Silnorm 100 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

SİLNORM 100 mg tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Silostazol 100 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Beyaz renkli, yuvarlak ve bir yüzü çentikli tabletler.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SİLNORM;

• İstirahat ağrısı ve periferik doku nekrozu bulgusu olmayan aralıklı klodikasyon (Fontainesınıflaması evre II periferik arter hastalığı) hastalarında maksimum ve ağrısız yürümemesafesini artırmada, yaşam şekli değişiklikleri (sigarayı bırakma, yardımlı egzersizprogramları) ve diğer uygun tedavilerin semptomlarda yeterli düzelme sağlamadığıdurumda ikinci seçenek olarak,

• Kronik arteryel oklüzyonda istirahat ağrısı olan ve revaskülarizasyon yapılamayanhastaların semptomatik tedavisinde,

• Diğer geleneksel ilaçların yetersiz kaldığı veya kullanılamayacağı kardiyojenik serebralembolizm hariç tekrarlayan serebral inmede endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde önerilen doz günde 2 kez alınan 100 mg SİLNORM tablettir.

Günlük dozlar kahvaltı ve akşam yemeğinden yarım saat önce alınmalıdır.

Silostazolün yemeklerle birlikte alınması silostazol maksimum plazma konsantrasyonunu (Cmaks) arttırır. Bunun sonucunda advers etki görülme sıklığı artabilir.

Silostazol tedavisi aralıklı klodikasyon tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır. Hekim tedaviye başladıktan 3 ay sonra hastayı tekrar değerlendirmeli,semptomlarda düzelme olmamışsa ya da tedaviye yanıt yetersiz ise tedaviyi sonlandırmayıdüşünmelidir.

Silostazol tedavisi alan hastalar, kardiyovasküler olay riskini azaltmak için yaşam şekli değişikliklerini (sigarayı bırakma, yardımlı egzersiz programları) ve farmakolojik tedavilerini(lipid düşürücü ve antiplatelet tedaviler) sürdürmelidirler. Silostazol bu tedavilerin yerinekonan bir tedavi değildir.

Bazı makrolidler, azol antifungaller, proteaz inhibitörleri gibi CYP3A4'ü güçlü bir şekilde baskılayan ilaçlar veya omeprazol gibi güçlü CYP2C19 baskılayıcı ilaçlarla tedavi görenhastalarda silostazol dozunu düşürerek günde iki kez 50 mg kullanım önerilmektedir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatin klerensi >25 ml/dk olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatin klerensi <25 ml/dk olan hastalarda ise silostazol kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur. Orta ve ileri düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarla ilgili veribulunmamaktadır. Silostazol yaygın bir şekilde karaciğer enzimleri tarafından metabolizeedildiğinden orta ve ileri düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardakontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Etkililik ve güvenlilik çocuklarda değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

SİLNORM;

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkCiddi böbrekfonksiyon bozukluğu (kreatin klerensi < 25 ml/dk)

• Orta ve ileri düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu

• Konjestif kalp yetmezliği

• Gebelik

• Kanama eğilimi olan hastalarda (aktif ülser, son 6 ayda geçirilmiş hemorajik, ilerleyicidiyabetik retinopati, kontrol altında olmayan hipertansiyon)

• Ventriküler taşikardi öyküsü, yeterli tedavi edilmemiş ventriküler fibrilasyon veyamultifokal ventriküler ektopik atım ve uzamış QT mesafesi

• Ciddi taşiaritmi öyküsü

• İki veya daha fazla antiplatelet/antikoagülan ilaç kullanımı (asetilsalisilik asit, klopidogrel,heparin, varfarin, asenokumarol, dabigatran, rivaroksaban veya apiksaban)

• Kararsız angina, son 6 ay içinde geçirilmiş miyokart enfarktüsü veya son 6 ay içindeyapılmış koroner girişim

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Silostazol tedavisinin uygunluğu revaskülarizasyon gibi tedavi seçenekleri ile birlikte değerlendirilmelidir. Silostazol, etki mekanizması nedeniyle, taşikardi, çarpıntı, taşiaritmive/veya hipotansiyonu tetikleyebilir. Silostazol ile kalp atım sayısı yaklaşık olarak 5-7vuru/dakika artabilir, riskli hastalarda bu artış angina pektorisi tetikleyebilir.

Kararlı anginası olan hastalar gibi, artmış kalp atım sayısının ciddi kardiyak olay riski oluşturabileceği hastalar silostazol tedavisi sırasında yakından izlenmelidir. Silostazolünkararsız anginası olanlarda, son 6 ayda miyokart enfarktüsü geçirmiş veya koroner girişimyapılmış olanlarda, bilinen ciddi taşiaritmi öyküsü olanlarda kullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Atriyal veya ventriküler ektopisi olan hastalara, atriyal fibrilasyon veya atriyal flateri olan hastalara silostazol tedavisi başlanırken dikkatli olunmalıdır.

Ventriküler septumu sigmoid biçiminde olan hastaların sol ventrikül çıkış yolunda tıkanmalar raporlanmıştır. Özellikle yaşlı hastalar gibi risk altında olan hastalarda silostazol dikkatlikullanılmalıdır. SİLNORM tedavisi başlandıktan sonra sistolik üfürüm veya kardiyaksemptomlar gelişimi açısından hasta ekokardiyogram veya ilave testler ile izlenmelidir.

Hastalar SİLNORM tedavisi alırken herhangi bir kanama veya vücudun herhangi bir yerinde kolayca morarma olduğunda bunu bildirmeleri yönünde uyarılmalılar. Retinal kanamadurumunda SİLNORM tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Silostazolün trombosit agregasyonunu inhibe edici etkisi nedeniyle cerrahi ile birlikte kullanımı kanama riskinde bir artışa neden olabilir (diş çekilmesi gibi minör bir cerrahi işlemde bile).Eğer hasta elektif bir cerrahiye gidecek ve antiplatelet etki gerekli değilse, silostazol cerrahiden5 gün önce kesilmelidir.

Seyrek veya çok seyrek olarak trombositopeni, lökopeni, agranülositoz, pansitopeni ve aplastik anemi gibi hematolojik anormallikler bildirilmiştir. Silostazol kesildiğinde hastaların hemenhemen tümü iyileşmiştir. Bununla beraber bazı pansitopeni ve aplastik anemi vakaları ölümcülsonuçlara sahiptir.

Hastalar SİLNORM tedavisi alırken herhangi bir kanama veya vücudun herhangi bir yerinde kolayca morarma olduğunda, bu durumu bildirmeleri dışında kan diskrazisinin erken belirtileriolan ateş ve boğaz ağrısını da bildirmeleri yönünde uyarılmalılar. Eğer enfeksiyondanşüpheleniliyorsa veya kan diskrazisinin başka belirtileri bulunuyorsa tam kan sayımıyapılmalıdır. Eğer hematolojik bozukluğa ilişkin klinik veya laboratuar kanıtı varsa SİLNORMhemen kesilmelidir.

SİLNORM'un CYP3A4 veya CYP2C19 inhibitörleri ile birlikte uygulanması durumunda silostazol plazma düzeylerinin yükseldiği görülmüştür. Bu gibi durumlarda silostazol 50 mg,günde iki kez kullanım önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

SİLNORM'u kan basıncını düşürücü ilaçlarla birlikte vermek gerektiğinde hipotansif etkinin artabileceği ve refleks taşikardi görülebileceği göz önünde bulundurularak dikkatli olunmalıdır(Bkz. Bölüm 4.8).

SİLNORM'u diğer trombosit agregasyonu inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte vermek gerektiğinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Trombosit agregasyon inhibitörleri

Silostazol antiplatelet etkinliği olan bir fosfodiesteraz (PDE) III inhibitörüdür. Sağlıklı kişilerde yapılan bir klinik çalışmada 5 gün boyunca günde 2 kere verilen 150 mg silostazol kanamazamanında uzamaya neden olmamıştır.

Asetilsalisilik asit (ASA)

Silostazol ve asetilsalisilik asidin birlikte verildiği kısa dönem (4 gün veya daha kısa) içerisinde asetilsalisilik asidin tek başına verildiği zamankine göre ADP ile uyarılmış

ex vivo

trombositagregasyonu inhibisyonunda %23 ile %25 arası artış görülmüştür.

Plasebo ve eşdeğer doz asetilsalisilik asit alanlarla karşılaştırıldığında silostazol ve asetilsalisilik asit kullananlarda hemorajik advers etkilerde artış eğilimi gözlenmemiştir.

Klopidogrel ve diğer antiplatelet ilaçlar

Silostazol ile klopidogrelin birlikte uygulanması platelet düzeylerinde, protrombin zamanında (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır.Çalışmaya alınan sağlıklı bireylere klopidogrel verilmesi kanama zamanlarını uzatırkensilostazol eklenmesi kanama zamanında ek bir uzamaya neden olmamıştır. Silostazolü plateletagregasyonu yapan herhangi bir ilaçla birlikte verirken dikkatli olunmalıdır. Kanama zamanıbelli aralıklarla takip edilmelidir. Çoklu antiplatelet tedavi alan hastalarda daha dikkatliolunmalıdır. İki veya daha fazla antiplatelet/antikoagülan ilaç kullanmakta olan hastalardasilostazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CASTLE çalışmasında klopidogrel, ASA ve silostazol ile birlikte kullanımında yüksek oranda kanama gözlenmiştir.

Varfarin benzeri oral antikoagülanlar

Silostazol, tek doz bir klinik çalışmada varfarin metabolizmasını baskılamamış, koagülasyon parametrelerini (PT, aPTT ve kanama zamanı) etkilememiştir. Bununla birlikte silostazolüantikoagülan ilaçlarla birlikte alan hastalarda dikkatli olunmalı ve kanama riskini azaltmak içinsık monitörizasyon uygulanmalıdır. İki veya daha fazla antiplatelet/ antikoagülan ilaçkullanmakta olan hastalarda silostazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Sitokrom P450 enzim inhibitörleri

Silostazol, başta CYP3A4 ve CYP2C19 ve daha az olarak da CYP1A2 olmak üzere yaygın bir şekilde karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmektedir. Trombosit agregasyonunainhibitör etkisi silostazolün 4-7 katı olan dehidro metaboliti esas olarak CYP3A4 enzimitarafından oluşturulmaktadır. İnhibitör etkisi silostazolün beşte biri kadar olan trans-hidroksimetaboliti CYP2C19 enzimi tarafından oluşturulmaktadır. Bu nedenle CYP3A4 enziminiinhibe eden ilaçlar (bazı makrolidler, azol antifungaller ve proteaz inhibitörleri) veya CYP2C19inhibitörleri (proton pompa inhibitörleri) toplam farmakolojik aktiviteyi arttırırlar ve bunedenle silostazolün istenmeyen etkilerinin ortaya çıkmasına neden olabilirler. Güçlü CYP3A4veya CYP2C19 inhibitörleri kullanmakta olan hastalarda önerilen doz günde iki kez olmaküzere 50 mg silostazoldür (Bkz. Bölüm 4.2).

Silostazolün eritromisin (bir CYP3A4 inhibitörüdür) ile birlikte uygulanması, silostazolün Eğri Altı Alan (EAA) değerlerini %72, dehidro metabolitinin EAA değerini %6 4-trans-hidroksimetabolitinin EAA değerini ise %119 artırmıştır. Tüm bu EAA değerleri göz önüne alındığında,eritromisin ile birlikte kullanıldığında silostazolün farmakolojik aktivitesi %34 artar. Bu veriyebakarak eritromisin ve benzeri ilaçlarla (klaritromisin, vb) ile birlikte kullanıldığında önerilendoz günde 2 kez kullanılan 50 mg silostazoldür.

Ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ve silostazolün birlikte uygulanması ile silostazol EAA değeri %117 artmış, dehidro metabolitinin EAA değeri ise %15 azalmıştır, 4-trans-hidroksimetabolitinde %87'lik bir artış görülmüştür. Tüm bu EAA değerleri göz önüne alındığında,ketokonazol ile birlikte kullanıldığında silostazolün farmakolojik aktivitesi %35 artar. Buveriye bakarak ketokonazol ve benzeri ilaçlarla (itrakonazol, vb) ile birlikte kullanıldığındaönerilen doz günde 2 kez kullanılan 50 mg silostazoldür.

Silostazol ve diltiazem (CYP3A4'ün zayıf bir inhibitörü) ile birlikte verildiğinde silostazol EAA değeri %44 artmıştır. Beraber uygulama dehidro metabolitini %4 artırırken 4transhidroksi metabolitinde %43'lük bir artış görülmüştür.

Tüm bu EAA değerleri göz önüne alındığında, diltiazem ile birlikte kullanıldığında silostazolün farmakolojik aktivitesi %19 artar. Bu veriye bakıldığında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Tek doz 100 mg silostazolün 240 ml greyfurt suyu (intestinal CYP3A4'ün bir inhibitörü) ile birlikte uygulanması durumunda silostazolün farmakokinetiğinde anlamlı bir etki oluşmamıştır.

Bu veriye bakıldığında doz ayarlamasına gerek yoktur. Daha yüksek miktarda greyfurt suyu ile birlikte kullanıldığında silostazol kliniğini etkileme riski halen geçerlidir.

Silostazol, omeprazol (bir CYP2C19 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, silostazol EAA değeri %22, dehidro metabolitinin EAA değeri ise %68 artmış, 4-trans-hidroksi metabolitinde%36'lık bir azalma görülmüştür. Tüm bunların sonucu ise silostazolün farmakolojik etkisindeki%47'lik artış olmuştur. Bu veriye bakarak omeprazol ile birlikte kullanıldığında önerilen dozgünde 2 kez kullanılan 50 mg silostazoldür.

Sitokrom P450 enzim substratları

Silastazolün, lovastatin (CYP3A4'ün duyarlı substratı) ve onun P-hidroksi asidinin EAA değerini %70 oranında arttırdığı gösterilmiştir. Silastazolü, terapötik indeksi dar CYP3A4substratları (sisaprid, halofantrin, pimozid ve ergo deriveleri gibi) ile birlikte kullanırkendikkatli olunmalıdır. CYP3A4 ile metabolize olan simvastatin, atorvastatin ve lovastatin gibistatinlerle birlikte uygulanırken verilirken dikkatli olunmalıdır.

Sitokrom P450 enzim indükleyicileri

CYP3A4 ve CYP2C19 indükleyicilerinin (karbamazepin, fenitoin, rifampisin ve St. John's wort gibi) silostazol farmakokinetiği üzerine etkileri değerlendirilmemiştir. Teorik olarakantiplatelet etkinin etkilenmesi muhtemeldir, bu nedenle silostazolü, CYP3A4 ve CYP2C19indükleyicileri ile birlikte kullanırken antiplatelet etki izlenmelidir.

Klinik çalışmalarda sigara içimi (CYP1A2'yi indükler) ile silostazol plazma konsantrasyonu %18 azalmıştır.

Diğer olası etkileşimler

Silostazolü kan basıncını düşürme potansiyeli olan ilaçlarla beraber kullanırken, artan hipotansif etkinin neden olabileceği refleks taşikardi etkisi düşünülerek dikkatli olunmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda özel bir önlem ya da kontrasepsiyon uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

SİLNORM, hamilelerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Silostazolün hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Hayvan çalışmaları gebelik üzerinde ya da fetüsün/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileriolabileceğini göstermektedir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir (bkz. Bölüm4.3).

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında silostazolün süte geçtiği gösterilmiştir. İnsan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğana olası zararlarından dolayı emziren kadınlarda SİLNORMkullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Üreme yeteneği ve fertilite üzerine silostazolün etkisi olduğuna dair bir veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda fertiliteyi etkilemediği gösterilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SİLNORM baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları için uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda en çok raporlanan advers reaksiyonlar; baş ağrısı (>%30'da), diyare ve anormal feçesdir (her biri>%15'te). Bu reaksiyonlar genellikle düşük-orta derecededir ve bazendoz azaltılması ile giderilmektedirler.

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkiler aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır (eldeki verilerle saptanamamaktadır).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Ekimoz

Anemi

Kanama zamanında uzama, trombositemi

Kanamaya eğilim, trombositopeni, granülositopeni, agranülositoz, lökopeni, pansitopeni, aplastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : Ödem (yüz ve periferik), anoreksi

Yaygın olmayan : Hiperglisemi, diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Baş ağrısı

Yaygın :Baş dönmesi

Yaygın olmayan :Uykusuzluk, anormal rüyalar

Bilinmiyor :Hipoestezi, parestezi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor : Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Palpitasyon, taşikardi, angina pektoris, aritmi, ventriküler ekstrasistol

Yaygın olmayan : Miyokard infarktüsü, atrial fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği, supraventriküler taşikardi, ventriküler taşikardi, senkop

: Gözde kanama, epistaksis, gastrointestinal hemoraji, spesifiye edilemeyen hemoraji, ortostatik hiptansiyon

: Sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon, serebral hemoraji, pulmoner hemoraji, kas hemorajisi, solunum yolu hemorajisi, deri altıhemorajisi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın :Rinit, farenjit

Yaygın olmayan : Dispne, pnömoni, öksürük

Bilinmiyor :İnterstisyal pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :Diyare, anormal feçes

Yaygın : Bulantı, kusma, hazımsızlık, gaz, karın ağrısı

Yaygın olmayan : Gastrit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor :Hepatit, hepatik fonksiyon bozukluğu, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Döküntü, kaşıntı

Bilinmiyor : Egzema, deri döküntüsü, Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal

nekroz, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan : Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek : Böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Bilinmiyor :Hematüri, pollaküri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın :Göğüs ağrısı, asteni

Yaygın olmayan :Üşüme, kırıklık

Bilinmiyor :Ateş, ağrı

Araştırmalar:

Bilinmiyor: Ürik asit düzeyinde yükselme, kan üre düzeyinde artma, kan kreatinin düzeyinde yükselme

Silostazol, refleks taşikardi yapan bir vazodilatör ile beraber verildiğinde (örneğin; dihidropiridin grubu bir kalsiyum kanal blokeri gibi) periferik ödem ve çarpıntı sıklığında artışgözlenmiştir.

Hastalarda silostazolü %3 ve üzerinde kesmeyi gerektiren tek yan etki baş ağrısıdır. İlacın kesilmesini gerektiren diğer sık nedenler ise çarpıntı ve diyaredir (%1,1).

Silostazol kanama riskini arttırabilir, bu risk benzer etkiye sahip diğer ilaçlarla kombine edildiğinde artabilir.

Göz içi kanama riski diyabetik hastalarda daha fazla olabilir.

Diyare ve çarpıntı görülme sıklığı 70 yaş üzeri hastalarda artmaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda silostazolün doz aşımı ile ilgili veri kısıtlıdır. Akut doz aşımında belirti ve bulguların ciddi baş ağrısı, diyare, taşikardi ve olası kardiyak aritmiler olması beklenebilir.

Hasta dikkatle izlenmeli ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Mideyi boşaltmak için kusturmak ve gastrik lavaj uygulanabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Antitrombotik İlaçlar, Platelet agregasyon inhibitörleri (heparin

hariç)

ATC kodu: B01AC23

Plasebo kontrollü 9 klinik çalışmadan (1.634 hasta silostazol kullanmıştır) elde edilen verilere göre silostazolün, mutlak kladikasyon mesafesini ve kladikasyon başlangıç mesafesiniarttırarak hastaların egzersiz kapasitelerini iyileştirdiğini yürüme bandı testiyle gösterilmiştir.Günde iki kere verilen 100 mg silostazol ile 24 haftalık tedaviyi takiben mutlak kladikasyonmesafesinde 60,4- 129,1 metre, başlangıç kladikasyon mesafesinde ise 47,4 - 93,6 metrearalığında değişen artışlar elde edilmiştir.

9 çalışmanın meta-analizine göre plaseboyla karşılaştırıldığında, günde iki kere kullanılan 100 mg silostazol ile başlangıca göre maksimum yürüme mesafesinde plasebo ile elde edileninüzerine 42 metrelik anlamlı bir gelişme daha elde edildiği gösterilmiştir. Bu plasebonun üzerine%100 göreceli bir artış anlamına gelmektedir. Bu etki diyabetiklerde, diyabetik olmayanlaragöre daha azdır.

Silostazolün vazodilatör etkileri deney hayvanlarında yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir. Aynı etki, ayak bileği kan akımının pletismograf ile ölçüldüğü küçük çaplı insan çalışmalarında dadeğerlendirilmiştir. Silostazol, sıçanlarda düz kas hücre proliferasyonunu ve

in vitro

olarakinsan düz kas hücrelerini, trombosit kaynaklı büyüme faktörünün ve insan trombositelerindetrombosit-kaynaklı büyüme faktörü ile PF-4'ün trombosit salıverme reaksiyonunu inhibeetmiştir.

Hayvan ve insan çalışmaları

(in vivoex vivo)(shear stres,

araşidonik asit, kollajen, ADP ve adrenalin gibi) etkili olmuştur; insanda inhibisyon 12 saatekadar sürmekte ve silostazol kesildiğinde agregasyon etkisinin geriye dönmesi reboundhiperagregasyon olmadan 48- 96 saatte gerçekleşmektedir. Silostazol kullanan hastalardadolaşan plazma lipidlerine etkisi de değerlendirilmiştir. 12 haftalık kullanımdan sonra plaseboile karşılaştırıldığında günde iki kere kullanılan 100 mg silostazol trigliserit düzeylerinde %15azalma, HDL kolesterol düzeylerinde ise %10 artış sağlamıştır.

Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir Faz IV çalışma, silostazolün uzun dönem etkisini değerlendirmek amacıyla yürütülmüştür, çalışma mortalite ve güvenlilik üzerine odaklanmıştır.Kalp yetmezliği bulunmayan, aralıklı kladikasyonlu 1.439 hasta 3 yıla yakın bir süreylesilostazol veya plasebo kullanmışlardır. Mortalite acısından değerlendirildiğinde, ölüm içingözlenen 36 aylık Kaplan-Meier olay oranı, ortalama 18 ay çalışma ilacı kullanımı durumunda,silostazol ile %5,6 (%95 güven aralığı, %2,8 ila %8,4) ve plasebo ile %6,8 (%95 güven aralığı,%1,9- %11,5). Silostazolün uzun dönem kullanımı güvenlilik ile ilgili herhangi bir sıkıntıyaratmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Silostazol oral yoldan alımı takiben gastrointestinal sistemden emilir. Yağlı yiyecekler emilimi artırır; doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaklaşık %90, EAA ise yaklaşık %25 artar.

Dağılım:

Çoklu doz olarak günde iki kere kullanılan 100 mg silostazol, periferik damar hastalığı bulunan hastalarda 4 günde kararlı duruma ulaşır. Silostazol ve dolaşımdaki birincil metabolitlerininCmaks değerleri artan doza bağlı olarak orantısal düzeyden daha az bir şekilde yükselir. Ancaksilostazol ve metabolitleri için EAA yaklaşık olarak dozla orantısal bir şekilde artmaktadır.Silostazol %95-98 oranında başta albümin olmak üzere proteinlere bağlanır. Dehidro metabolitive 4-trans-hidroksi metaboliti sırasıyla %97,4 ve %66 oranında proteine bağlanırlar.

Böbrek yetmezliği olanlar, böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında serbest silostazol oranı %27 daha fazla, Cmaks ve EAA değerleri ise sırasıyla %29 ve %39 daha azdır.Dehidro metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri, böbrek yetmezliği olanlarda, böbrekfonksiyonları normal olanlara göre sırasıyla %41 ve %47 daha düşüktür. 4-trans-hidroksimetabolitinin Cmaks ve EAA değerleri, böbrek yetmezliği olanlarda, böbrek fonksiyonlarınormal olanlara göre %173 ve %209 daha yüksektir. İlaç kreatin klerensi 25 ml/dk altındakihastalarda kullanılmamalıdır.

Biyotransformasyon:

Silostazolün iki metaboliti vardır; dehidro-silostazol ve 4-trans-hidroksi-silostazol, her ikisi de benzer yarılanma ömürlerine sahiptir. Dehidro metaboliti, ana moleküle göre 4-7 kat daha fazlaantiagregan etki göstermekteyken, 4-trans-hidroksi metaboliti ise 1/5'i kadar antiagregan etkiyesahiptir. Dehidro-silostazol ve 4-trans-hidroksi-silostazol metabolitlerinin plazmakonsantrasyonları (EAA ile ölçüldüğünde) silostazol konsantrasyonunun yaklaşık %41 ve%12'sini oluşturmaktadır. Metabolize olma sürecine katılan birincil izoenzimler sitokrom P-450 CYP3A4, daha az olarak CYP2C19, daha da az olarak CYP1A2'dir.

Silostazolün karaciğerde mikrozomal enzimleri indüklediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Orta ve ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda veri olmadığı için ve silostazol yaygın bir şekilde karaciğer enzimleri ile metabolize edildiği için bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Eliminasyon:

Silostazolün eliminasyon yarılanma ömrü 10,5 saattir. Eliminasyon büyük çoğunlukla metabolizasyon ve bunu takip eden metabolitlerin üriner atılımıyla olmaktadır. Eliminasyonuntemel yolu üriner atılımdır (%74), kalanlar ise feçes ile atılmaktadır. Değişmeden idrar yoluylaatılan silostazol ölçülebilir miktarda değildir. Dozun %2'den daha azı dehidro-silostazolmetaboliti olarak atılmaktadır. İdrarla atılımın yaklaşık %30'u 4-trans-hidroksi metabolitişeklindedir. Kalan kısımlar ise metabolit olarak atılmakta, hiçbiri toplam atılımın %5'iniaşmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Silostazol ve metabolitlerinin farmakokinetikleri, 50-80 yaş aralığındaki sağlıklı kişilerde yaştan ve cinsiyetten belirgin olarak etkilenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Silostazol ve metabolitleri cAMP yıkılmasını baskılayan fosfodiesteraz III enziminin inhibitörleridir. Bunun sonucu olarak cAMP, plateletleri ve kan damarlarını da kapsayan birçokdokuda artmaktadır. Diğer pozitif inotropik ve vazodilatör ajanlarda olduğu gibi silostazolköpeklerde kardiyovasküler lezyonlar oluşturmuştur. Sıçanlarda ve maymunlarda gözlenmeyenbu lezyonlardan bazılarının türe özgü olduğuna karar verilmiştir. Silostazol veyametabolitlerinin uygulandığı köpek ve maymunlarda QT mesafesinde uzama görülmemiştir.

Mutajenisite çalışmaları, bakteriyel gen mutasyonu, bakteriyel DNA onarımı, memeli hücre gen mutasyonu ve

in vivoin vitro

testlerde kromozom aberasyon sıklığında zayıf ama belirginbir artış görülmüştür. Sıçanlarda 500 mg/kg/gün'e ve farelerde 1000 mg/kg/gün'e varandozlarda oral yolla (diyetle) uygulamayla iki yıllık karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Buçalışmalarda hiçbir olağandışı neoplastik sonuç görülmemiştir.

Gebelik sırasında ilaç uygulanan sıçanlarda fetüs ağırlıkları azalmıştır. Buna ek olarak, yüksek dozlarda eksternal, viseral ve iskeletle ilgili anormallikler gösteren fetüs sayısında artışolmuştur. Daha düşük dozlarda ossifikasyonda retardasyon gözlemlenmiştir. Gebeliğin geçdöneminde uygulama ölü doğan ve doğum ağırlığı azalmış yavru insidansında artışlasonuçlanmıştır. Tavşanlarda sternumda ossifikasyon retardasyonu insidansında artışgörülmüştür.

Silostazol, farelerin yumurta olgunlaşmasını in vitro olarak inhibe etti ve dişi farelerde, fertilitede reversibl bir bozulmaya neden oldu. Sıçanların veya insan dışı primatların fertilitesiüzerinde herhangi bir etkisi gözlenmedi. İnsanlarda etki düzeyi bilinmiyor.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Avicel pH 101 Avicel pH 102Kollidon CLHPMC E5Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 ve 100 tablet, PVC / PVDC Şeffaf / Alu Blister ambalajda, kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Tel : 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11E-Mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2019/58

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.01.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ