Myozyme 50 Mg Iv İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MYOZYME 50 mg IV infüzyonluk konsantre çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir MYOZYME flakonu 50 mg alglukosidaz alfa içerir.

Sulandırıldıktan sonra, çözelti 5 mg/mL alglukosidaz alfa* içerir ve seyreltmeden sonra konsantrasyon 0,5 mg ila 4 mg/mL arasında değişir.

*İnsan asit alfa-glukosidaz, rekombinant DNA teknolojisiyle Çin hamsteri over hücrelerinde (CHO) üretilmektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum fosfat monobazik monohidrat..........31,2 mg

Sodyum fosfat dibazik heptahidrat...............9,9 mg

Diğer yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk konsantre çözelti için toz Beyaz ila beyazımsı toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

MYOZYME, Pompe hastalığı (asit alfa-glukosidaz eksikliği ) teşhisi konmuş hastalarda uzun süreli enzim replasman tedavisinde (ERT) endikedir.

MYOZYME, her yaştan yetişkinler ve pediyatrik hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji uygulama sıklığı ve süresi:

MYOZYME tedavisi, Pompe hastalığı veya diğer kalıtsal metabolik ya da nöromüsküler hastalıkların tedavisinde deneyimli olan doktorlar tarafından takip edilmelidir.

Önerilen alglukosidaz alfa doz rejimi, vücut ağırlığının 20 mg/kg'ı dozunda, her 2 haftada bir kez uygulamadır.

Hastanın tedaviye yanıtı, hastalığın tüm klinik belirtilerinin kapsamlı değerlendirmesiyle düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

MYOZYME, intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır.

İnfüzyonlar aşamalı olarak artırılarak uygulanmalıdır. İnfüzyonun 1 mg/kg/saat hızında başlaması, 30 dakikada bir kademeli olarak 2 mg/kg/saate artırılması ve eğer infüzyonlailişkili reaksiyon belirtisi (IAR) görülmüyorsa maksimum hız sınırı olan 7 mg/kg/saat hızınaulaşılması önerilmektedir. I^R'lar Bölüm 4.8'de tanımlanmaktadır.

Tıbbi ürünün uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesiyle ilgili talimatlar için, bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

MYOZYME'ın böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır ve bu hastalar için özel bir doz rejimi önerisinde bulunulamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

MYOZYME her yaştan pediyatrik hastaya veya yaşlı hastalara uygulandığındaa hususlara dikkat edilmesi gerektiğine dair bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

MYOZYME her yaştan pediyatrik hastaya veya yaşlı hastalara uygulandığında özel hususlara dikkat edilmesi gerektiğine dair bir veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Hastanın yeniden ilaç tedavisi başarısız olduğunda, etkin madde veya Bölüm 6.1 de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hayatı tehdit edici boyutlarda aşırı duyarlılık(anafilaktik reaksiyon) (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık /Anafilaktik reaksiyonlar

İnfantil-başlangıçlı ve geç-başlangıçlı hastalarda MYOZYME infüzyonları sırasında anafilaktik şokun da içinde bulunduğu ciddi ve yaşamı tehdit edici anafilaktik reaksiyonlarbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). İnfüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyon potansiyeli olduğu için,MYOZYME uygulaması sırasında kardiyopulmoner canlandırma ekipmanını da içeren uyguntıbbi destek önlemleri hazır bulundurulmalıdır. Eğer şiddetli (aşırı duyarlılık hipersensitivite )ya da anafilaktik reaksiyon gerçekleşirse, MYOZYME infüzyonunun derhal kesilmesideğerlendirilmeli ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır. Anafilaktik reaksiyonların acil tedavisiiçin geçerli olan tıbbi standartlar izlenmelidir.

İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, MYOZYME ile tedavi edilen hastalardan infantil-başlangıçlı hastaların yaklaşık olarak yarısında, geç-başlangıçlı hastaların ise % 28'inde infüzyonla ilişkilireaksiyonlar (IAR) gelişmiştir. IAR, infüzyon sırasında ya da infüzyonu takip eden saatlerdegerçekleşen tüm advers olaylar olarak tanımlanmaktadır. Bazı reaksiyonlar şiddetlidir (bkz.Bölüm 4.8). Yüksek dozla (40 mg/kg) tedavi edilen infantil-başlangıçlı hastalarda IARsırasında daha fazla semptom görülme eğilimi olduğu gözlenmiştir. Yüksek Ig-G titreleribelirlenen infantil başlangıçlı hastaların daha sık lAR gelişimi açısından daha yüksek riskteolduğu görülmektedir. Akut hastalıkları (örn. pnömoni, sepsis) olan hastalarda MYOZYMEinfüzyonu sırasında IAR gelişme riskinin daha yüksek olduğu görülmüştür. MYOZYMEuygulanmadan önce hastanın klinik durumu dikkatli bir değerlendirmeden geçirilmelidir.Hastalar yakından izlenmeli ve tüm IAR'lar, gecikmiş reaksiyonlar ve olası immünolojikreaksiyonlar ruhsat sahibine bildirilmelidir.

IAR (ve özellikle anafilaktik reaksiyonlar) görülen hastalara yeniden MYOZYME uygulanacağı zaman dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8). Hafif ve geçici etkiler tıbbitedavi ya da infüzyonun durdurulmasını gerektirmeyebilir. Çoğu reaksiyonlar infüzyon hızınınazaltılması, infüzyonun geçici olarak durdurulması ya da genellikle oral antihistaminikve/veya antipiretik ve/veya kortikosteroidlerle ön-tedavi uygulamasıyla etkili olarak idareedilmiştir. IAR'lar MYOZYME infüzyonu sırasında ya da genellikle infüzyondan sonraki 2saat içinde herhangi bir anda gelişebilir ve yüksek infüzyon hızlarında IAR gelişme olasılığıdaha yüksektir.

İleri Pompe hastası bireylerin kardiyak ve respiratuvar fonksiyonları bozulmuş olabilir ve bu nedenle bu hastaların infüzyonla ilişkili reaksiyonlardan şiddetli komplikasyon geliştirme riskidaha fazladır.. Bu nedenle, bu hastalar MYOZYME uygulaması sırasında daha yakındanizlenmelidir.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, tipik olarak tedavinin ilk 3 ayında hastaların büyük bölümünde alglukosidaz alfaya karşı IgG antikoru gelişmiştir. Bu nedenle , MYOZYME tedavisi görenhastaların çoğunda serokonversiyon gerçekleşmesi beklenmektedir. Yüksek dozla (40 mg/kg)tedavi edilen infantil-başlangıçlı hastaların daha yüksek IgG antikoru titreleri geliştirmeeğiliminde olduğu gözlenmiştir. lAR'ların başlaması ve IgG antikoru oluşum zamanı arasındabir korelasyon görülmemiştir. İncelenen IgG-pozitif hastalar arasından sınırlı sayıda hasta invitro testlerde inhibisyon etkileri için pozitif sonuç vermiştir. Hastalığın nadir olması vedeneyimin yetersizliği nedeniyle , IgG antikoru oluşumunun güvenlilik ve etkililik üzerindekietkisi tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Tedavinin sonucunun zayıf olması ve yüksek vesürekli IgG antikor titreleri gelişme olasılığının CRIM-negatif hastalarda (Çapraz Reaktifİmmünolojik Madde; Western blot analizinde endojen GAA proteini tespit edilmeyen hastalar)Western blot analizi ile ve/veya genotipe dayanarak endojen GAA proteini tespit edilenCRIM-pozitif hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür. Ancak, bazı CRIM-pozitifhastalarda da yüksek ve devamlı IgG antikoru titreleri izlenmiştir. Tedavinin sonucunun zayıfolması ve yüksek ve devamlı IgG antikoru gelişmesinin nedeninin birden fazla etkene bağlıolduğu düşünülmektedir. IgG antikoru titreleri düzenli olarak izlenmelidir. CRIM (-)hastalarda tedaviye başlanmadan bir branş doktoruna başvurulmalıdır.

Hipersensitivite reaksiyonları gelişen hastalar ayrıca alglukosidaz alfaya ve diğer anafilaksi aracılarına karşı IgE için de test edilebilir. Alglukosidaz alfaya IgE antikoru geliştirenhastaların, MYOZYME tekrar uygulandığında IAR geliştirme olasılığının daha yüksek olduğugörülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle , bu hastalar MYOZYME uygulaması sırasındadaha yakından izlenmelidir. Bazı IgE-pozitif hastalarda, daha düşük başlangıç dozu ve dahayavaş bir infüzyon uygulanarak MYOZYME başarılı bir şekilde tekrar kullanılmış ve yakınklinik gözetim altında MYOZYME tedavisine devam edilmiştir.

İmmün aracılı reaksiyonlar

Alglukosidaz alfa ile olasılıkla immün aracılı olan şiddetli kütanöz reaksiyonlar bildirilmiştir; bu reaksiyonlar arasında ülseratif ve nekrotizan deri lezyonları bulunmaktadır (bkz. Bölüm4.8). Alglukosidaz alfa ile tedavi edilen ve yüksek IgG antikor titreleri olan (> 102,4) birkaçPompe hastasında nefrotik sendrom gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalarda yapılan renalbiyopside immün kompleks birikimi görülmüştür. Hastalar tedaviye ara verildikten sonradüzelmiştir. Bu nedenle, IgG antikor titreleri yüksek olan hastalarda periyodik olarak idraranalizi yapılması önerilmektedir.

Hastalar alglukosidaz alfa alırken deri ve diğer organları tutan sistemik immün aracılı reaksiyonlarla ilgili bulgu ve belirtiler açısından izlenmelidir. Eğer immün aracılı reaksiyongerçekleşirse, alglukosidaz alfa uygulamasının kesilmesi değerlendirilmeli ve uygun tıbbitedavi başlatılmalıdır. İmmün aracılı reaksiyondan sonra alglukosidaz alfanın tekraruygulanmasının risk ve yararları değerlendirilmelidir. Bazı hastalarda bu ilaç başarıyla tekraruygulanmış ve yakın klinik gözetim altında alglukosidaz alfa tedavisine devam edilmiştir.

İmmünomodül asyon

Klinik çalışmalardan elde edilen immünojenisite verileri ve infantil başlangıçlı CRIM-negatif hastalara (IOPD) yönelik yayınlanan literatür, alglukosidaz alfa tedavisi almamış hastalaraimmün tolerans indüksiyonu (ITI) rejimi uygulanmasının (profilaktik ITI), alglukosidaz alfayakarşı Yüksek Uzun Süreli Antikor Titresi (HSAT) oluşumunun azaltılması veya önlenmesindeetkili olabildiğine işaret etmektedir. İnhibe edici aktivitesi olan veya olmayan, HSAT bulunanaz sayıda hastadan elde edilen veriler sınırlı ITI tedavi etkisi göstermiştir. Hastalığı daha düşükevrede olan, daha genç hastalarda HSAT gelişmeden profilaktik ITI protokolü ile daha iyitedavi sonuçları gözlemlenmiştir. Bu durum ITI'nın erken başlatılması ile daha iyi kliniksonuçlara ulaşılabileceğine işaret etmektedir. ITI rejimlerinin hastaların bireysel ihtiyaçlarınagöre ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 5.1)

Pompe hastalarında hastalığın solunum kasları üzerindeki progresif etkisi nedeniyle respiratuvar enfeksiyon riski mevcuttur. İmmünosupresif ajanlarla tedavi edilen Pompehastaları, şiddetli enfeksiyonların gelişmesi açısından çok daha yüksek risk altındadır ve bukonuda tetikte olunması tavsiye edilmektedir. Bu hastaların bazılarında fatal ve yaşamı tehditedici respiratuvar enfeksiyon görülmüştür.

Bu tıbbi ürün her 50 mg'ında 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Rekombinant insan proteini olması nedeniyle alglukosidaz alfanın sitokrom P450 aracılı ilaç-ilaç etkileşimi göstermesi beklenmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda alglukosidaz alfa'nın kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3) İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

MYOZYME gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

MYOZYME, kadının klinik durumu alglukosidaz alfa ile tedaviyi gerektirmediği sürece gebelik döneminde kullanılmamalıdır. MYOZYME için, gebelikte maruz kalmaya ilişkinklinik veri mevcut değildir.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Alglukosidaz alfa anne sütüne geçebilir. Oral yolla alımdan sonra anne sütündeki aglukosidaz alfa konsantrasyonları çok düşüktür ve sistemik maruz kalma beklenmemektedir. Proteininparçalanma ürünleri (peptitler/amino asitler) tipik yollarla elimine olacağı için asimilasyonbeklenemez. Emzirilen yeni doğanlar/bebekler için bir risk göz ardı edilmemelidir.Emzirmenin gelişimsel ve sağlıkla ilgili yararları, annenin MYOZYME'e olan klinik ihtiyacıve MYOZYME nedeniyle oluşabilecek herhangi bir potansiyel advers etki veya altta yatanmaternal durum ile birlikte değerlendirilmelidir.

Emziren kadın, bebeğin ilaca maruziyetini en aza indirmek için MYOZYME uygulaması sırasında ve sonrasındaki 24 saat boyunca emzirmeye ara vermeyi düşünebilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Alglukosidaz alfa'nın doğurganlık üzerindeki etkilerini değerlendirmek için sınırlı klinik veribulunmamaktadır . Klinik öncesi verilerde herhangi bir önemli advers bulgugösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerle ilgili çalışmalar yapılmamıştır. İnfüzyonla ilişkili reaksiyon olarak baş dönmesi bildirildiği için, bu etki infüzyon günündearaç ve makine kullanma becerisini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

İnfantil-başlangıçlı Pompe hastalığı

Klinik çalışmalarda, 39 infantil başlangıçlı hasta üç yıldan uzun süre MYOZYME ile tedavi edilmiştir (168 hafta, medyan 121 hafta; bkz. Bölüm 5.1). En az 2 hastada bildirilen adversreaksiyonlar, Tablo 1'de Sistem Organ Sınıfına göre listelenmiştir. Advers reaksiyonların çoğuhafif ila orta şiddetlidir ve neredeyse tümü infüzyon sırasında ya da infüzyondan sonraki 2 saatiçinde gerçekleşmiştir (infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, IAR). Ürtiker, raller, taşikardi, oksijensatürasyonunda azalma, bronkospazm, takipne, periorbital ödem ve hipertansiyonu içerenciddi infüzyon reaksiyonları bildirilmiştir.

Geç-başlangıçlı Pompe hastalığı

78 hafta süren bir plasebo kontrollü çalışmada, yaşları 10 ile 70 arasında değişen 90 geç başlangıçlı Pompe hastası, 2:1 oranında randomize edilerek MYOZYME ya da plasebo iletedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Genel olarak, advers reaksiyon ve ciddi advers reaksiyongeliştiren hastaların sayısı iki grupta benzerdir. En sık görülen advers reaksiyonlar IAR'lardır.MYOZYME grubunda plasebo grubuna göre biraz daha fazla hasta IAR geliştirmiştir (% 28'e% 23). Bu reaksiyonların büyük bölümü ciddi değildir, hafif ila orta şiddetlidir ve

kendiliğinden düzelmiştir. En az 2 hastada bildirilen advers reaksiyonlar, Tablo 1'de listelenmiştir. MYOZYME tedavisi gören 4 hastada bildirilen ciddi advers reaksiyonlarşunlardır: Anjiyoödem, göğüste rahatsızlık, boğazda baskı ve daralma hissi, kardiyak olmayangöğüs ağrısı ve supraventriküler taşikardi. Bu hastalardan 2'sinde reaksiyonlar IgE aracılı aşırıduyarlılık reaksiyonlarıdır.

Advers reaksiyonların tablosal listesi

Tablo 1: Advers reaksiyonlar (en az 2 hastada bildirilen) ve pazarlama sonrası ortamda, genişletilmiş erişim programlarında ve kontrolsüz klinik çalışmalarda bildirilen adversreaksiyonlar, Sistem Organ Sınıfına göre, sıklık kategorilerinde sunulmaktadır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000ila <1/ 1.000), çok seyrek (<1/ 10.000) ve bilinmeyen (eldeki verilerle tahmin edilemeyen).Hasta popülasyonu küçük olduğu için, 2 hastada bildirilen advers reaksiyonlar 'yaygın' olaraksınıflandırılmıştır. Her sıklık grubunda, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıylasunulmaktadır.

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyon (önerilen terim düzeyi)		Ek advers reaksiyonlar 4
		infantil başlangıçlıPompe Hastalığı1	Geç başlangıçlı Pompe Hastalığı2	infantil ve geç başlangıçlı PompeHastalığı
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın		Aşırı duyarlılık
Psikiyatrik hastalıkları	Yaygın	Ajitasyon
	Bilinmiyor			Ajitasyon Huzursuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Tremor	Baş dönmesi ParesteziBağ ağrısı3
	Bilinmiyor			Tremor Baş ağrısı
Göz hastalıkları	Bilinmiyor			Konjunktivit
Kardiyak hastalıklar	Çok yaygın	Taşikardi
	Yaygın	Siyanoz
	Bilinmiyor			Kardiyak arrest BradikardiTaşikardiSiyanoz
Vasküler hastalıkları	Çok yaygın	Ateş basması
	Yaygın	Hipertansiyon	Ateş basması

		Solgunluk
	Bilinmiyor			Hipertansiyon Hipotansiyon Vazokonstriksiyon Solgunluk
Solunum, göğüs hastalıkları ve	Çok yaygın	Takipne Öksürük
mediastinal hastalıkları	Yaygın		Boğazda baskı ve daralma hissi
	Bilinmiyor			Respiratuvar arest Apne Respiratuvar distres Bronkospazm Hırıltı Farenjiyal ödem Dispne Takipne Boğazda baskı ve daralma hissiStridorÖksürükHipoksi
Gastrointestinal	Çok yaygın	Kusma
hastalıklar	Yaygın	Öğürme Bulantı	İshal Kusma Bulantı3
	Bilinmiyor			Abdominal ağrı ÖğürmeDispepsiDisfaji
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın	Ürtiker Döküntü
	Yaygın	Eritem Makopapüler döküntü Maküler döküntü Papüler döküntüPrürit	Ürtiker Papüler döküntü Prürit Hiperhidroz
	Bilinmiyor			Periorbital ödem Livedo reticularisGözyaşında artışDöküntüEritemHiperhidrozPalmar eritemGeçici cilt rengideğişikliği

genişletilmiş erişim programları ve kontrolsüz klinik çalışmalardaki ek advers

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Klinik çalışmalardaki ve rutin tedavi altındaki az sayıda hastada (< % 1), MYOZYME infüzyonu sırasında yaşamı destekleyici önlemler gerektiren anafilaktik şok ve/veya kardiyakarrest gelişmiştir. Reaksiyonlar genellikle infüzyonun başlamasından kısa süre sonra ortayaçıkmıştır. Hastalarda, esas olarak respiratuvar, kardiyovasküler, ödematöz ve/veya kütanözbelirti ve semptomlardan oluşan bir tablo gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Alglukosidaz alfa ile tedavi edilen bazı hastalarda infüzyondan sonra başlayan ve genellikle birkaç gün süren, gribe benzer hastalık ya da ateş, üşüme, miyalji, artralji, ağrı veya halsizlikgibi olayların kombinasyonunu içeren tekrarlayan reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Hastalarınçoğunluğuna, düşük dozlar kullanılarak ve/veya antienflamatuvar ve/veya kortikosteroidilaçlarla ön tedavi yapılarak başarılı bir şekilde tekrar alglukosidaz alfa uygulanmış ve yakınbir klinik gözetim altında tedaviye devam edilmiştir.

Orta-ağır şiddetli veya tekrarlayan lAR gelişen hastalarda, alglukosidaz alfaya özgü IgE antikorları araştırılmıştır; anafilaktik reaksiyon gelişenler dahil olmak üzere bazı hastalardapozitif sonuç saptanmıştır.

Alglukosidaz alfa tedavisinde, olası immun aracılı nefrotik sendromun yanı sıra ülseratif ve nekrotizan deri lezyonları gibi lezyonları içeren şiddetli deri reaksiyonları da bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Alglukosidaz alfanın doz aşımıyla ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Klinik çalışmalarda, 40 mg/kg vücut ağırlığına kadar dozlar kullanılmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Enzimler

ATC kodu: A16AB07

Pompe hastalığı

Pompe hastalığı, nadir, progresif ve fatal bir metabolik miyopatidir ve dünyadaki tahmini insidansı 40.000 doğumda 1 vakadır. Pompe hastalığının diğer adları arasında, Glikojen DepoHastalığı Tip 2 (GSDII), Asit Maltaz Eksikliği (AMD) ve Glikojenoz Tip 2 bulunmaktadır.Pompe hastalığı doğal olarak oluşan bir lizozomal hidrolaz olan ve lizozomal glikojeni glikozadönüştüren asit a-glukosidazın (GAA) eksikliğinden kaynaklandığı için, lizozomal depohastalıkları sınıfındadır. Bu enzimin eksikliği, özellikle kardiyak, respiratuvar ve iskeletkasları olmak üzere çeşitli dokularda glikojen birikimine neden olmakta ve hipertrofikkardiyomiyopati ve respiratuvar fonksiyonun bozulması gibi progresif kas güçsüzlükleriningelişmesine yol açmaktadır.

Pompe hastalığının klinik görünümü, hızlı ilerleyen infantil başlangıçlı form (Pompe hastalığının semptomları genellikle hastanın yaşamının ilk yılında başlamakta ve öngörülenyaşam süresi çok kısa olmaktadır) ile daha yavaş ilerleyen geç başlangıçlı form aralığında birhastalık spektrumu olarak tanımlanabilir.

Pompe hastalığının infantil başlangıçlı formu, kalp ve iskelet kaslarında çok fazla (masif) miktarlarda glikojen birikmesiyle ve bunun hızla ilerleyen kardiyomiyopati, yaygın kasgüçsüzlüğü ve hipotoniye yol açmasıyla karakterizedir. Motor gelişim genellikle tamamendurmaktadır ya da motor gelişim basamaklarına ulaşılsa da, sonrasında kaybedilmektedir.Ölüm tipik olarak bir yaşından önce kardiyak ve/veya respiratuvar yetmezlik nedeniylegerçekleşmektedir.

İnfantil başlangıçlı Pompe hastaları ( N=168 ) üzerinde yapılan retrospektif hastalık seyri çalışmasında, semptomların başladığı medyan yaş 2 ay, medyan ölüm yaşı 9 aydır. 12 ay, 24ay ve 36 ay için Kaplan-Meier hayatta kalma oranları sırasıyla % 26, % 9 ve % 7'dir.

İnfantil başlangıçlı Pompe hastalığının tipik olmayan ve daha yavaş ilerleyen formu da bildirilmiştir. Daha az şiddetli kardiyomiyopati ve buna bağlı olarak daha uzun yaşamsüresiyle karakterizedir.

Pompe hastalığının geç başlangıçlı formu, bebeklik, çocukluk, ergenlik ve hatta yetişkinlik döneminde ortaya çıkmakta ve infantil başlangıçlı formdan çok daha yavaş ilerlemektedir.Genellikle, kardiyomiyopati gelişiminin önüne geçmek için yeterli GAA etkinliğibulunmasıyla karakterizedir; ancak, geç başlangıçlı Pompe hastalarının yaklaşık % 4'ündebelli bir ölçüde kardiyak tutulum olduğu bildirilmiştir.

Geç başlangıçlı Pompe hastalarında tipik olarak progresif miyopatibulunmaktadır ; miyopati belirgin olarak pelvik ve omuz kemiklerinde destek işlevli proksimal kaslarda bulunmaktadırve çeşitli derecelerdeki respiratuvar tutulum son noktada ileri derecede yetmezlik ve/veyaventilasyon desteğine gereksinime yol açmaktadır. Hastalığın seyrinin zamanlaması çokdeğişkendir ve öngörülememektedir; bazı hastalar iskelet ve respiratuvar kas işlevlerinde hızlıgerileme nedeniyle ambulasyon kaybı ve respiratuvar yetmezlik gösterirken, bazı hastalar dahayavaş ilerlemekte, diğer bazı hastalar ise iskelet ve respiratuvar kas tutulumunun ilerlemesindefarklılık göstermektedir.

Etki mekanizması:

MYOZYME'ın lizozomal GAA etkinliğini geri getirerek, kardiyak ve iskelet kas işlevlerini (respiratuvar kaslar dahil) stabilize edeceği ya da geri getireceği ileri sürülmektedir. Kan-beyinengeli etkisi ve enzimin büyüklüğü nedeniyle, alglukosidaz alfanın merkezi sinir sisteminegeçmesi olasılığı düşüktür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İnfantil başlangıçlı Pompe hastalığı; 6 aylık ya da daha küçük hastalarda klinik çalışma

MYOZYME'ın güvenlilik ve etkililiği, tedavi başlangıcında 6 aylık ya da daha küçük olan ventilasyon desteği almamış 18 infantil başlangıçlı hasta üzerinde pivotal, randomize, açıketiketli, hastalığın seyrinin kontrol edildiği bir klinik çalışmayla incelenmiştir. Tedaviedilemeyen kohort pivotal çalışma popülasyonuyla eşleştirilmiş ve infantil başlangıçlı Pompehastaları üzerinde yapılan retrospektif doğal seyir çalışmasından ( N=42 ) elde edilmiştir.Hastalar 52 hafta boyunca iki haftada bir 20 mg/kg ya da 40 mg/kg dozlarını alacak şekilderandomize edilmiştir. En az 52 hafta sonra, bu 18 hastanın 16'sı, üç yıla kadar sürelerde (150hafta) aynı dozda tedavi almaya devam edecekleri ek bir uzatma çalışmasına kaydedilmiştir.

Primer sonlanım noktası, yaşayan ve invazif ventilatör desteği almayan hastaların oranıdır. Ancak, invazif ventilatörsüz yaşama, tedavi edilmeyen hastalık seyri kohortundakaydedilmemiştir ve bu sonlanım noktasında karşılaştırma yapmak mümkün olmamıştır. 52haftalık tedaviden sonra, MYOZYME'la tedavi edilen tüm 18 hastanın tümü yaşamaktadır vebu 18 hastanın 15'i invazif ventilatörsüz yaşarken, tedavi edilmeyen hastalık seyrikohortundaki 42 hastanın 1'i 18 aylıkken yaşamaktadır. İki hasta ölmüş ve ek uzatmaçalışmasına katılmamıştır. 104 haftalık tedaviden sonra, ek uzatma çalışmasına kaydedilentüm 16 hastanın tümü yaşamaktadır ve bu 16 hastanın 10'u invazif ventilatör desteğialmamaktadır. Çalışmanın sonunda (bireysel tedavi süresi 60 ila 150 hafta; ortalama izlemedönemi 119 hafta), 16 hastanın 14'ü hayattadır ve 16 hastanın 9'u invazif ventilatör desteğialmadan yaşamaktadır. Bir hasta çalışmanın bitiminden sonra ölmüş, bir diğer hasta daçalışmadan çekildikten sonra yaşamını kaybetmiştir.

Cox orantılı risk regresyon analiziyle, tedavi edilmeyen hastalık seyri kohortuna göre tanılama zamanından sonra yaşama eğrileri karşılaştırması yapılmıştır. MYOZYME tedavisi görenhastalarda, tedavi edilmeyen hastalık seyri kohortuna göre hayatta kalma süresinin uzadığıgörülmüştür (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: Cox regresyon modeline göre hayatta kalma sonlanım noktası sonuçları

Tedavi Edilen HastaSayısı	Hastalık Seyri ReferanKomparatörü	Sonlanım Noktası	Tedavi Etkisi Risk Oranı	% 95 Güven Aralığı	p değeri
N=18	N=42	Hayatta kalma	0,05	(0,015, 0,147)	< 0,0001

Sol ventrikül ağırlığındaki (LVM) düşüş ile ölçülen kardiyomiyopatinin ekokardiyografik indeksleri iyiye gitmiştir. 52 haftalık tedaviden sonra, verileri değerlendirilebilen tüm 14hastada LVM başlangıçtan itibaren düşmüş, 14 hastanın 3'ünde normal sınırlar içine girmiştir.Tedavinin ilk yılından sonra (64 ila 130 hafta), LVM 8 hastada daha da düşmüştür. 104 haftalıktedavide 8 hasta için LVM değerlendirmesi yapılabilmiş ve bunların 5'inin düşerek normalsınırlar içine girdiği görülmüştür.

Alberta İnfant Motor Skalası'ndaki (AIMS) motor performans yaşı-eşdeğer skorlarına göre, 18 hastanın 7'sinin çalışma sırasında motor gelişimi ilerlemiştir ve bu hastalar çalışmanın sondeğerlendirmesine kadar bağımsız olarak yürümeye başlamıştır (bireysel tedavi süreleri 52 ila130 hafta; ortalama izleme dönemi 94 hafta). 4 hastanın motor gelişimi çalışma boyuncailerlemiş ve bu hastalar son çalışmanın son değerlendirmesine kadar bağımsız olarak oturmayabaşlamıştır (bireysel tedavi süreleri 78 ila 130 hafta; ortalama izleme dönemi 110 hafta); ancak,bu hastalar bacaklarını işlevsel kullanamamaktadır. Geriye kalan 7 hastada klinik açıdanönemli motor kazanım görülmemiştir veya bu hastalar motor gelişimlerini koruyamamış veçalışmanın son değerlendirmesine kadar çok sınırlı motor hareket koruyabilmiştir (bireyseltedavi süreleri 52 ila 142 hafta; ortalama izleme dönemi 103 hafta).

52 haftalık tedaviden sonra, 18 hastanın 14'ünün (% 77,8) yaşa göre kilo yüzdelerini korunmuş veya yükselmiştir (3. yüzdelik dilimin üstü), 15 hastanın 14'ü (% 93,3) boy açısından 3.yüzdelik dilimin üzerindedir. 15 hastanın 12'si (% 80) baş çevresi açısından 3. yüzdelikdilimin üzerindedir. Tedavinin ikinci yılında, 17 hastanın 15'inin yaşa göre kilo yüzdesiyükselmeye devam etmiştir (bireysel tedavi süreleri 78 ila 142 hafta; ortalama izleme dönemi111 hafta); 16 hastanın 10'unun yaşa göre boy yüzdesi yükselmiştir (bireysel tedavi süreleri90 ila 130 hafta; ortalama izleme dönemi 113 hafta); 15 hastanın 11'inin yaşa göre baş çevresiyüzdesi yükselmiştir (bireysel tedavi süreleri 90 ila 130 hafta; ortalama izleme dönemi 110hafta). 104 haftalık tedaviden sonra, verileri değerlendirilebilen tüm 13 hasta yaşa göre kiloyüzdesini korumuştur (3. yüzdelik dilimin üstü); 12 hastanın tümü boy için 3. yüzdelik diliminüzerindedir ve 12 hastanın tümü baş çevresi için 3. yüzdelik dilimin üzerindedir.

Etkililik analizinde, hayatta kalma, invazif ventilatörsüz hayatta kalma, her tür ventilatörsüz hayatta kalma, LVM düşüşü, büyüme parametrelerindeki kazanımlar ve motor gelişimbasamaklarına ulaşma açısından 2 doz grubu arasında anlamlı bir fark görülmemiştir. Busonuçlara göre, iki haftada bir 20 mg/kg dozu önerilmektedir.

İnfantil başlangıçlı Pompe hastalığı; 6 aylık - 3,5 yaş arasındaki hastalarda klinik çalışma

İkinci bir açık etiketli klinik çalışmada, MYOZYME'ın güvenliliği ve etkililiği, 6 aylık ila 3.5yaş arasındaki baskın olarak tipik olmayan infantil başlangıçlı 21 Pompe hastası üzerindeincelenmiştir. Hastalara 52 hafta boyunca iki haftada bir 20 mg/kg MYOZYME verilmiş,bundan ayrı olarak, 8 hastaya çalışmanın en az 26 haftasından sonra 40 mg/kg dozu verilmiştir.52 hafta sonra, tüm hastalar toplam 3 yıldan uzun süre tedaviye devam etmiştir (168 hafta,medyan 121 hafta).

Pivotal çalışmanın primer sonlanım noktası, hayatta kalan hasta oranıdır. 52 haftalık tedaviden sonra, MYOZYME tedavisi gören 21 hastanın 16'sı (% 76,2) hayattadır, 104 haftalıktedaviden sonra, MYOZYME tedavisi gören 21 hastanın 14'ü (% 66,7) hayattadır ve 1 hastadaha hayatta olduğu halde çalışmadan ayılmıştır. Bu oranlar çalışmanın sonuna kadarkorunmuştur (bireysel tedavi süreleri 1 ila 168 hafta; ortalama izleme dönemi 109 hafta).Tedavi edilmeyen hastalık seyri kohortunda verisi mevcut olan 47 hastanın 5'i (% 10,6) 30aylıkken (2,5 yaşında) hayattadır.

Cox orantılı risk regresyon analiziyle, tedavi edilen hastalardaki hayatta kalma, tedavi edilmeyen benzer hastalık seyri kohortundaki hastalarla karşılaştırılmıştır (bkz. Tablo 3).

Tablo 3: Cox regresyon modeline göre hayatta kalma sonlanım noktası sonuçları

Tedavi edilen hasta sayısı Hastalık Seyri Referans Karşılaştırıcısı Sonlanım Noktası Tedavi Etkisi RiskOranı % 95 Güven Aralığı p değeri N=21 N=48 Hayatta kalma 0,301 (0,112, 0,804) < 0,0166 Not: Sonuçlar, tedavinin zaman semptomların başlangıç yaşını daBireyler tedavi başladığında 6 ayTedavi edilmeyen hastalık seyri k a değişen eşdeğişken olarak kullanıldığı, tanı aldığı yaşı ve içeren, Cox orantılı risk regresyon analiziyle elde edilmiştir.ık 3,5 yaş arasındadır. :ohortundaki gönüllüler 1995'te ya da daha sonra doğmuştur.

Ek etkililik verileri, çalışmanın başlangıcında invazif ventilatör desteği almayan 16 hastanın 7'sinin 104 haftalık tedavi sonunda aynı durumda olduğunu göstermiştir. Geriye kalan 9 hastaya ölmüş (5 hasta), ya da invazif ventilatöre bağlı hale gelmiştir (4 hasta). Başlangıçta invazifventilatör desteği alan 5 hastanın tümü çalışma boyunca ventilatöre ihtiyaç duymaya devametmiştir (4 hasta 104 hafta hayatta kalmış, 1 hasta ölmüştür).

52 haftalık tedaviden sonra, verisi mevcut olan 12 hastada LVM başlangıca göre düşmüştür ve 12 hastanın 6'sında normal sınırlar içindedir. Tedavinin ilk yılından sonra (58 ila 168 hafta),LVM verisi mevcut olan 12 hastanın 9'unda düşmeye devam etmiştir. 104 haftalık tedavidensonra 10 hastada LVM değerlendirmesi yapılabilmiş, bunların 9'unun normal sınırlar içindeolduğu görülmüştür.

52 haftalık tedaviden sonra, verisi mevcut olan 8 hastadan 3'ünde AIMS'de ham puanlar ve yaşa eşdeğer puanlara göre, motor gelişimde başlangıç ile karşılaştırıldığında ilerlemekaydedilmiştir. Son çalışma muayenesinde ambulatuvar olan 3 hasta ve yalnızca işlevseloturma becerisine sahip 3 hasta dahil olmak üzere, verisi mevcut olan 11 hastanın 6'sı 52.haftadan sonra da motor ilerleme kaydetmeye devam etmiştir (bireysel tedavi süreleri 58 ila168 hafta; ortalama izlem süresi 121 hafta). Son çalışma muayenesinde değerlendirilenherhangi bir pozisyonda belirgin motor beceri göstermeyen 4 hasta ve yalnızca işlevsel oturmabecerisine sahip 1 hasta dahil olmak üzere, kalan 5 hasta 52. haftadan sonra motor gelişimdebelirgin bir değişiklik göstermemiştir (bireysel tedavi süreleri 104 ila 168 hafta; ortalama izlemsüresi 140 hafta).

İnfantil başlangıçlı Pompe hastalarının çok büyük bölümü, MYOZYME tedavisi ile büyüme parametrelerinde stabilizasyon ya da iyileşmenin yanında kardiyak fonksiyonlarda da gelişmegöstermektedir. Ancak, tedaviye verilen motor ve respiratuvar yanıtlar daha değişkendir.Motor kazanım gösteren infantil başlangıçlı Pompe hastalarında başlangıçta motor işlevlerinkorunması daha fazla, kuadriseps kaslarının glikojen içeriği daha düşük olmuştur. Motorsonuçları daha iyi olan hastalar yüksek oranda büyüme parametrelerinde (kilo) stabilite ya daiyileşme gösterirken, hastaların büyük bölümünün motor sonuçlar ve başlangıç özelliklerindenbağımsız olarak LVM-Z puanındaki değişim ile ölçülen kardiyomiyopatinin geri dönüşüdikkate değerdir.

Bu verilerin toplamı, hastalığın erken tanısı ve erken evrelerde tedaviye başlanmasının, infantil başlangıçlı Pompe hastalarında en iyi sonuçların elde edilmesi için kritik olduğuna işaretetmektedir.

lOPD İmmün Tolerans İndüksiyonu

ITI ve alglukosidaz alfanın kullanımı, tedavinin başlangıcında ERT naif olan hastalar ile gerçekleştirilen 1 klinik çalışma ve bir retrospektif şema değerlendirmesinde ve ITI başlangıçzamanında halihazırda alglukosidaz alfa kullanan hastalar ile gerçekleştirilen 1 klinikçalışmada değerlendirilmiştir.

Duke Center'daki bir retrospektif şema değerlendirmesinde ITI başlangıç zamanında 19'u ERT naif olan, 21 CRIM-negatif IOPD hastası belirlenmiştir. 21 hastadan 16'sı çalışmasonuna kadar hayatta kalmıştır; ERT başlangıcından son değerlendirmeye kadar geçen medyansüre 44,6 aydır (aralık: 5,7 ila 105,47). 21 hastadan 5'i solunum yetmezliği ve hastalığınilerlemesine bağlı olarak ölmüştür; ölen bu hastaların tümü ERT + ITI tedavisininbaşlangıcında ERT-naif idi. Erken tanı konularak tedavi edilen ve ERT başlangıcında eşzamanlı olarak ITI alan daha genç hastalar, daha ileri bir yaşta benzer rejim ile tedavi edilenhastalara kıyasla daha iyi bir sağ kalım oranı eğilimi göstermiştir. Çalışma verileri profilaktikITI'nın zaman içinde alglukosidaz alfaya karşı antikorların oluşumunu önlediği veyaazalttığını göstermiştir. Bu durumda ERT etkinliğini koruyabilir ve CRIM-negatif IOPDhastalarında sağ kalımda iyileşme sağlayabilir.

Geç başlangıçlı Pompe hastalığı, pivotal klinik çalışma

MYOZYME'ın güvenilirliği,güvenliliği ve etkililiği, tedavinin başında 10 ila 70 yaşları arasında olan ve tümü enzim replasmanı tedavisine naif (ilk defa karşılaşmış, duyarlı) 90 geçbaşlangıçlı Pompe hastasında randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadaincelenmiştir. Hastalar 78 hafta boyunca (18 ay) iki haftada bir 20 mg/kg MYOZYME (N=60)ya da plasebo (N=30) tedavisine 2:1 oranında randomize edilmiştir.

Eş-primer etkililik sonucu değerlendirmeleri arasında, 6 dakikada yürünen mesafe (metre) (6 Dakikalık Yürüme Testi, 6MWT) ve oturma pozisyonunda öngörülen FVC (Zorlu VitalKapasite) yüzdesi bulunmaktadır. 78 hafta sonra, MYOZYME tedavisi gören hastalardaplasebo hastalarına göre 6MWT ile ölçülen mesafede iyileşme ve öngörülen FVC yüzdesinegöre pulmoner fonksiyonda stabilizasyon gözlemlenmiştir. MYOZYME tedavisi görenhastalarda 6 dakikada yürünen mesafe medyan 15.0 metre artmışken, plasebo hastalarındamedyan tarafından 7,5 metre azalmıştır; bu da, plaseboya göre MYOZYME tedavisininistatistiki açıdan önemli bir etkisi olduğunu göstermektedir (p=0,0283). Öngörülen FVCyüzdesi MYOZYME tedavisi gören hastalarda medyan 0,0 değişmişken, plasebo hastalarındamedyan % 3 oranında azalmıştır; bu da, plaseboya göre MYOZYME tedavisinin istatistikiaçıdan önemli bir etkisi olduğunu göstermektedir (p=0,00026). Sonuçlar Tablo 4'tegösterilmiştir.

Tablo 4: Başlangıca göre değişim: Plasebo kontrollü çalışmada etkililik sonuçları

MYOZYME ( N=60 ) Plasebo ( N=30 ) 6 Dakikalık Yürüme Testi Sonuçları (metre) Tedavi öncesi Başlangıç Ortalama ± s.s. Medyan 332,2 ± 126,69 360 317,93 ± 132,29 339 78. Hafta/Son Gözlem Ortalama ± s.s. Medyan 357,85 ± 141,32 367,5 313,07 ± 144,69 307 Başlangıçtan 78. Haftaya/Son Gözlem Ortalama ± s.s. Medyan 26,08 ± 64,41 15 -4,87 ± 45,24 -7,5 Wilcoxon-Mann-Whitney testi p değeri 0,0283 Zorlu Vital Kapasite (öngörülen normalin yüzdesi) Tedavi öncesi Başlangıç Ortalama ± s.s. Medyan 55,43 ± 14,44 53,5 53 ± 15,66 49, 78. Hafta/Son Gözlem Ortalama ± s.s. Medyan 56,67 ± 16,17 55,5 50,7 ± 14,88 49, Başlangıçtan 78. Haftaya/Son Gözlem Ortalama ± s.s. Medyan 1,25 ± 5,55 0 -2,3 ± 4,33 -3 Wilcoxon-Mann-Whitney testi p değeri 0,0026 *Başlangıçtan sonra verileri olmayan bir hasta analizlerin dışında tutulmuştur. s.s.: Standart sapma

Geç başlangıçlı Pompe hastalığı; diğer klinik çalışmalar ve analizler

MYOZYME'la dört bağımsız, açık etiketli, tek kollu, araştırmacının başlattığı çalışma yapılmıştır:

• Hollanda'da gerçekleştirilen bir çalışmaya 102 geç başlangıçlı Pompe hastası kaydedilmişve medyan takip süresi olan 5 yıla (60 ay) kadar izlenmiştir.

• İtalya'da gerçekleştirilen bir çalışmaya 74 geç başlangıçlı Pompe hastası kaydedilmiş ve48 aya kadar izlenmiştir.

• Almanya'da gerçekleştirilen bir çalışmaya 38 geç başlangıçlı Pompe hastası kaydedilmişve 36 aya kadar izlenmiştir.

• Hollanda'da gerçekleştirilen bir çalışmaya 69 geç başlangıçlı Pompe hastası kaydedilmişve 23 aya kadar izlenmiştir.

MYOZYME'la yapılan bu dört çalışmada, Hollanda'da 102 geç başlangıçlı hasta ile yapılan çalışmada 5 yıla kadar olmak üzere motor işlevlerde stabilizasyon ya da iyileşme ve pulmonerişlevde stabilizasyon olduğunu göstermiştir.

Hollanda'da gerçekleştirilen ve 69 geç başlangıçlı Pompe hastasının kaydedildiği çalışmada, MYOZYME'ın kas gücünü geliştirdiği görülmüştür. Ancak, kas işlevi yalnızca tekerleklisandalyeden bağımsız olan hastalarda ve kas zayıflığı daha az belirgin olan hastalardagelişmiştir.

Hollanda'da 102 geç başlangıçlı hasta ile yapılan çalışmada kas gücündeki iyileşme 5 yıla kadar doğrulanmıştır.

MYOZYME'la 24 haftaya kadar takiple yapılan iki ilave açık etiketli klinik çalışmada, şiddetli geç başlangıçlı 10 Pompe hastasında (orta ile şiddetli motor işlev bozukluğu ve ventilasyondesteği), motor ve respiratuvar fonksiyonların ölçümlerine verilen yanıtlarda değişkenlikgörülmüştür; yanıtların büyük bölümü orta dereceli iyileşmelerdir (AGLU03105,AGLU04107).

Açık etiketli klinik çalışmada MYOZYME'ın güvenliliği ve etkililiği, tedavinin başlarında yaşları 5 ile 15 arasında değişen geç başlangıçlı Pompe hastalığı olan 5 hastadadeğerlendirilmiştir.. (AGLU02804). Hastalara 26 hafta boyunca iki haftada bir 20 mg/kgMYOZYME verilmiştir. Tüm hastalar ambulatuvar olarak bağımsızdır ve biri dışında hiçbirhasta herhangi bir ventilatör desteği almamaktadır (1 hasta gece noninvazif ventilasyon desteğialmaktadır). Taramada/başlangıçta belirgin pulmoner tutulum görülen 3 hastadan (oturmapozisyonunda öngörülen zorlu vital kapasite aralığı % 58-67) 2'si 26. haftaya kadar oturmapozisyonundaki FVC'de (+% 11,5 ve +% 16) klinik açıdan önemli artışlar göstermiştir. Motorişlevi değerlendirmelerinde tutarsız sonuçlar elde edilmiştir.

9 ila 54 yaşındaki ileri evre geç başlangıçlı 10 Pompe hastası (yani 10/10 tekerlekli sandalyeye bağlı ve 9/10 ventilatöre bağımlı), genişletilmiş erişim programlarında 6 ay ila 2,5 yılarasındaki çeşitli sürelerde iki haftada bir 20-40 mg/kg alglukosidaz alfa ile tedavi edilmiştir.Hastalarda görülen pulmoner yararlar arasında, bir hastanın FVC'sinde % 3 5 gibi klinik açıdanönemli iyileşme ve 2 hastada ihtiyaç duyulan ventilasyon desteği saati sayısında belirginazalma bulunmaktadır. Bazı hastalarda, kaybedilen motor becerilerin geri kazanımı dahilolmak üzere, tedavinin motor işlev üzerinde yararları olduğu görülmüştür. Yalnızca bir hastatekerlekli sandalyeye bağlılıktan kurtulabilmiştir. Bu hasta grubunda, motor işlevi açısındandeğişken yanıtlar görülmüştür.

Geç başlangıçlı Pompe hastalığı; hasta tarafından bildirilen sonuçlar

Uluslararası Pompe Derneği (IPA)/Erasmus Tıp Merkezi (Hollanda) Pompe araştırması

MYOZYME'ın yıllık olarak toplanan, farklı hasta sonuçları üzerindeki etkisini değerlendirdi:

• MYOZYME tekerlekli sandalyeye bağımlı olma riskini önemli ölçüde azaltmıştır:takip sırasında herhangi bir noktada, LOPD ile tedavi edilen hastalarda tekerleklisandalye bağımlılığı, tedavi edilmeyenlere göre daha az olmuştur (tehlike oranı: 0,36;% 95 GA: 0,17, 0,75 198 uygun hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, medyan 5 yıllıktakip). Bu çalışmada solunum desteği üzerinde herhangi bir etki gösterilmemiştir.

• 163 yetişkin hastada 3 yıllık MYOZYME tedavisinden sonra, ortalama YorgunlukŞiddet Ölçeği (FSS) puanı, yılda 0,13 puan ile önemli ölçüde iyileşmiştir (p < 0,001),gösterge tedavinin bu çalışmada yorgunluğu azaltmaya yardımcı olduğunugöstermektedir.MYOZYME ile tedaviden önce (medyan 4 yıllık takip), ortalama FSSskoru yaklaşık 5,3 skor noktasında stabildi.

• MYOZYME, tedavi öncesi ve sırasında medyan takip süresi 4 yıl (aralık 0,5-8) olan174 yetişkin hasta katılımında ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde iyileşmeler vestabilizasyon sağlamıştır.

o Tedavi öncesi düşüşten sonra (yılda -0,73 puan (p/yıl); % 95 GA: -1,07, -0,39), SF36 hasta tarafından bildirilen anketin Fiziksel Bileşen Özet ölçümüMYOZYME tedavisinin ilk 2 yılında düzelmiştir (1,49 sp/y; % 95 GA: 0,76,2,21) ve sonrasında sabit kalmıştır.

o Tedavi öncesi düşüşten sonra (-0.49 p/yıl; % 95 GA: -0,64, -0,34), MYOZYME ile stabilize edilen Rotterdam Handikap Ölçeği (RHS) (-0,02sp/yıl; % 95 GA: -0,17, 0,13).

Son olarak, Hollanda'da 102 Hollandalı LOPD'lı yetişkin hasta ile yürütülen 5 yıllık prospektif çalışmada, MYOZYME ile tedavinin günlük yaşam aktiviteleri üzerindeki etkisi Rasch-BuiltPompe-Specific Activity (R-PACT) ölçeği ile ölçülmüştür: Başlangıç ile karşılaştırıldığında,MYOZYME'ın bu hastalarda faydasını gösteren R-PACT puanı 5 yıllık tedavide % 3,6 puan(p= 0,004) iyileşmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

İnfantil başlangıçlı Pompe hastalığı

18 hasta üzerinde yapılan pivotal çalışmada, alglukosidaz alfanın farmakokinetiği infantil başlangıçlı 15 Pompe hastası üzerinde incelenmiştir (tedavi başlangıcında tümü 6 aylıktanküçüktür); hastalara 20 mg/kg veya 40 mg/kg alglukosidaz alfa sırasıyla yaklaşık 4 ila 6,5saatlik infüzyonlarla verilmiştir.

Dağılım ve eliminasyon:

İlk ve altıncı MYOZYME infüzyonundan sonra, ortalama maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) 20 mg/kg ve 40 mg/kg doz grupları için sırasıyla 178,2 ila 263,7pg/mL aralığında değişmektedir. Plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki ortalama alan(EAA®), 20 mg/kg ve 40 mg/kg doz grupları için sırasıyla 977,5 ila 1.872,5 pg.saat/mLaralığındadır. Ortalama plazma klerensi (CL) 21,4 mL/saat/kg ve kararlı durumdaki ortalamadağılım hacmi (Vss), sırasıyla % 15 ve % 11'lik küçük denekler arası değişkenlik ile her ikidoz grubu için 66.2 mL/kg olmuştur.. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü (t1/2) iki dozgrubu için 2,75 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Farmakokinetik, dozla orantılıdır ve zamanla değişmemiştir.

Alglukosidaz alfa'nın farmakokinetiği, günde 20 mg/kg alfa alglukozidaz alan infantil başlangıçlı 21 Pompe hastası (çalışma başlangıcında tümü 6 aylık ila 3,5 yaşında olan)üzerinde yapılan ayrı bir çalışmada incelenmiştir. Verileri değerlendirilebilen 12 hastada,EAA® ve Cmaks değerleri, pivotal çalışmadaki 20 mg/kg doz grubunda gözlemlenenlereyaklaşık eşdeğerdir. Yaklaşık 2-3 saatlik t1/2 değeri de bu hasta grubunda benzerdir.

Geç başlangıçlı Pompe hastalığı

Alglukosidaz alfanın farmakokinetiği, 6-15 yaşında olan ve iki haftada bir 20 mg/kg alglukosidaz alfa alan geç başlangıçlı 5 Pompe hastası üzerinde incelenmiştir. Bu juvenil(çocuklukta başlayan) geç başlangıçlı Pompe hastalarında, infantil başlangıçlı Pompehastalarıyla karşılaştırıldığında, alglukosidaz alfanın farmakokinetik profili açısından farkgörülmemiştir.

Alglukosidaz alfanın farmakokinetiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada 21 ila 70 yaşları arasında olan ve iki haftada bir 20 mg/kg MYOZYME verilen geç başlangıçlı 32

Pompe hastası üzerinde yapılan popülasyon analiziyle incelenmiştir. EAA® ve Cmaks değerleri 0., 12. ve 52. ziyaretlerde benzerdir; bu da, alglukosidaz alfanın farmakokinetiğinin zamanabağlı olmadığını göstermektedir (Tablo 5).

Dağılım ve eliminasyon

Tablo 5: Tek dozdan ve 12 ve 52 haftalık tedaviden sonra alglukosidaz alfanın farmakokinetiği

Parametre	0. Hafta	12. Hafta	52. Hafta
C maks (^g/mL)	385 ±106	349 ± 79	370 ± 88
EAA® (^g*saat/mL)	2.672 ± 1.140	2.387 ± 555	2.700 ± 1.000
CL (mL/saat/kg)	8,1 ± 1,8	8,9 ± 2,3	8,2 ± 2,4
Vss (mL/kg)	904 ± 1.158	919 ± 1.154	896 ± 1.154
Etkin yarı ömür (saat)	2,4 ± 0,4	2,4 ± 0,3	2,5 ± 0,4

Alglukosidaz alfaya karşı IgG antikorlarının, farmakokinetiği etkilediğini gösteren bir kanıt yoktur. Hücresel enzim alımı inhibisyonunda pozitif sonuç veren 5 hastada ortalama klerensteartış, ortalama EAA^'ta düşüş ve ortalama Cmaks'ta düşüş görülmüştür. Ancak, alımıninhibisyonu ve eş-primer etkililik sonlanım noktaları arasında açık bir ilişki yoktur (bkz.Bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlayan doz toksisitesi çalışmalarına dayanan klinik dışı verilerde, insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya çıkmamıştır. Fareler ve tavşanlarüzerinde yapılan embriyofetal çalışmalarda embriyofetal gelişimle ilgili belirgin bir adversbulgu görülmemiş, fareler üzerinde yapılan doğurganlık ve erken embriyonik gelişimçalışmasında belirgin bir advers bulgu elde edilmemiştir. Tavşanlardaki embriyofetal gelişimçalışmasında, difenhidraminle birlikte MYOZYME (10-40 mg/kg/gün) uygulamasındansonra, düşük ve erken doğum insidansında tedaviyle ilişkili bir artış görülmüştür. Bu etki Yemtüketimi ve vücut ağırlığı artışında belirgin bir düşüş görülmesi nedeniyle bu etki kısmenmaternal toksisiteye atfedilmiştir.

Laktasyon yolu ile organogenez döneminde, difenhidramin birlikte uygulanmasıyla farelerde gün aşırı bir kez intravenöz yoldan 40 mg/kg MYOZYME uygulanması, yavru ölümlerindeartışa neden olmasına rağmen F1 nesli üzerindeki klinik gözlemlere bakıldığında vücut ağırlığıartışı dahil olmak üzere herhangi başka bir parametre üzerinde etkisi gözlemlenmemiştir.Bununla birlikte , F1 nesli farelerinde cinsel olgunlaşmada, öğrenmede, hafızada veya üremeyeteneği üzerinde hiçbir etki meydana gelmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Sodyum fosfat monobazik, monohidrat (E339)

Sodyum fosfat dibazik, heptahidrat (E339)

Polisorbat 80 (E433)

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığı için , MYOZYME diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 Ay

Seyreltildikten sonra bekletilmeden kullanılmalıdır. Ancak, ışıktan korunarak 2 ila 8°C'de saklandığında 24 saatte için kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi olduğu kanıtlanmıştır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C'de) saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltme sonrası saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Silikonize bütil tıpalı ve plastik geçme kapaklı alüminyum contalı cam flakonda (Tip I) 50 mg toz.

1, 10 ve 25 flakonluk ambalajlarda satışa sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

MYOZYME enjeksiyonluk su ile sulandırılmalı, daha sonra 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisiyle seyreltilmeli ve daha sonra intravenöz infüzyon yoluylauygulanmalıdır. Sulandırma ve seyreltme; özellikle asepsi açısından iyi uygulama kurallarınauygun olarak yapılmalıdır.

Ürünün doğal yapısında protein olduğu için, sulandırılmış çözeltide ve son infüzyon torbalarında partiküller oluşabilir. Bunedenle , uygulama için 0,2 mikronluk düşük proteinbağlanma filtresi kullanılmalıdır. 0,2 mikronluk filtre kullanımının gözle görünen partikülleriuzaklaştırdığı ve protein ya da etkinlikte görünür bir kayba yol açmadığı görülmüştür.

Sulandırılacak flakon sayısını, hastanın doz rejimine göre (mg/kg) belirleyin ve ilacın oda sıcaklığına ulaşabilmesi için gerekli flakonları buzdolabından çıkarın (yaklaşık 30 dakika).Her MYOZYME flakonu tek bir kullanım içindir.

Aseptik tekniği kullanın

Sulandırma

Her 50 mg'lik MYOZYME flakonunu, 10,3 mL enjeksiyonluk suyla sulandırın. Enjeksiyonluk suyu flakonun iç yüzeyinden yavaşca ve damla damla ekleyin; doğrudan liyofilize kısmınüzerine dökmeyin. Her flakonu nazikçe yana yatırın ve yuvarlayın. Flakonu ters çevirmeyin,döndürmeyin ya da sallamayın. Sulandırılmış hacim, 5 mg/mL içeren 10,5 mL'dir ve berrakrenksiz ila açık sarı bir çözelti görünümündedir; ince beyaz iplik ya da yarı saydam liflerbiçiminde partiküller içerebilir. Sulandırılmış flakonlarda partiküler madde ve renk bozukluğuolup olmadığını hemen kontrol edin. Eğer yukarıda tarif edilenlerin dışındaki yabancıpartiküller görülürse ya da çözeltinin rengi bozuksa kullanmayın.

Sulandırılmış çözeltinin pH'ı yaklaşık 6,2'dir.Sulandırdıktan sonra flakonların hemen seyreltilmesi önerilir (aşağıya bakınız).

Seyreltme

Yukarıdaki gibi sulandırıldıktan sonra, flakondaki sulandırılmış çözelti 5 mg/mL alglukosidaz alfa içermektedir. Sulandırılmış hacim, her flakondan tam 10, mL (50 mg'ye eşit) hacminçekilebilmesini sağlamaktadır. Bu çözelti daha sonra şöyle seyreltilmelidir: Her flakondansulandırılmış çözelti hastanın dozuna ulaşana kadar yavaş bir şekilde çekilir. Alglukosidazalfanın infüzyon torbalarında önerilen son konsantrasyonu, 0,5 mg/mL ile 4 mg/mLaralığındadır. İnfüzyon torbasındaki hava boşluğu çıkarılır. Ayrıca, yerine sulandırılmışMYOZYME konmak üzere, eşit hacimde 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonlukçözeltisi çekilir. Sulandırılmış MYOZYME yavaşça 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorürenjeksiyonluk çözeltisine doğrudan enjekte edilir. Seyreltilmiş çözeltinin karışması içininfüzyon torbası yavaşça ters çevrilir veya ovalanır. İnfüzyon torbası sallanmaz ya da fazlasarsılmaz.

Son infüzyon çözeltisi, hazırlandıktan sonra en kısa zamanda uygulanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Genzyme Europe B.V. Hollanda lisansı ile Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/56

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.03.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ