseboya öre üstünbulunmuştur. Tedavi etkisi, kardiyovasküler ölümde anlamlı bir azalma ile sağlanmış, fatalolmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede anlamlı bir değişiklik olmamıştır.Kardiyovasküler ölümdeki azalma empaliflozin 10 m ve empaliflozin 25 m içinkarşılaştırılabilir bulunmuştur (Şekil 1) ve enel sağ kalım süresindeki iyileşme ile dedoğrulanmıştır (Tablo 9). EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empaliflozininkardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede primerbirleşik sonlanım noktası üzerindeki etkisi, lisemik kontrolden veya renal fonksiyonundan(eGFR) büyük ölçüde bağımsız olmuştur ve enel olarak 30 ml/dakika/1,73m2 eGFR değerinekadar inen eGFR kateorileri arasında tutarlı olmuştur.

Kardiyovasküler mortaliteyi önlemedeki etkililiği, DPP-4 inhibitörü ile birlikte empaliflozin kullanan hastalarda veya siyah ırktan olanlarda tam olarak belirlenmemiştir, çünkü bu ruplarınEMPA-REG OUTCOME çalışmasındaki temsilleri sınırlıdır.

Tablo 9: Primer kompozit sonlanım noktası için tedavi etkisi, bileşenleri ve mortalite'

Plasebo

Empaliflozinb

N

2.333

4.687

İlk KV ölüm, fatal olmayan MI veya fatal olmayan inme olayına kadar eçen süre N(%)

282 (12,1)

490 (10,5)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95,02 GA)


0,86 (0,74, 0,99)

Üstünlük için p değeri


0,0382

KV ölüm N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA)


0,62 (0,49, 0,77)

p değeri


<0,0001

Fatal olmayan MI N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA)


0,87 (0,7, 1,09)

p değeri


0,2189

Fatal olmayan inme N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA)


1,24 (0,92, 1,67)

p değeri


0,1638

Tüm nedenlere bağlı mortalite N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA)


0,68 (0,57, 0,82)

p değeri


<0,0001

KV olmayan mortalite N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA)


0,84 (0,6, 1,16)

KV: Kardiyovasküler, MI: Miyokard enfarktüsü

a Tedavi edilmiş set, yani çalışma ilacından en az 1 doz almış olan hastalar b Empaliflozin 10 m ve 25 m'ın havuzlanmış dozları

*Çalışmadan elde edilen veriler bir ara analize dahil edildiğinden, anlamlılık için 0,0498'den düşük bir p değerine karşılık elen bir iki yanlı % 95,02 üven aralığı uyulanmıştır.

Bu bele

Bele Do


Hastanede yatmayı erektiren kalp yetmezliği


EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, empaliflozin, plaseboya kıyaslandığında, hastanede yatmayı erektiren kalp yetmezliği riskini azaltmıştır (empaliflozin % 2,7; plasebo % 4,1;Tehlike Oranı 0,65, % 95 GA 0,5, 0,85).

Nefropati


UEMPA-REG OUTCOME çalışmasında, ilk nefropati olayına kadar eçen süre açısından, empaliflozine (% 12,7) karşı plasebo (% 18,8) için Tehlike Oranı, 0,61 (% 95 GA 0,53, 0,7)bulunmuştur.

Buna ek olarak, empaliflozin, başlanıçta makro-albuminürisi bulunan hastalarda, plaseboya (% 28,8), kıyasla, daha yüksek (Tehlike Oranı % 1,82, % 95 GA 1,4, 2,37) uzun süreli normo-albuminüri veya mikroalbuminüri (% 49,7)örülmüştür.

2 saatlik postprandiyal likoz


Metformin veya metformin + sülfonilüre tedavisine eklenen empaliflozin ile yapılan tedavi, 24. haftadaki 2 saatlik postprandiyal likoz değerinde (yemek tolerans testi) klinik olarakanlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır (metformine ekleme tedavisi, plasebo: +5,9 m/dl,empaliflozin 10m: -46m/dl, empaliflozin 25 m: -44,6 m/dl; metformin + sülfonilüreyeekleme tedavisi, plasebo: -2,3 m/dl, empaliflozin 10 m: - 35,7 m/dl, empaliflozin 25 m:-36,6 m/dl).

Başlanıç HbAlc düzeyleri &t;% 9 olan hastalar


Başlanıç HbA1c düzeyleri &t;% 9 olan hastaların önceden tanımlanmış analizinde, metformine eklenen empaliflozin 10 m^ uveya 25 ,m,^ 24,. haftada HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak

^ ^Btt belevenli eT^troniK imza ile imzalanmıştır.

Bele Do

Şekil 1 EMPA-REG OUTCOME çalışmasında ilk kardiyovasküler ölüme kadar eçen zaman

Her bir empaliflozin dozuna karşılık plasebo

9 -|

8-„

7 -

plasebo


= 3VirA<oU|-LUZIf\ lUHlffP= 0.0016

i

Ihl tJ/IIM /I İTH

P= 0.0001

Tehlike oranı (%95


Tehlike oranı (%95

GA):


GA):

0,65 (0,50,0,85)


0.59 (0,45,0,77)


Ki 6 -'H-TTi


r-


5 H


EMPAGLIFLOZIN * •'10 m

25 m


4

3 -

2 -1 -0


cö

cs


o


___


Risk altında olanların sasısı

6

12

1B

24

3D

36

42

48

Randoniizasyondan itibaren eçen zaman (ay)


2,327

2,305

2,274

2,055

1,542

1,303

047

201

2,324

2,303

2.282

2,073

1,537

1.314

075

213

2,303

2,280

2,243

2,012

1,503

1,281

025

177


û

EMPAGLIFLOZIN 10 m EMPAGLIFLOZIN 25 mPlasebo


Şu

anlamlı azalmalarla sonuçlanmıştır (başlanıca öre uyarlanmış ortalama değişiklik, empaliflozin 25 m için: % -1,49, empaliflozin 10 m için: % -1,4 ve plasebo için: % -0,44).

Vücut asırlısı


4 plasebo kontrollü çalışmanın önceden tanımlanmış havuz analizinde, empaliflozin tedavisi (hastaların % 68'i arka plan tedavisi olarak metformin almaktaydı) 24. haftada, plasebo ilekarşılaştırıldığında, vücut ağırlığında azalma ile sonuçlanmış (empaliflozin 10 m için-2,04 k, empaliflozin 25 m için -2,26 k ve plasebo için -0,24 k) ve bu etki 52 haftayakadar sürmüştür (empaliflozin 10 m için -1,96 k, empaliflozin 25 m için -2,25 k veplasebo için -0,16 k).

Kan basıncı


Tip 2 diyabetli ve yüksek kan basıncına sahip, farklı antidiyabetik ve 2 taneye kadar antihipertansif tedavi almakta olan hastalarda yürütülen, 12 hafta süreli bir çift kör, plasebokontrollü çalışmada, empaliflozinin etkililiği ve üvenliliği değerlendirilmiştir. Günde bir kezempaliflozin tedavisi, HbA1c düzeylerinde ve 24 saatlik ortalama sistolik ve diyastolik kanbasıncında (ambulatuvar kan basıncı izlemi ile tayin edilmiştir) istatistiksel olarak anlamlıiyileşmelerle sonuçlanmıştır (Tablo 10). Empaliflozin tedavisi oturma pozisyonundaki sistolikve diyastolik kan basıncında düşme sağlamıştır.

Tablo 10: Tip 2 diyabeti olan ve kan basıncı kontrol edilemeyen hastalarda empaliflozinin 12
hafta süreli, plasebo kontrollü bir çalışmadaki et
 dlilik sonuçları4

Plasebo

Empaliflozin

10 m

25 m

N

271

276

276

12. haftada HbAlc (%)!

Başlanıç (ortalama)

7,9

7,87

7,92

Başlanıca öre değişiklik2

0,03

-0,59

-0,62

Plaseboya öre farklılık1 (% 95 GA)


-0,62* (-0,72, -0,52)

-0,65* (-0,75, -0,55)

12. haftada 24 saatlik sistolik kan basıncı3

Başlanıç (ortalama)

131,72

131,34

131,18

Başlanıca öre değişiklik4

0,48

-2,95

-3,68

Plaseboya öre farklılık4 (% 95 GA)


-3,44* (-4,78, -2,09)

-4,16* (-5,5, -2,83)

12. haftada 24 saatlik diyastolik kan basıncı3

Başlanıç (ortalama)

75,16

75,13

74,64

Başlanıca öre değişiklik5

0,32

-1,04

-1,4

Plaseboya öre farklılık5 (% 95 GA)


-1,36** (-2,15,-0,56)

-1,72* (-2,51, -0,93)

a Tam analiz seti

1 İleri taşınan son özlem, antidiyabetik kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler

2 Başlanıç HbA1c, başlanıç eGFR, coğrafi böle ve antihipertansif ilaç sayısı için uyarlanmış ortalama

3 İleri taşınan son özlem, antidiyabetik kurtarma tedavisi aldıktan sonra veya sansürlenenantihipertansif kurtarma tedavisinin değiştirilmesinden sonra

4 Başlanıç sistolik kan basıncı, başlanıç HbA1c, başlanıç eGFR, coğrafi böle ve antihipertansif ilaç

sayısına öre uyarlanmış ortalama

Bele Do


5 Başlanıç diyastolik kan basıncı, başlanıç HbAlc, başlanıç eGFR, coğrafi böle ve antihipertansif ilaç sayısına öre uyarlanmış ortalama* p değeri<0,0001** p değeri < 0,001GA: Güven aralığı

4 plasebo kontrollü çalışmanın önceden belirlenmiş, havuzlanmış analizinde, 24. haftada, plasebo (-0,5 mmH) ile karşılaştırıldığında, empaliflozin tedavisi (hastaların % 68'i arkaplanda metformin tedavisi almaktadır), sistolik (empaliflozin 10 m için -3,9 mmH,empaliflozin 25 m için -4,3 mmH) ve diyastolik kan basıncını (empaliflozin 10 m için-1,8 mmH, empaliflozin 25 m için -2 mmH) düşürmüştür, bu etki 52. haftaya kadarsürmüştür.

Metformin


Prospektif randomize (UKPDS) çalışma, tip 2 diyabette sıkı kan likozu kontrolünün uzun dönemdeki yararlarını ortaya koymuştur. Fazla kilolu olan ve tek başına diyetle başarısızolduktan sonra metformin ile tedavi edilen kişilerde elde edilen sonuçların analizleri şunlarıöstermiştir:

• Diyabetle ilişkili herhani bir komplikasyon açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma,metformin rubunda 29,8 olay/1.000 hasta yılı iken, tek başına diyet rubunda 43,3olay/1.000 hasta yılı, (p=0,0023) ve sülfonilüre ile insülin monoterapisi ruplarınınkombinasyonu ile 40,1 olay/1.000 hasta yılı; (p=0,0034),

• Diyabetle ilişkili herhani bir mortalite açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma:metformin 7,5 olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta yılı, p=0,017

• Genel mortalite açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma: Metformin 13,5 olay/1.000hasta yılı iken, tek başına diyet ile: 20,6 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,011) ve sülfonilüreile insülin monoterapi ruplarının kombinasyonu ile 18,9 olay/1.000 hasta yılı,

(p=0,021),

• Miyokard enfarktüsü açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma: Metformin11 olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet: 18 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,01).

Pediyatrik ^ popülasyon


Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 diyabette pediyatrik popülasyonun tüm alt tiplerinde SYNJARDY ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım ileilili bili için Bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

SYNJARDY


Sağlıklı kişilerde yapılan biyoeşdeğerlik çalışmalarının sonuçları SYNJARDY (empaliflozin/metformin hidroklorür) 5 m/850 m, 5 m/1.000 m, 12,5 m/850 m ve 12,5m/1.000 m kombine tabletlerin, ayrı ayrı tabletler şeklinde alınan empaliflozin vemetforminin karşılık elen dozlarda eş zamanlı uyulanması ile biyoeşdeğer olduğunuöstermiştir.

Empaliflozin/metformin 12,5 m/1.000 m dozunun tokluk koşullarında uyulanması, açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, empaliflozinin EAA değerinde % 9 ve Cmaks değerinde % 28azalma oluşturmuştur. Açlık koşullarıyla karşılaştırıldığında, metformin için, EAA değeri % 12ve Cmaks değeri % 26 azalmıştır. Yiyeceklerin empaliflozin ve metformin üzerindeki özlenen

Bu bele

Bele Do

etkisi, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. Bununla birlikte, metformin yiyeceklerle birlikte önerildiği için, SYNJARDY de yiyeceklerle birlikte önerilmiştir.

İzleyen ifadeler SYNJARDY formülündeki her bir aktif maddenin farmakokinetik özelliklerini yansıtır.

Genel özellikler

Empaliflozin


Emilim:


Empaliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı önüllülerde ve tip 2 diyabetli hastalarda ayrıntılı olarak incelenmiştir. Empaliflozin, oral uyulamadan sonra hızla absorbe edilir, pik plazmakonsantrasyonlarına ulaşma zamanı, dozun verilmesinden sonra, medyan t

maksmaks

değerlerinde birkez empaliflozin 10 m için sırası ile 1.870 nmol.sa/L ve 259 nmol/L ve ünde bir kezempaliflozin 25 m için 4.740 nmol.sa/L ve 687 nmol/L'dir. Sistemik empaliflozinmaruziyeti dozla orantılı bir şekilde artmıştır. Empaliflozinin tek doz ve kararlı durumfarmakokinetik parametreleri zamana öre lineer farmakokinetiği düşündürecek şekildebenzerdir. Sağlıklı önüllülerle tip 2 diyabeti olan hastalar arasında, empaliflozininfarmakokinetiği açısından, klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktur.

Günde iki kez 5 m ve ünde bir kez 10 m empaliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı önüllülerde karşılaştırılmıştır. Empaliflozinin 24 saat boyunca enel maruziyeti (EAA

ssmaksmin

) ile sonuçlanmıştır.

Empaliflozin 25 m'ın yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekten sonra verilmesi maruziyette hafif bir azalma ile sonuçlanmıştır: Açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, EAAyaklaşık % 16 ve C

maks

yaklaşık % 37 oranında azalmıştır. Yiyeceklerin empaliflozinfarmakokinetiğine özlenen etkisi, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir ve empaliflozinyiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak kullanılabilir. SYNJARDY (empaliflozin/metformin)kombine tabletler de yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekle birlikte verildiğindebenzer sonuçlar elde edilmiştir.

Dağılım:


Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, dağılımın örünür kararlı durum hacmi 73,8 L olarak tahmin edilmiştir. Oral [

14

C]-empaliflozin çözeltisinin sağlıklı önüllülereuyulanmasından sonra, eritrosit partitisyonu yaklaşık % 37 ve plazma proteinlerine bağlanmaoranı % 86 olmuştur.

Biyotransformasyon:


İnsan plazmasında empaliflozinin, ilaçla ilişkili toplam materyalin en az % 10'u şeklinde tanımlanan herhani bir majör metaboliti tespit edilmemiştir ve en fazla bulunan metabolitler,üç lukuronid konjüatıdır (2-, 3- ve 6-O-lukuronid).

In vitro

çalışmalar, insanlardaempaliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5'-difosfo-lukuronosiltransferazlar olan

ebys

Eliminasyon:


Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, empaliflozinin örünür terminal eliminasyon yarılanma ömrünün 12,4 saat ve örünür oral klirensin 10,6 L/sa olduğu tahminedilmiştir. Empaliflozinin oral klirensi için kişiler-arası ve rezidüel değişkenlikler, sırası ile %39,1 ve % 35,8'dir. Günde bir doz uyulama ile, empaliflozinin kararlı durum plazmakonsantrasyonuna 5. dozda ulaşılır. Yarılanma ömrü ile tutarlı şekilde, kararlı durumda plazmaEAA açısından % 22'e kadar birikim örülür. Oral [14C]-empaliflozin çözeltisinin sağlıklıönüllülere uyulanmasından sonra, ilaçla ilili radyoaktivitenin yaklaşık % 96'sı feçesle(% 41) veya idrarla (% 54) elimine edilir. Feçese eçen ilaçla ilili radyoaktivitenin büyükkısmı ve idrara eçen ilaçla ilili radyoaktivitenin yaklaşık yarısı değişmemiş ana ilaçtır.

profil österir. Metformin doğrusal olmayan

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durumHastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:


Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30-<90 ml/dk) ve böbrek yetmezliği/son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonlarınormal olan önüllülerle karşılaştırıldığında, empaliflozinin EAA değerleri, sırası ile, yaklaşıkolarak % 18, % 20, % 66 ve % 48 artmıştır. Empaliflozinin pik plazma düzeyleri, böbrekfonksiyonları normal olan önüllülerle karşılaştırıldığında, orta derecede böbrek yetmezliğiolan hastalarla, böbrek yetmezliği/son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda benzerdir.Empaliflozinin pik plazma düzeyleri, böbrek fonksiyonları normal olan önüllülerlekarşılaştırıldığında, hafif ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kabaca % 20 oranındadaha yüksektir. Popülasyon farmakokinetik analizleri, empaliflozinin örünür oral klirensinin,düşen kreatinin klirensi ile birlikte düştüğünü ve bunun sonucu olarak ilaç maruziyetininarttığını östermiştir.

Karaciğer Yetmezliği:


Child-Puh sınıflandırmasına öre hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karaciğer fonksiyonları normal olan önüllülerle karşılaştırıldığında, empaliflozinin EAAdeğerleri, sırası ile, yaklaşık % 23, % 47 ve % 75 ve Cmaks değerleri, sırası ile, yaklaşık % 4,% 23 ve % 48 oranında artmıştır.

Vücut kitle indeksi:


Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, vücut kitle indeksinin empaliflozinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Bu analizde, vücut kitle indeksi25 k/m2 olan önüllülerle karşılaştırıldığında, vücut kitle indeksleri 30, 35 ve 45 k/m2 olanönüllülerde, EAA sırası ile % 5,82, % 10,4 ve % 17,3 oranında daha düşük tahmin edilmiştir.

Cinsiyet:


Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, cinsiyetin empaliflozin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Bu bele

Bele Do


Irk:


Popülasyon farmakokinetik analizlerinde EAA, vücut kitle indeksi 25 k/m2 olan Asyalılarda, vücut kitle indeksi 25 k/m2 olan Asyalı olmayanlara öre, % 13,5 oranında daha yüksek tahminedilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:


Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, yaşın empaliflozinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:


Pediyatrik bir Faz I çalışması empaliflozinin (5m, 10m ve 25m) Tip 2 diabetes mellitusu olan çocuklar ve adölesanlardaki (&t;10 - <18 yaş) farmakokinetiğini ve farmakodinamiğiniincelemiştir. Gözlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar erişkin önüllülerdebulunan yanıtlarla tutarlıdır.

Metformin


Emilim


Metforminin oral doz uyulamasından sonra, t

maksmaks

), maksimumdozlarda bile, 5 mikroram/ml'yi aşmamıştır.

Yiyecekler, metformin absorbsiyonunun miktarını azaltır ve hafif oranda eciktirir. 850 m metformin HCl uyulanmasından sonra, % 40 oranında daha düşük pik plazma konsantrasyonu,EAA'da % 25 azalma ve pik plazma konsantrasyonuna kadar eçen zamanda 35 dakikalık biruzama özlenmiştir. Bu azalmaların klinik anlamı bilinmemektedir.

Dağılım


Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir oranlardadır. Metformin eritrositlere partisyon österir. Kan piki plazma pikinden daha düşüktür ve yaklaşık olarak aynı zamanda oluşur.Büyük olasılıkla eritrositler ikincil bir dağılım kompartmanını temsil eder. Ortalama dağılımhacmi (Vd) 63-276 L arasındadır.

Biyotransformasyon


Metformin değişmeden idrarla atılır. İnsanlarda metaboliti tanımlanmamıştır.

Eliminasyon


Metforminin renal klirensi &t;400 ml/dk'dır, metforminin lomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile elimine edildiğini österir. Oral dozu takiben, örünür terminal eliminasyonyarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir.

Renal fonksiyonlar bozulduğu zaman, renal klirensi kreatinin oranında azalır ve dolayısı ile

etmL"asıoft*a{ilw4öffl^^İS3teluRdafe'forİi|'SSjaz!mahdz);yliiindyfi'.riışa(ypl


Bele Do


ik-tit^ebysHastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:


Tek doz çalışması: Metformin hidroklorür 500 m tek dozundan sonra, pediyatrik hastalarda, erişkin sağlıklı önüllülerde özlenen farmakokinetik profilin benzeri örülmüştür.

Çoklu doz çalışması: Pediyatrik hastalarda 7 ün süre ilende iki kez 500 m tekrarlı doz uyulanmasından sonra, diyabetik erişkinlerde 14 ün süre ile ünde iki kez 500 m tekrarlıdoz uyulaması ile karşılaştırıldığında, pik plazma konsantrasyonu (C

makso-t5.3. Klinik öncesi üvenlilik verileri

Empaliflozin ve metformin


Genel toksisite çalışmaları, empaliflozin ve metformin kombinasyonu ile sıçanlarda, 13 haftaya kadar süreyle yapılmış ve tek başına empaliflozin ve metformin için belirlenmişolanlara ek hiçbir hedef oran saptanmamıştır. Renal fizyoloji, elektrolit denesi ve asit/bazdurumu üzerine etkiler ibi bazı cevaplar kombinasyon tedavisi ile artmıştır. Ancak, sadecehipokloremi, empaliflozin ve metforminin önerilen maksimum dozlarıyla oluşan klinik EAAmaruziyetinin, sırasıyla, yaklaşık 9 ve 3 katı maruziyette advers olarak kabul edilmiştir.

Gebe sıçanlarda yapılan bir embriyofetal elişim çalışması, birlikte kullanılan empaliflozin ve metformine bağlanabilecek herhani bir teratojenik etkiyi östermemiştir. Bu çalışmadakimaruziyet düzeyleri, empaliflozinin en yüksek dozu için eçerli klinik EAA maruziyetininyaklaşık 14 katı ve metforminin 2000 m dozu için eçerli klinik EAA maruziyetinin 4 katıdır.

Empaliflozin


Konvansiyonel üvenlilik farmakolojisi, enotoksisite, fertilite ve erken embriyonik elişim çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler, insanlara özü bir tehlikeyi östermemiştir.

Kemirenlerde ve köpeklerde yapılan uzun dönem toksisite çalışmalarında, empaliflozinin klinik dozunun 10 katı ve daha üstündeki dozlarda toksisite belirtileri özlenmiştir. Toksisiteninbüyük kısmı, idrarla likoz kaybı ve elektrolit denesizlikleriyle ilişkili sekonder farmakolojiile tutarlıdır ve şunları da içerir: Vücut ağırlığında ve vücut yağında azalma, yiyecektüketiminin artması, diyare, dehidratasyon, serum likozunda düşme, protein metabolizması velikoneojenezin arttığını österen diğer serum parametrelerinde artışlar, poliüri ve likozüriibi idrarla ilili değişikler, böbrekler ile bazı yumuşak ve vasküler dokuların mineralizasyonudahil mikroskopik değişiklikler. Bazı türlerde böbreklerde özlenen abartılı farmakolojiketkilerin mikroskobik kanıtları arasında tübüler dilatasyon ve tübüler ve pelvik mineralizasyonbulunur ve empaliflozinin klinik EAA maruziyetinin yaklaşık 4 katı maruziyet düzeylerindeve 25 m dozla ortaya çıkmıştır.

Empaliflozin enotoksik değildir.

2 yıl süreli bir karsinojenite çalışmasında empaliflozin, dişi sıçanlarda, en yüksek doz olan 700 m/k/ün dozlara kadar tümör insidansını arttırmamıştır. Bu doz, empaliflozininmaksimum klinik EAA maruziyetinin yaklaşık 72 katına karşılık elmektedir. Erkek sıçanlarda,en yüksek dozda, mezenterik lenf düğümlerinin selim vasküler proliferatif lezyonları

nin

Bele

Do(hsm.aniixomiar),3 özlenmiştir. Ancak empal 'fEolin^'lfakij,m/uiw.tk,ljn!|o...mAruzi

yaklaşık 26 katına karşılık elen 300 m/k/ün dozlarında böyle bir etki özlenmemiştir. Testislerdeki interstisyel hücre tümörleri, sıçanlarda, 300 m/k/ün ve daha üstündekidozlarda daha yüksek insidanslarda özlenmiştir, ancak, empaliflozinin maksimum klinikmaruziyetinin yaklaşık 18 katına karşılık elen 100 m/k/ün dozlarında örülmemiştir. Heriki tümör tipi de sıçanlarda yayındır ve insanlarla ilişkili olması beklenmez.

Dişi farelerde, empaliflozin, maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 62 katına karşılık elen

1.000 m/k/ün dozlara kadar tümör insidansını arttırmamıştır. Empaliflozin, erkek farelerde

1.000 m/k/ün dozda renal tümörleri indüklemiştir, ancak empaliflozinin maksimum klinikmaruziyetinin yaklaşık 11 katına karşılık elen 300 m/k/ün dozda bu etki özlenmemiştir.Bu tümörlerin oluşum mekanizması, erkek farede böbrek patolojisine bağlı doğalpredispozisyonuna ve metabolik yolağa bağlıdır ve insanlardaki durumu yansıtmaz. Erkek fareböbrek tümörlerinin insanlarla ilişkili olmadığı düşünülmüştür.

İnsanlarda terapötik dozlardan sonra meydana elen maruziyet miktarına uyun maruziyetlerde, empaliflozinin fertilite veya erken embriyonik elişim üzerinde advers bir etkiortaya çıkmamıştır. Oranoenezis sırasında uyulanan empaliflozin teratojenik değildir.Empaliflozin sıçanlarda, sadece maternal toksik dozlarda, kabura kemiklerinde eğriliğe vetavşanlarda embriyofetal kayıplarda artışa neden olmuştur.

Sıçanlarda, prenatal ve postnatal toksisite çalışmalarında, empaliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 4 katına karşılık elen maternal maruziyetlerde, yavruların kiloalmasında azalma özlenmiştir. Empaliflozinin maksimum klinik maruziyetine eşdeğer olansistemik maruziyetlerde böyle bir etki özlenmemiştir. Bu buluların insanlarla ilişkisi bellideğildir.

Genç sıçanlarda yürütülen bir toksisite çalışmasında, empaliflozin doğumdan sonraki 21. ünden 90. üne kadar uyulandığında, advers olmayan, minimal-hafif renal tübüler ve pelvikdilatasyon, sadece 100 m/k/ün dozda (maksimum klinik doz olan 25 m'ın yaklaşık 11 katı)örülmüştür. Bu bulular, 13 haftalık ilaç uyulanmayan kendine elme periyodundan sonrayok olmuştur.

Metformin


Konvansiyonel üvenlilik farmakolojisi, doz toksisitesi, enotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi çalışmalarında elde edilen preklinik veriler, insanlara özel bir tehlikeyiöstermemiştir. Wistar Hannover sıçanlarına verilen, 500 m/k/ün doz seviyelerinde (bu dozmetforminin insanlar için önerilen maksimum metformin dozunun 7 katına tekabül eder)metformin ile, iskelet malformasyonlarının sayısında artışla ortaya çıkan teratojeniteözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mısır nişastasıKopovidon (k-değeri 28)

Kolloidal anhidr silika Manezyum stearat

Bu bele

Bele Do

Film kaplama

HipromellozMakrool 400Titanyum dioksit (E171)

Talk

Demir oksit sarı (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 film kaplı tablet içeren, karton kutu içinde PVC/ PVDC/alüminyum perfore birim doz blisterleri ile piyasaya verilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uyun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehriner Inelheim İlaç Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Harman 1 Sok.

Nidakule Levent No: 7/9 Kat: 15 34394 Şişli / İstanbulTel: (0 212) 329 1100Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

2018/715

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.12.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Bu bele

Bele Do

İlaç Bilgileri

Synjardy 5 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet

Etken Maddesi: Empagliflozin / Metformin Hidroklorür

Pdf olarak göster

Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri

  • Synjardy 5 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet - KUB
  • Synjardy 5 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet - KT
    • Google Reklamları

    İlgili İlaçlar

  • Synjardy 5/1000 Mg 60 Film Kaplı Tablet
    		•

    Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

    Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
    Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
    Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.