^ı

Belge Do

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Laktasyon dönemi

Seftolozan ve tazobaktamın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Seftolozan ve tazobaktamın süt ile atılımı hayvanlarda araştırılmamıştır. Yine de, yeni doğanlar/bebekleriçin risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ZERBAXAtedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkinkarar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve tedavinin emziren anne açısından

. Bu belge3k

nUyRG83 Q3NRYnUy ak 1U

Belge Do

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysÜreme yeteneği/Fertilite

Seftolozan ve tazobaktamın insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen doğurganlık çalışmalarında, intraperitoneal tazobaktamuygulaması ya da intravenöz seftolozan uygulamasından sonra doğurganlık ya da çiftleşmeüzerinde hiçbir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZERBAXA araç ve makine kullanımı üzerinde hafif bir etki gösterebilir. ZERBAXA uygulamasından sonra baş dönmesi görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ZERBAXA, yetişkin hastalarda komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonları (piyelonefrit dahil) ile ilgili Faz 3 karşılaştırmalı kontrollü klinikçalışmalarda incelenmiştir.

ZERBAXA alan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar (komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonlarının (piyelonefrit dahil) toplanan Faz 3çalışmalarında >%3) bulantı, baş ağrısı, konstipasyon, diyare ve pireksidir ve bunların şiddetigenellikle hafif ya da orta derecelidir.

ZERBAXA ventilatör ilişkili pnömoni de dahil olmak üzere hastaneden edinilmiş pnömonisi olan yetişkin hastalarda Faz 3 karşılaştırmalı kontrollü bir klinik çalışmada incelenmiştir.

ZERBAXA alan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar (ventilatör ilişkili pnömoni dahil hastaneden edinilmiş pnömoniyle ilgili bir Faz 3 çalışmasında >%5) diyare, alaninaminotransferaz artışı ve aspartat aminotransferaz artışıydı ve genellikle hafif-ortaşiddetteydiler.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

ZERBAXA ile gerçekleştirilen yetişkin klinik çalışmalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına ve sıklığa göresınıflandırılmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çokseyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklık tahmin edilemiyor) (bkz.Tablo 3).

¹ ZERBAXA (8 saatte bir intravenöz yoldan 1 g/0,5 g) ile 14 güne kadar tedavi edilenkomplike intra-abdominal enfeksiyonlar, akut piyelonefrit ve komplike idrar yoluenfeksiyonları endikasyonlarına spesifik.

² ZERBAXA (8 saatte bir intravenöz yoldan 2 g/1 g) ile 14 güne kadar tedavi edilenhastaneden edinilmiş pnömoni (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) endikasyonuna spesifik.

³ Tüm endikasyonlar için geçerlidir: komplike intra-abdominal enfeksiyonlar, akutpiyelonefrit, komplike idrar yolu enfeksiyonları, ventilatör ilişkili pnömoni dahil hastanedenedinilmiş pnömoni.

Pediyatrik Popülasyon

Doğumdan 18 yaşa kadar olan pediyatrik hastalarda güvenlik değerlendirmesi, komplike intraabdominal enfeksiyonları olan 70 hastanın ve komplike idrar yolu enfeksiyonları (akutpiyelonefrit dahil) olan 100 hastanın ZERBAXA aldığı iki çalışmanın güvenlik verilerinedayanmaktadır. Bu 170 pediyatrik hastadaki güvenlik profili, genellikle komplikeintraabdominal enfeksiyonları ve komplike idrar yolu enfeksiyonları (akut piyelonefrit dahil)olan yetişkin popülasyonda gözlenene benzerdir. Pediyatrik popülasyonda gözlemlenen üçilave advers reaksiyon vardır: nötropeni, iştah artışı ve tat alma bozukluğu (tüm sıklıklardayaygın). ZERBAXA alan hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (toplananpediyatrik faz 2 çalışmalarında > %2) diyare, alanin aminotransferaz artışı ve aspartataminotransferaz artışı olmuştur. Komplike karın içi enfeksiyonları olan 3 aylıktan küçükhastalardaki güvenlik verileri sınırlıdır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Laboratuvar değerleri

ZERBAXA tedavisi sırasında direkt Coombs testi pozitifliği gelişebilir. Yetişkinlerde komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonlarıyla ilgili klinikçalışmalarda pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı ZERBAXA alanhastalarda %0,2 iken karşılaştırma ilacı alan hastalarda %0'dır. Ventilatör ilişkili pnömonidahil yetişkin hastalarda hastaneden edinilmiş pnömoniyi inceleyen klinik çalışmada pozitifdirekt Coombs testine serokonversiyon insidansı ZERBAXA alan hastalarda %31,2 vemeropenem alan hastalarda %3,6'dır. Komplike intraabdominal enfeksiyon klinikçalışmasında ZERBAXA alan pediyatrik hastalarda pozitif direkt Coombs testineserokonversiyon insidansı %45,3 ve meropenem alan hastalarda %33,3 olmuştur. Komplikeidrar yolu enfeksiyonu klinik çalışmasında ZERBAXA alan pediyatrik hastalarda pozitifdirekt Coombs testine serokonversiyon insidansı %29,7 ve meropenem alan hastalarda %8,7olmuştur. Klinik çalışmalarda herhangi bir tedavi grubunda pozitif direkt Coombs testi gelişenhastalarda hemoliz bulguları saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.trtu^fam@^titck.g°v.^tru^fam@^titck.g°v.^tr

; ^te^b⁰I00v³^i⁴ı⁰⁰o⁰⁸i^fâ^kstr°³¹²ı2^{18 35 99)}

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ZERBAXA ile doz aşımı deneyimi bulunmamaktadır. Klinik çalışmalarda kullanılan en yüksek tek ZERBAXA dozu, sağlıklı gönüllülere uygulanan 3 g/1,5 g seftolozan/tazobaktamdozudur.

Doz aşımı durumunda, ZERBAXA kesilmeli ve genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır. ZERBAXA hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılabilir. Diyaliz yoluyla seftolozanın yaklaşık%66'sı, tazobaktamın %56'sı ve tazobaktamın M1 metabolitinin %51'i uzaklaştırılmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller, diğer betalaktam

antibakteriyelleri, diğer sefalosporinler ve penemler, seftolozan ve beta-laktamaz inhibitörü ATC kodu: J01DI54

Etki mekanizması

Seftolozan, antimikrobiyallerin sefalosporin grubundandır. Seftolozan, önemli penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP) bağlanarak ve bunun sonucunda bakteriyel hücre duvarısentezinin inhibisyonuna ve ardından hücre ölümüne neden olarak bakterisit etki gösterir.

Tazobaktam, penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktamdır. CTX-M, SHV ve TEM enzimleri dahil birçok Moleküler Sınıf A beta-laktamazın inhibitörüdür. Aşağı bakınız.

Direnç mekanizması

Seftolozan/tazobaktama karşı bakteriyel direnç mekanizmaları şunlardır:

i. Seftolozanı hidrolize edebilen ve tazobaktam tarafından inhibe olmayan beta-laktamazların üretimi (aşağı bakınız)

ii. Penisilin bağlayıcı poteinlerin (PBP) modifikasyonu

Tazobaktam tüm sınıf A enzimlerini inhibe etmez.

Ayrıca, tazobaktam aşağıdaki beta-laktamaz tiplerini de inhibe etmez:

i. AmpC enzimleri

(Enterobacteriaceae

tarafından üretilir)

ii. Serin bazlı karbapenemazlar (örn.

Klebsiella pneumoniae

karbapenemazları[KPC'ler])

iii. Metallo-beta-laktamazlar (örn. Yeni Delhi metallo-beta-laktamazı [NDM])

iv. Ambler Sınıf D beta-laktamazlar (OXA-karbapenemazları)

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Seftolozan için, plazma konsantrasyonunun enfektif organizma için seftolozanın minimum inhibitör konsantrasyonunu aştığı zamanın, hayvan enfeksiyon modellerinde etkililiği en iyiöngören parametre olduğu kanıtlanmıştır.

Tazobaktam için, etkililikle ilişkili farmakodinamik göstergenin, tazobaktamın plazma konsantrasyonunun bir eşik değerini aştığı doz aralığının yüzdesi (%T>eşik) olduğubelirlenmiştir.

İn vitroin vivo

klinik dışı modellerde eşik konsantrasyonun üzerindekizamanın, tazobaktamın etkililiğini en iyi öngören parametre olduğu saptanmıştır.

Duyarlılık testi kırılma noktaları (breakpoint)

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından belirlenen minimum inhibitör konsantrasyon kırılma noktaları şunlardır:

Minimum İnhibitör Konsantrasyonları (mg/L)_ Patojen Enfeksiyon Türü Duyarlı Dirençli Enterobacterales Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar* Komplike idrar yolu enfeksiyonları* Akut piyelonefrit* Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP)** < 2 > 2 P. aeruginosa Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar* Komplike idrar yolu enfeksiyonları* Akut piyelonefrit* Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP)** < 4 > 4 H. influenzae Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP)** < 0,5 > 0,5

*8 saatte bir intravenöz yolla uygulanan 1 g seftolozan/0,5 g tazobaktama dayanır. **8 saatte bir intravenöz yolla uygulanan 2 g seftolozan/1 g tazobaktama dayanır.

Spesifik patojenlere karşı klinik etkililik

Klinik çalışmalarda her bir endikasyonun altında listelenen ve ZERBAXA'ya

in vitro

olarak duyarlı olan patojenlere karşı etkililik kanıtlanmıştır:

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar

Gram-negatif bakterilerEnterobacter cloacaeEscherichia coliKlebsiella oxytocaKlebsiella pneumoniaeProteus mirabilisPseudomonas aeruginosa

Gram-pozitif bakteriler

Streptococcus anginosus Streptococcus constellatusStreptococcus salivarius

Piyelonefrit dahil komplike idrar yolu enfeksiyonları

Gram-negatif bakterilerEscherichia coliKlebsiella pneumoniaeProteus mirabilis

Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP)

Gram-negatif bakterilerEnterobacter cloacaeEscherichia coliHaemophilus influenzaeKlebsiella oxytocaKlebsiella pneumoniaeProteus mirabilisPseudomonas aeruginosaSerratia marcescens

İn vitro

çalışmalar kazanılmış direnç mekanizmaları olmadığı takdirde ZERBAXA'ya karşı

duyarlı olduklarını gösterse de, aşağıdaki patojenlere karşı klinik etkililik kanıtlanmamıştır:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

İn vitro

veriler, aşağıdaki türlerin seftolozan/tazobaktama karşı duyarlı olmadığını göstermektedir:

Staphylococcus aureus Enterococcus faecalisEnterococcus faecium

Pediyatrik popülasyon

ZERBAXA, doğumdan (gebelik yaşı >32 hafta ve doğum sonrası >7 gün olarak tanımlanan) 18 yaş altındaki pediyatrik hastalarda iki kör, randomize, aktif kontrollü klinik çalışmada, birikomplike intraabdominal enfeksiyonları olan hastalarda (metronidazol ile kombinasyonhalinde) ve diğeri komplike idrar yolu enfeksiyonları ve akut piyelonefriti olan hastalardadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda birincil hedef, seftolozan/tazobaktamın güvenliğini vetolere edilebilirliğini değerlendirmek; etkinlik ise ikincil bir tanımlayıcı son noktaydı.eGFR < 50 mL/dk/1,73 m² (Bedside Schwartz denklemi kullanılarak hesaplanmıştır) olan 18yaş altındaki hastalar bu klinik çalışmaların dışında tutulmuştur. Ek olarak, komplike karın içienfeksiyonları olan 3 aylıktan küçük hastalardaki veriler sınırlıdır (ZERBAXA alan hasta).TOC'de (MITT) klinik iyileşme oranı, komplike karın içi enfeksiyonları olan pediyatrikhastalarda meropenem için %100'e (21/21) kıyasla ZERBAXA için %80 (56/70) olmuştur.TOC'de (mMITT) mikrobiyolojik eradikasyon oranı, akut piyelonefrit ve komplike idrar yoluenfeksiyonları olan pediyatrik hastalarda meropenem için %87,5(21/24) ile

karşılaştırıldığında ZERBAXA için %84,5 (60/71) olmuştur.

Avrupa İlaç Ajansı, ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP) için bir ya da daha fazla pediyatrik popülasyon alt grubunda ZERBAXA ile yapılançalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkinbilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Genel özellikler:

Seftolozan/tazobaktamın Cmaks ve EAA değerleri; tek doz seftolozanın 250 mg ila 3 mg, tek doz ve tazobaktamın 500 mg ila 1,5 g doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı biçimdeartar. Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde 10 güne kadar 8 saatte bir 1saatlik 1 g/0,5 g seftolozan/tazobaktam veya 2 g/1 g seftolozan/tazobaktamın intravenözinfüzyonundan sonra, kayda değer seftolozan/tazobaktam birikimi görülmemiştir.Seftolozanın veya tazobaktamın eliminasyon yarı ömrü (t1/2) dozdan bağımsızdır.

Dağılım:

Seftolozan ve tazobaktamın insan plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (sırasıyla yaklaşık %16 ila %21 ve %30). Sağlıklı yetişkin erkeklerde (n=51) tek bir 1 g/0,5 g IVdozundan sonra seftolozan/tazobaktamın ortalama (değişim katsayısı %CV) kararlı durumdağılım hacmi, seftolozan ve tazobaktam için sırasıyla 13,5 L (%21) ve 18,2 L'dir (%25) vehücre dışı sıvı hacmine benzerdir.

Ventile edilmiş olan ve pnömoni olduğu doğrulanan veya pnömoniden şüphelenilen hastalarda (N=22), 8 saatte bir 2 g/1 g seftolozan/tazobaktam veya böbrek fonksiyonuna göreayarlanmış dozun 1 saatlik intravenöz infüzyonlarından sonra akciğer epitel cidar sıvısındaseftolozan ve tazobaktam konsantrasyonları dozaj aralığının %100'ü boyunca sırasıyla8 mcg/mL ve 1 mcg/mL'den yüksek bulunmuştur. Seftolozan ve tazobaktamın ortalamaakciğer epiteli-serbest plazma EAA oranları sırasıyla yaklaşık %50 ve %62'dir ve 1 g/0,5 gseftolozan/tazobaktam alan sağlıklı gönüllülerdekiyle benzerdir (sırasıyla yaklaşık %61 ve%63).

Biyotransformasyon:

Seftolozan idrarda değişmemiş ana madde olarak atılmaktadır ve bu yüzden kaydadeğer bir düzeyde metabolize edilmemektedir. Tazobaktamın beta-laktam halkası hidrolize edilerek,farmakolojik olarak inaktif olan tazobaktam metaboliti M1'e dönüşmektedir.

Eliminasyon:

Seftolozan, tazobaktam ve tazobaktam metaboliti M1 böbrekler tarafından elimine edilir. Sağlıklı yetişkin erkeklere tek bir 1 g/0,5 g IV seftolozan/tazobaktam dozu uygulandıktansonra, seftolozanın %95'inden fazlası idrarda değişmemiş ana madde olarak atılmıştır.Tazobaktamın %80'inden fazlası ana bileşen olarak atılmış ve geriye kalan miktarı datazobaktam M1 metaboliti olarak atılmıştır. Tek doz seftolozan/tazobaktamdan sonra,seftolozanın renal klerensi (3,41 - 6,69 L/sa) plazma klerensine (4,10 - 6,73 L/sa) benzerdir vebağlanmamış bölümünün glomerüler filtrasyon hızıyla benzerdir; bu da, seftolozanınböbrekler tarafından glomerüler filtrasyon yoluyla atıldığını gösterir.

Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde seftolozan ve tazobaktamın ortalama terminal eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla yaklaşık 3 saat ve 1 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Seftolozan/tazobaktamın Cmaks ve EAA değerleri dozla orantılı olarak artar. Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde 10 güne kadar 8 saatte bir uygulanan 2 g/1 g'akadar çoklu IV infüzyonlarından sonra, seftolozan/tazobaktamın plazma düzeyleri kaydadeğerölçüde artmaz. Seftolozanın eliminasyon yarı ömrü (t1/2) dozdan bağımsızdır.

Böbrek yetmezliği:

Seftolozan, tazobaktam ve tazobaktam metaboliti M1 böbrekler tarafından elimine edilir.

Seftolozan dozuna göre normalize edilen geometrik ortalama EAA değeri, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda, böbrek fonksiyonu normal olan yetişkinsağlıklı gönüllülere göre sırasıyla 1,26 kat, 2,5 kat ve 5 kat artmıştır. İlgili tazobaktam dozunagöre normalize edilen geometrik ortalama EAA, yaklaşık 1,3 kat, 2 kat ve 4 kat artmıştır.Normal böbrek fonksiyonu olan kişilerle benzer sistemik maruziyeti korumak için dozayarlaması yapılması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz alan yetişkin hastalarda, uygulanan seftolozan/tazobaktam dozunun yaklaşık üçte ikisi hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılabilir.Hemodiyalize giren ve son evre böbrek hastalığının eşlik ettiği komplike intra-abdominalenfeksiyonlar, komplike idrar yolu enfeksiyonlar ve akut piyelonefriti olan yetişkin hastalariçin önerilen doz, tek bir 500 mg/250 mg seftolozan/tazobaktam yükleme dozu ve sonrasındatedavi döneminin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 100 mg/50 mg seftolozan/tazobaktam idamedozudur. Hemodiyalize giren ve son evre böbrek hastalığının eşlik ettiği hastaneden edinilmişpnömonisi olan (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) yetişkin hastalarda önerilen doz tek bir 1,5g/0,75 g seftolozan/tazobaktam yükleme dozu ve sonrasında tedavi döneminin geri kalanıboyunca 8 saatte bir 300 mg/150 mg seftolozan/tazobaktam idame dozudur. Hemodiyalizolduğunda, doz diyalizin tamamlanmasından hemen sonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Renal klerenste artış:

Kreatinin klerensi (CrCL) 180 mL/dak veya daha yüksek olan kritik derecede ağır yetişkin hastalara (N=10) 2 g/1 g seftolozan/tazobaktamın 1 saatlik tek bir intravenöz infüzyonlaverilmesinin ardından seftolozan ve tazobaktamın ortalama terminal yarı ömür değerlerisırasıyla 2,6 saat ve 1,5 saattir. Serbest plazmadaki seftolozan konsantrasyonları 8 saatlikperiyodun %70'inde 8 mcg/mL'den yüksektir ve serbest tazobaktam konsantrasyonları 8saatlik periyodun %60'ında 1 mcg/mL'den yüksektir. Hastaneden edinilmiş pnömoni(ventilatör ilişkili pnömoni dahil) olan, renal klerensi artmış yetişkin hastalardaseftolozan/tazobaktam dozunda ayarlama önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Seftolozan/tazobaktam hepatik metabolizmaya uğramadığı için, seftolozan/tazobaktamın sistemik klerensinin karaciğer yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir. Karaciğeryetmezliği olan hastalarda seftolozan/tazobaktam için doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.2).

Geriyatrik Popülasyon:

Seftolozan/tazobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyonda, maruz kalımda yaşla ilgili olarak klinik açıdan anlamlı farklar görülmemiştir. Seftolozan/tazobaktamdozunda yalnızca yaşa dayalı doz ayarlaması yapmak gerekli değildir.

Pediyatrik Popülasyon:

Pediyatrik hastalarda (18 yaş altı) seftolozan ve tazobaktamın farmakokinetiği, bir Faz 1 çalışmasında (kanıtlanmış veya şüpheli gram negatif enfeksiyonda) ve iki Faz 2 çalışmasında(komplike intraabdominal enfeksiyonlarda ve komplike idrar yollarında, piyelonefrit dahil

durum EAA ve Cmaks'ı tahmin etmek ve ayrıca farmakokinetik/farmakodinamik hedefe ulaşma olasılığını (PTA) değerlendirmek için simülasyonlar gerçekleştirmek için popülasyonfarmakokinetik modellemesi yapılmıştır.

Komplike intraabdominal enfeksiyonları veya komplike idrar yolu enfeksiyonları olan 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda seftolozan ve tazobaktam için kararlı durum EAA veCmax değerleri genellikle yetişkinlere benzerdir. 2 yaşın altındaki pediyatrik hastalardaseftolozan ve tazobaktamın kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Bu pediyatrik hastalardaönerilen doz rejimleri, popülasyon farmakokinetik modelleri kullanılarak yürütülensimülasyonlara dayanmaktadır ve 2 yaşın altındaki pediyatrik hastalar ve daha büyük çocuklarve yetişkinler arasında kararlı durum EAA ve Cmaks'ta klinik olarak anlamlı farklılıklarbeklenmemektedir.

Komplike karın içi enfeksiyonları veya komplike idrar yolu enfeksiyonları olan eGFR < 50 mL/dk/1,73 m² olan pediyatrik hastalar için bir doz rejimi önermek için yetersizklinik farmakokinetik veri mevcuttur.

Cinsiyet:

Seftolozan/tazobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyonda, seftolozan ve tazobaktamın EAA değerlerinde klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Cinsiyete göredoz ayarlaması gerekli değildir.

Etnik köken:

Seftolozan/tazobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyon da, seftolozan/tazobaktamın EAA değerlerinde beyaz ırk için diğer tüm etnik gruplara göre klinikaçıdan anlamlı bir fark görülmemiştir. Irka göre doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, yetişkin ve juvenil hayvanlarda tekrarlanan doz toksisitesi ya da genotoksisiteyle ilgili geleneksel çalışmalara göre, klinik dışı veriler insanlar için özel birtehlikeyi ortaya koymamaktadır. Seftolozan/tazobaktam ile karsinojenisite çalışmasıyapılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, yalnızca maksimum insan maruziyetinin yeterince aştığı düşünülen maruziyetlerde gözlemlenmiş olup, klinik kullanımla çok az ilgili olduğunugöstermektedir.

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ancak hayvanlarda klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerinde görülen ve klinik kullanım açısından muhtemelen önemli olabilecekadvers reaksiyonlar şunlardır: Gebelik ve laktasyon sırasında sıçanlara seftolozanuygulanması, 300 ve 1.000 mg/kg/gün maternal dozlarda postnatal 60. günde erkekyavrularda işitsel irkilme tepkisinde düşüşle ilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda 300 mg/kg/gündozu, insanlarda önerilen en yüksek dozda (8 saatte bir 2 g) görülen seftolozan plazma EAAdeğerinden daha düşük seftolozan plazma maruz kalımıyla (EAA) ilişkili bulunmuştur.

Sıçanlarda intraperitoneal tazobaktam uygulamasından sonra, maternal toksisiteyle birlikte perinatal/postnatal gelişimde bozukluk görülmüştür (yavru ağırlıklarında azalma, ölüdoğumlarda artış, yavru ölümünde artış).

Çevresel risk değerlendirmesi (ÇRD)

Çevresel Risk Değerlendirmesi çalışmaları, etkin maddelerden biri olan seftolozanın yüzey sularında yaşayan organizmalar için risk oluşturabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 6.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Arjinin

Susuz sitrik asit

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştmlmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

Sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, tıbbi ürünün kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin oda sıcaklığında 24 saat veya 2-8°C'de 4 gün boyunca devam ettiğikanıtlanmıştır. Bu tıbbi ürün ışığa duyarlıdır ve orijinal kartonunda saklanmadığı zamanışıktan korunmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan, tıbbi ürün sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadırve sulandırma/seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda gerçekleştirilmediğisürece normalde 2-8°C'de 24 saatten uzun olmayacaktır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C -8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Tıpalı (bromobütil kauçuk) ve flip-off kapaklı 20 mL flakon (Tip I şeffaf cam).

Her ambalaj 10 flakon içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Her bir flakon tek kullanımlıktır.

İnfüzyonluk çözelti hazırlanırken aseptik teknik kullanılmalıdır.

Dozların hazırlanması

İnfüzyonluk konsantre çözelti için toz, flakon başına 10 mL enjeksiyonluk su ya da 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ile sulandırılmaktadır; sulandırıldıktan sonratozun çözünmesi için flakon hafifçe çalkalanmalıdır. Son hacim flakon başına yaklaşık 11,4mL'dir. Elde edilen konsantrasyon flakon başına yaklaşık olarak 132 mg/mL'dir (88 mg/mLseftolozan ve 44 mg/mL tazobaktam).

DİKKAT: SULANDIRILMIŞ ÇÖZELTİ DOĞRUDAN ENJEKSİYON İÇİN DEĞİLDİR.

ZERBAXA infüzyonluk çözelti berraktır ve renksiz ila hafif sarı arası renktedir.

Bu aralıktaki renk değişimleri ürünün potensini etkilemez.

Endikasyon ve böbrek fonksiyonuna göre ZERBAXA için önerilen doz rejimleri için bkz. Bölüm 4.2. Her bir dozun hazırlanması aşağıda anlatılmaktadır.

2 g seftolozan/1 g tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış iki flakonun tüm içeriği (flakon başına yaklaşık 11,4 mL) bir enjektör kullanılarak çekilir ve 100 mL %0,9enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyontorbasına eklenir.

1,5 g seftolozan/0,75 g tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakonun tüm içeriği (flakon başına yaklaşık 11,4 mL) ve sulandırılmış ikinci flakondan 5,7 ml bir enjektörkullanılarak çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

1 g seftolozan/0,5 g tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakonun tüm içeriği (yaklaşık 11,4 mL) bir enjektör kullanılarak çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyumklorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

500 mgseftolozan/250mgtazobaktamdozununhazırlanması:Sulandırılmışflakon

içeriğinden 5,7 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

300 mgseftolozan/150mgtazobaktamdozununhazırlanması:Sulandırılmışflakon

içeriğinden 3,5 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

250 mgseftolozan/125mgtazobaktamdozununhazırlanması:Sulandırılmışflakon

içeriğinden 2,9 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

100 mg seftolozan/50 mg tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakon içeriğinden 1,2 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukozenjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

Etkin maddelerden biri olan seftolozan sucul ortama ulaşması halinde aquatik organizmalar için zararlı olabilir (bkz. Bölüm 5.3). Kullanılmayan tıbbi ürünleri yada atık maddeleri atıksuya atmayınız.

Kullanılmamış ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd.Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13 Levent 34394 İstanbulTel: (0212) 336 10 00Faks: (0212) 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI

2017/326

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLENME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.05.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 26.05.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ