Ancatis 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ANCATİS 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Ambrisentan

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (Sığır kaynaklı) 90,0 mg

Lesitin 0,1 mg

FD&C #40/Allura

Red Aluminum Lake 0,075 mg

(E129)

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Koyu pembe renkte, oblong film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapotik endikasyonlar

ANCATİS, WHO fonksiyonel sınıf II ve III pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) erişkin hastaların tedavisinde, kombinasyon tedavisi dahil, endikedir. İdiyopatik PAH (IPAH) ve bağdoku hastalığı ile ilişkili PAH'ta etkililiği gösterilmiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi PAH tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Ambrisentan monoterapisi:

ANCATİS başlangıç dozu günlük 5 mg'dır. Hastanın klinik cevabına ve tolerabilitesine göre doz günlük 10 mg'a kadar çıkarılabilir.

Ambrisentanın tadalafil ile kombinasyonu:

ANCATİS'in tadalafil ile birlikte kullanıldığı durumlarda doz günlük 10 mg'a ayarlanmalıdır.

AMBITION çalışmasında, hastalara tolerabiliteye bağlı olarak 10 mg ambrisentan uygulanmadan önce ilk 8 hafta boyunca günde 5 mg ambrisentan uygulanmıştır (bkz. Bölüm5.1). Tadalafil ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalara 5 mg ambrisentan ve 20 mgtadalafil uygulanmıştır. Tolerabiliteye bağlı olarak tadalafil dozu 4 haftadan sonra 40 mg'a veambrisentan dozu 8 haftadan sonra 10 mg'a artırılmıştır. Hastaların %90'ından fazlasındabaşarılı olunmuştur. Dozlar ayrıca tolerabiliteye bağlı olarak azaltılabilmiştir.

Sınırlı veriler ambrisentan tedavisinin aniden kesilmesinin PAH semptomlarının tekrar kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını düşündürmektedir.

Siklosporin A ile birlikte kullanımda ANCATİS'in dozu günlük 5 mg ile sınırlandırılmalı ve hasta dikkatle takip edilmelidir.

Uygulama şekli:

ANCATİS tabletler oral yolla alınır. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır ve aç veya tok karnına alınabilir. Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) olan hastalarda ambrisentan ile ilgiliveriler sınırlıdır; bu hasta popülasyonunda tedavi dikkatli bir şekilde başlatılmalı ve doz 10 mgANCATİS'e çıkarıldığında özel dikkat gösterilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Ambrisentan şiddetli karaciğer yetmezliği olan (sirozun eşlik ettiği veya etmediği) bireylerde incelenmemiştir. Ambrisentan metabolizmasının temel yolakları glukuronidasyon ve dahasonra safradaki eliminasyon ile oksidasyon olduğundan, karaciğer yetmezliğinin ambrisentanmaruziyetini (Cmaks ve EAA) artırması beklenebilir. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliğiveya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksek hepatik aminotransferaz değerleri (Normal üst sınırın3 katından yüksek (>3xULN)) olan hastalarda ANCATİS tedavisine başlanmamalıdır;bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililiğine ilişkin veri bulunmadığından, bu hasta grubunda ANCATİS kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz.Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, soyaya veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığıolan hastalarda (bkz. Bölüm 6.1)

• Soya yağı ihtiva ettiğinden fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4)

• Hamile hastalarda (bkz. Bölüm 4.6)

• Güvenilir doğum kontrol yöntemlerinden birini uygulamayan çocuk doğurma potansiyelibulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

• Emzirme dönemindeki kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6)

• Siroz ile birlikte veya tek başına şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bkz. Bölüm4.2)

• Hepatik aminotransferazların (aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alaninaminotransferaz (ALT)) başlangıç değerleri >3xULN olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4)

• Sekonder pulmoner hipertansiyonla birlikte olsun ya da olmasın idiyopatik pulmoner fibroz(IPF) hastalarında kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ambrisentan, WHO fonksiyonel sınıf I olarak klasifiye edilen PAH hastalığında yarar/risk dengesinin belirlenmesine yetecek sayıda hasta üzerinde incelenmemiştir.

WHO fonksiyonel sınıf IV olarak klasifiye edilen PAH hastalarında monoterapi olarak Ambrisentan'ın etkililiği belirlenmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi halinde, hastalığınşiddetli evresinde önerilen tedavi (örn, epoprostenol) düşünülmelidir.

Karaciğer fonksiyonu

Karaciğer fonksiyon anomalileri PAH ile ilişkilendirilmiştir. Ambrisentan ile, potansiyel olarak tedavi ile ilişkili olarak altta yatan otoimmün hepatitin alevlenmesi ihtimali, hepatik hasar vehepatik enzim yükselmeleri dahil olmak üzere, otoimmün hepatit ile uyumlu vakalargözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Bu nedenle hepatik aminotransferazlar (ALT ve AST)ANCATİS tedavisine başlamadan önce değerlendirilmelidir. Başlangıç ALT ve/veya ASTdeğerleri normal üst limitin 3 katından yüksek olan hastalarda ANCATİS tedavisinebaşlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hastalar klinik olarak hepatik hasar belirtileri açısından gözlenmelidir ve ALT ve AST'nin aylık takibi önerilmektedir. Hastada inatçı, açıklanamayan, klinik anlamlı ALT ve/veya ASTartışı gelişirse veya ALT ve/veya AST artışına hepatik hasar (örneğin, sarılık) bulgu vesemptomları eşlik ediyorsa, ambrisentan tedavisi sonlandırılmalıdır.

Karaciğer hasarı veya sarılığa ilişkin klinik belirtilerin bulunmadığı hastalarda hepatik enzim anomalilerinin düzelmesini takiben ANCATİS tedavisine yeniden başlanması düşünülebilir.Böyle durumlarda bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir.

Hemoglobin konsantrasyonu

Hemoglobin konsantrasyonları ve hematokrit değerlerindeki düşüşler ambrisentan dahil endotelin reseptör antagonisti (ERA) sınıfı ilaçlar ile ilişkilendirilmiştir ve bazen transfüzyongerektiren anemi ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu düşüşün büyük bir bölümü tedavininilk 4 haftası süresince saptanmış ve hemoglobin değerleri genelde daha sonra stabil halegelmiştir. Hemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre ortalama düşüş (0,9 ila 1,2 g/dl)pivotal Faz 3 klinik çalışmaların uzun süreli açık etiketli uzatma evrelerinde tedavinin 4. yılınadek sürmüştür. Pazarlama sonrası dönemde, kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakalarırapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik açıdan anlamlı anemi tanısı konulan hastalarda ANCATİS tedavisine başlanması önerilmemektedir. ANCATİS tedavisine başlanmadan önce, tedavi sırasında, örneğin 1. ayda,3. Ayda) ve klinik uygulamaya bağlı olarak daha sonra periyodik şekilde hemoglobin ve/veyahematokrit düzeylerinin ölçülmesi önerilmektedir. Hemoglobin veya hematokrit düzeylerindeklinik açıdan anlamlı düşüş gözlenir ve diğer nedenler elimine edilirse dozun azaltılması veyatedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anemi insidansı, ambrisentan ve tadalafilin monoterapiolarak verilmesine kıyasla (sırasıyla %7 ve %n) ambrisentan tadalafil ile kombinasyon halindeuygulandığında artmıştır (%15 advers olay sıklığı).

Sıvı tutulması

Ambrisentan dahil ERA ile periferik ödem gözlenmiştir. Ambrisentan ile yapılan klinik çalışmalarda çoğu periferik ödem vakası hafif ila orta şiddette olmuştur Buna karşın, 65 yaş veüstü hastalarda periferik ödem sıklığı ve şiddeti daha fazla görülebilir. Kısa dönem klinikçalışmalarda periferik ödem 10 mg ambrisentan dozuyla daha sık şekilde bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8).

Ambrisentan tedavisine başlandıktan sonraki birkaç hafta içerisinde sıvı tutulumu vakalarına ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmış ve bazı vakalarda sıvı dengesinin düzenlenmesi veyadekompanse kalp yetmezliği için diüretik kullanımı veya hastane yatışı gerekmiştir. Hastadaönceden mevcut aşırı sıvı yükü mevcutsa ambrisentan tedavisine başlanmadan önce bu sorunklinik olarak uygun şekilde düzeltilmelidir.

Ambrisentan tedavisi sırasında kilo artışı ile birlikte ya da kilo artışı olmaksızın klinik olarak anlamlı sıvı tutulumu meydana gelirse, bu durumun ambrisentana ya da altta yatan kalpyetmezliğine bağlı olup olmadığının ve özel bir tedaviye ya da ambrisentan tedavisininkesilmesine gerek olup olmadığının belirlenmesi için ek değerlendirmeler yapılmalıdır.Periferik ödem insidansı, ambrisentan ve tadalafilin monoterapi olarak verilmesinde görülenperiferik ödem insidansına kıyasla (sırasıyla %38 ve %28), ambrisentan tadalafil ilekombinasyon halinde uygulandığında artmıştır (%45 advers olay sıklığı). Periferik ödem enfazla tedavinin başlatıldığı ilk ay içinde gözlenmiştir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

ANCATİS çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tedavi öncesi hamilelik testi negatif çıkmadıysa ve güvenli kontrasepsiyon uygulanmıyorsa kullanılmamalıdır. Hastaya uygunkontrasepsiyon ile ilgili herhangi bir şüphe olması durumunda kadın doğum uzmanınadanışılması önerilmektedir. Ambrisentan ile tedavi süresince aylık gebelik testinin yapılmasıönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Pulmoner venooklüzif hastalık

Pulmoner venooklüzif hastalığı olan hastalarda endotelin reseptör antagonistleri gibi vazodilatatör ilaçlar ile pulmoner ödem olguları bildirilmiştir. Ambrisentan ile tedavi sırasındaPAH hastalarında akut pulmoner ödem gelişirse, pulmoner venooklüzif hastalık olasılığıdüşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı

Ambrisentan kullanmakta olan hastalarda rifampisin tedavisi başlatılması durumunda hastanın yakın takibi gerekir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Yardımcı maddeler

ANCATİS laktoz monohidrat içermektedir. Bu nedenle nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

ANCATİS azo sınıfı boyar madde olarak

FD&C #40/Allura

red Aluminum Lake (E129) içermektedir, bu nedenle alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

ANCATİS içeriğinde soya ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalarda ANCATİS kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ambrisentan

in vitroin vivo

klinik dışı çalışmalarda klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda Faz I veya II ilaç metabolize edici enzimleri inhibe etmez veya indüklemez.Bu durum ambrisentanın bu yolaklar ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin profilini değiştirmepotansiyelinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Ambrisentanın CYP3A4 aktivitesini indükleme potansiyeli sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve ambrisentanın CYP3A4 izoenzimi üzerinde indükleyici etkiye sahip olmadığını düşündürenbulgular elde edilmiştir.

Siklosporin A

Sağlıklı gönüllülerde, kararlı durumda ambrisentan ve siklosporin A'nın eş zamanlı uygulanması ambrisentan maruziyetini 2 kat artırmıştır. Bunun nedeni ambrisentanfarmakokinetiğinde etkili taşıyıcıların ve metabolik enzimlerin siklosporin A tarafındaninhibisyonu olabilir. Bu nedenle, ambrisentan dozu siklosporin A ile birlikte kullanıldığındagünde 5 mg ile sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Ambrisentanın çoklu dozları siklosporinA maruziyeti üzerinde etkili olmamıştır ve bu nedenle siklosporin A'nın dozunun ayarlanmasıgerekli değildir.

Rifampisin

Sağlıklı gönüllülerde, rifampisin (organik anyon taşıyıcı polipeptit (OATP) inhibitörü, güçlü CYP3A ve 2C19 indükleyicisi, P-gp ve üridindifosfo glukuronosiltransferaz [UGT]indükleyicisi) ile eş zamanlı uygulama ilk doz ardından ambrisentan maruziyetini geçici olarakartırmıştır (yaklaşık 2 kat). Bununla birlikte, 8. güne kadar kararlı durumda rifampisinverilmesinin ambrisentan maruziyeti üzerinde klinik açıdan önemli etkisi görülmemiştir.Ambrisentan kullanmakta olan hastalarda rifampisin tedavisi başlatılması durumunda hastanınyakın takibi gerekir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Fosfodiesteraz inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentanın, ister sildenafil isterse tadalafil (her ikisi de CYP3A4 substratıdır) olsun, bir fosfodiesteraz inhibitörü ile birlikte verilmesi ne fosfodiesterazinhibitörünün ne de ambrisentanın farmakokinetiklerini anlamlı bir şekilde etkilememiştir (bkz.Bölüm 5.2).

Diğer hedeflendirilmiş PAH tedavileri:

PAH tedavisi için diğer ilaçlarla (örneğin, prostanoidler ve çözünür guanilat siklaz stimülatörleri) birlikte uygulandığında ambrisentanın etkililiği ve güvenliliği PAH hastalarındayürütülen kontrollü klinik çalışmalarda özel olarak araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bilinenbiyotransformasyon verileri temelinde çözünür guanilat siklaz stimülatörleri veya prostanoidlerile spesifik ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bununla birlikte, builaçlarla özel ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiştir. Bu nedenle, bu ilaçların birliktedikkatli şekilde kullanılması önerilmektedir.

Oral kontraseptifler

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, günde bir kez ambrisentan 10 mg ile sağlanan kararlı durumda kombine oral kontraseptiflerin etinil östradiol ve noretindronbileşenlerinin tek doz farmakokinetiği anlamlı derecede etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bufarmakokinetik çalışmaya dayanarak, ambrisentanın östrojen ya da progestojen içerenkontraseptiflerin maruziyetini anlamlı derecede etkilemesi beklenmez.

Varfarin

Ambrisentan sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ambrisentan varfarinin kararlı durum farmakokinetiğini ve antikoagülan aktivitesini etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.2). Varfarin ayrıcaambrisentan farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye sahip değildir. Buna ekolarak, ambrisentanın hastalarda haftada bir alınan varfarin tipi antikoagülan dozu, protrombinzamanı (PT) ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) üzerinde önemli bir etkisigözlenmemiştir.

Ketokonazol:

Kararlı durumda ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) uygulanması ambrisentan maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir artışa neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Ambrisentanın ksenobiyotik taşıyıcılar üzerindeki etkisi

İn vitro

olarak; klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda ambrisentanın P-glikoprotein (Pgp), meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2), safra tuzudışarı atım pompası (BSEP), organik anyon transport polipeptitleri (OATP1B1 ve OATP1B3)ve sodyum bağımlı taurokolat ko-transporter polipeptit (NTCP) dahil insan taşıyıcılarındainhibe edici etkisi yoktur.

Ambrisentan, bir P-gp-aracılı dışarı akış substratıdır.

Sıçan hepatositlerinde gerçekleştirilen

in vitro

çalışmalar ayrıca ambrisentanın P-gp, BSEP veya MRP2 protein ekspresyonunu indüklemediğini göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda ambrisentan uygulanması, bir Pgp substratı olan digoksinin tek doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir (bkz.Bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi öncesi yapılan gebelik testi negatif değilse ve güvenilir doğum kontrol yöntemi uygulanmıyorsa, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ANCATİS tedavisinebaşlanmamalıdır. Bireysel olarak hastalarda hangi kontraseptif yöntemin kullanılacağına kararverilemiyorsa bir jinekoloğa danışılmalıdır. ANCATİS tedavisi sırasında ayda bir gebelik testiyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

ANCATİS gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hayvanlarda yapılan çalışmalar ambrisentanın teratojenik olduğunu göstermiştir. İnsanlarda deneyim mevcut değildir.

ANCATİS kullanan kadınlar fetal hasar riski konusunda uyarılmalı ve gebe kaldıkları takdirde alternatif tedavi başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.3).

Laktasyon dönemi:

Ambrisentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda ambrisentanın anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bu nedenle laktasyon sırasında ANCATİS kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek hayvanlarda ambrisentan dahil kronik ERA uygulaması, testiküler tübüler atrofi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). ARIES-E çalışmasında ambrisentana uzun vadelimaruziyetin sperm sayısı üzerindeki zararlı etkisine ilişkin net bir kanıta rastlanmasa da, kronikambrisentan uygulaması spermatogenez belirteçlerinde değişiklikler ile ilişkilendirilmiştir.Plazma inhibin-B konsantrasyonunda bir azalma ve plazma FSH konsantrasyonunda bir artışgözlenmiştir. Erkek insan fertilitesi üzerindeki etki bilinmemekle birlikte, spermatogenezdebozulma göz ardı edilemez. Klinik çalışmalarda kronik ambrisentan uygulaması plazmatestosteronunda bir değişiklik ile ilişkilendirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ambrisentan araç ve makine kullanma kapasitesi üzerinde hafif veya orta şiddette bir etkiye sahiptir. Hastanın muhakeme, motor ve bilişsel yetenekler gerektiren görevleri yerine getirmekapasitesi değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve ambrisentanın advers reaksiyon profili(hipotansiyon, baş dönmesi, asteni, yorgunluk gibi) akılda bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).Hastalar araç veya makine kullanmadan önce ambrisentandan nasıl etkilenebileceklerikonusunda bilgilendirmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Ambrisentanın güvenliliği monoterapi ve/veya kombinasyon halinde, PAH'ı bulunan 1200'den fazla hastanın dahil edildiği klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1.). 12 haftasüreli plasebo kontrollü klinik çalışma verilerine dayanarak tanımlanmış olan adversreaksiyonlar ortaya çıktıkları sistem organ ve sınıfına ve görülme sıklıklarına göre aşağıda yeralmaktadır. Daha uzun vadeli plasebo kontrolü olmayan çalışmalardan bilgiler de (ARIES-E veAMBITION (tadalafil ile kombinasyon halinde)) elde edilen bilgiler de aşağıda sunulmaktadır.Uzun vadeli tedavi ile veya tadalafil ile kombinasyon halinde ambrisentan için daha öncebilinmeyen advers reaksiyonlar tanımlanmamıştır. Daha uzun gözlem sürelerine sahip,kontrollü olmayan çalışmalarda belirlenen güvenlilik profilinin (ortalama gözlem süresi 79hafta) kısa süreli çalışmalarda gözlenene benzer olduğu bulunmuştur. Rutin farmakovijilansverileri de ayrıca sunulmaktadır.

Ambrisentan ile gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar periferal ödem, sıvı tutulması ve baş ağrısı (sinüs baş ağrısı ve migren dahil olmak üzere) olmuştur. Daha yüksek doz (10 mg)bu advers reaksiyonlar için daha yüksek insidans ile ilişkili bulunmuştur ve kısa dönem klinikaraştırmalarda periferal ödem 65 yaş ve üzeri hastalarda daha şiddetli görülme eğilimindeolmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10,000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Doz ile ilişkili advers reaksiyonlariçin sıklık kategorisi, daha yüksek ambrisentan dozunu yansıtmaktadır. Sıklık kategorileri;çalışma sürelerindeki farklılıklar, önceden var olan diğer durumlar ve çalışmanınbaşlangıcındaki hasta özellikleri gibi faktörlere açıklama getirmemektedir. Klinik araştırmadeneyimlerine bağlı olarak belirlenen advers reaksiyon sıklık kategorileri, normal klinikpratikte ortaya çıkan advers reaksiyonların sıklığını yansıtmayabilir. Advers reaksiyonlar, sıklıkkategorilerine göre listelenmiştir.

Ambrisentan ile tedavide ARIES-E ve AMBITION çalışmalarından elde edilen istenmeyenKan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin; anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil), baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Palpitasyon Yaygın: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Sıcak basması, hipotansiyon, senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, nazofarenjit, nazal konjesyon Yaygın: Epistaksis, sinüzit, rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare

Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, kusma

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok Yaygın: Deride döküntü⁹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu, yorgunluk Yaygın: Göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi, asteni

Ambrisentanın tadalafil ile kombinasyonunda AMBITION çalışmasından elde edilen istenmeyen etkiler:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn, anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil), baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Ani duyma kaybı

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Palpitasyon Yaygın: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Sıcak basması Yaygın: Hipotansiyon, senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, nazofarenjit, nazal konjesyon Yaygın: Epistaksis, sinüzit, rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare, kusma Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın: Deride döküntü⁹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu, yorgunluk, göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi Yaygın: Asteni

Ambrisentan ile tedavide ARIES-C ve pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilen istenmeyen etkiler:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın¹: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin; anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın²: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil)

Yaygın³: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor⁴: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kalp yetmezliği⁵, palpitasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Sıcak basması, hipotansiyon³ Yaygın olmayan³: Senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis³, dispne^3,6, üst solunum yolu (örneğin; nazal, sinüs) konjesyonu⁷, nazofarenjit⁷, rinit⁷, sinüzit⁷

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, bulantı³, kusma³, diyare³

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın³: Hepatik transaminaz yükselmesi Yaygın olmayan^3,8: Hepatik hasar, otoimmun hepatit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu

Yaygın: Asteni³, yorgunluk³, göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi

^“Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı” başlığına bakınız.

² Baş ağrısı sıklığı 10 mg ambrisentan dozu ile daha yüksek olmuştur.

³ Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkiler olup sıklıkları plasebo kontrollüklinik çalışmalara göre belirlenmiştir.

⁴ Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkilerdir.

⁵ Bildirilen kalp yetmezliği vakalarının büyük bir bölümü sıvı tutulması ile ilişkili bulunmuştur.Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkiler olup sıklıkları plasebo kontrollüklinik çalışmalarının istatiksel modellemesine göre belirlenmiştir.

⁶ Etiyolojisi kesin olmayan kötüleşen dispne vakaları ambrisentan tedavisine başlandıktan kısasüre sonra bildirilmiştir.

⁷ Nazal konjesyon insidansı ambrisentan tedavisi sırasında doz ile ilişkili bulunmuştur.

⁸ Ambrisentan tedavisi boyunca otoimmün hepatit alevlenmesi ve etiyolojisi belirsiz karaciğerhasarını içeren otoimmün hepatit vakaları rapor edilmiştir.

⁹ Deri döküntüsü eritematöz döküntü, generalize döküntü, papülar döküntü ve pruritikdöküntüyü içermektedir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hemoglobin seviyesinde azalma:

Pazarlama sonrası dönemde kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Hemoglobin seviyesinde azalma (anemi) sıklığının 10 mg'lık ANCATİSdozu ile daha yüksek olduğu gözlenmiştir. 12 haftalık plasebo kontrollü Faz 3 klinikçalışmalarda, ortalama hemoglobin konsantrasyonu ANCATİS alan hasta gruplarında azalmışve bu azalma 4. hafta gibi erken bir sürede saptanmıştır (azalma 0,83 g/dl); başlangıca göreortalama değişim sonraki 8 haftalık sürede stabil kalmıştır. ANCATİS tedavisi alan gruptakitoplam 17 hastada (% 6,5) hemoglobin değerinde başlangıca göre %15 ve daha fazla azalmagözlenmiş ve daha sonra bu değer normal sınırın altına inmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-

posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Günlük 10 mg'ın üstünde ambrisentan dozları ile tedavi edilen PAH hastaları ile ilgili deneyim mevcut değildir. Sağlıklı gönüllülerde tek dozluk 50 ve 100 mg'lık uygulamalar (önerilenmaksimum dozun 5 ila 10 katı) baş ağrısı, sıcak basması, baş dönmesi, bulantı ve nazalkonjesyon ile ilişkili bulunmuştur.

Etki mekanizması nedeniyle ANCATİS doz aşımı potansiyel olarak hipotansiyona yol açabilir (bkz. Bölüm 5.3). Belirgin hipotansiyon vakalarında aktif kardiyovasküler desteğe ihtiyaçduyulabilir. Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pulmoner arteriyel hipertansiyon için antihipertansifler ATC kodu: C02K X02

Etki mekanizması

Ambrisentan oral uygulamaya yönelik, endotelin A (ET

A

) reseptörü için selektif bir propanoik asit sınıfı ERA'dır. Endotelin PAH patofizyolojisinde anlamlı bir role sahiptir.

• Ambrisentan güçlü (Ki 0,016 nM) ve yüksek oranda seçici bir ETA antagonistidir (ETBile karşılaştırıldığında ETA seçiciliği yaklaşık 4.000 kat daha fazladır).

• Ambrisentan, temelde vasküler düz kas hücreleri ve kalp kası hücrelerinde bulunan ETAreseptör alt tipini bloke etmektedir. Bu blokaj, vazokonstriksiyon ve düz kas hücreproliferasyonuna neden olan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunuönler.

• Ambrisentanın ETB'ye kıyasla ETA reseptörü selektivitesinin ETB reseptörü aracılıvazodilatör nitrik oksit ve prostasiklin üretimini koruması beklenmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlik

İki randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü Faz 3 pivotal çalışma (ARIES-1 ve 2) yapılmıştır. ARIES-1 çalışmasında 201 hasta yer almış ve ambrisentan 5 mg ve 10 mg ileplasebo karşılaştırılmıştır. ARIES-2 çalışmasında 192 hasta yer almış ve ambrisentan 2.5 mgve 5 mg ile plasebo karşılaştırılmıştır. Her iki çalışmada ambrisentan hastaların digoksin,antikoagülanlar, diüretik, oksijen ve vazodilatörler (kalsiyum kanal blokerleri, ACEinhibitörleri) kombinasyonunu içerebilen destekleyici/temel tedavisine eklenmiştir. Dahiledilen hastalarda bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH veya İPAH mevcuttur (PAH-CTD).Hastaların çoğunda WHO fonksiyonel sınıf II (% 38,4) veya sınıf III (% 55,0) semptomlarmevcuttur. Önceden mevcut karaciğer hastalığı (siroz veya klinik açıdan anlamlı şekilde artanaminotransferaz) ve PAH için diğer hedefe yönelik tedavilerin (örneğin prostanoidler)kullanıldığı hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmalarda hemodinamik parametrelerdeğerlendirilmemiştir.

Faz 3 çalışmalar için tanımlanan primer sonlanma noktası başlangıca göre 6 dakikalık yürüme mesafesinde (6DYM) 12. haftada görülen değişiklik ile değerlendirilen egzersizkapasitesindeki düzelme olmuştur. Her iki çalışmada da ambrisentan tedavisi tüm ambrisentandozları için 6DYM'de anlamlı düzelme sağlamıştır.

Başlangıca göre 12. haftada ortalama 6DYM'de plaseboya göre ayarlanmış düzelme ARIES 1 ve 2 çalışmalarında 5 mg grubu için sırasıyla 30,6 m (%95 GA: 2,9 ila 58,3; p=0,008) ve 59,4m olmuştur (%95 GA: 29,6 ila 89,3; p<0,001). ARIES-1 çalışmasında 10 mg grubundakihastalarda 12. haftadaki ortalama 6DYM değerinde plaseboya göre ayarlanmış düzelme 51,4 molmuştur (%95 GA: 26,6 ila 76,2; p <0,001).

Faz 3 çalışmaların önceden tanımlanmış bir birleşik analizi (ARIES-C) yapılmıştır. 6DYM'de plaseboya göre ayarlanmış ortalama düzelme 5 mg dozu için 44,6 m (%95 GA: 24,3 ila 64,9;p<0,001) ve 10 mg dozu için 52,5 m olmuştur (%95 GA: 28,8 ila 76,2; p<0,001).

ARIES-2 çalışmasında; ambrisentan tedavisi (kombine doz grubu), plasebo ile karşılaştırıldığında, PAH'ın klinik kötüleşmesini anlamlı şekilde geciktirmiştir (p<0,001) verisk oranı (HR) %80'lik düşüş olduğunu göstermiştir (%95 GA; %47 ila %92). Ölçüm kriterleri;ölüm, akciğer transplantasyonu, PAH nedeniyle hospitalizasyon, atriyal septostomi, PAHtedavisinde kullanılan diğer ajanların tedaviye eklenmesi ve tedaviyi erken bırakma kriterleriniiçermiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, kombine doz tedavi grubunda SF-36 SağlıkAnketinin fiziksel fonksiyon ölçeğinde istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükselme ortayaçıktığı gözlenmiştir (-0,20±8,14'e karşılık 3,41±6,96, p=0,005). Ambrisentan tedavisi ile 12.haftada Borg Dispne İndeksinde (BDI) istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşme ortayaçıkmıştır (plaseboya göre düzeltilmiş BDI; -1,1 [%95 GA: -1,8 ila -0,4; p=0,019; kombine dozgrubu]).

Uzun süreli veriler

ARIES 1 ve 2 çalışmalarına dahil edilen hastalar, bu çalışmaları takip eden uzun süreli, açık etiketli bir uzatma çalışmasına (ARIES E) devam etmek üzere uygun bulunmuştur (n=383).Kombine ortalama maruziyet 145 ± 80 hafta ve maksimum maruziyet yaklaşık 295 hafta olaraktespit edilmiştir. Bu çalışmanın temel birincil sonlanma noktaları, serum LFT'leri de dahilolmak üzere uzun süreli ambrisentan maruziyeti ile ilişkili advers olayların insidansı ve şiddetiolmuştur. Uzun vadeli ambrisentan maruziyeti ile gözlemlenen güvenlilik bulguları, genellikle12 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarda gözlemlenenlerle uyumlu olmuştur.

Ambrisentan kullanan gönüllülerde gözlenen sağkalım oranları (kombine ambrisentan dozu grubu) bir yıllık sürede %93, iki yıllık sürede %85 ve üç yıllık sürede ise %79 olmuştur.

Açık etiketli bir çalışmada (AMB222) ambrisentan, aminotransferaz anomalileri nedeniyle daha önce diğer ERA tedavisinin kesildiği hastalarda, serum aminotransferazkonsantrasyonlarında artışın değerlendirilmesi için 36 hastada incelenmiştir. Ambrisentan ileortalama 53 haftalık tedavi sırasında dahil edilen hastaların hiçbirisinde tedavinin kesilmesinigerektirecek derecede doğrulanmış serum ALT>3xULN bulgusu gözlenmemiştir. Bu sürezarfında hastaların % 50'sinde 5 mg ambrisentan dozunun 10 mg dozuna arttırılmasıgerekmiştir.

Tüm Faz 2 ve 3 çalışmalarda (ilgili açık ek çalışmalar dahil) >3xULN serum aminotransferaz anomalisinin kümülatif insidansı ortalama 79,5 haftalık maruziyet süresinde 17/483 gönüllüolmuştur. Bu ambrisentan için 100 hasta yılında 2,3 olay oranına karşılık gelmektedir. ARIES-E açık etiketli uzun vadeli uzatma çalışmasında, ambrisentan ile tedavi edilen hastalarda>3xULN serum aminotransferaz yükselmesi oluşumunun 2 yıllık riski %3,9 olmuştur.

Diğer klinik bilgiler

Bir Faz 2 çalışmada (n=29) (AMB220) PAH hastalarında 12 hafta sonra hemodinamik parametrelerde bir düzelme gözlenmiştir. Ambrisentan tedavisi ortalama kardiyak endekste birartış, ortalama pulmoner arter basıncında bir düşüş ve ortalama pulmoner vasküler dirençte birdüşüşe neden olmuştur.

Ambrisentan tedavisi ile sistolik ve diyastolik kan basınçlarında bir azalma bildirilmiştir. 12 hafta süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, başlangıçtan tedavinin sonuna kadar sistolikve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama azalma sırasıyla 3 mm Hg ve 4,2 mm Hg olmuştur.

Sistolik ve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama azalmalar, uzun vadeli açık etiketli ARIES-E çalışmasında, ambrisentan ile tedavide 4 yıla kadar devam etmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilmiş olan bir ilaç etkileşimi çalışmasında, ambrisentan ya da sildenafilin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmadığı vekombinasyon tedavisinin iyi tolere edildiği gözlenmiştir. ARIES-E çalışmasında 22 hasta(%5,7), AMB222 çalışmasında ise 17 hasta (%47) ambrisentan ile birlikte sildenafilkullanmıştır. Bu hasta popülasyonunda güvenliliğe dair ek kaygılar ortaya çıkmamıştır.

Tadalafil ile kombinasyon halinde klinik etkililik

Ambrisentan ve tadalafil başlangıç kombinasyonunun tek başına ambrisentan veya tadalafil kıyasla monoterapisine karşı etkililiğini değerlendirmek üzere daha önce tedavi görmemiş,sırasıyla 2:1:1 oranında randomize edilmiş 500 PAH hastasında çok merkezli, çift kör, aktifkomparatörlü, olay yönlendirmeli bir Faz 3 sonuç çalışması (AMBn2565/AMBITION)yürütülmüştür. Hiçbir hasta tek başına plasebo kullanmamıştır. Birincil analiz birleştirilmişmonoterapi gruplarına karşı kombinasyon grubudur. Ayrı ayrı monoterapi gruplarına karşıkombinasyon tedavisi grubuna ilişkin destekleyici karşılaştırmalar da yapılmıştır. Ciddi anemi,sıvı tutulumu veya seyrek retinal hastalıkları olan hastalar araştırıcı kriterlerine göre hariçtutulmuştur. Başlangıçta ALT ve AST değerleri >2xULN olan hastalar da hariç tutulmuştur.

Başlangıçta, hastaların %

o

96'sı daha önce PAH'a özgü tedavi görmemiş olup, tanıdan çalışmaya girişe kadar geçen medyan süre 22 gündür. Hastalar ambrisentan 5 mg ve tadalafil 20 mgdozuna başlatılmış ve tolerabilite sorunları yaşamadıkları sürece 4. haftada 40 mg tadalafil ve8. haftada 10 mg ambrisentana titre edilmiştir. Kombinasyon tedavisi için medyan çift körtedavi süresi 1,5 yıldan fazladır.

Birincil sonlanım noktası aşağıdaki şekilde tanımlanan ilk klinik başarısızlık olayına kadar geçen süredir:

- Ölüm veya

- PAH'da kötüleşme nedeniyle hastaneye yatırılma,

- Hastalık progresyonu,

- Tatmin edici olmayan uzun vadeli klinik yanıt.

Tüm hastalar için ortalama yaş 54 olmuştur (SD 15; aralık 18-75 yaş). Başlangıçta hastaların WHO FC değeri II (%31) ve FC III (%69) olmuştur. İdiyopatik veya kalıtımsal PAH çalışmapopülasyonundaki en yaygın etiyoloji olmuş (%56), bunu bağ dokusu bozukluklarına bağlıPAH (%37), ilaçlar ve toksinler ile ilişkili PAH (%3), düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığıile ilişkili PAH (%2) ve HIV ile ilişkili PAH (%2) izlemiştir. WHO FC II ve III durumuna sahiphastalar başlangıçta ortalama 353 metrelik 6DYM'ye sahip olmuştur.

Sonuç sonlanım noktaları

Kombinasyon tedavisi ile tedavi, birleştirilmiş monoterapi grubuna kıyasla, nihai değerlendirme vizitine kadar bileşik klinik başarısızlık sonlanım noktasında %

o

50 risk azalması(tehlike oranı [HR] 0,502; %95 GA: 0,348 ila 0,724; p=0,0002) ile sonuçlanmıştır (Şekil 1 veTablo 1). Tedavi etkisi kombinasyon tedavisinde hastaneye yatırılmalarda %63 azalmadankaynaklanmış, erken dönemde elde edilmiş ve korunmuştur. Kombinasyon tedavisinin birincilsonlanım noktası üzerindeki etkililiği her bir monoterapiye kıyasla ve yaş, etnik köken, coğrafikbölge, etiyoloji (iPAH/hPAH ve PAH-CTD) alt grupları arasında tutarlı olmuştur. Etki hem FCII hem de FC III hastaları için anlamlı olmuştur.

Şekil 1

Tablo 1

	Ambrisentan + Tadalafil(N=253)	Monoterapi Birleştirilmiş (N=247)	Ambrisentan monoterapi (N=126)	Tadalafil monoterapi (N=121)
İlk Klinik Başarısızlık Olayına Kadar (		jeçen Süre (Karara Bağlanmış)
Klinik başarısızlık, sayı (%)	46 (%18)	77 (%31)	43 (%34)	34 (%28)
Tehlike oranı (%95 CI)		0,502 (0,348, 0,724)	0,477 (0,314, 0,723)	0,528 (0,338, 0,827)
P-değeri, Log-sıra testi		0,0002	0,0004	0,0045
İlk Klinik Başarısızlık Olayı Olarak Bi		eşen (Karara Bağlanmış)
Ölüm (tüm nedenler)	9 (%4)	8 (%3)	2 (%2)	6 (%5)
Ağırlaşan PAH nedeniyle hastaneyeyatış	10 (%4)	30 (%12)	18 (%14)	12 (%10)
Hastalık progresyonu	10 (%4)	16 (%6)	12 (%10)	4 (%3)
Tatmin edici olmayan uzun vadeli klinikyanıt	17 (%7)	23 (%9)	11 (%9)	12 (%10)
Ağırlaşan PAH için İlk Hastaneye Yatışa Kadar Geçen Süre (Karara Bağlanmış)
İlk hastaneye yatış, sayı (%)	19 (%8)	44 (%18)	27 (%21)	17 (%14)

Tehlike oranı(%95 GA)		0,372	0,323	0,442
P-değeri, Log-sıra testi		0,0002	< 0,0001	0,0124

İkincil sonlanım noktaları

İkincil sonlanım noktaları test edilmiştir:

Tablo 2

İkincil sonlanım noktaları(başlangıçtan 24.haftaya kadardeğişim	Ambrisentan + Tadalafil	Monoterapi Birleştirilmiş	Farklılık ve Güven Aralığı	p değeri
NT-proBNP (% azalma)	-67,2	-50,4	% farklılık -33.8: %95GA : -44,8, -20,7	p<0,0001
24. haftada tatmin edici bir klinikyanıta ulaşangönüllülerin %'si	39	29	Olasılıklar oranı 1,56; %95 GA: 1,05, 2,32	p=0,026
6MWD (metre, medyan değişim	49.0	23.8	22,75 m; %95 GA: 12.00,33,50	p<0,0001

İdiyopatik pulmoner fibroz

%11'inde sekonder pulmoner hipertansiyon (WHO grup 3) bulunan 492 idiyopatik pulmoner fibroz (IPF) hastası (ambrisentan N=329, plasebo N=163) ile yapılan çalışmada, primer etkililiksonlanım noktasına ulaşılamayacağı belirlendiğinden çalışma erken sonlandırılmıştır(ARTEMIS-IPF çalışması). Bu çalışmada hastalar ambrisentan veya plaseboya 2:1 oranındarandomize edilmiştir. Ambrisentan grubunda 90 (%27), plasebo grubunda 28 (%17) IPFprogresyonu (solunum nedenli hastaneye yatış dahil) ya da ölüm vakası gözlenmiştir. Bunedenle, ambrisentan sekonder pulmoner hipertansiyon olsun ya da olmasın IPF hastalarındakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Ambrisentan insanlarda hızlı bir şekilde emilmektedir. Oral uygulamadan sonra ambrisentanın maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) tipik şekilde açlık ve tokluk koşullarındadozlamadan yaklaşık 1,5 saat sonra meydana gelmektedir. Cmaks ve plazma konsantrasyonuzaman eğrisi altındaki alan EAA terapötik doz aralığında doza orantısal olarak artmaktadır.Kararlı duruma genelde 4 günlük tekrarlı dozlam sonunda erişilmektedir.

Sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında ve yüksek oranda yağ içeren bir öğünden sonra ambrisentan uygulanımını içeren bir gıda etkisi çalışması Cmaks değerinin % 12 düştüğünüancak EAA'nın değişmediğini göstermiştir. Pik konsantrasyondaki bu düşüş klinik açıdananlamlı olmadığından ambrisentan aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım:

Ambrisentan plazma proteinine yüksek oranda bağlanmaktadır. Ambrisentanın

in vitro

plazma proteinine bağlanma oranı ortalama % 98,8 olup 0,2 - 20 mikrogram/ml aralığındakonsantrasyondan bağımsızdır. Ambrisentan temelde albümine (% 96,5) ve daha düşükdüzeyde alfaı-asit glikoproteine bağlanmaktadır.

Ambrisentanın eritrositlere dağılımı düşük olup ortalama kan:plazma oranı erkekler ve kadınlarda sırasıyla 0,57 ve 0,61'dir.

Biyotransformasyon:

Ambrisentan non-sülfonamid (propionik asit) ERA sınıfı bir maddedir.

Ambrisentan, birçok UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S ve UGT1A3S) aracılığıyla ambrisentan glukuronidi (%13) oluşturmak üzere glukuronizayona maruz kalmaktadır.Ambrisentan ayrıca başta CYP3A4 ve daha düşük düzeyde CYP3A5 ve CYP2C19 aracılığı ile4-hidroksimetil ambrisentan (%21) oluşturmak üzere oksidatif metabolizmaya maruz kalmaktave bu ürün ilave glukuronizasyon sonucu 4-hidroksimetil ambrisentan glukuronide (%5)dönüşmektedir. 4-hidroksimetil ambrisentanın insan endotelin reseptörü için bağlanma afinitesiambrisentandan 65 kat daha düşüktür. Bu nedenle, plazmada gözlenen konsantrasyonlarda (anabileşik ambrisentana göre yaklaşık %4) 4-hidroksimetil ambrisentanın ambrisentanınfarmakolojik aktivitesine katkıda bulunması beklenmemektedir.

İn vitroin vitroin vitroin vitroİn vitro

verilere dayanarak,ambrisentanın klinik olarak uygun konsantrasyonlarda BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3veya NTCP yolu ile taşıma veya sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1 ve 3A4 veya UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 üzerinde bir etkisinin olmasıbeklenmemektedir.

Kararlı durumda ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) PT ve INR ile ölçülen tek doz varfarinin (25 mg) farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerindeki etkileri 20 sağlıklı gönüllüdearaştırılmıştır. Ambrisentan, varfarinin farmakokinetiği veya farmakodinamiğinde klinikaçıdan anlamlı etkilere sahip değildir. Benzer şekilde birlikte varfarin ile uygulanmasıambrisentanın farmakokinetiğini etkilememektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Yedi günlük sildenafil dozajının (günde üç kez 20 mg) tek doz ambrisentanın farmakokinetiği ve yedi günlük ambrisentan dozajının (günde bir kez 10 mg) tek doz sildenafilinfarmakokinetiği üzerindeki etkisi 19 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Ambrisentan ile birlikteuygulanmasını takiben sildenafil Cmaks değerindeki %13'lük artış dışında sildenafil, N-desmetil-sildenafil ve ambrisentanın farmakokinetik parametrelerinde başka bir değişiklikolmamıştır. Sildenafil Cmaks değerindeki bu hafif artışın klinik açıdan anlamlı olduğudüşünülmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Kararlı durumda ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) tek doz tadalafil farmakokinetiği üzerinde ve kararlı durumda tadalafilin (günde bir kez 40 mg) tek doz ambrisentanfarmakokinetiği üzerindeki etkileri 23 sağlıklı gönüllüde çalışılmıştır. Tadalafilfarmakokinetiği üzerinde ambrisentanın klinik açıdan anlamlı etkisi olmamıştır. Benzer olarak,tadalafilin birlikte uygulanması ambrisentan farmakokinetiğini etkilememiştir (bkz. Bölüm4.5).

Tekrarlı doz ketokonazol (günde bir kez 400 mg) uygulanmasının tek doz 10 mg ambrisentanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri 16 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. EAA(0-inf) ve Cmaksile ölçülen ambrisentan maruziyeti sırasıyla %35 ve %20 artmıştır. Maruziyetteki budeğişikliğin klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünüldüğünden ambrisentan ile birlikteketokonazol uygulanabilir.

Tekrarlı doz siklosporin A (günde iki kez 100-150 mg) uygulamasının ambrisentanın (günde bir kez 5 mg) kararlı durum farmakokinetiği üzerine etkisi ve tekrarlı doz ambrisentan (gündebir kez 5 mg) uygulamasının siklosporin A'nın (günde iki kez 100-150 mg) kararlı durumfarmakokinetiği üzerine etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. Çoklu doz siklosporin Avarlığında ambrisentanın Cmaks ve EAA(0-x)'sı artmıştır (sırasıyla %48 ve %121). Budeğişiklikler nedeniyle, siklosporin A ile birlikte uygulandığında ambrisentanın dozu günde birkez 5 mg ile sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Buna karşın, ambrisentanın çoklu dozuygulamasının siklosporin A maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır vebu nedenle siklosporin A'nın dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Akut ve tekrarlı dozrifampisin (günde bir kez 600 mg) uygulamasının ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) kararlıdurum farmakokinetiği üzerine etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. Rifampisinin ilkdozlarını takiben, ambrisentan EAA(0-T)'sında geçici artış (rifampisinin birinci ve ikincidozunu takiben sırasıyla %121 ve %116) gözlemlenmiştir; bunun nedeni muhtemelenrifampisinle ilgili OATP inhibisyonudur. Buna karşın, çoklu doz rifampisin uygulamasınıtakiben 8. günde ambrisentan maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir etki olmamıştır.Ambrisentan tedavisi alan hastalarda rifampisin tedavisi başlandığında yakından takipgereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Tekrarlı doz şeklinde uygulanan ambrisentan (10 mg) uygulanmasının tek doz şeklinde uygulanan digoksinin farmakokinetiği üzerindeki etkileri 15 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır.Çoklu doz ambrisentan digoksin EAA0-son ve en düşük konsantrasyonlarda hafif bir artışa vedigoksin Cmaks değerinde %29 artışa neden olmuştur. Digoksin maruziyetinde çoklu dozambrisentan varlığında gözlenen artış klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmemiş olup,digoksin dozunda ayarlama gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.5).

12 gün boyunca ambrisentan (günde bir kez 10 mg) uygulamasının etinil estradiol (35 mikrogram) ve noretindron (1 mg) içeren oral kontraseptiflerin tek dozunun farmakokinetiğiüzerine etkisi sağlıklı kadın gönüllülerde araştırılmıştır. Cmaks ve EAA0-ro, etinil estradiol içinhafif azalmış (sırasıyla %8 ve %4), noretindron için hafif artmıştır (sırasıyla %13 ve %14).Etinil estradiol ve noretindron maruziyet değişiklikleri küçük olmuştur ve klinik olarak anlamlıolmaları beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Ambrisentan ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takiben primer olarak safrada elimine edilmektedir. Uygulanan dozun yaklaşık %22'si oral uygulamadan sonraidrarda geri kazanılmakta olup, bunun %3,3'ü değişmemiş formda ambrisentandır. İnsanlardaplazma eliminasyon yarılanma ömrü 13,6 ila 16,5 saattir.

Özel popülasyonlar

Sağlıklı gönüllüler ve PAH hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde elde edilen bulgulara göre, ambrisentanın farmakokinetiği cinsiyet veya yaştan etkilenmemiştir(bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Ambrisentan anlamlı renal metabolizma veya renal klirense (atılım) maruz kalmamaktadır. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, kreatinin klirensinin oral ambrisentan klirensinietkileyen istatistiksel açıdan anlamlı bir değişken olduğu belirlenmiştir. Oral klirenstekiazalmanın boyutu, orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda orta düzeyde (%20-40)olduğundan bu düşüşün klinik açıdan anlamlı olması beklenmemektedir. Bununla birlikte,şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Ambrisentanın temel metabolizma yolu glukuronidasyon ve oksidasyon ile daha sonra safrada meydana gelen eliminasyon olduğundan karaciğer yetmezliğinin ambrisentan maruziyetinde(Cmaks ve EAA) bir artışa neden olması beklenebilir. Bir popülasyon farmakokinetiğianalizinde, oral klirensin artan bilirubin düzeylerinin bir fonksiyonu olarak azaldığıgösterilmiştir. Bununla birlikte, bilirubinin etkisi orta düzeydedir (bilirubin düzeyi 0,6 mg/dlolan tipik bir hastaya kıyasla, bilirubin düzeyi artarak 4,5 mg/dl olan bir hastada oralambrisentan klirensi yaklaşık %30 daha düşük olacaktır). Şiddetli karaciğer yetmezliği (sirozile veya siroz olmadan) olan hastalarda ambrisentanın farmakokinetiği araştırılmamıştır. Bunedenle, ambrisentan şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksekhepatik aminotransferaz değerleri (>3xULN) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sınıfa özgü primer farmakolojik etki nedeniyle yüksek tek doz ambrisentan (doz aşımı) uygulanması, arteriyel basıncı düşürebilme ve hipotansiyona ve vazodilatasyon ile ilişkilisemptomlara neden olma potansiyeline sahiptir.

Ambrisentanın safra asidi taşıyıcısının bir inhibitörü olduğu veya aşırı hepatotoksisiteye neden olduğu gösterilmemiştir.

Kemirgenlerde, insanlardaki terapötik düzeylerin altındaki maruziyetlerde kronik uygulamadan sonra kemirgenlerde nazal kavite epitelyumunda enflamasyon ve değişiklikler görülmüştür.

Köpeklerde, hastalarda gözlenenin 20 katı daha yüksek maruziyetlerde kronik yüksek doz ambrisentan uygulanımını takiben hafif enflamatuvar yanıt gözlenmiştir.

Klinik EAA'mn 3 katı maruziyet düzeylerinde ambrisentan uygulanan sıçanların nazal kavitesinde etmoid konkada nazal kemik hiperplazisi gözlenmiştir. Nazal kemik hiperplazisifare veya köpeklerde ambrisentan ile gözlenmemiştir. Sıçanlarda diğer bileşiklerle edinilendeneyime göre nazal konkalarda kemikteki hiperplazi nazal enflamasyona karşı bilinen biryanıttır.

Ambrisentan memeli hücrelerinde

in vitroin vivo

kemirgen çalışmasındaambrisentan için mutajenik veya genotoksik etki kanıtı saptanmamıştır.

Sıçan ve farelerde 2 yıllık oral dozaj çalışmalarında karsinojenik potansiyele dair bir kanıt saptanmamıştır. Yalnızca en yüksek dozda erkek sıçanlarda selim meme fibroadenomunda (birbenign tümör) hafif artış gözlenmiştir. Bu dozda erkek sıçanların sistemik ambrisentanmaruziyeti (kararlı durum EAA'ya göre) 10mg/gün klinik dozuyla erişilenin 6 katı olmuştur.

Erkek sıçanlar ve farelerde güvenlilik marjı olmaksızın yapılan oral tekrarlı doz toksisite ve fertilite çalışmalarında, bazen aspermi ile ilişkilendirilen testiküler tübüler atrofi gözlenmiştir.Testiküler değişiklikler, doz uygulanmayan periyotta değerlendirildiğinde tam olarakdüzeltilebilir olmamıştır. Bununla birlikte, 39 haftaya kadarki çalışmalarda EAA'ya göreinsanlarda görülenden 35 kat yüksek bir maruziyette köpeklerde testiküler değişiklikgözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda, (300mg/kg/gün'e kadar olan) test edilen hiçbir dozdaambrisentanın sperm motilitesine etkisi görülmemiştir. 300mg/kg/gün dozunda morfolojikolarak normal spermlerin yüzdesinde küçük bir azalma (%10'dan daha az) gözlemlenmiştir,ancak bu 100mg/kg/gün dozunda (10 mg/gün klinik dozunun 9 katından fazla olan klinikmaruziyet) gözlemlenmemiştir. Ambrisentanın erkeklerde fertilite üzerindeki etkisibilinmemektedir.

Ambrisentanın tavşan ve sıçanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Test edilen tüm dozlarda alt çene, dil ve/veya damak anomalileri görülmüştür. Buna ek olarak sıçanlarda yapılançalışmada interventriküler septal defektler, gövde damarlarında damar defektleri, tiroid vetimus anomalileri, sfenoid kemik tabanında osifikasyon ve umblikal arterin mesanenin sağtarafında değil sol tarafında yer alması insidansında artış görülmüştür. Teratojenisitenin ERAmaddelerin bir sınıf etkisi olduğundan şüphelenilmektedir.

Geç gebelik ile laktasyon döneminde dişi sıçanlara insanlarda önerilen maksimum dozda EAA'nın 3 katı maruziyette ambrisentan uygulanması maternal davranışlarda yan etkilereneden olmuş, yavru hayatta kalımını azaltmış ve yavruların üreme yeteneğinde bozulmaya(nekropside küçük testis bulgusu ile) neden olmuştur.

Postnatal 7. günden 26., 36. veya 62. güne kadar günde bir defa oral olarak ambrisentan uygulanan jüvenil sıçanlarda; nefes alma sesleri, apne ve hipoksi görülmesinden sonramorfolojik veya nörodavranışsal değişiklik olmaksızın beyin ağırlığında azalma (-%3 ila -%8)görülmüştür. Bunlar, EAA'ya göre 10 mg'daki insan pediyatrik maruziyetlerinin (9 ila 15 yaş)yaklaşık 1,8 ila 7 katı maruziyetlerde gerçekleşmiştir. Bu bulgunun pediyatrik popülasyon içinklinik açıdan önemi henüz bilinmemektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (Sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmellos sodyumMagnezyum stearatPolivinil AlkolTitanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol 3350 Talk

Polietilen glikol 8000 Lesitin (Soya kaynaklı)

FD&C #40/Allura Red Aluminum Lake (E 129)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10 ve 30 film kaplı tablet içeren, opak beyaz PVDC / Al blister ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No: 14 34460 Sarıyer/İstanbul

Tel No : 0 212 362 18 00 Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2019/245

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 09.05.2019 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ