Rixathon 500 Mg/50 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RİXATHON® 500 mg/50 mL infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 50 mL'lik çözelti içinde 500 mg rituximab içerir.

Rituximab, insan IgGl sabit bölgeleri ve murin hafif zincir ve ağır zincir değişken bölge dizileri ile bir glikozile edilmiş immünoglobulini temsil eden genetik olarak tasarlanmış bir kimerikfare/insan monoklonal antikordur. Antikor, memeli (Çin hamsteri yumurtalığı) hücresüspansiyonu kültürü tarafından üretilir ve spesifik viral inaktivasyon ve uzaklaştırma işlemleridahil, afinite kromatografisi ve iyon değişimiyle saflaştırılır.

RİXATHON, rituximab içeren bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat 5,25 mg/mL

Sodyum klorür 9 mg/mL

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için) y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre.

Berrak, renksiz ila hafif sarımsı çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL)

- Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalardakemoterapi ile kombinasyon halinde

- İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda idame tedavisiolarak

- Kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşanerişkin hastalar için evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda monoterapiolarak

- CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomalı yetişkin hastalarda CHOP(siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) kemoterapi şemasına ek olarak

- Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfoma

Belge Do

Burkitt-benzeri lösemi (BLL) 'lı pediyatrik hastaların (>6 ay <18yaş) tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanılması endikedir.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

RİXATHON daha önce tedavi görmemiş ve nüksetmiş/dirençli KLL hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde endikedir. Daha önce RİXATHON dahil monoklonalantikorlarla tedavi edilen hastalar veya önceki RİXATHON ile kombine kemoterapi tedavisinedirençli hastalar için etkililik ve güvenlilik konusunda yalnızca kısıtlı veri mevcuttur.

Romatoid Artrit (RA)

RİXATHON, metotreksat ile kombinasyon halinde, bir veya daha fazla tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörü tedavisi dahil olmak üzere diğer hastalığı modifiye edici anti-romatizmalilaçlara (DMARD) yetersiz yanıt veya intoleransı olan şiddetli aktif romatoid artritli yetişkinhastaların tedavisinde endikedir.

RİXATHON, metotreksat ile kombinasyon halinde verildiğinde, röntgen ile ölçülen eklem hasarının ilerlemesini azaltmış, fiziksel fonksiyonları iyileştirmiş ve majör klinik yanıtınbaşlatılmasını sağlamıştır.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Siklofosfamide dirençli veya siklofosfamid tedavisi verilemeyen ciddi, aktif granulamatoz polianjiitis (GPA, Wegener granülomatozu olarak da bilinir) ve mikroskobik polianjiitis(MPA)'i olan yetişkin hastalarının tedavisinde glukokortikoidlerle kombine olarakRİXATHON kullanılır.

Ciddi, aktif GPA (Wegener) ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda (> 2 ila < 18 yaş) remisyon indüksiyonu için glukokortikoidlerle kombinasyon halinde endikedir.

Pemfigus Vulgaris

Orta ila şiddetli Pemfigus Vulgarisli (PV) hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

RİXATHON, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu bir ortamda deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm4.4).

Premedikasyon ve profilaksi:

Her RİXATHON infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemili yetişkin hastalarda, RİXATHON glukortikoid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerlepremedikasyon göz önünde bulundurulmalıdır.

Hodgkin dışı lenfomalı pediyatrik hastalarda, parasetamol ve H1 antihistaminik (difenhidramin veya eşdeğeri) ile premedikasyon, RİXATHON infüzyonunun başlamasından 30 ila 60 dakikaönce uygulanmalıdır. Ayrıca Tablo 1' de belirtildiği şekilde prednizon verilmelidir.

KLL hastaları için, tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanması ileprofilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları > 25 x109/L olan tüm KLL hastalarında akutinfüzyon reaksiyonları ve/veya sitokin salıverilme sendromunun oranını ve ciddiyetiniazaltmak amacıyla, RİXATHON infüzyonundan kısa bir süre önce 100 mg i.v.prednizon/prednizolon uygulanması önerilmektedir.

Romatoid artrit, Granulamatoz polianjiitis (Wegener) ve Mikroskobik polianjiitis ve Pemfigus Vulgaris hastalarında infüzyonla ilişkili reaksiyonların görülme sıklığını ve şiddetini azaltmakiçin her RİXATHON infüzyonundan 30 dakika önce tamamlanacak şekilde 100 mg i.v.metilprednizolon uygulanmalıdır.

Yetişkin Granulamatoz polianjiitis (Wegener) ve Mikroskobik polianjiitis hastalarında RİXATHON'un ilk infüzyonundan önce 1 ila 3 günlük 1.000 mg i.v./gün metilprednizolonönerilmektedir (metilprednizolonun son dozu RİXATHON'un ilk infüzyonu ile aynı gündeverilebilir). Ardından RİXATHON tedavisi sırasında ve sonrasında oral prednizon 1 mg/kg/gün(en fazla 80 mg/gün ve daha sonra klinik duruma göre mümkün olduğunca hızlı bir şekildeazaltılır) uygulanmalıdır.

Uygun görülürse, yetişkin GPA, MPA ve PV hastalarına RİXATHON tedavisi sırasında ve sonrasında Pnömosistis jiroveci pnömoni (PCP) profilaksisi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda, ilk RİXATHON IV infüzyonundan önce, şiddetli vaskülit semptomlarını tedavi etmek için metilprednizolon günde üç doz 30 mg/kg (1 g/gün'ügeçmemek üzere) IV olarak verilmelidir. İlk RİXATHON infüzyonundan önce günde ilave üçdoza kadar 30 mg/kg IV metilprednizolon dozu verilebilir.

IV metilprednizolon uygulamasının tamamlanmasının ardından, hastalar oral prednizon 1 mg/kg/gün (60 mg/gün'ü geçmemek üzere) almalı ve klinik ihtiyaca göre mümkün olduğuncahızlı bir şekilde doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PJP) profilaksisi, uygun olduğu şekilde RİXATHON tedavisi sırasında ve sonrasında GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalar için önerilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Hastaya reçete edilen uygun formülasyonun (intravenöz veya subkutan formülasyon) verildiğinden emin olmak için tıbbi ürünün etiketleri kontrol edilmelidir.

Non-hodgkin lenfoma

Foliküler Hodgkin-dışı lenfoma:

Kombinasyon:

Daha önce tedavi edilmemiş veya relaps/refrakter foliküler lenfoma hastaları için herhangi bir kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen RİXATHON dozu, 8 küre kadar her kürde 375mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Eğer uygulanabilirse, RİXATHON, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi kürünün ilk gününde uygulanmalıdır.

İdame tedavisi:

Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Daha önce tedavi edilmemiş ve indüksiyon tedavisine yanıt vermiş foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak; hastalık progresyonuna kadar 2 ayda bir (son doz indüksiyontedavisinden 2 ay sonra başlayarak) veya maksimum iki yıllık bir süre boyunca (toplam 12infüzyon) 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan relaps/refrakter foliküler lenfomalı hastalar, hastalık ilerleyene kadar ya da maksimum iki yıl süresince(en çok 8 kür olarak), üç ayda bir (son dozindüksiyon tedavisinden 3 ay sonra başlayarak) 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilenRİXATHON ile idame tedavisi görebilir.

Monoterapi:

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

Evre III-IV foliküler lenfoma olan, kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan erişkin hastalar için indüksiyon tedavisi olarak kullanılanRİXATHON monoterapisinin önerilen dozu: 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyonyoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Nüks eden/refrakter foliküler lenfoma için RİXATHON monoterapisi ile geçmiş tedaviye yanıt veren hastalarda RİXATHON monoterapisiyle yeniden tedavi için önerilen doz: 4 hafta süreylehaftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Yetişkin Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma

RİXATHON, CHOP kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen RİXATHON dozu, her kemoterapi kürünün 1. gününde, 8 kür için, CHOP rejimininglukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktan sonra verilmek üzere, 375 mg/m² vücut yüzeyalanıdır. Diffüz büyük B hücreli Hodgkin dışı lenfoma olgularında RİXATHON'un diğerkemoterapilerle kombinasyon halinde kullanımının güvenliliği ve etkililiğine ait veri yoktur.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

RİXATHON dozunda herhangi bir azaltma önerilmemektedir. RİXATHON, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltmalarıyapılmalıdır.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen RİXATHON dozu, toplam 6 kür olmak üzere, ilk tedavi kürünün 0. günündeuygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her kürün 1. gününde uygulanan 500mg/m² vücut yüzey alanıdır. Kemoterapi, RİXATHON infüzyonundan sonra verilmelidir.

Romatoid artrit (RA)

Bir RİXATHON kürü 2 adet 1.000 mg'lık i.v. infüzyonu içermektedir. RİXATHON'un bir kür için önerilen dozu ilk 1.000 mg'lık i.v. infüzyondan iki hafta sonra ikinci bir 1.000 mg'lık i.v.infüzyon şeklindedir.

İlave kür ihtiyacı, önceki kürün ardından 24 hafta geçtikten sonra değerlendirilmelidir. Yeniden tedavi, rezidüel hastalık aktivitesi devam ediyorsa verilmelidir, aksi takdirde hastalık aktivitesigeri dönene kadar yeniden tedavi geciktirilmelidir.

Mevcut veriler, klinik yanıtın başlangıç tedavisi küründen sonra 16 ile 24 hafta içinde genellikle alındığını göstermektedir. Bu zaman aralığında hiçbir terapötik yarar kanıtı göstermeyenhastalarda devam edilecek tedavi dikkatle yeniden değerlendirilmelidir.

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)

Erişkin remisyon indüksiyonu

GPA ve MPA'sı olan yetişkin hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen RİXATHON dozu, 4 hafta boyunca haftada bir intravenöz infüzyon olarak uygulanan 375mg/m² vücut yüzey alanıdır (toplam dört infüzyon).

Yetişkin idame tedavisi

RİXATHON ile remisyon indüksiyonunu takiben, GPA ve MPA'sı olan yetişkin hastalarda idame tedavisine son RİXATHON infüzyonundan en geç 16 hafta sonra başlanmalıdır.

Diğer standart bakım immünosupresanları ile remisyon indüksiyonunu takiben, hastalık remisyonunu takip eden 4 haftalık dönemde RİXATHON idame tedavisine başlanmalıdır.

RİXATHON, iki hafta arayla iki 500 mg IV infüzyonu olarak uygulanmalı ve ardından her 6 ayda bir 500 mg IV infüzyonu olarak uygulanmalıdır. Hastalar, remisyon sağlandıktan (klinikbelirti ve semptomların olmaması) sonra en az 24 ay boyunca RİXATHON almalıdır. Nüksaçısından daha yüksek risk altında olabilecek hastalar için, doktorlar 5 yıla kadar daha uzun birRİXATHON idame tedavisini düşünmelidir.

Pemfigus Vulgaris

Pemfigus vulgaris tedavisi için önerilen RİXATHON dozu 1000 mg'dır, IV infüzyon olarak uygulanır, ardından iki hafta sonra glukokortikoidlerin azaltıcı seyri ile kombinasyon halindeikinci bir 1000 mg IV infüzyonu yapılır.

İdame tedavisi

500 mg IV idame infüzyonu 12. ve 18. aylarda ve daha sonra gerekirse klinik değerlendirmeye göre 6 ayda bir uygulanmalıdır.

Nüks tedavisi

Nüks durumunda hastalara 1000 mg IV verilebilir. Hekim, klinik değerlendirmeye dayanarak hastanın glukokortikoid dozunu sürdürmeyi veya artırmayı da düşünmelidir.

Sonraki infüzyonlar, önceki infüzyonu takip eden 16 haftadan daha erken olmamak kaydıyla uygulanabilir.

Uygulama şekli:

RİXATHON sadece ona ayrılmış damar yoluyla, tek başına intravenöz infüzyonla, tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda ve uzman birhekimin yakın gözetimi altında uygulanmalıdır.Hazırlanmış infüzyon çözeltilerini i.v. puşe veya bolus yoluyla uygulamayınız

(Bkz. Bölüm 6.6).

Hastalar, sitokin salınma sendromu başlangıcı açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Özellikle şiddetli dispne, bronkospazm veya hipoksi şeklinde şiddetli reaksiyon belirtilerigelişen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir. Hodgkin dışı lenfomalı hastalar daha sonra,uygun laboratuvar testleri ile tümör lizis sendromu belirtileri açısından ve göğüs röntgeni ilepulmoner infiltrasyon açısından değerlendirilmelidir. Semptomlar tamamen düzelene kadar velaboratuvar değerleriyle göğüs röntgeni bulguları normalleşene dek tüm hastalarda infüzyonatekrar başlanmamalıdır. Ayrıca infüzyona başlangıç olarak daha önce uygulananın en çok yarısıkadar bir hızda yeniden başlanmalıdır. Aynı şiddetli advers reaksiyonlar ikinci kez meydanagelirse tedavinin durdurulması yönünde bir karar vaka bazında ciddi olarak düşünülmelidir.

Hafif veya orta dereceli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) (bölüm 4.8), genelde infüzyon hızının azaltılmasına yanıt vermektedir. Semptomlar düzeldikten sonra infüzyon hızıarttırılabilir.

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; ilk 30 dakikadan sonra, 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Tüm endikasyonlar

Sonraki RİXATHON infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

Pediyatrik hastalar - Non-hodgkin lenfoma

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 0,5 mg/kg/saattir (maksimum 50 mg/saat); ilk 30 dakikadan sonra, aşırı duyarlılık veya infüzyonla ilgili reaksiyon gözlenmezse 30 dakikada bir 0,5 mg/kg/saatlikartışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Sonraki RİXATHON infüzyonlarına 1 mg/kg/saat hızıyla başlanabilir (maksimum 50 mg/ saat) ve daha sonra her 30 dakikada bir 1 mg/kg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saateçıkarılabilir.

Yalnızca romatoid artrit

Alternatif izleyen, daha hızlı, infüzyon programı

Hastalarda, standart infüzyon programına göre uygulanan 1.000 mg'lık RİXATHON dozunun ilk veya izleyen infüzyonları ile ciddi bir infüzyonla ilişkili reaksiyon meydana gelmezse,önceki infüzyondaki (250 ml hacimde 4 mg/ml) ile aynı konsantrasyon kullanılarak ikinci veyaizleyen infüzyonlar daha hızlı uygulanabilir. İnfüzyona ilk 30 dakika süreyle 250 mg/saat hızdave daha sonra 90 dakika süreyle 600 mg/saat hızda başlanabilir. Bu daha hızlı olan infüzyontolere edildiği takdirde bu infüzyon programı, izleyen infüzyonlar uygulanırken kullanılabilir.

Aritmi dahil klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan veya daha önce herhangi bir biyolojik tedaviye ya da rituximaba karşı ciddi infüzyon reaksiyonu gösteren hastalara dahahızlı infüzyon uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Non-hodgkin lenfoma

Daha önce tedavi edilmemiş, ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL olan > 6 aylık ila <18 yaşındaki pediyatrik hastalarda RİXATHON sistemik Lenfom Malin B (LMB)kemoterapisi ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır (Bkz. Tablo 1 ve 2). ÖnerilenRİXATHON dozu, IV infüzyonu olarak uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Vücutyüzey alanı haricinde RİXATHON doz ayarlaması gerekli değildir.

RİXATHON'un >6 ay ila <18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği için daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL dışındakiendikasyonlarda veri bulunmamaktadır. Yalnızca 3 yaşın altındaki hastalar için kısıtılı verimevcuttur (Bkz. Bölüm 5.1).

RİXATHON doğumdan itibaren 6 aya kadar olan pediyatrik CD20 pozitif diffüz büyük B-hücreli lenfoma hastalarında kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Kür Tedavi günü Uygulamanın detayları Ön faz (COP) RİXATHON verilmez - İndüksiyon kürü 1 (COPDAM1) -2. gün (ön fazın 6. gününe karşılık gelir) 1. RİXATHON infüzyonu 1. indüksiyon kürü sırasında, prednizon kemoterapi kürünün bir parçası olarakverilir ve RİXATHON'dan önceuygulanmalı dı r. 1. Gün 2. RİXATHON infüzyonu RİXATHON, ilk RİXATHON infüzyonundan 48 saat sonra verilecektir. İndüksiyon kürü 2 (COPDAM2) -2. gün 3. RİXATHON infüzyonu 2. indüksiyon küründe, RİXATHON uygulaması esnasında prednizon verilmez. 1. Gün 4. RİXATHON infüzyonu Üçüncü RİXATHON infüzyonundan 48 saat sonra RİXATHON verilecektir. Konsolidasyon kürü 1 (CYM/CYVE) 1. Gün 5. RİXATHON infüzyonu RİXATHON uygulaması sırasında prednizon verilmez. Konsolidasyon kürü 2 (CYM/CYVE) 1. Gün 6. RİXATHON infüzyonu RİXATHON uygulaması sırasında prednizon verilmez. İdame kürü 1 (M1) Konsolidasyon kürü 2'nin (CYVE) 25 ila 28. günleri RİXATHON verilmez Konsolidasyon kürü 2 (CYVE) den sonra periferik değerler MNS>1.0 x 109/l ve trombositler> 100 x109/l olduğunda idame kürü 1 e başlanabilir. İdame kürü 2 (M2) İdame kürü 1'in (M1) 28. günü RİXATHON verilmez MNS= Mutlak Nötro: Siklofosfamid, VinkrAra-C), Metotreksat; il Sayımı; COP = Siklofosfamid, Vinkristin, Prednizon; COPDAM = stin, Prednisolon, Doksorubisin, Metotreksat; CYM = CYtarabine (Aracytine,CYVE = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEposid (VP16)

Non-hodgkin lenfomalı pediyatrik hastalar için tedavi planı: RİXATHON ile

Tablo 2

Tedavi Planı Hastanın evrelemesi Uygulamanın detayları Grup B LDH düzeyi yüksek (>N x 2) Evre III, Evre IV MS negatif Ön faz ve tekiben 4 kür: 3g/m2 HDMTX ile 2 indüksiyon kürü ve 2 konsolidasyon kürü

Grup C	Grup C1: B-AL MS negatif, Evre IV ve BAL MS pozitif ve BOS negatif	Ön faz ve takiben 6 kür: 8g/m2 HDMTX ile indüksiyon kürü (COPADM), 2 konsolidasyon kürü(CYVE) ve 2 idame kürü (M1 ve M2)
	Grup C3: BAL BOS pozitif, Evre IV BOS pozitif
28 gün aralıklarla verilen idame kürleri dışında, kan sayımı düzelip hastanın durumu izin verir vermez ardışık kürler verilmelidir.
BAL = Burkitt lösemi (olgun B hücreli akut lüsemi); BOS = Beyin Omurilik Sıvısı; MS = Merkezi Sinir Sistemi; HDMTX = Yüksek doz Metoteraksat; LDH = Laktik Asit Dehidrojenaz

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)

Remisyon indüksiyonu

Şiddetli, aktif GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen RİXATHON dozu, 4 hafta boyunca haftada bir IV infüzyon olarak uygulanan 375mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Pediyatrik hastalarda (> 2 ila < 18 yaş) RİXATHON'un güvenliliği ve etkililiği, şiddetli, aktif GPA veya MPA dışındaki endikasyonlarda belirlenmemiştir.

Yaygın, aşı ile önlenebilir çocukluk çağı hastalıkları (örn. kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve çocuk felci) aşılarına karşı yetersiz bir bağışıklık yanıtı olasılığı bulunduğundan, şiddetli, aktifGPA veya MPA'sı olan 2 yaşından küçük pediyatrik hastalarda RİXATHON kullanılmamalıdır(Bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanım için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya murin proteinlerine veya Bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcımaddelere karşı aşırı duyarlılık.

• Aktif, şiddetli enfeksiyonlar (Bkz. Bölüm 4.4).

• Şiddetli immün yetmezlik durumunda olan hastalar.

Romatoid artrit, granülomatozisli polianjitis, mikroskobik polianjitis ve pemfigus vulgariste kullanım için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerine aşırıduyarlılık olması durumunda

• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (Bkz. Bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

• Ciddi kalp yetmezliğinde (New York Kalp Birliği sınıflandırılmasında Sınıf IV) veya ciddi,kontrol edilemeyen kalp hastalığında

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Progresif multifokal lökoensefalopati

Romatoid artrit, granülomatöz polianjit mikroskobik polianjit ve pemphigus vulgaris için RİXATHON ile tedavi edilen tüm hastalara her infüzyonda hasta uyarı kartı verilmelidir. Uyarıkartı, progresif multifokal lökoensefalopati (PML) de dahil olmak üzere enfeksiyon riskininartma potansiyeline ilişkin hastalar için önemli güvenlilik bilgileri içerir.

Rituximab kullanımı sonrası çok seyrek ölümcül progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Hastalar, herhangi bir yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlaraçısından veya PML'yi düşündürebilecek belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir.PML'den şüphelenilmesi durumunda, PML dışlanana kadar doz uygulaması askıya alınmalıdır.Klinisyen, semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğine ve nörolojikdisfonksiyon varsa, bu semptomların PML'yi düşündürüp düşündürmediğine karar vermek içinhastayı değerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle, bir nörolog tarafından konsültasyonyapılması da dikkate alınmalıdır.

Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için beyin omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayene dikkate

111

Belge Doo^dı: lZW56Q3NRZmxXS3k0M0FyZmxXZW56S3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Hekim, özellikle hastanın fark edemeyeceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığı semptomlarıfark edebilmeleri nedeniyle, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavi konusundabilgilendirilmelidirler.

Eğer bir hastada PML gelişirse, dozlama kalıcı şekilde durdurulmalıdır.

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesinin ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erken saptanmasının verituximab tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşmesağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemiİnfüzyon reaksiyonları

Rituximab, sitokinlerin ve / veya diğer kimyasal medyatörlerin salınımı ile ilgili olabilecek infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilişkilidir. Sitokin salıverilme sendromu, akut aşırı duyarlılıkreaksiyonlarından klinik olarak ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyon dizisi aşağıda tarif edilmiştir.

Rituximab intravenöz formülasyonun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ilk rituximab intravenöz infüzyonuna başladıktan sonra 30 dakika ila 2 saat arasında başlayan, ölümcülsonuçları olan şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bildirilmiştir. Bunlar pulmoner olaylar ilekarakterize edilmiştir ve bazı vakalarda ateş, üşüme, titreme, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödemve diğer semptomlara ek olarak hızlı tümör lizis ve tümör lizis sendromunun özellikleribulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli sitokin salıverilme sendromu, ateş, üşüme, titreme, ürtiker ve anjioödeme ek olarak sıklıkla bronkospazm ve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu sendrom,tümör lizis sendromunun hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalsemi, hiperfosfatemi, akut böbrekyetmezliği, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkili olabilir ve akutsolunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine, göğüs röntgenindegörülebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylar eşlik edebilir. Sendrom,genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendini gösterir.Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonu bulunanhastalar daha fazla risk altında olabilir ve bu hastalar daha dikkatli tedavi edilmelidir. Şiddetlisitokin salıverilme sendromu gelişen hastaların infüzyonları derhal kesilmelidir (Bkz. Bölüm4.2) ve bu hastalara agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Klinik semptomlarda baştagörülen iyileşmenin ardından kötüleşme olabileceğinden, bu hastalar tümör lizis sendromu vepulmoner infiltrasyon geçene kadar veya dışlanana kadar yakından izlenmelidir. Belirtilerin vesemptomların tamamen ortadan kalkmasının ardından hastalara uygulanan tedavi, nadirenşiddetli sitokin salıverilme sendromunun tekrarlanmasıyla sonuçlanmıştır.

Özellikle şiddetli sitokin salıverilme sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, KLL' si olan hastalar gibi tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (> 25 x 10⁹/L) olanhastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonun başından sonuna kadar çok

kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala > 25 x 10⁹/L olması durumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

İnfüzyonla ilişki tüm advers reaksiyon tipleri, tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokinsalıverilme sendromu dahil) Bkz. Bölüm 4.8. Bu semptomlar genellikle rituximabinfüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik, bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijen,intravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerinuygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alansitokin salıverilme sendromuna bakınız.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromunun tersine, gerçek aşırıduyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içinde oluşur.Rituximab uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırıduyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yöenlik tedaviler, örn., epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksinin klinikbelirtileri, sitokin salıverilme sendromunun klinik belirtilerine (yukarıda tanımlanmıştır) benzergörünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokin salıverilmesine bağlı reaksiyonlardandaha az sıklıkta bildirilmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri döndürülebilir trombositopeni olmuştur.

Rituximab infüzyonu sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, RİXATHON infüzyonundan önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkatedilmelidir.

Kardiyak hastalıklar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal çarpıntı ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle, kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan rituximab miyelosüpresif olmadığı halde, nötrofil sayısı < 1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹/L olan hastalar rituximab ile tedavi edilirkendikkatli olunmalıdır çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır. Rituximab, otologkemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada ve miyelotoksisite indüklenmediği halde kemikiliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarında kullanılmıştır.

RİXATHON tedavisi sırasında düzeli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil, kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.8). RİXATHON, aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn., tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, Bkz.Bölüm 4.3) bulunan hastalara uygulanmamalıdır.

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalarda kullanırkendikkatli olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Rituximab alan olgularda, ölümcül sonuçlanan fulminan hepatit de dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıca sitotoksikkemoterapiye maruz kalmıştır. Nükseden/refrakter KLL hastalarında yapılan bir çalışmadansağlanan kısıtlı veriler, rituximab tedavisinin ayrıca primer hepatit B enfeksiyonlarınınsonucunu kötüleştirebildiğini göstermektedir. RİXATHON tedavisine başlamadan önce tümhastalara Hepatit B virüsü (HBV) taraması yapılmalıdır. En azından bu HBsAg ve HBcAbdurumlarını içermelidir. Bunlar yerel kılavuzlara göre diğer uygun belirteçlerle tamamlanabilir.Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar RİXATHON ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit Bserolojisi olan hastalar (HBsAg veya HBcAb), tedaviye başlamadan önce karaciğer hastalığıuzmanlarına danışmalı ve hepatit B reaktivasyonunu önlemek için yerel medikal standartlaragöre izlenmeli ve tedavi edilmelidir.

NHL ve KLL'de rituximabın pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastaların büyükçoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonununbir parçası olarak almıştır.

immünizasyonlar

NHL ve KLL hastalarında, rituximab tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıyla aşılamayapılması önerilmemektedir. RİXATHON ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarlaaşılanabilir. Ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomize olmayan birçalışmada, monoterapi olarak rituximab alan relaps, düşük evreli NHL hastaları ile sağlıklı,tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında, tetanoz hatırlatıcı antijenine (%16'yakarşılık %81) ve Keyhole Limpet Hemosiyanin (KLH) neoantijenine (antikor titresinde > 2 katıartışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşılık %76) düşük oranda yanıt gerçekleşmiştir. Her ikihastalık arasındaki benzerlikler dikkate alındığında, KLL olan hastalar için benzer bulgularöngörülebilir fakat klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Bir grup antijene karşı (Streptokokus pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri rituximab tedavisi sonrasında en az 6 ay süreylekorunmuştur.

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu gibidurumlarda tedavi durdurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

3 yaşın altındaki hastalarda sadece sınırlı sayıda veri mevcuttur (Bkz. Bölüm 5.1).

Romatoid artrit, polianjitli granülomatöz (GPA) ve mikroskobik polianjit (MPA) ve pemphigus vulgaris

Romatoid artriti olan, daha önce metotreksat (MTX) uygulanmamış popülasyonlar

Olumlu bir yarar-risk ilişkisi belirlenmemiş olduğundan, daha önce MTX uygulanmamışhastalarda RİXATHON kullanımı önerilmemektedir.

İnfüzyon reaksiyonları

RİXATHON, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla ilgili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama sonrası koşullarda, romatoid artrit olan hastalarda ölümcül sonuçlara neden olabilen infüzyonla ilgili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda romatoid artrithastalarında bildirilen infüzyona bağlı olguların çoğu hafif ve orta ciddiyette olmuştur. Enyaygın semptomlar baş ağrısı, kaşıntı, boğazda tahriş, kızarıklık, döküntü, ürtiker,hipertansiyon ve pireksidir. Genel olarak, herhangi bir tedavi kürünün birinci infüzyonununardından herhangi bir infüzyon reaksiyonu yaşayan hastaların oranı, ikinci infüzyonun ardındangörülene oranla daha yüksek olmuştur. IRR insidansı sonraki kürlerle azalmıştır (Bkz. bölüm4.8). Bildirilen reaksiyonlar RİXATHON infüzyonunun hızının azaltılması ya da kesilmesineve bir antipiretik, antihistaminik ve seyrek olarak oksijen, intravenöz serum fizyolojik veyabronkodilatörün ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasına bağlı olarak genellikle geridönüşümlü olmuştur. Önceden kalp sorunları bulunan ve önceden kardiyopulmoner adversreaksiyon yaşamış olan hastalar dikkatlice izlenmelidir. İnfüzyonla ilgili reaksiyonunciddiyetine göre ve gereken müdahaleye göre, RİXATHON kullanımı geçici veya kalıcı olarakbırakılmalıdır. Olguların çoğunda, semptomlar tamamen giderildiğinde, infüzyon hızı %50oranında (örn. 100 mg/saatten 50 mg/saat hızına) azaltılarak infüzyona devam edilebilir.RİXATHON uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırıduyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn. epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır.

Orta şiddette kalp yetmezliği (NYHA sınıf III) veya ciddi, kontrol altına alınmamış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda RİXATHON kullanımıyla ilgili güvenlilik verisibulunmamaktadır. RİXATHON ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon ve flatter ileanjina pektoris gibi önceden mevcut olan iskemik kardiyak koşulların belirti verdiğigözlemlenmiştir. Bu sebeple, RİXATHON tedavisinden önce, bilinen bir kardiyak öyküsü olanve önceden kardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalarda, infüzyonreaksiyonlarından kaynaklanan kardiyovasküler komplikasyonların riski dikkate alınmalı vehastalar uygulama sırasında dikkatle gözlenmelidir. RİXATHON infüzyonu sırasındahipotansiyon oluşabileceğinden, RİXATHON infüzyonu öncesindeki 12 saatlik süre boyuncaherhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir.

Polianjiit olan granülomatoz ve mikroskobik polianijit bulunan hastalarda infüzyonla ilgili reaksiyonlar, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde Romatoid artrit hastalarındagörülenlere benzer olmuştur (Bkz. bölüm 4.8).

Kardiyak hastalıklar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bu nedenlekardiyak hastalık öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir (Bkz. Yukarıdaki infüzyonreaksiyonları).

Enfeksiyonlar

Rituximabın etki mekanizması ve B hücrelerinin normal immün cevabın sürdürülmesindeki önemli rol oynaması bilgisine dayanarak, rituximab tedavisi ardından hastalarda artanenfeksiyon riski taşımaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddienfeksiyonlar meydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.8). RİXATHON, aktif, şiddetli enfeksiyonu(örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, Bkz. Bölüm 4.3) bulunan veya bağışıklığı

Bdg.D.f„dâl,d.üz:exde

6,y.8.

o!ap.y:!asit-ala.^ra

uygulanmamalıdır. Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara (örn.hipogamaglobulinemi) sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.8).RİXATHON tedavisine başlamadan önce immünoglobulin düzeylerinin saptanması önerilir.

RİXATHON tedavisi ardından enfeksiyon belirti ve semptomları bildiren hastalar dikkatli şekilde değerlendirilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Sonraki RİXATHON kürüuygulanmadan önce, hastalar potansiyel enfeksiyon riski açısından tekrar değerlendirilmelidir.

Romatoid artrit ve Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ile vaskülit dahil otoimmün hastalıkların tedavisi için rituximab kullanımı ardından çok seyrek fatal progresif multifokallökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

Hepatit B enfeksiyonları

Rituximab alan, romatoid artrit, polianjit granülomatöz ve mikroskobik polianjit hastalarında, ölümcül sonuçlanan da dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir.

RİXATHON ile tedaviye başlanmadan önce bütün hastalar (sadece HBV enfeksiyon riski olanlar değil) Hepatit B virüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatitB yüzey antijeni (HBsAg)-durumu ve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunuiçermelidir. Bunlar yerel kılavuzlara göre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktifhepatit B hastalığı olan hastalar RİXATHON ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit Bserolojisi olan hastalar (HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıklarıuzmanına danışmalıdır ve bu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikalstandartlara göre takip edilmeli ve yönetilmelidir.

Geç nötropeni

Her RİXATHON küründen önce ve tedavinin sonlandırılmasının ardından 6 aya kadar düzenli olarak ve enfeksiyon belirti veya semptomlarının görülmesi üzerine, kan nötrofil ölçümüyapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu gibidurumlarda tedavi durdurulmalıdır.

immünizasyon

Hekimler, RİXATHON tedavisinden önce hastanın aşılanma durumunu değerlendirmelidir. Hastaların RİXATHON tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarakaşılanması önerilmektedir. Aşılama, ilk RİXATHON uygulamasından en az 4 hafta öncetamamlanmış olmalıdır.

RİXATHON tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle RİXATHON tedavisi sırasında veya periferik Bhücre deplesyonu varken, canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir.

RİXATHON ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılarla yanıt oranları düşebilir. Randomize bir çalışmada, RİXATHON ve metotreksat iletedavi edilen RA hastaları ile yalnızca metotreksat alan hastalar RİXATHON kullanımından en

az 6

karşılık %42), pnömokokkal polisakkarid aşısı (en az 2 pnömokokkal antikor serotipine karşı %43'e karşılık %82) ve KLH neoantijenine (%47'ye karşılık %93) karşı ise azalmış yanıt oranıgöstermişlerdir.

RİXATHON tedavisi sırasında canlı olmayan aşılama gerekli olursa, bunlar sonraki RİXATHON kürüne başlanmadan en az 4 hafta önce tamamlanmalıdır.

Romatoid artritte rituximab tekrar tedavisindeki bir yıldan uzun tecrübeye göre, S. pnömoni, influenza, kabakulak, kızamıkçık, suçiçeği ve tetanoz toksoidine karşı pozitif antikor titrelerinesahip hastaların oranı, başlangıç oranları ile genel olarak benzerdir.

Romatoid artritte diğer DMARD (Hastalığı-modifıye eden antiromatizmal ilaçlar) 'ların eşzamanlı/ardışık kullanımı

RİXATHON'un romatoid artrit endikasyonu ve pozolojisi altında belirtilenler dışında başka antiromatizmal tedaviler ile eş zamanlı kullanımı önerilmez.

Rituximab sonrası diğer DMARD'ların (TNF inhibitörleri ve diğer biyolojik maddeler dahil) ardışık kullanımının güvenliliğini tam olarak değerlendirmek için klinik çalışmalardan eldeedilen sınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.5). Mevcut veriler, daha önce rituximab iletedavi edilen hastalarda bu tür tedaviler kullanıldığında klinik olarak anlamlı enfeksiyonoranının değişmediğini göstermektedir, ancak rituximab tedavisinden sonra biyolojik ajanlarve/veya DMARD'lar kullanıldığında hastalar enfeksiyon bulguları için yakındangözlemlenmelidir.

Malignite

İmmünomodülatör ilaçlar malignite riskini artırabilir. Ancak mevcut veriler, altta yatan otoimmün durumla ilişkili olan malignite riskinin haricinde, otoimmün endikasyonlardakullanılan rituximab için artan bir malignite riski göstermemektedir.

Diğer tüm terapotik proteinlerde olduğu gibi RİXATHON için de potansiyel immunojenisite riski söz konusudur.

Yardımcı maddeler

Bu ürün flakon başına 11.5 mmol (veya 263.2 mg) sodyum içerir. Sodyum miktarı 1 mmol'den (23 mg) fazladır. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önündebulundurulmalıdır.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliği

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rituximab ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.

KLL hastalarında, rituximab ile kombine kullanımın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı, bununla birlikte fludarabin veya siklofosfamidinde rituximab farmakokinetiği üzerine görünür bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

Romatoid artritli hastalarda, metotreksat ile kombine kullanımın rituximabm farmakokinetiği üzerine bir etkisi olmamıştır.

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) veya anti-ilaç antikoru (ADA) titreleri olan hastalarda, diğer diagnostik veya terapötik monoklonal antikorlar ile tedavi edildikleri zaman alerjikreaksiyonlar veya aşırı duyarlılık reaksiyonları görülebilir.

Romatoid artritli hastalarında, 283 hastaya rituximab sonrasında biyolojik bir DMARD ile ardışık tedavi uygulanmıştır. Bu hastalarda, klinik olarak anlamlı enfeksiyon oranı, rituximabtedavisinde 100 hasta yılında 6,01 iken, bu oran, biyolojik DMARD ile tedavi sonrasında 100hasta yılında 4,97 olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

B hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabın uzun retansiyon süresi nedeniyle, üreme çağında olan kadınlar RİXATHON tedavisi sırasında ve tedaviyi takip eden 12 ay boyuncaetkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

IgG immünoglobulinlerinin plasental bariyeri geçtiği bilinmektedir.

Rituximabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Anne vasıtasıyla rituximaba maruz kalan yenidoğandaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollü veri eldeedilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituximaba maruz kalmış olan bazıyenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir. Hayvançalışmalarında da benzer etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu sebeplerle RİXATHON,potansiyel faydalar riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlarda uygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rituximabın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Rituximabın süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojikveriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. RİXATHONemzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Rituximabın anne sütüne geçişine ilişkin sınırlı veriler, sütte çok düşük rituksimab konsantrasyonları (göreceli bebek dozu %0,4'ten az) olduğunu göstermektedir.

Anne sütü ile beslenen bebeklerin takip edildiği birkaç vaka, 2 yıla kadar normal büyüme ve gelişme göstermektedir. Bununla birlikte, bu veriler sınırlı olduğundan ve emzirilen bebeklerinuzun vadeli sonuçları bilinmediğinden, rituximab tedavisi sırasında ve optimal olarak rituximab

Belge TaKip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysÜreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları rituximabm üreme organları üzerinde zararlı etkilerini göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Her ne kadar bugüne kadar rapor edilen farmakolojik aktivite ve advers reaksiyonlar rituximabm araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi olmayacağına veya ihmaledilebilir bir etkisi olacağına işaret etse de, rituximabın araç ve makine kullanma becerisiüzerindeki etkisine dair bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi hastalarında edinilen deneyimlerGüvenlilikprofilinin özeti

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide rituximabın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelen verileredayanmaktadır. Bu hastalar, rituximab monoterapisiyle (indüksiyon tedavisi şeklinde veyaindüksiyon tedavisini takiben idame tedavi şeklinde) veya kemoterapi ile kombinasyonuylatedavi edilmiştir.

Rituximab alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştır vesekiz doz rituximabdan sonra %1'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55'inde ve KLL olan hastalarda hastaların %30-50'sinde meydana gelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenen ciddi advers ilaç reaksiyonları:

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromu dahil)(Bkz. Bölüm 4.4),

• Enfeksiyonlar (Bkz. Bölüm 4.4),

• Kardiyovasküler olaylar (Bkz. Bölüm 4.4)olmuştur.

Bildirilen diğer ciddi AİR'ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML'yi içermektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile bildirilen AİR'lerin sıklıkları Tablo 3'de özetlenmektedir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyetsırasında gösterilmiştir. Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır: Çok yaygın(>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahmin edilemeyen AİR'ler, “bilinmiyor” şeklinde listelenmektedir.

Tablo 3: NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde Rituximab ile tedavi uygulanan hastalarda klinik çalışmalarda veya

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, +bronşit Sepsis, +pnömoni, +febril enfeksiyon,+herpes zoster,+solunum yoluenfeksiyonu,mantar enfeksiyonları, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar, +akut bronşit, +sinüzit, hepatit B1 Ciddi viral enfeksiyon2Pneumocystis jirovecii PML Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni, lökopeni, +febrilnötropeni,+trombositopeni Anemi, +pansitopeni, +granülositopeni Koagülasyon bozuklukları, aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopati Serum IgM düzeylerindegeçici artış3 Geç nötropeni3 Bağışıklık sistemi hastalıkları İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar4, anjiyoödem Aşırı duyarlılık Anafilaksi Tümör lizis sendromu, sitokin salıverilme sendromu4, serum hastalığı İnfüzyonla ilişkili akut geridönüşümlütrombositopeni4 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperglisemi, kilo kaybı,periferik ödem,yüz ödemi, LDHartışı, hipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar Depresyon, sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları Parestezi, hipostezi, ajitasyon, uykusuzluk, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete Disgözi Periferik nöropati,fasiyal sinirfelci5 Kraniyal nöropati, diğerduyularınkaybı5 Göz hastalıkları Lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit Şiddetli görme kaybı5

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Kulak ve iç kulak hastalıkları Kulak çınlaması, kulak ağrısı İşitme kaybı5 Kardiyak hastalıklar +Miyokard infarktüsü4 ve 6, aritmi, +atriyal fibrilasyon, taşikardi, +kardiyak bozukluk +Sol ventrikül yetmezliği, +supraventrik üler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiya liskemi, bradikardi Şiddetli kardiyakolaylar4 ve 6 Kalp yetmezliği4 ve 6 Vasküler hastalıklar Hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon Vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklastik vaskülit Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Bronkospazm4, solunum yoluhastalığı, göğüsağrısı, dispne,artmış öksürükteartış, rinit Astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi İnterstisyel akciğer hastalığı7 Solunum yetmezliği4 Akciğer infiltrasyonu Gastrointestina l hastalıklar Bulantı Kusma, diyare, karın ağrısı,disfaji, stomatit,konstipasyon,dispepsi,anoreksi, boğaziritasyonu Karın genişlemesi Gastrointestinal perforasyon7 Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı, döküntü, +alopesi Ürtiker, terleme, gece terlemeleri,+deri hastalığı Şiddetli büllöz deri reaksiyonları ,Stevens- Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell Sendromu)7 Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları Hipertoni, miyalji, artralji,sırt ağrısı, boyunağrısı, ağrı

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları					Böbrek yetmezliği4
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Ateş, titreme, asteni, başağrısı	Tümör ağrısı, kızarma, halsizlik, soğuk sendrom, +yorgunluk, +titreme, +çoklu organ yetmezliği4	infüzyon yeri ağrısı
Araştırmalar	Azalmış IgG düzeyleri
Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (evre >3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı “+” ile işaretlenmiş terimler haricinde, her evreden (hafifşiddetten ciddiye kadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenen en yüksek sıklık raporedilmektedir. 1 reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüks eden/refrakter KLL'de R-FC rejiminedayanmaktadır. 2 ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız 3 ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız 4 ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir. 5 kraniyal nöropati belirti ve semptomları. Rituximab tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardanbirkaç aya kadar oluşmuştur. 6 başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş veçoğunlukla infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. 7 ölümcül vakaları içerir

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla rituximab kollarında benzer ya da daha düşük orandarapor edilmiştir: hematoksisite, nötropenik enfeksiyon, üriner sistem enfeksiyonu, duyusalbozukluk, pireksi.

Rituximab ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilk infüzyonsırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme vekasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma,bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi,hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkinbelirleyici özelliklerdir. Vakaların %12'sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar(bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir. Bazı vakalarda bildirilen diğerreaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibltrombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli kardiyak olaylar(kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyakhastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organ yetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokinsalıverilme sendromunun, böbrek yetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çokaz veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki

infüzyonlarla önemli ölçüde azalmış ve rituximab (içeren) tedavisinin sekizinci kürüyle %1 'den daha aza inmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımıEnfeksiyonlar

Rituximab, hastaların yaklaşık%70 ila %80'inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur.

Randomize çalışmaların rituximab içeren kolunda Herpes zoster'in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. Rituximab monoterapisi iletedavi edilen hastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ilekarşılaştırıldığında, rituximab ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyuncarapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarakrituximab tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğerciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu rituximabı kemoterapiile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Buçeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar(sitomegalovirüs, Varisella zoster virüsü ve Herpes simpleks virüsü), JC virüsü (Progresifmultifokal lökoensefalopati (PML)) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalardahastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML (Progresifmultifokal lökoensefalopati) vakaları bildirilmiştir. Sitotoksik kemoterapi ile birlikte rituximabolan gönüllülerin çoğunda hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Nükseden/refrakterKLL hastalarında, evre 3/4 hepatit B enfeksiyonunun (reaktivasyon ve primer enfeksiyon)insidansı R-FC'de %2'ye karşı FC'de %0 olmuştur. Önceden Kaposi sarkomu olan verituximab kullanan hastalarda Kaposi sarkomunda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylıolmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIVpozitif hastalardır.

Hematolojik advers reaksiyonlar

4 hafta boyunca rituximab monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif ve geridönüşümlüdür. Hastaların %4,2'sinde ciddi nötropeni (evre 3/4), %1,1'inde anemi ve%1,7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. Rituximab ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisisırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2'ye karşı %5,evre 3/4) ve nötropeni (%4'e karşı %10, evre 3/4) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansıdüşüktür (<%1, evre 3/4) ve tedavi kolları arasında farklı değildir. Kemoterapi ile kombinasyonhalinde rituximabın incelendiği çalışmalardaki tedavi kürü esnasında, 3/4. derece lökopeni (R-CHOP %88'e karşılık CHOP %79, R-FC %23'e karşılık FC %12), nötropeni (daha önce tedaviedilmemiş CLL'de R-CVP %24'e karşılık CVP %14; R-CHOP %97'ye karşılık CHOP %88, R-FC %30'a karşılık FC %19), pansitopeni (daha önce tedavi edilmemiş CLL'de R-FC %3'ekarşılık FC %1) genellikle sadece kemoterapiye kıyasla daha yüksek sıklıklarda bildirilmiştir.Ancak Rituximab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansta görülennötropeni, tek başına kemoterapi ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksekenfeksiyon ve enfestasyon insidansı ile ilişkili değildir. Daha önce tedavi uygulanmamış venükseden/refrakter KLL'de yapılan çalışmalar, rituximab artı FC tedavisini takiben, R-FC iletedavi edilen hastaların yaklaşık %25'inde nötropeninin (son dozun ardından 24. ve 42. günarasında nötrofil sayısının 1x10⁹/L altında olması şeklinde tanımlanmıştır) uzun sürdüğünü

eçu^baı^sgıç^lb^(dxafe§k^öncll^zİⁿS^üt^eİll^nöt'^ropilE^olm;^aflns>veysa4²w.güny^dınvörna^cgelyⁱJkeşmⁱş

hastalarda, son dozdan >42 gün sonra nötrofil sayısının 1x10⁹/L altında olması şeklinde tanımlanmıştır) olduğunu göstermiştir. Anemi insidansı için bildirilmiş herhangi bir farklılıkyoktur. Rituximabın son infüzyonundan sonra dört haftadan uzun süren bazı geç nötropenivakaları bildirilmiştir. KLL birinci basamak çalışmasında, Binet C evresindeki hastalarda FCkolu ile karşılaştırıldığında (%71 FC'ye karşı %83 R-FC) R-FC kolunda daha fazla advers olayyaşanmıştır. Nükseden/refrakter KLL çalışmasında, FC grubundaki hastaların %9'una karşılıkR-FC grubunda hastaların %11'inde evre 3/4 trombositopeni bildirilmiştir.

Waldenström makroglobulinemi hastalarında rituximab ile yapılan çalışmalarda, tedavi başladıktan sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkiliolabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Bu geçici IgM artışları genellikle 4 ay içinde en azındanbaşlangıç düzeyine dönmüştür.

Kardiyovasküler reaksiyonlar

Rituximab monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18,8'inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyon sırasındaevre 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjina pektorisbildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, evre 3/4 kardiyak bozukluk insidansı rituximab iletedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir. Gözlem grubundagörülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında, rituximab ile tedavi edilen hastaların %3'ünde ciddiadvers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikül yetersizliği, miyokardiyaliskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kemoterapi ile birlikte rituximabındeğerlendirildiği çalışmalarda evre 3 ve 4 kardiyak aritmi insidansı, çoğunlukla taşikardi veatriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmiler CHOP grubuna kıyasla (3hasta, %1,5) R-CHOP grubunda daha yüksektir (14 hasta, %6,9). Bu aritmilerin tümü ya birrituximab infüzyonu ile ilişkili olarak meydana gelmiş ya da ateş, enfeksiyon, akut miyokardenfarktüsü veya önceden var olan solunum ve kardiyovasküler hastalık gibi predispozankoşullarla bağlantılıdır. R-CHOP ve CHOP grubu arasında kalp yetmezliği, miyokardiyalhastalık ve koroner arter hastalığı belirtilerini kapsayan diğer evre 3 ve 4 kardiyak olaylarıninsidansında hiçbir farklılık gözlenmemiştir. KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC,%3FC) ve nükseden/refrakter çalışmanın (%4 R-FC,% 4 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplamkardiyak bozukluk insidansı düşüktür.

Solunum sistemi

Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir.

Nörolojik olaylar

Tedavi periyodu sırasında (en çok sekiz siklus boyunca R-CHOP'tan oluşan indüksiyon tedavisi fazı), R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dört hastada (%2) ilk tedavikürü sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylar görülmüştür. Diğer tromboembolikolayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbir farklılık olmamıştır. Buna karşın CHOPgrubunda üç hastanın (%1,5) hepsinde takip döneminde meydana gelen serebrovasküler olaylarolmuştur. KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %4 FC) ve nükseden/refrakterçalışmanın (%3 R-FC, %3 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplam sinir sistemi bozukluğuinsidansı düşüktür.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) / reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veya ilişkisizgörme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır. PRES/RPLS

porlanan vakalarda, hastanın

te://www.turlaye.gov.tr/sagliK-iiicK-eDys

altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosüpresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hodgkin dışı lenfoma tedavisi için rituximab alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda rituximab kemoterapiile beraber uygulanmıştır.

IgG düzeyleri

Nükseden/refrakter foliküler lenfomada rituximab idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada, medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de rituximab grubundaindüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/L) altındadır. Gözlemgrubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN'nin üzerine kadar artmıştır ancak rituximabgrubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN'nin altında olan hastaların oranı gözlem grubundaazalırken (2 yıl sonra %36), 2 yıllık tedavi periyodunun başından sonuna kadar rituximabgrununda yaklaşık %60 olmuştur.

Rituximab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda hipogammaglobülinemi gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun vadeli immünoglobülin idame tedavisi gerekmiştir. Pediyatrikhastalarda uzun vadeli B hücresi eksikliğinin sonuçları bilinmemektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Rituximab monoterapisi

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Tüm derecelerde AİR ve evre 3/4 AİR görülme insidansı, daha genç (< 65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Büyük hacimli (bulky) hastalık (tutulan lenf nodunun çok büyük olması)

Büyük hacimli hastalığı olan kişilerde, evre 3/4 AİR görülme insidansı, büyük hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%15,4'e karşı %25,6). Herhangi bir derecede AİR görülmeinsidansı bu iki grupta benzerdir.

Tedavinin tekrarlanması

Rituximab kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi, ilk maruziyetten sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir derecede AİR veevre 3/4 AİR).

Rituximab kombinasyon tedavisi

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Daha önce tedavi uygulanmamış veya nükseden/refreakter KLL olan yaşlı hastalarda evre 3/4 kan ve lenf sistemi advers olaylarının insidansı, daha genç (< 65 yaş) hastalar ilekarşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL'den deneyimGüvenlilikprofilinin özeti

Rituximab ile veya olmaksızın Lenfom Malin B kemoterapisine (LMB) dair çok merkezli, açık uçlu randomize bir çalışma daha önce tedavi edilmemiş (> 6 aylık ila <18 yaşındaki) pediyatrikileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL hastalarında gerçekleştirilmiştir.

Toplam 309 pediyatrik hasta rituximab almış ve güvenlilik analizi popülasyonuna dahil edilmiştir. Rituximab ile LMB kemoterapi koluna rastgele dahil edilen veya çalışmanın tekkollu bölümüne kaydedilen pediyatrik hastalara 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozundarituximab verilmiş ve bu hastalar (iki indüksiyon kürünün her birinde iki adet ve LMBprogramının iki konsolidasyon kürünün her birinde bir adet olmak üzere) toplam altı IVrituximab infüzyonu almıştır.

Rituximabın daha önce tedavi edilmemiş (> 6 aylık ila <18 yaşındaki) pediyatrik ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL hastalarındaki güvenlilik profili genel olarak tip, tür veşiddet açısından yetişkin NHL ve CLL hastalarının bilinen güvenlilik profili ile uyumludur.Kemoterapiye rituximab ilavesi ile sadece kemoterapiye kıyasla (sepsis de dahil) enfeksiyonlarıda içeren bazı olayların riski artmamıştır.

Romatoid artrit ile edinilen deneyim

Güvenlilik profilinin özeti

Romatoid artritte rituximabın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimde gelen hastaların verilerine dayanmaktadır.

Orta ve şiddetli romatoid artritli (RA) hastalarda rituximabın güvenlilik profili aşağıdaki bölümlerde özetlenmektedir. Klinik çalışmalarda 3100'den fazla hasta en az bir tedavi kürüalmış ve 6 aydan 5 yıla kadar değişen süreler boyunca takip edilmiştir; 5 veya daha fazla küralan 1000'in üzerindekilerle birlikte yaklaşık 2400 hasta iki veya daha fazla tedavi kürüalmıştır. Pazarlama sonrası deneyim sırasında toplanan güvenlilik bilgileri, rituximab içinyapılan klinik çalışmalarda görüldüğü gibi beklenen advers reaksiyon profilini yansıtmaktadır(Bkz. Bölüm 4.4).

Hastalar, metotreksata ek olarak (10 - 25 mg/hafta) 2 haftalık arayla bölünmüş 2 x 1000 mg rituximab almıştır. Rituximab infüzyonları, intravenöz 100 mg metilprednizoloninfüzyonundan sonra uygulanmıştır; hastalara ayrıca 15 gün boyunca oral prednizon tedavisiuygulanmıştır.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Advers reaksiyonlar Tablo 4'de listelenmektedir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir. Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibisıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ile<1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

görülmüştür. Rituximab için RA klinik çalışmalarında görülen advers reaksiyonlara ek olarak, pazarlama sonrası deneyimi sırasında progresif multifokal lökoensefalopati (PML) (Bbkz.Bölüm 4.4) ve serum hastalığı benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir.

Tablo 4: Rituximab alan romatoid artritli hastalarda klinik araştırmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR'lerin özeti

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyon, idrar yoluenfeksiyonları	Bronşit, sinüzit,gastroenterit,tinea pedis			PML, Hepatit B reaktivasyo-nu	Ciddi viral enfeksiyon1
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Nötropeni2		Geç nötropenr	Serum hastalığı gibi reaksiyon
Bağışıklık sistemi hastalıkları	İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar4 (hipertansiyon, bulantı, kızarıklık, pireksiya, kaşıntı, ürtiker, boğaz tahrişi, ateş basması, hipotansiyon, rinit, titreme, taşikardi, yorgunluk, orofaringeal ağrı, periferik ödem, eritem)		İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar4 (jeneralize ödem, bronkospazm , hışıltılı,laringealödem, anjiyonörotik ödem, jeneralize pruritus, anafilaksi, anafilaktoid reaksiyonu)
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Hiperkolest erolemi
Psikiyatrik hastalıklar		Depresyon, anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Parestezi, migren, başdönmesi,siyatik
Kardiyak hastalıklar Belse Dosrulama Kodu: 1	Bu İW56O3NRZmxXS3k0M	belge, güvenli elektro 3FvZmxXZW56S3kO	lik imza ile imzalanmışı Belge Takip A(	Anjina pektoris, atriyal fibrilasyon, kalp ır- ,. ,. nyetmezli^.iurk	Atriyal çarpıntı ve.gov.tr/saglik-titck-	ibvs

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
				miyokard enfarktüsü
Gastrointestinal hastalıklar		Dispepsi, diyare,gastroözofageal reflü,ağız ülserasyon, üst karınağrısı
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Alopesi			Toksik epidermal nekroliz (Lyell Sendromu), Stevens- Johnson Sendromu6
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları		Artralji/kas- iskelet sistemi ağrısı, osteoartrit, bursit
Araştırmalar	Azalmış IgM düzeyleri5	Azalmış IgG düzeyleri5
1 Ayrıca aşağıdaki enfeksiyonlar bölümüne bakın. 2klinik çalışmalarda rutin laboratuvar izlemenin bir parçası olarak toplanan laboratuvar değerlerinden elde edilen sıklık kategorisi. 3 pazarlama sonrası verilerden türetilen sıklık kategorisi. 4 infüzyon sırasında veya infüzyon sonrası 24 saat içinde meydana gelen reaksiyonlar. Aşağıdaki infüzyonla ilişkilireaksiyonlara da bakınız. IRR'ler aşırı duyarlılık ve/veya etki mekanizmasının bir sonucu olarak ortaya çıkabilir. 5 rutin laboratuvar izlemenin bir parçası olarak toplanan gözlemleri içerir. 6 ölümcül vakaları içerir.

Çoklu kürler

Çoklu tedavi kürleri, ilk maruziyetin ardından gözlemlenene benzer bir AİR profili ile ilişkilidir. İlk rituximab maruziyetini takiben tüm AİR'lerin oranı ilk 6 ayda en yüksek olupsonrasında azalmıştır. Bu, daha çok IRR'ler (ilk tedavi kürü sırasında en sık), RA alevlenmesive enfeksiyonlar ile açıklanır, bunların tümü tedavinin ilk 6 ayında daha sık görülmektedir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıİnfüzyon reaksiyonları

Klinik çalışmalarda rituximabın alınmasını takiben en sık görülen AİR'ler IRR'lerdir (Bbkz. Tablo 4). Rituximab ile tedavi edilen 3189 hasta arasında, rituximabın ilk infüzyonu ile ilk kezmaruziyet sonrasında bir IRR ®eçirenn7i33ı/â189r^dan(%,23)tıhasta ile birlikte genelde 1135 (%

36) hasta en az bir IRR geçirmiştir. IRR'lerin insidansı ardışık uygulanan infüzyonlar ile azalmıştır. Klinik çalışmalarda hastaların %1'inden azı (17/3189) ciddi bir IRR geçirmiştir.

Klinik çalışmalarda CTC Evre 4 IRR'si ve IRR'lere bağlı ölüm olmamıştır. CTC Evre 3 olaylarının ve klinik çalışmadan çekilmeye neden olan IRR'lerin oranı ile azalmış olup, 3.kürden itibaren seyrekleşmiştir. İntravenöz glukokortikoid ile premedikasyon, IRR'lerininsidansını ve şiddetini önemli ölçüde azaltmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Pazarlama sonrasıortamda ölümcül sonuçları olan şiddetli IRR'ler bildirilmiştir.

Romatoid artritli hastalarda daha hızlı bir rituximab infüzyonunun güvenliliğini değerlendirmek için tasarlanan bir çalışmada, yapılan ilk infüzyonlar sırasında veya 24 saat içinde ciddi bir IRRgeçirmeyen orta-şiddetli aktif RA'lı hastalara 2 saatlik rituximab intravenöz infüzyonu almalarıiçin izin verilmiştir. RA için biyolojik bir tedaviye ciddi infüzyon reaksiyonu öyküsü olanhastalar çalışmaya alınmamıştır. IRR'lerin insidansı, tipleri ve şiddeti geçmişde gözlemlenenletutarlıdır. Ciddi IRR gözlenmemiştir.

Enfeksiyonlar

Klinik çalışmalardan bildirilen genel enfeksiyon oranı rituximab ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılı başına yaklaşık 94'tür. Enfeksiyonlar çoğunlukla hafif ve orta dereceli olupçoğunlukla üst solunum yolu enfeksiyonları ve idrar yolu enfeksiyonlarını içermektedir. Ciddiolan veya intravenöz antibiyotikler gerektiren enfeksiyonların insidansı 100 hasta yılı başınayaklaşık 4'tür. Ciddi enfeksiyonların oranı, rituximabın çoklu kürlerini takiben anlamlı bir artışgöstermemiştir. Klinik çalışmalar sırasında alt solunum yolu enfeksiyonları (pnömoni dahil),kontrol kolları ile karşılaştırıldığında rituximab kollarında benzer bir insidansta bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası ortamda, rituximab ile tedavi edilen RA hastalarında ciddi viral enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Otoimmün hastalıkların tedavisi için rituximab kullanımını takiben ölümcül sonuçları olan Progresif Multifokal Lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. Buna romatoid artrit ve SistemikLupus Eritematozus (SLE) ve vaskülit de dahil olmak üzere, endikasyon dışı otoimmünhastalıklar dahildir.

Sitotoksik kemoterapi ile kombinasyon halinde rituximab alan Hodgkin-dışı lenfomalı hastalarda, hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir (Bkz. Hodgkin-dışı lenfoma). HepatitB enfeksiyonunun reaktivasyonu, rituximab alan RA hastalarında da çok seyrek olarakbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılı başına 1,3'lük bir oranda, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılı başına 1,3'e kıyasla ciddi kardiyak reaksiyonlar bildirilmiştir.Kardiyak reaksiyon (hepsi veya ciddi) yaşayan hastaların oranları çoklu kürler boyuncaartmamıştır.

Nörolojik olaylar

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)/reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) olguları bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veyailişkisiz görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişiklik olmuştur.PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. Raporlanan

vakalarda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosüpresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Nötropeni

Nötropeni olayları rituximab tedavisi ile gözlenmiş olup bunların çoğunluğu geçici ve hafif ya da orta şiddetlidir. Nötropeni, rituximab uygulamasından birkaç ay sonra ortaya çıkabilir (Bkz.Bölüm 4.4).

Plasebo kontrollü klinik çalışma dönemlerinde, rituximab ile tedavi edilen hastaların %0,94'ü (13/1382) ve plasebo hastalarının %0,27'sinde (2/731) ciddi nötropeni gelişmiştir.

Ağır geç başlangıçlı ve inatçı nötropeni dahil olmak üzere nötropenik olaylar, pazarlama sonrası ortamda seyrekolarakbildirilmiştir, bunlardanbazılarıölümcülenfeksiyonlarla

ilişkilendirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bazıları ölümle sonuçlanan Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu seyrek olarak bildirilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri

Rituximab ile tedavi edilen RA hastalarında hipogamaglobulinemi (normalin alt sınırının altında IgG veya IgM) gözlenmiştir. Düşük IgG veya IgM'nin gelişmesinden sonra genelenfeksiyonlarda veya ciddi enfeksiyonlarda artış oranı yoktu (Bkz. Bölüm 4.4).

Rituximab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli immünoglobulinikametedavisi gerektiren, azsayıdaspontanve literatürde

hipogamaglobulinemi olgusu gözlenmiştir. Pediyatrik hastalarda uzun süreli B hücre tükenmesinin sonuçları bilinmemektedir.

Polianjitli granülomatöz (GPA) ve mikroskobik polianjit deneyimleri (MPA)

Yetişkin remisyon indüksiyonu (GPA /MPA Çalışması 1)

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), 99 hasta rituximab (375 mg/m², 4 hafta boyunca haftada bir) ve glukokortikoidler ile GPA/MPA remisyon indüksiyonu için tedavi edilmiştir (Bkz. Bölüm5.1).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo 5'te listelenmiş olan ADR'lerin tümü rituximab grubunda > %5'lik bir insidansla ve komparatör gruba göre daha yüksek bir sıklıkta meydana gelen advers olaylardır.

Tablo 5: GPA/MPA Çalışma 1'de (Rituksimab n=99) rituximab alan yetişkin

hastaların > %5'inde 6. ayda ve karşılaştırma grubuna göre daha yüksek sıklıkta sıklıkta veya pazarlama sonrası gözetim sırasında meydana gelen advers reaksiyonlar

MedDRA Sistem organ sınıfı Advers olay	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
İdrar yolu enfeksiyonu güvenli elektronik ı ğralama Kodu' lZW56Q3NRZmxXS3k0M0FyZmxXZW56S3k0	uza ile imzalanmıştır. %7 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

MedDRA Sistem organ sınıfı Advers olay Sıklık Bronşit %5 Herpes zoster %5 Nazofarenjit %5 Ciddi viral enfeksiyon1 Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopeni %7 Bağışıklık sistemi hastalıkları Sitokin salıverilme sendromu %5 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkalemi %5 Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk %14 Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi %10 Titreme %10 Vasküler hastalıklar Hipertansiyon %12 Kızarıklık %5 Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük %12 Dispne %11 Epistaksis %11 Burun tıkanıklığı %6 Gastrointestinal hastalıklar İshal %18 Dispepsi %6 Konstipasyon %5 Deri ve deri altı doku hastalıkları Akne %7 Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas spazmları -Bu belge, güvenli elektronik i %18 uza ile imzalanmıştır.-

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

MedDRA Sistem organ sınıfı Advers olay Sıklık Artralji %15 Sırt ağrısı %10 Kas zayıflığı %5 Kas-iskelet ağrısı %5 Ekstremitelerde ağrı %5 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Periferik ödem %16 Laboratuvar bulguları Hemoglobinde azalma %6

^Pazarlama sonrası gözetim sırasında gözlemlenmiştir. Ayrıca aşağıdaki enfeksiyonlar bölümüne bakın.

Yetişkinlerde idame tedavisi (GPA/MPA Çalışma 2)

GPA/MPA Çalışma 2'de, şiddetli, aktif GPA ve MPA hastası olan toplam 57 yetişkin remisyonun idamesi için rituximab ile tedavi edilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 6 GPA/MPA Çalışma 2'de (Rituximab n=57) rituximab alan yetişkin hastaların > %5'inde ve karşılaştırma grubuna göre daha yüksek sıklıkta veya

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Advers reaksiyon Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bronşit %14 Rinit %5 Ciddi viral enfeksiyon1 Bilinmiyor Solunum, göğüs rahatsızlıkları ve mediastinal rahatsızlıklar Dispne %9 Gastrointestinal hastalıklar İshal %7 Genel rahatsızlıklar ve uygulama yeri hastalıkları Ateş %9 Grip benzeri hastalık %5 Periferik ödem %5 Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyon İnfüzyonla-ilgili reaksiyonlar2 %12 1Pazarlama sonrası gözetim sırasında gözlemlenmiştir. Ayrıca aşağıdaki enfeksiyonlar bölümüne bakın. 2İnfüzyonla ilgili reaksiyonlara dair detaylar seçilmiş advers reaksiyonların tanımı bölümünde sunulmuştur.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Genel güvenlilik profili rituximab için GPA/MPA da dahil onaylı otoimmün endikasyonlarda iyi bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Toplamda, rituximab kolundaki hastaların %4'üilacın kesilmesine yol açan advers olaylar yaşamıştır. Rituximab kolundaki advers olaylarınçoğunluğu hafif veya orta şiddettedir. Rituximab kolunda hiç bir hastada ölümcül advers olaygörülmemiştir.

ADR olarak kabul edilen en yaygın bildirilen olaylar infüzyonla ilgili reaksiyonlar ve enfeksiyonlardır.

Uzun süreli izlem (GPA/MPA Çalışma 3)

Uzun süreli gözlemsel güvenlilik çalışmasında, 97 GPA/MPA hastası hekimlerinin standart uygulaması ve kararı uyarınca 4 yıla kadar (ortalama 8 infüzyon [aralık 1-28]) rituximab iletedavi görmüştür. Genel güvenlilik profili rituximabın GPA/MPA'da iyi bilinen güvenlilikprofili ile uyumlu kabul edilmiş ve yeni advers reaksiyonlar bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

25 pediyatrik şiddetli, aktif GPA veya MPA hastası üzerinde açık uçlu, tek kollu bir çalışma yapılmıştır. Çalışmanın toplam süresi, 4,5 yıla kadar olmak üzere, minimum 18 aylık bir izlemile 6 aylık bir remisyon indüksiyon fazından oluşmuştur. İzlem fazında, rituximabaraştırmacının kararı uyarınca verilmiştir (25 hastadan 17'si ek rituximab tedavisi görmüştür).Diğer immunosupresif terapi ile eşzamanlı tedaviye izin verilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

ADR'ler > %10'luk bir insidans ile meydana gelen advers olaylar olarak kabul edilmiştir. Bunlara aşağıdakiler dahildir: enfeksiyonlar (remisyon indüksiyonu fazında 17 hasta [%68],çalışmanın toplam süresinde 23 hasta [%92]), IRR'ler (remisyon indüksiyonu fazında 15 hasta[%60], çalışmanın toplam süresinde 17 hasta [%68]) ve mide bulantısı (remisyon indüksiyonufazında 4 hasta [%16], çalışmanın genel süresince 5 hasta [%20])

Çalışmanın toplam süresinde rituximabın güvenlilik profili remisyon indüksiyonu fazında bildirilen ile uyumludur.

Rituximabın pediyatrik GPA veya MPA hastalarındaki güvenlilik profili tip, tür ve şiddet olarak yetişkinlerdeki GPA veya MPA da dahil olmak üzere onaylı otoimmün endikasyonlardayetişkin hastaların bilinen güvenlilik profili ile uyumludur.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1; remisyon indüksiyonu çalışması) infüzyonla ilgili reaksiyonlar (IRR'ler), güvenlilik popülasyonunda infüzyon sonrası 24 saat içinde oluşan vearaştırmacı tarafından infüzyonla ilgili kabul edilen herhangi bir advers olay olaraktanımlanmıştır. 99 hasta rituximab ile tedavi edilmiş ve %12'sinde en az bir IRR oluşmuştur.Tüm IRR'ler, CTC Evre 1 veya 2 olmuştur. En yaygın IRR'ler; sitokin salıverilme sendromu,kızarıklık, boğaz tahrişi ve titreme olmuştur. Rituximab, bu olayların insidansını ve şiddetiniazaltabilen intravenöz glukokortikoidlerle kombinasyon halinde verilmiştir.

GPA/MPA Çalışma 2'de (yetişkinlerde idame çalışması), rituximab kolundaki 57 hastadan 7'sinde (%12) en azından bir adet infüzyonla ilgili reaksiyon görülmüştür. IRR semptomlarınıninsidansı ilk infüzyondan sonra en yüksek düzeyde (%9) olurken sonraki infüzyonlarda

azalmıştır (<%4). Tüm IRR semptomları hafif ila orta şiddettedir ve pek çoğu Solunum, Torasik ve Mediastinal Bozukluklar ve Deri ve Deri Altı Doku Rahatsızlıkları SOC'lerindenbildirilmiştir.

Pediyatrik GPA veya MPA hastalarında yapılan klinik çalışmada, rapor edilen IRR'ler büyük oranda ilk infüzyon ile görülmüş (8 hasta [%32]) ve sonra zaman içerisinde rituximabinfüzyonu sayısı ile azalmıştır (ikinci infüzyon ile %20, üçüncü infüzyon ile %12 ve dördüncüinfüzyon ile %8). Remisyon indüksiyonu fazında bildirilen en yaygın IRR semptomları başağrısı, döküntü, rinore ve pireksidir (her bir semptom için %8). Gözlemlenen IRR semptomlarırituximab ile tedavi edilen yetişkin GPA veya MPA hastalarında bilinenlere benzerdir.IRR'lerin çoğunluğu 1. Derece ve 2. Derecedir, iki adet ciddi olmayan 3. Derece IRRgörülürken bildirilen 4 veya 5. Derece IRR olmamıştır. Bir hastada bir ciddi 2. Derece IRR(tedavi ile çözümlenen jeneralize ödem) rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Enfeksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), 99 rituximab hastasında genel enfeksiyon oranı, 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılında yaklaşık 237 olmuştur (%95 GA 197-285).Enfeksiyonlar ağırlıklı şekilde hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğunlukla üst solunum yoluenfeksiyonları, herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonlarını içermiştir. Ciddi enfeksiyonlarınoranı 100 hasta yılında yaklaşık 25 olmuştur. Rituximab grubunda en sık bildirilen ciddienfeksiyon, sıklık %4 olmak üzere pnömonidir.

GPA/MPA Çalışması 2'de, rituximab kolundaki 57 hastanın 30'unda (%53) enfeksiyonlar görülmüştür. Tüm derecelerden enfeksiyonların insidansı kollar arasında benzerdir.Enfeksiyonlar ağırlıklı olarak hafif ila orta şiddettedir. Rituximab kolundaki en yaygınenfeksiyonlar arasında üst solunum yolu enfeksiyonları, gastroenterit, idrar yolu enfeksiyonlarıve herpes zoster vardır. Ciddi enfeksiyonların insidansı her iki kolda benzerdir (yaklaşık %12).Rituximab kolunda en yaygın rapor edilen ciddi enfeksiyon hafif ila orta şiddette bronşittir.

Şiddetli, aktif GPA ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmada rapor edilen enfeksiyonların %91'i ciddi değildir ve %90'ı hafif ila orta şiddettedir.

Genel fazda en yaygın enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSYE) (%48), influenza (%24), konjunktivit (%20), nazofarenjit (%20), alt solunum yolu enfeksiyonları (%16), sinüzit(%16), viral ÜSYE'ler (%16), kulak enfeksiyonu (%12), gastroenterit (%12), farenjit (%12), idraryolu enfeksiyonudur (%12). Ciddi enfeksiyonlar 7 hastada (%28) rapor edilmiştir ve bunlara ensık rapor edilen olaylar olarak influenza (2 hasta [%8]) ve alt solunum yolu enfeksiyonu (2 hasta[%8]) dahildir.

rituximab ile tedavi edilen GPA/MPA hastalarında ciddi viral

Maligniteler

GPA/MPA Çalışması 1'de, rituximab tedavisi uygulanan hastalarda malignite insidansı, çalışmanın ortak kapatılma tarihinde (son hasta takip dönemini tamamladığında) 100 hastayılında 2,00 olmuştur. Standardize insidans oranları temelinde malignitelerin insidansı, ANCAile ilişkili vaskülit olan hastalarda daha önce bildirilene benzer görünmektedir.

Pediyatrik klinik çalışmada, 54 aya kadar bir izlem süresi ile hiçbir malignite rapor

j.. . .Bul^elge

edilmemiştir.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

GPA/MPA Çalışması 1'de, kardiyak olaylar, 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılı başına yaklaşık 273 oranında (%95 GA 149-470) oluşmuştur. Ciddi kardiyak olayların oranı100 hasta yılı başına 2,1 olmuştur (%95 GA 3-15). En sık bildirilen olaylar taşikardi (%4) veatriyal fibrilasyon (%3) olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Nörolojik olaylar

Otoimmün koşullarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / Posterior geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (RPLS) olguları bildirilmiştir. Belirti ve semptomlarilişkili hipertansiyon ile birlikte veya olmaksızın, görme bozuklukları, baş ağrısı, nöbetler vemental durum değişikliğini içermiştir. PRES/RPLS tanısı beyin görüntülemesi ile dogerektirmektedir. Bildirilen olgularda hastaların altta yatan hastalığı, hipertansiyon,immunosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES/RPLS açısından bilinenrisk faktörleri görülmüştür.

Hepatit B reaktivasyonu

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab alan polianjit olan granülomatöz ve mikroskobik polianjit hastalarında, bazıları ölümcül olan az sayıda hepatit B reaktivasyonu vakasıbildirilmiştir.

Hipogamaglobulinemi

Rituximab ile tedavi uygulanan yetişkin veya pediyatrik polianjit olan granülomatöz ve mikroskobik polianjit hastalarında hipogamaglobulinemi (IgG veya IgM düzeylerinin normalalt limitten düşük olması) gözlenmiştir.

GPA/MPA Çalışması 1'de 6. ayda, başlangıçta immünoglobulin düzyeleri normal olan rituximab grubundaki hastaların %27, %58 ve %51'inde sırasıyla IgA, IgG ve IgM düzeyleridüşük bulunmuş, bu değerler siklofosfamid grubunda sırasıyla %25, %50 ve %46 olmuştur.IgA, IgG ve IgM düzeyleri düşük olan hastalarda genel enfeksiyonların veya ciddienfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

GPA/MPA Çalışması 2'de, çalışma boyunca iki tedavi kolu arasında klinik açıdan anlamlı farklar veya toplam immunoglobulin, IgG, IgM veya IgA seviyelerinde düşüşlergözlemlenmemiştir.

Pediyatrik klinik çalışmada, çalışmanın toplam süresi boyunca 3/25 hastada (%12) bir hipogammaglobulinemi olayı rapor edilmiş, 18 hastada (%72) (en azından 4 ay boyuncanormalin alt sınırının altındaki Ig seviyeleri olarak tanımlanan) uzun süreli düşük IgGseviyeleri görülmüştür (bunlar arasından 15 hastada ayrıca uzun süreli düşük IgM degözlemlenmiştir).

Üç hasta İntravenöz Immunoglobulin (IV-IG) ile tedavi görmüştür. Sınırlı verilere dayanılarak, uzun süreli düşük IgG ve IgM'nin bu hastalarda artan bir ciddi enfeksiyon riskineyol açıp açmadığına dair kesin sonuçlar çıkartılamamıştır. Pediyatrik hastalarda uzun süreli Bhücresi deplesyonun sonuçları bilinmemektedir.

Nötropeni

GPA/MPA Çalışması 1'de rituximab grubundaki hastaların (tek kür) %24'ünde ve siklofosfamid grubundaki hastaların %23'ünde CTC evre 3 veya daha yüksek nötropeni

gelişmiştir. Nötropeni, rituximab uygulanan hastalarda ciddi enfeksiyonlarda gözlenen bir artışla ilişkili olmamıştır.

GPA/MPA Çalışması 2'de, tüm derecelerdeki nötropeni insidansı rituximab ile tedavi edilen hastalarda %0 iken azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda %5'tir.

Deri ve deri altı hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.

Pemfigus vulgaris deneyimi

PV Çalışması 1 (Çalışma No. ML22196) ve PV Çalışması 2'deki (Çalışma No. WA29330) güvenlilikprofilinin özeti

Pemfigus vulgaris hastalarının tedavisinde kısa süreli, düşük dozlu glukokortikoidler ile kombinasyon halindeki rituximabın güvenlilik profili rituximab grubuna rastgele alınan 38pemfigus vulgaris (PV) hastasının dahil edildiği pemfigus hastalarındaki bir Faz 3, randomize,kontrollü, çok merkezli, açık uçlu çalışmada incelenmiştir (PV Çalışması 1). Rastgele olarakrituximab koluna alınan hastalara Çalışmanın 1. Gününde başlangıç dozu olarak 1000 mg IVve Çalışmanın 15. Gününde ikinci bir 1000 mg IV uygulanmıştır.

12 ve 18. aylarda 500 mg IV şeklindeki idame dozları uygulanmıştır. Hastalara relaps esnasında 1000 mg IV ilaç verilebilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Rituximabın oral kortikosteroidleri gerektiren orta şiddette ila şiddetli PV hastalarında mikofenolat mofetile (MMF) kıyasla etkinliği ve güvenliliğinin değerlendirildiği randomize,çifte kör, çifte plasebolu, akti-komparatörlu, çok merkezli bir çalışma olan PV Çalışması 2'de,67 PV hastası 52 haftaya kadar rituximab ile tedavi görmüştür (başlangıçta Çalışmanın 1.Gününde 1000 mg IV ve ikinci olarak Çalışmanın 15. Gününde 1000 mg IV verilmişi ve 24 ve26. haftada tekrarlanmıştır) (Bkz. Bölüm 5.1).

Rituximabın PV'deki güvenlilik profili diğer onaylı otoimmün endikasyonlarda bilinen güvenlilik profili ile uyumludur.

PV Çalışmaları 1 ve 2'deki advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

PV Çalışmaları 1 ve 2'den advers reaksiyonlar Tablo 7'de sunulmuştur. PV Çalışması 1'de,ADR'ler 24. aya kadar rituximab ile tedavi edilen grup ve standart dozda prednison grubuarasında insidans açısından >%2'lik bir mutlak fark ile, rituximab ile tedavi edilen PVhastalarında > %5 oranında görülen advers olaylar olarak tanımlanmıştır. Çalışma 1'de hiçbirhasta ADR'lerden dolayı çalışmadan çekilmemiştir. PV Çalışması 2'de, ADR'ler rituximabkolundaki hastaların > %5'inde görülen ve ilgili olarak değerlendirilen advers olaylar olaraktanımlanmıştır.

Tablo 7: PV Çalışması 1'de (24. Aya kadar) ve PV Çalışması 2'de (52. Haftaya

kadar) rituximab ile tedavi edilen veya pazarlama sonrası gözetim sırasındaki pemfigus

MedDRA Sistem Organ Sınıfı

Çok Yaygın

Yaygın

Bilinmiyor

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Ust solunum yolu enfeksiyonu Herpes virüsü enfeksiyonu Herpes zoster Oral herpes Konjunktivit Nazofarenjit Oral kandidiyazis idrar yolu enfeksiyonu Ciddi viral enfeksiyon1 İyi huylu, kötü huylu ve belirsizneoplazmlar(kistler ve poliplerdahil) Deri papillomu Psikiyatrik hastalıklar Persistan depresif bozukluk Majör depresyon Sinirlilik Sinir sistemi bozuklukları Baş ağrısı Baş dönmesi Kalp hastalıkları Taşikardi Gastrointestinal hastalıklar Üst karın ağrısı Deri ve deri altı doku hastalıkları Alopesi Pruritus Ürtiker Deri rahatsızlığı Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemikrahatsızlıkları Kas-iskelet ağrısı artralji Sırt ağrısı Genel rahatsızlıklar ve uygulama yeri Yorgunluk Asteni Pireksi Yaralanma, zehirlenme veprosedürle ilgilikomplikasyonlar infüzyonla ilgili reaksiyonlar* 1 Pazarlama sonrası gözetim sırasında gözlemlenmiştir. Ayrıca aşağıdaki enfeksiyonlar bölümüne bakın. 2*PV Çalışması 1 için infüzyonla ilgili reaksiyonlar arasında her bir infüzyondan bir sonraki ziyarette tespit edilen semptomlar ve infüzyon gününde veya bir gün sonrasında meydanagelen advers olaylar vardır. PV Çalışması 1 için en yaygın infüzyonla ilgili reaksiyonsemptomları/Tercihli Terimler arasında baş ağrısı, titreme, yüksek tansiyon, mide bulantısı,asteni ve ağrı vardır. En yaygın infüzyonla ilgili reaksiyon semptomları/PV Çalışması 2 için Tercih Edilen Terimler dispne, eritem, hiperhidroz, kızarma/sıcak basması, hipotansiyon/düşük kan basıncı vedöküntü/döküntü kaşıntısıdır. PV Çalışması 2 için en yaygın infüzyonla ilgili reaksiyon semptomları/Tercihli Terimler dispne, eritem, hiperhidroz, kızarma/sıcak basması, düşük tansiyon/düşük kan basıncı vedöküntü/pruritik döküntüdür. -Bu belge-

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıİnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

PV Çalışması 1'de, infüzyonla ilgili reaksiyonlar yaygındır (%58). İnfüzyonla ilgili reaksiyonların neredeyse tamamı hafif ila orta şiddettedir. İnfüzyonla-ilgili reaksiyon yaşayanhastaların oranı birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü infüzyonları takiben sırasıyla %29 (11hasta), %40 (15 hasta), %13 (5 hasta) ve %10'dur (4 hasta). Hiç bir hasta infüzyonla ilgilireaksiyonlardan dolayı tedaviyi kesmemiştir. İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar semptomların tipive şiddeti RA ve GPA/MPA hastalarında görülenlere benzerdir.

PV Çalışması 2'de, IRR'ler ağırlıklı olarak ilk infüzyondan sonra görülmüş ve IRR'lerin sıklığı sonraki infüzyonlar ile azalmıştır: Birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü infüzyonları takibensırasıyla hastaların %17,9, %4,5, %3 ve %3'ünde IRR görülmüştür. En azından bir IRR yaşayan15 hastadan 11'inde IRR'ler 1 veya 2. Derecedir. 15 hastadan 4'ünde, > 3. derece IRR'lerbildirilmiş ve bu da rituximab tedavisinin kesilmesine yol açmıştır; dört hastadan üçünde ciddi(yaşamı tehdit eden) IRR'ler gelişmiştir. Ciddi IRR'ler birinci (2 hasta) veya ikinci (1 hasta)infüzyondan sonra meydana gelmiş ve semptomatik tedavi ile çözümlenmiştir.

Enfeksiyonlar

PV Çalışması 1'de, rituximab grubundaki 14 hastada (%37) tedaviyle ilgili enfeksiyonlar görülürken bu oran standart dozda prednison grubunda 15 hasta olmuştur (%42). Rituximabgrubundaki en yaygın enfeksiyonlar herpes simplex ve zoster enfeksiyonları, bronşit, idrar yoluenfeksiyonu, mantar enfeksiyonu ve konjunktivittir. Rituximab grubundaki üç hastada (%8)toplam 5 ciddi enfeksiyon

(Pneumocystis jiroveciiStaphylococcal(Pneumocystis jirovecii

pnömonisi)gelişmiştir.

PV Çalışması 2'de, rituximab kolundaki 42 hastada (%62,7) enfeksiyonlar görülmüştür. Rituximab kolundaki en yaygın enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, oralkandidiyazis ve idrar yolu enfeksiyonudur. Rituximab kolundaki altı hastada (%9) ciddienfeksiyonlar görülmüştür.

Pazarlama sonrası ortamda, rituximab ile tedavi edilen PV hastalarında ciddi viral enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri

PV Çalışması 2'de, rituximab kolunda lenfosit sayımında periferik T-hücresi popülasyonlarındaki düşüşlerin tetiklediği geçici azalmaların yanı sıra fosfor seviyelerindegeçici azalmalar infüzyon sonrası çok yaygın görülmüştür. Bunların IV metilprednisolon önilaç tedavisi infüzyonu tarafından indüklendiği kabul edilmiştir.

PV Çalışması 2'de, düşük IgG seviyeleri yaygın olarak ve düşük IgM seviyeleri çok yaygın olarak gözlemlenmiş olsa da düşük IgG veya IgM'nin gelişmesinden sonra ciddi enfeksiyonriskinde artışa dair bir kanıt yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Öu belge

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz rituximab formülasyonunun onaylanmış dozundan daha yüksek dozlarla sınırlı deneyim, insanlardaki klinik çalışmalardan elde edilebilir. Bugüne kadar insanlarda test edilenen yüksek rituximab dozu 5.000 mg (2.250 mg/m^) olup kronik lenfositik lösemili hastalardadoz yükseltme çalışmasında test edilmiştir. Ek güvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır.

Doz aşımı olan hastaların infüzyonları derhal durdurmalı ve yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası ortamda beş rituximab doz aşımı vakası bildirilmiştir. Üç vakada herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Bildirilen iki advers olay, 1,8 g rituximab dozu ile grip benzerisemptomlar ve 2 g rituximab dozu ile ölümcül solunum yetmezliği olmuştur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları CD20 İnhibitörleri ATC kodu: L01FA01

RİXATHON bir biyobenzer üründür.

Etki mekanizması

Rituximab, pre-B ve olgun B lenfositlerinde bulunan bir non-glikozile fosfoprotein olan transmembran antijen CD20'ye spesifik olarak bağlanır. Tüm B hücreli Hodgkin-dışılenfomaların >%95'inde bu antijene rastlanır.

CD20 hem normal, hem de malign B hücrelerde bulunur fakat hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokularda bulunmaz.Antikora bağlandıktan sonra bu antijen hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreyeyayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmakiçin yarışmaz.

Rituximabın Fab alanı, B lenfositler üzerindeki CD20 antijenine bağlanır ve Fc alanı, B hücre lizisini düzenlemek için immün efektör fonksiyonlar yürütebilir. Efektör aracılı hücre lizisininolası mekanizması; C1q bağlanmasından kaynaklanan komplemana bağımlı sitotoksisite(CDC) ve granülositlerin, makrofajların ve NK hücrelerin yüzeylerindeki bir veya daha fazlaFcy reseptörü yoluyla düzenlenen antikora bağımlı hücresel sitotoksisitedir (ADCC). Blenfositleri üzerindeki CD20 antijenine bağlanan rituximabın apoptoz aracılığıyla hücreölümünü indüklediği gösterilmiştir.

ksat ile

m

Belge Do

Periferdeki B hücre sayısı ilk rituximab dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin 6. ayıiçinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile, genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 12ay içinde de normal düzeylere döner (indüksiyon tedavisi sonrası 23 aya kadar medyan iyileşmezamanı). Romatoid artrit hastalarında, 14 gün arayla ayrılmış 1000 mg'lik iki rituximabinfüzyonunun ardından periferik kandaki B hücrelerin ani deplesyonu gözlenmiştir. Periferikkan B hücre sayısı 24. haftadan itibaren artmaya başlar ve rituximabın monoterapi olarak veyakombinasyon halinde uygulanmasından bağımsız şekilde, sayının geri

kazanıldığına ilişkin kanıt hastaların büyük bölümünde 40 hafta itibariyle gözlenmiştir. Hastaların küçük bir kısmında son rituximab dozlarından sonra 2 yıl veya daha fazla süreuzayan periferal B hücre tükenmesi bulunmaktadır. Granülomatöz polianjit ve mikroskobikpolianjit hastalarında periferik kan B hücrelerinin sayısı, iki haftalık rituximab 375 mg/m²infüzyonlarından sonra <10 hücre/mikrolitreye düşmüştür ve çoğu hastada 6 aylık zamannoktasına kadar bu seviyede kalmıştır. Hastaların çoğunluğu (%81), 12. aya kadar > 10hücre/mikrolitre sayısıyla B hücresi dönüşü belirtileri göstermiştir ve bu 18. aya kadarhastaların %87'sine ulaşmıştır.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide klinik deneyimFoliküler lenfoma

Monoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Pivotal çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL'ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375 mg/m²rituximab verilmiştir. Tedavi amaçlı (ITT) popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48(GA%95 %41 - %56) olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarakgerçekleşmiştir. Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre (TTP)13 aydır.

Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipine kıyasla daha yüksek (%58'e karşılık %12), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda, >7 cmolan hastalara kıyasla daha yüksek (%53'e karşılık %38) ve kemorezistan nüks grubu ilekarşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi <3 ay olarak tanımlanır) dahayüksek (%22'ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otolog kemik iliği transplantasyonu(OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken, OKİT tedavisi görmeyenlerde %43olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, başlangıçtaki tanı, büyük hacimli hastalık varlığı yada yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veya ekstranodal hastalık varlığınınrituximaba karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarak anlamlılık (Fischer'in exact testi)taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır.

Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40'ı yanıt verirken, kemik iliği tutulumuolmayan hastaların %59'u yanıt vermiştir (p=0,0186). Histolojik tip, başlangıçta bcl-2pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostik faktörlerolarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyu desteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyonyoluyla haftada bir kere 375 mg/m² rituximab verilmiştir. GYO %57 (GA%95 %41-%73; TY%14, KY %43) ve medyan TTP 19,4 ay (aralık 5,3 ila 38,9 ay) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, büyük hacimli hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, bulky hastalık (teklezyon > 10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si

verilmiştir. GYO %36 (GA%95 %21-%51; TY %3, KY %33) ve yanıt veren hastalarda medyan TTP 9,6 ay olmuştur (aralık 4,5 ila 26,8 ay).

Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir rituximab küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 58 hasta toplamdört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m² rituximab ile yeniden tedaviedilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seans rituximab tedavisigördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır. Çalışmada iki hasta, iki kezyeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, yanıt veren hastalar içinGYO %38 (GA%95 %26-%51; TY %10, KY %28) ve yanıt veren hastalarda projekte edilenortalama TTP, 17,8 ay (aralık 5,4 ila 26,6 ay) olmuştur. Bu değerler, önceki rituximab küründeelde edilen sonuçlar (12,4 ay) ile olumlu yönde karşılaştırılabilir niteliktedir.

Başlangıç tedavisi, kemoterapi ile kombinasyon halinde

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta, 8 kür, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m², l.günmaksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1,4 mg/m² ve 1-5.gün arasında prednizolon 40mg/m²/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde rituximab 375 mg/m² (R-CVP) alacak şekilderandomize edilmiştir. Rituximab her tedavi kürünün ilk gününde uygulanmıştır. Toplam 321hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkinlik bakımından analiz edilmiştir.

Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır (27 ayakarşılık 6,6 ay, p < 0,0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunan hastaların oranı (TY, TYo,KY), R-CVP grubunda (%80,9) CVP grubundan (%57,2) önemli oranda daha yüksek olmuştur(p < 0,0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalık ilerlemesi veya ölüme kadargeçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33,6 ay ve 14,7 ay) (p < 0,0001, log-sıra testi). R-CVP grubunda medyan yanıt süresi 37,7 ayken, CVP grubunda bu süre 13,5 ay olarakbulunmuştur (p < 0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındakifarklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0,029, log-sıra testi): 53.aydaki sağkalım oranlarıR-CVP grubunda %80,9 iken, CVP grubunda %71,1'dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/İnterferon-a) yapılan diğer 3 çalışmada elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğu gibigenel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmada elde edilen anahtarsonuçlar Tablo 8'de özetlenmektedir.

Tablo 8: Rituximabm foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III randomize çalışmadan elde edilen sonuçların özeti

Çalışma	Tedavi, n	Medyan takip süresi, ay	GYO, %	TY, %	Medyan TTF/PFS/EFS ay	OS oranları, %
M39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 81	10 41	Medyan TTP: 14,733,6 p<0,0001	53 ay 71,180,9p=0,029
	lCHOPNlİ05:XS3k(	3u belge<^venl M0Fy^^XZ\\	elektrcmık imza ı -E	5 imzalanmıştır, glge TaKİp Adres	;httMedyw.nırTTFöv.tı	/ S agli18! ray bys—

	R-CHOP, 223		96	20	2,6 yıl Ulaşılamamıştır p<0,0001	90 95 p=0,016
OSHO-39	MCP, 96	47	75	25	Medyan PFS:	48 ay
	R-MCP, 105		92	50	28,8	74
					Ulaşılamamıştır	87
					p<0,0001	p=0,0096
FL2000	CHVP-IFN,	42	85	49	Medyan EFS:	42 ay
	183		94	76	36	84
	R-CHVP-				Ulaşılamamıştır	91
	IFN, 175				p<0,0001	p=0,029

Kısaltmalar:

EFS: Olaysız sağkalım

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranları

İdame tedavisi

Daha önce tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış ilerlemiş foliküler lenfoma olan 1193 hastaya, araştırmacının tercihine göre R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) veya R-FCM (n=44) ile indüksiyon tedavisi uygulanmıştır.Toplam 1078 hasta indüksiyon tedavisine yanıt vermiş, bu hastalardan 1018'i rituximab idametedavisine (n=505) veya gözleme (n=513) randomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıçtakiözellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. Rituximab idame tedavisi, hastalıkprogresyonuna kadar veya maksimum iki yıl boyunca 2 ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanıdozunda tek rituximab infüzyonundan oluşmuştur.

Önceden belirlenmiş birincil analiz randomizasyondan itibaren 25 aylık bir medyan gözlem süresinde yapılmış, rituximab ile idame terapisi ile daha önce tedavi edilmemiş folikülerlenfomalı hastalarda gözleme kıyasla araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuzsağkalım (PFS) şeklindeki primer sonlanım noktasında klinik açıdan anlamlı ve istatistikselolarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür (Tablo 9).

Rituximab ile idame tedaviden elde edilen anlamlı yarar ayrıca olaysız sağkalım (EFS), sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre (TNLT), sonraki kemoterapiye kadar geçen süre(TNCT) ve genel yanıt oranı (ORR) şeklindeki sekonder sonlanım noktalarında da görülmüştür(Tablo 9).

Çalışmada hastaların uzatılmış gözleminden (medyan 9 yıllık izlem) elde edilen veriler rituximab idame terapisinin PFS, EFS, TNLT ve TNCT açısından uzun vadeli faydasınıdoğrulamıştır (Tablo 9).

Tablo 9: Rituximab idamesi için protokolde tanımlanmış birincil analizdeki ve 9

yıllık medyan izlem sonrasındaki gözleme kıyasla etkililik sonuçlarının genel özeti (son analiz)

Birincil analiz (medyan FU: 25 ay) Son analiz (medyan FU: 9,0 yll) Gözlem Rituximab N=513 N=505 Gözlem Rituximab N=513 N=505 Primer etkililik Progresyonsuz sağkalım (medyan) log-sıra p değeritehlike oranı (%95GA) riskte azalma NR NR <0,0001 0,50 (0,39, 0,64) %50 4,06 yıl 10,49 yll <0,0001 0,61 (0,52, 0,73) %39 Sekonder etkililik Toplam sağkalım (medyan) log-sıra p değeri tehlike oranı (%95 GA) riskte azalma NR NR 0,7246 0,89 (0,45, 1,74) %11 NR NR 0,7948 1,04 (0,77, 1,40) -%6 Olaysız sağkalım (medyan) log-sıra p değeritehlike oranı (%95GA) riskte azalma 38 ay NR <0,0001 0,54 (0,43, 0,69) %46 4,04 yıl 9,25 yll <0,0001 0,64 (0,54, 0,76) %36 TNLT (medyan) log-sıra p değeri tehlike oranı (%95 NR NR 0,0003 0,61 (0,46, 0,80) %39 6,11 yıl NR <0,0001 0,66 (0,55, 0,78) %34 TNCT (medyan) log-sıra p değeri tehlike oranı (%95 NR NR 0,0011 0,60 (0,44, 0,82) %40 9,32 yıl NR 0,0004 0,71 (0,59, 0,86)%39 Topl am yanıt oranı* ki-kare testi p değeritehlike oranı (%95 GA) %55 %74 <0,0001 2,33 (1,73, 3,15) %61 %79 <0,0001 2,43 (1,84, 3,22) Tam yanıt (CR/CRu) oranı* ki-kare testi p değeritehlike oranı (%95 GA) %48 %67 <0,0001 2,21 (1,65, 2,94) %53 %67 <0,0001 2,34 (1,80, 3,03)

* idamenin/gözlemin sonunda; 73 aylık medyan izleme dayalı son analiz sonuçlan. FU: İzlem; NR: Klinik kesim tarihi itibariyle ulaşılamadı, TNCT: sonraki kemoterapi tedavisine kadar geçen süre; TNLT: sonraki anti lenforma tedavisine kadar geçen süre.

Rituximab idame tedavisi, önceden tanımlanmış tüm test edilen alt gruplarda tutarlı yarar sağlamıştır: cinsiyet (erkek, kadın), yaş (<60, >60), FLIPI skoru (<1, 2 veya >3), indüksiyontedavisi (R-CHOP, R-CVP veya R-FCM) ve indüksiyon tedavisine verilen yanıtın niteliğinden(CR/CRu veya PR) bağımsızdır. İdame tedavinin yararına ilişkin eksplatuar analizler, yaşlıhastalarda (>70 yaş) etkinin daha az belirgin olduğunu göstermiştir ancak örneklem boyutlarıküçüktür.

Relapslı/Refrakter foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada relapslı/refrakter foliküler lenfoma olan 465 hasta CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednisolon;n=231) veya rituximab artı CHOP (R-CHOP; n=234) ile indüksiyon tedavisi almak üzerebirinci basamağa randomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıçtaki özellikler ve hastalıkdurumu açısından iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisi ardından tam veya kısmi remisyonelde eden toplam 334 hasta, rituximab idame tedavisi (n=167) veya gözlem (n=167) şeklindeikinci basamağa randomize edilmiştir. rituximab idame tedavisi, hastalık progresyonuna kadarveya maksimum iki yıl boyunca 3 ayda bir 375 me/m² vücut yüzey alanı dozunda tek rituximab

>> >>

Belge Dcⁱp£Ü^zy^onİ^u:^ndan (°İ^uşmuştur£0M0FyZmxXZW56S3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

42 / 66

Son etkililik analizi, çalışmanın her iki kısmına randomize edilen tüm hastaları içermiştir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastalar için 31 aylık medyan gözlem süresinden sonra R-CHOP, CHOP'ye kıyasla relapslı/refrakter foliküler lenfoma olan hastalarda sonucu anlamlışekilde iyileştirmiştir (Bkz. Tablo 10).

Tablo 10: İndüksiyon fazı: R-CHOP'ye karşı CHOP için etkililik bulgularının genel özeti (31 aylık medyan gözlem süresi)

CHOP R-CHOP p-değeri Risk azalması1) Primer etkililik ORR2) %74 %87 0,0003 NA CR2) %16 %29 0,0005 NA PR2) %58 %58 0,9449 NA

1) Değerler tehlike oranlarıyla hesaplanmıştır 2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. “Yanıt” için “primer” istatistikseltest, CR vs PR vs yanıt olmamasına ilişkin eğilim testidir (p<0,0001) Kısaltmalar: NA, uygulanabilir değildir; ORR: genel yanıt oranı; CR: tam yanıt; PR: kısmi yanıt

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalarda medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 ay olmuştur. Rituximab ile idame tedavi, tek başına gözlemekıyasla primer sonlanım noktası PFS (idame randomizasyonundan relapsa, hastalıkprogresyonuna veya ölüme kadar geçen süre) açısından klinik önemli ve istatistiksel anlamlıiyileşme sağlamıştır (p<0,0001 log-sıra testi). Medyan PFS rituximab idame kolunda 42,2 ayakarşı gözlem kolunda 14,3 ay olmuştur. Cox regresyon analizi kullanıldığında, progresifhastalık veya ölüm oluşma riski gözleme kıyasla rituximab idame tedavisiyle %61 azalmıştır(%95 GA; %45-%72). Kaplan-Meier ile hesaplanan 12 aydaki progresyonsuz oranlar rituximabidame grubunda %78 ve gözlem grubunda %57 olmuştur. Genel sağkalım konusunda yapılanbir analiz, gözleme kıyasla rituximab idamesinin anlamlı yarar gösterdiğini doğrulamıştır(p=0,0039 log-sıra testi). Rituximab idame tedavisi ölüm riskini %56 azaltmıştır (%95 GA;%22-%75).

Tablo 11: İdame fazı: Gözleme karşı rituximab etkililik bulgularının genel özeti (28 aylık medyan gözlem süresi)

Belge D(

Etkililik Parametresi Olaya Kadar Geçen Medyan Süre (Ay) için Kaplan-Meier Tahmini Risk Azalması Gözlem (N = 167) Rituximab (N=167) Log-sıra p değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 14,3 42,2 <0,0001 %61 Genel sağkalım NR NR 0,0039 %56 Yeni lenfoma tedavisine kadar geçen süreHastalıksız sağkalıma 20,1 16,5 38,8 53,7 <0,0001 0,0003 %50 %67 Alt grup analizi PFS CHOP R-CHOPCR , gralama Kodu: lZW56Q3NRZmx3PRo 11,6 22,114 3 lu belge, güvenli elektronik i V10FyZmxİ^3 6S3kO 37,5 51,9 52,8 Belge37,8 Adresi:h <0,0001 0,0071 0,0008 tps ://w\^<Q^000.1) v.tr/sag %71 %46 %64 lik-titck-%54

Rituximab idame tedavisinin yararı, indüksiyon rejiminden (CHOP veya R-CHOP) veya indüksiyon tedavisine verilen yanıtın niteliğinden (CR veya PR) bağımsız şekilde, analiz edilentüm alt gruplarda doğrulanmıştır (Tablo 11). Rituximab idame tedavisi, CHOP indüksiyontedavisine yanıt veren hastalarda (medyan PFS 37,5 aya karşılık 11,6 ay, p<0,0001) yanısıra R-CHOP indüksiyonuna yanıt verenlerde (medyan PFS 51,9 aya karşılık 22,1 ay, p=0,0071),medyan PFS'yi anlamlı şekilde uzatmıştır. Alt grupların küçük olmasına karşın rituximabidame tedavisi hem CHOP'ye yanıt veren, hem de R-CHOP'ye yanıt veren hastalarda genelsağkalım açısından anlamlı yarar sağlamıştır ancak bu gözlemin doğrulanması için daha uzuntakip yapılmalıdır.

Difüz büyük B hücreli Hodşkin-dışı lenfoma

Randomize, açık etiketli bir çalışmada difüz büyük B hücreli lenfoma olan daha önce tedavi uygulanmamış toplam 399 yaşlı (60 ila 80 yaş) hasta, sekiz döngü boyunca 3 haftada birstandart CHOP kemoterapisi (750 mg/m² siklofosfamid, 50 mg/m² doksorubisin, 1. günmaksimum 2 mg olmak üzere 1,4 mg/m² vinkristin ve 1-5. günler 40 mg/m²/gün prednisolon)veya 375 mg/m² rituximab artı CHOP (R-CHOP) almıştır. Rituximab, tedavi döngüsününbirinci günü uygulanmıştır.

Son etkililik analizinde tüm randomize hastalar (197 CHOP, 202 R-CHOP) yer almıştır ve medyan takip süresi yaklaşık 31 ay olmuştur. İki tedavi grubu, başlangıçtaki özellikler vehastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. Son analiz, R-CHOP tedavisinin olaysızsağkalım süresi (primer etkililik parametresi; olaylar ölüm, lenfoma relapsı veya progresyonuya da yeni bir anti-lenfoma tedavisine başlanmasıdır) açısından klinik önemli ve istatistikselanlamlı iyileşmeyle ilişkili olduğunu doğrulamıştır (p=0,0001). Olaysız sağkalımın medyansüresine ilişkin Kaplan-Meier tahminleri, R-CHOP kolunda 35 aya karşı CHOP kolunda 13 ayolmuş, bu değerler %41 risk azalması olduğunu göstermiştir. 24 ayda, genel sağkalıma ilişkintahminler R-CHOP kolunda %68,2'ye karşı CHOP kolunda %57,4 olmuştur. Genel sağkalımsüresi konusunda 60 aylık medyan takip süresiyle yapılan sonraki bir analizde CHOP tedavisinegöre R-CHOP tedavisinin yararı doğrulanmış (p=0,0071), risk azalması %32 bulunmuştur.

Sekonder parametrelerin (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi) analizi, CHOP'ye kıyasla R-CHOP'nin tedavi etkisini doğrulamıştır. 8.döngüden sonratam yanıt oranı R-CHOP grubunda %76,2 ve CHOP grubunda %62,4 olmuştur (p=0,0028).Hastalık progresyonu riskinde %46 ve relaps riskinde %51 azalma olmuştur. Tüm hasta altgruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, P2 mikroglobulin,LDH, albümin, B semptomları, bulk hastalık, ekstranodal bölgeler, kemik iliği tutulumu)olaysız sağkalım ve genel sağkalım için risk oranları (CHOP'ye kıyasla R-CHOP) sırasıyla 0,95ve 0,83'ten düşük olmuştur. R-CHOP, yaşa ayarlanmış IPI açısından hem yüksek, hem dedüşük riskli hastalarda sonuçlarda iyileşmeler ile ilişkili olmuştur.

Klinik laboratuvar bulguları

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastada yanıt belirlenmemiştir. anti-ilaç antikoru (ADA) açısından değerlendirilen 356 hastanın %1,1'i (4 hasta) pozitifolmuştur.

Kronik lenfositik lösemi

Açık etiketli iki randomize çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 hasta ve 552 relaps/refrakter KLL hastası, 6 kür için 4 haftada bir FC kemoterapi (fludarabin 25 mg/m²,siklofosfamid 250 mg/m², 1-3.günler) veya FC ile kombinasyon halinde rituximab (R-FC)alacak şekilde randomize edilmiştir. Rituximab, ilk kür sırasında kemoterapiden bir gün önce375 mg/m² dozunda ve sonraki her tedavi kürünün 1. gününde 500 mg/m² dozundauygulanmıştır. Hastalar, daha önce monoklonal antikorlarla tedavi edilmişlerse veyafludarabine veya herhangi bir nükleosit analoğuna refrakter (en az 6 ay boyunca kısmi birremisyon elde etme başarısızlığı olarak tanımlanmıştır) olmaları halinde relaps/refrakterKLL'de çalışma dışı bırakılmıştır. Etkililik için birinci basamak çalışmasında (Tablo 12a veTablo 12b) toplam 810 hasta (403 R-FC, 407 FC), relaps/refrakter çalışma da (Tablo 13) 552hasta (276 R-FC, 276 FC) analiz edilmiştir.

Birinci basamak çalışmasında 48,1 aylık medyan gözlem süresinden sonra medyan PFS, R-FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 ay olmuştur (p <0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalımanalizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu için anlamlı bir faydagöstermiştir (p = 0,0319, log-sıra testi) (Tablo 12a). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalıkriskine göre (yani Binet A-C evreleri) (Tablo 12b) analiz edilen hasta alt gruplarının çoğundatutarlı olarak gözlenmiştir.

Tablo 12a: Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi - Tek başına FC'ye kıyasla Rituximab+FC için etkililik sonuçlarına genel bakış - 48,1 ay medyan gözlemsüresi

Etkililik Parametresi Olaya Kadar Geçen Medyan Süre (Ay) için Kaplan-Meier Tahmini Risk Azalması FC (N = 409) R-FC (N=408) Log-sıra p değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 32,8 55,3 <0,0001 %45 Genel sağkalım NR NR 0,0319 %27 Olaysız sağkalım 31,3 51,8 <0,0001 %44 Yanıt oranı (TY, nKY veya KY) %72,6 %85,8 <0,0001 n.a. TY oranları %16,9 %36,0 <0,0001 n.a. Yanıt süresi* 36,2 57,3 <0,0001 %44 Hastalıksız sağkalım (DFS)** 48,9 60,3 0,0520 %31 Yeni tedaviye kadar geçen süre 47,2 69,7 <0,0001 %42

Yanıt oranı veTY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir. NR: ulaşılmadı; n.a.: uygulanabilir değildir. * : Yalnızca TY, nKY veya KY elde edilen hastalar için geçerlidir ** : Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir

Tablo 12b: Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi

Binet evresine göre(ITT) progresyonsuz sağkalım tehlike oranı - medyan gözlem süresi 48,1 ay

Progresyonsuz sağkalım (PFS) Hasta sayısı Tehlike Oranı (%95 GA) p-değeri (Wald testi,ayarlanmamış) FC R-FC Binet evre A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Binet evre B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) <0,0001 Binet evre C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

GA: Güven aralığı

Relaps/refrakter çalışmada, R-FC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) 30,6 ay iken FC grubunda 20,6 aydır (p = 0,0002, log-rank testi). PFS açısından fayda,başlangıçtaki hastalık riskine göre analiz edilen hasta alt gruplarının çoğunda gözlenmiştir. R-FC kolunda FC koluna kıyasla, genel sağkalımda (OS) az fakat belirgin olmayan bir artışbildirilmiştir.

Tablo 13: Relaps/refrakter kronik lenfositik löseminin tedavisi - Tek başına FC'ye kıyasla Rituximab-FC için etkililik sonuçlarına genel bakış (medyan gözlem süresi 25,3 ay)

Etkililik parametresi	Olaya Kadar Geçen Medyan Süre (Ay) için Kaplan-Meier Tahmini			Risk Azalması
	FC (N = 276)	R-FC (N=276)	Log-sıra p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	20,6	30,6	0,0002	%35
Genel sağkalım	51,9	NR	0,2874	%17
Olaysız sağkalım	19,3	28,7	0,0002	%36
Yanıt oranı (TY, nKY veya KY)	%58,0	%69,9	0,0034	n.a.
TY oranları	%13,0	%24,3	0,0007	n.a.
Yanıt süresi*	27,6	39,6	0,0252	%31
Hastalıksız sağkalım (DFS)**	42,2	39,6	0,8842	%-6
Yeni KLL tedavisine kadar geçen süre	34,2	NR	0,0024	%35

Yanıt o^anı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir

NR: ulaşılmadı; n.a.: uygulanabilir değildir.

* : Yalnızca TY, nKY, KY elde edilen hastalar için geçerlidir ** : Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir

KLL hastalarının tedavisinde diğer kemoterapi rejimleriyle (CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin ve kladribin dahil) kombinasyon halinde rituximab kullanılan diğer destekleyiciçalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, yüksek genel yanıt oranları ile birlikte anlamlı PFSdeğerleri elde edilirken, tedavi ile ilişkili toksisitede anlamlı artış gözlenmemiştir. Buçalışmalar herhangi bir kemoterapi ile rituximab kullanımını desteklemektedir.

Daha önce rituximab ile tedavi edilmiş yaklaşık 180 hastaya ait veriler klinik fayda göstermiştir (CR dahil) ve bu veriler rituximab ile yeniden tedaviyi destekler niteliktedir.

Pediyatrik popülasyon

Tek başına veya rituximab ile kombinasyon halinde Lenfom Malin B (LMB) kemoterapisine (kortikosteroidler, vinkristin, siklofosfamid, yüksek dozlu metotreksat, sitarabin,doksorubisin, etoposid ve üçlü ilaç [metotreksat/sitarabin/kortikosteroid] intratekal terapisi)dair çok merkezli, açık uçlu randomize bir çalışma daha önce tedavi edilmemiş ileri evre

Belge

LDH seviyesi ("B-yüksek") [LDH>normal yetişkin değerlerinin kurumsal üst smmmn iki katı (>Nx2)] ile III. Evre veya herhangi IV evre veya BAL olarak tanımlanmıştır. Hastalar LMBprogramı uyarınca LMB kemoterapisi veya LMB kemoterapisi ile kombinasyon halinde (ikisiiki indüksiyon kürünün her birinde ve biri iki konsolidasyon kürünün her birinde olmak üzere)375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda altı IV rituximab infüzyonu alacak şekilde rastgelegruplara ayrılmıştır. Toplam 328 randomize hasta etkililik analizlerine dahil edilmiş vebunlardan 3 yaşın altındaki bir hasta LMB kemoterapisi ile kombinasyon halinde rituximabalmıştır.

İki tedavi kolu, LMB (LMB kemoterapisi) ve R-LMB (rituximab ile LMB kemoterapisi) başlangıç özellikleri açısından iyi dengelidir. LMB kolu ve R-LMB kolundaki hastalarınmedyan yaşı sırasıyla 7 ve 8'dir. Hastaların yaklaşık yarısı Grup B'de (LMB kolunda %50,6ve R-LMB kolunda %49,4), her iki kolda Grup C1'de %39,6 ve %9,8 ile %11,0 sırasıyla GrupC3'te LMB ve R-LMB kollarındadır. Murphy evrelendirmesine dayanılarak, hastaların çoğuya BL III. evre (LMB kolunda %45,7 ve R-LMB kolunda %43,3) veya BAL, CNS negatiftir(LMB kolunda %21,3, R-LMB kolunda %24,4). Hastaların yarısından azında (her iki kolda%45,1) kemik iliği tutulumu mevcuttur ve hastaların çoğunluğunda (LMB kolunda %72,6 veR-LMB kolunda %73,2) CNS tutulumu yoktur. Birincil etkililik sonlanım noktası EFS'dir veburada bir olay hangisi önce olursa ikinci CYVE kürünü takiben kalıntıda canlı hücrelerintespit edilmesi ile kanıtlanan şekilde progresif hastalığın, relapsın, ikinci malignitenin,herhangi bir sebepten dolayı ölümün meydana gelmesi veya yanıt verilmemesi olaraktanımlanmıştır. İkincil etkililik sonlanım noktaları OS ve CR'dir (tam remisyon).

Yaklaşık 1 yıllık meydan izlem sonrasında yapılan önceden belirlenmiş ara analizde, primer sonlanım noktası EFS'de klinik açıdan anlamlı iyileşme gözlemlenmiştir ve 1 yıllık orantahminleri R-LMB kolunda %94,2'ye (%95 GA, %88,5 - %97,2) in LMB kolunda %81,5(%95 GA, %73,0 - %87,8) ve ayarlanmış Cox HR 0,33'tür (%95 GA, 0,14 - 0,79). Bu sonucagöre yapılan IDMC (bağımsız veri izleme komitesi) önerisini takiben, randomizasyondurdurulmuş ve LMB kolundaki hastaların rituximab alacak şekilde diğer gruba geçmelerineizin verilmiştir.

Birincil etkililik analizleri 3,1 yıllık bir medyan izlem ile 328 randomize hastada gerçekleştirilmiştir. Sonuçlar Tablo 14'te sunulmuştur.

Tablo 14: Birincil Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti (ITT popülasyonu)

3 yıllık OS oranları	%87,3 (%95 GA: %81,2, %91,6)	%95,1 (%95 GA: %90,5, %97,5)
CR oranı oranı	93,6% (95% GA: %88,2; %97,0)	94,0% (95% GA: %88,8, %97,2)

Birincil etkililik analizinde LMB kemoterapisine rituximabm eklenmesi ile sadece LMB kemoterapisine göre bir EFS faydası görülmüş ve ulusal grup, histoloji ve terapötik grubagöre ayarlama yapılarak bir Cox regresyon analizinin sonucu EFS HR 0,32 (%90 GA 0,17 -0,58) olmuştur. İki tedavi grubu arasında CR'ye ulaşan hasta sayısında önemli farklargözlemlenmese de, LMB kemoterapisine rituximabın eklenmesinin faydası OS şeklindekisekonder sonlanım noktasında da görülmüş ve OS HR 0,36 olmuştur (%95 GA, 0,16 - 0,81).

Avrupa İlaç Kurumu foliküler lenfoma ve CLL'li pediyatrik popülasyon ve CD20 pozitif diffüz büyük b-hücreli lenfomada doğumdan <6 aylığa kadar olan pediyatrik popülasyon alt setlerinintümünde rituximab ile yapılan çalışmaların sonucunun sunulması yükümlülüğünden feragatetmiştir. (Bkz. Bölüm 4.2.)

Romatoid artritte klinik deneyim

TNF-inhibitörlerine yetersiz yanıt veren hastalarda romatoid artritin semptom ve bulgularını hafifletmede rituximabın etkililiği ve güvenliliği, randomize, kontrollü, çift kör, çok merkezlipivotal bir çalışmada gösterilmiştir (Çalışma 1).

Çalışma 1, bir veya daha fazla TN^ inhibitörü tedavisine yetersiz yanıtı veya intoleransı olan 517 hastayı değerlendirmiştir. Uygun hastaların Romatoloji Amerikan Koleji'nin (ACR)kriterlerine göre teşhis edilen aktif romatoid artriti bulunmaktadır. Rituximab, 15 gün araylaayrılan iki intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Hastalara, MTX ile kombinasyon halinde2 x 1000 mg intravenöz rituximab infüzyonu veya plasebo infüzyonu uygulanmıştır. Tümhastalara ilk infüzyonu takiben eş zamanlı 2-7.günlerde 60 mg ve 8-14.günlerde 30 mg oralprednizon uygulanmıştır. Primer sonlanım noktası, 24. haftada bir ACR20 yanıtı elde edenhastaların oranıdır. Hastalar, 56.haftada ve 104.haftada radyografik değerlendirme dahil olmaküzere uzun süreli sonlanım noktaları için 24. haftanın ötesinde takip edilmiştir. Bu süre zarfında,orijinal plasebo grubundaki hastaların %81'i açık etiket eklenti çalışma protokolü altında 24.ve 56. haftalar arasında rituximab almıştır.

Erken artritli hastalarda rituximab çalışmaları (daha önce metotreksat tedavisi görmeyen hastalar ve metotreksata yetersiz yanıt veren ancak henüz TNF-alfa inhibitörleri ile tedaviedilmeyen hastalar) primer sonlanım noktalarını karşılamıştır. Özellikle maligniteler ve PMLgelişme riskine ilişkin yeterli uzun süreli rituximab tedavisiyle ilgili güvenlilik verileribulunmadığı için hastalarda rituximab kullanılmamalıdır.

Hastalık aktivitesi sonuçları

Rituximab metotreksat ile kombinasyon halinde ACR skorunda en az %20'lik bir iyileşme elde eden hastaların oranını, tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalara kıyasla önemli ölçüdeartırmıştır (Tablo 15). Tüm gelişim çalışmaları boyunca tedavi yararı, yaş, cinsiyet, vücut yüzeyalanı, ırk, önceki tedavi sayıları veya hastalık durumlarından bağımsız olarak hastalarda benzerolmuştur.

Ayrıca ACR yanıtının tüm bileşenlerinin (hassas ve şişmiş eklem sayısı, hasta ve hekim global

^{değerlendirmesi}, ^{sakatlık i}n^de^ksi ,skor^lasfeı^(HAQ),a%^ğEıfle^ğer^le^{ndirmesi ve C-Reaktif Proteinler}
Belge Dc(mıg/dL))aher\^^irindekliflikav® H^tatistiksebıolarak anlamlkigelrşmeler/akay.dıedilmiştir^giik-titck-ebys

Tablo 15: Çalışma 1'de primer sonlanım noktasında klinik yanıt sonuçları (ITT popülasyonu)

Sonuçt Plasebo + MTX Rituximab + MTX (2 x 1000 mg) Çalışma 1 N=201 N=298 ACR20 36 (%18) 153 (%51)*** ACR50 11 (%5) 80 (%27)*** ACR70 3 (%1) 37 (%12)*** EULAR yanıtı (iyi/orta) 44 (%22) 193 (%65)*** DAS'deki ortalama değişim -0,34 -1,83***

t 24 haftada sonuç Primer zaman noktasında plasebo + MTX'ten anlamlı fark: *** p < 0,0001

Metotreksat ile kombinasyon halinde rituximab ile tedavi edilen hastalar, tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalara kıyasla hastalık aktivite skorunda (DAS28) anlamlı olarak daha fazlaazalma sağlamıştır (Tablo 16). Benzer şekilde, Romatizmaya Karşı Avrupa Birliğinin(EULAR) iyi ila orta yanıtı, rituximab ve metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, tek başınametotreksat ile tedavi edilen hastalara kıyasla rituximab tedavisi ile anlamlı olarak daha fazlaolmuştur (Tablo 16).

Radyografik yanıt

Yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiştir ve modifiye Toplam Sharp Skorunda (mTSS) ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem boşluğu daralma skorundadeğişim olarak ifade edilmiştir.

Bir veya daha fazla TNF inhibitörü terapisine yetersiz yanıt veya intoleransı olan hastalarda yapılan Çalışma 1'de, rituximabın metotreksat ile kombinasyon halinde alınması, 56.haftadabaşlangıçta tek başına metotreksat alan hastalara kıyasla, daha az radyografik progresyongöstermiştir. Başlangıçta tek başına metotreksat alan hastaların %81'i ya 16-24 haftalarıarasında ya da 56. haftadan önce uzatma çalışmasında kurtarma tedavisi olarak rituximabalmıştır. Başlangıçta rituximab/MTX tedavisi alan hastaların daha yüksek bir oranının da 56hafta boyunca erozif progresyonu bulunmamaktadır (Tablo 16).

Tablo 16: 1 yılda radyografik sonuçlar (mITT popülasyonu)

Plasebo + MTX Rituximab + MTX (2 x 1000 mg) Çalışma 1 (n=184) (n=273) Başlangıçtan ortalama değişim: Modifiye toplam sharp skoru 2,30 1,01* Erezyon skoru 1,32 0,60* Eklem boşluğu daralma skoru 0,98 0,41** Radyografik değişim olmayan hastaların oranı %46 %53, NS Erozif değişim olmayan hastaların oranı Bil belpe. püven %52 i elektronik imza ile imzalanmıştır. %60, NS

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Çalışma 1'de başlangıçta plasebo + MTX'e randomize edilen 150 hasta, bir yıl kadar en az bir RTX + MTX tedavi kürü almıştır * p <0,05, ** p <0,001. Kısaltma: NS, anlamlı olmayan

Progresif eklem hasarı oranının inhibisyonu da uzun vadede gözlenmiştir. Çalışma 1'de 2 yılda radyografik analiz, tek başına metotreksat ile karşılaştırıldığında metotreksat ile kombinasyonhalinde rituximab alan hastalarda, yapısal eklem hasarı progresyonunun anlamlı olarakazaldığını ve aynı zamanda 2 yıllık süre boyunca eklem hasarı progresyonu olmayan hastaoranının anlamlı olarak daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Fiziksel işlev ve yaşam kalitesi sonuçları

Tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalara göre rituximab ile tedavi edilen hastalarda, sakatlık indeksi (HAQ-DI) ve yorgunluk (FACIT-Yorgunluk) skorlarında anlamlı azalmagözlenmiştir. HAQ-DI'de (bireysel toplam skor düşüşü > 0,22 olarak tanımlanan) klinik olarakönemli minimal bir fark (MCID) gösteren rituximab ile tedavi edilen hastaların oranları da tekbaşına metotreksat alan hastalardan daha yüksektir (Tablo 17).

SF-36'nın hem fiziksel sağlık skoru (PHS) hem de mental sağlık skorunda (MHS) anlamlı iyileşme ile birlikte sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde de belirgin iyileşme olduğu gösterilmiştir.Ayrıca, bu skorlar için anlamlı derecede daha yüksek oranda hasta MCID elde etmiştir (Tablo17).

Tablo 17: Çalışma 1'de 24. haftada Fiziksel İşlev ve Yaşam Kalitesi Sonuçları

Sonuçt	Plasebo + MTX	Rituximab + MTX (2 x 1000 mg)
	n=201	n=298
HAQ-DI'de ortalama değişim	0,1	_0 4***
% HAQ-DI MCID	%20	%51
FACIT-T'de ortalama değişim	-0,5	-9 1***
	n=197	n=294
SF-36 PHS'de ortalama değişim	0,9	5,8***
% SF-36 PHS MCID	%13	%48***
SF-36 MHS'de ortalama değişim	1,3	4 7**
% SF-36 MHS MCID	%20	%38*

t 24 haftada sonuç

Primer zaman noktasında plasebodan anlamlı fark: * p <0,05, ** p <0,001, *** p < 0,0001 MCID HAQ-DI > 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Otoantikor (RF ve veya anti-CCP) seropozitif hastalarda etkililik

Metotreksat ile kombinasyon halinde rituximab ile tedavi edilen Romatoid Faktör (RF) ve/veya anti-Siklik Sitrüline Peptid (anti-CCP)'e seropozitif hastalar, her ikisine negatif olan hastalarakıyasla artmış bir yanıt göstermiştir.

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda etkililik sonuçları tedaviye başlamadan önce otoantikor durumuna göre analiz edilmiştir. 24. haftada, başlangıçta RF ve/veya anti-CCP'ye seropozitifolan hastalar, seronegatif hastalara kıyasla anlamlı derecede artmış ACR20 ve 50 yanıt vermeolasılığına sahiptir (p = 0,0312 ve p = 0,0096) (Tablo 18). Bu bulgular, otoantikorseropozitifliğinin ACR70 elde etme olasılığını da anlamlı olarak arttırdığı 48. haftadaçoğaltılmıştır. 48. haftada seropozitif hastaların ACR yanıtları elde etme olasılığı, seronegatif

* 'Bu belge, güvenli eleKironık imza ıfe imzalanmıştır.

hastalara göre 2-3 kat daha fazla olmuştur. Seropozitif hastalar aynı zamanda seronegatif hastalara kıyasla DAS28-ESR'de anlamlı olarak daha büyük bir düşüş yaşamıştır (Şekil 1).

Tablo 18: Başlangıçtaki otoantikor durumuna göre etkililik özeti

24. Hafta 48. Hafta Seropositif (n=514) Seronegatif (n=106) Seropositif (n=506) Seronegatif (n=101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 EULAR yanıtı (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 DAS28-ESR'de ortalama değişim -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72

Anlamlılık düzeyleri * p <0,05, ** p <0,001, *** p <0,0001 olarak belirlenmiştir.

Çoklu kür tedavisi ile uzun süreli etkililik

Çoklu kürler boyunca metotreksat ile kombinasyon halinde rituximab ile yapılan tedavi, çalışılan tüm hasta popülasyonlarında belirgin olan ACR, DAS28-ESR ve EULAR yanıtlarıylagösterildiği gibi RA'nın klinik belirtileri ve semptomlarında sürekli iyileşmelere nedenolmuştur (Şekil 2). HAQ-DI skoru ile gösterildiği gibi fiziksel işlevde sürekli iyileşme ve HAQ-DI için MCID elde eden hastaların oranı gözlenmiştir.

Şekil 2: 4 tedavi kürü için ACR yanıtları (TNF inhibitörlerine yetersiz yanıt veren hastalarda her kürden 24 hafta sonra (hasta içinde, ziyaret dahilinde) (n = 146)

1 Kur 2 Kur3elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titek-ebys

Klinik laboratuvar bulgusu

Romatoid artriti olan toplam 392/3095 (%12,7) hasta, rituximab ile tedaviyi takiben klinik çalışmalarda ADA pozitif bulunmuştur. ADA'nın ortaya çıkışı, klinik bozulma ya da hastalarınçoğunda ardışık infüzyonlara karşı artan reaksiyon riski ile ilişkili değildir. ADA'nın varlığı,ardışık kürlerin ikinci infüzyonundan sonra infüzyonun kötüleşmesi veya alerjik reaksiyonlarile ilişkili olabilir.

Pediyatrik ^ popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, otoimmün artriti olan tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında rituximab ile yapılan çalışmaların bulgularını gönderme yükümlülüğünü kaldırmıştır. (Bkz. Bölüm 4.2.)

Granülomatöz polianjit (GPA) ve mikroskobik polianjitte (MPA) klinik deneyimYetişkinlerde remisyon indüksiyonu

GPA/MPA klinik çalışmasına (çalışma 1), ciddi aktif GPA(%75) ve MPA(24)'sı olan 15 yaş ve üzeri toplam 197 hasta dahil edilerek aktif karşılaştırmalı, randomize, çift-kör, çok merkezli,non-inferior bir çalışmada tedavi edilmiştir.

Hastalar 3-6 ay boyunca her gün oral siklofosfamid (2 mg/kg/gün) ve ardından azatioprin veya 4 hafta boyunca haftada bir rituximab (375 mg/m2) almak üzere 1:1 oranında randomizeedilmişlerdi. Her iki koldaki hastalar 1 ila 3 gün boyunca günde 1.000 mg pulse intravenöz(i.v.) metilprednizolon (veya eşdeğer-dozda başka bir glukokortikoid) ve ardından oralprednizon (1 mg/kg/gün, en fazla 80 mg/gün) almıştı. Prednizon azaltımı çalışma tedavisininbaşlamasından itibaren 6 ayda tamamlanmıştı.

Primer sonuç ölçütü 6. ayda tam remisyon sağlanmasıdır ve bu da Wegener Granülomatozisi için Birmingham Vaskülit Aktivite Skorunda (BVAS/WG) “0” ve glukokortikoid kullanımınınbırakılması olarak tanımlanmaktadır. Tedavi farkı için önceden belirlenen non-inferioritemarjini yüzde 20 olarak saptanmıştır. Çalışma, 6. ayda tam remisyon açısından rituximabınsiklofosfamide non-interferiote göstermiştir (Tablo 19).

Etkinlik hem GPA ve MPA teşhisi yeni konan hastalarda hem de nükseden hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir.

Tablo 19: 6.ayda tam remisyona erişen hastaların yüzdesi (tedavi meyilli popülasyon*)

Rituximab Siklofosfamid Tedavi farkı (rituximab- (n=99) (n=98) siklofosfamid) Oran %63,6 %53,1 %10,6 %95,1b GA (-%3,2, %24,3)a GA = güven aralığı. * En kötü durum ithamı a Non-inferiyorite gösterilmiştir, çünkü daha düşük sınır (-%3,2) önceden belirlenmiş non-inferiyorite marjinine (-%20) nazaran daha yüksektir. b % 95,1 güven seviyesi ara etkililik analizini açıklamak için ek bir 0,001 alfayı yansıtmaktadır.

Tablo 20: Hastalık durumuna göre 6 ayda tam remisyon

Belge D(

Rituximab Siklofosfamid Farkı (%95 GA) Tüm hastalar S Yeniıtainıi âlmiŞ NRZmx Bu belgtn=99ıli elektronik i <S3k0M0FyZ^^^56S3k0 n=98 Belge Tal^=48® si:https://ww W.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Relaps olan	n=51	n=50
Tam remisyon
Tüm hastalar	%63,6	%53,1	%10,6 (-3,2, 24,3)
Yeni tam almış	%60,4	%64,6	-%4,2 (-23,6, 15,3)
Relaps olan	%66,7	%42,0	%24,7 (5,8, 43,6)
Eksik verisi olan hastalar için en kötü durum it		hamı uygulanır

12 ve 18. ayda tam remisyon

Rituximab grubunda hastaların %48'i 12 ayda ve %39'u 18 ayda TY' a ulaşmıştır. Siklofosfamid (ve ardından tam remisyonun idamesi için azatioprin) ile tedavi edilenhastalarda, hastaların %39'u 12 ayda ve %33'ü 18 ayda TY' a ulaşmıştır. 12. aydan 18. ayakadar rituximab grubunda 8 relaps görülürken siklofosfamid grubunda dört relaps görülmüştür.

Laboratuvar değerlendirmeleri

Çalışmada rituximab ile tedavi edilen toplam 99 hastanın 23'ü (%23) 18 aya kadar ADA açısından pozitif bulunmuştur. Rituximab ile tedavi edilen 99 hastanın hiçbiri taramada ADAaçısından pozitif değildir. Remisyon çalışmasının indüksiyonunda ADA varlığının güvenlilikveya etkililik üzerinde belirgin bir eğilim veya olumsuz etkisi yoktur.

Yetişkinlerde idame tedavisi

Hastalık remisyonunda (88'si GPA, 24'ü MPA ve 5'i renal-sınırlı ANCA-ile bağlantılı vaskülit hastası olan) toplam 117 hasta ileriye dönük, çok merkezli, kontrollü, açık uçlu birçalışmada azatiyoprin (59 hasta) veya rituximab (58 hasta) alacak şekilde rastgele gruplaraayrılmıştır. Çalışmaya dahil edilen hastalar 21 ila 75 yaş arasındadır ve yeni teşhiskonulmuştur ya da glukokortikoidler ve puls siklofosfamid ile kombine tedaviyi takiben tamremisyonda relaps eden hastalıkları mevcuttur. Hastaların çoğunluğu teşhiste veyahastalıklarının seyri esnasında ANCA-pozitiftir; GPA veya MPA ya da renal sınırlı ANCA-ile bağlantılı vaskülit ya da her ikisinin klinik bir fenotipi ile histolojik olarak doğrulanmışnekrotizan küçük-damar vaskülitleri vardır.

Remisyon indüksiyonu terapisine araştırmacının kararına göre uygulanan, 4 ila 6 ay sonrasında remisyon sağlanana dek bazı hastalarda öncesinde metilprednisolon puls ve puls siklofosfamidverilen IV prednison dahildir. Bu esnada, ve son siklofosfamid pulsundan sonra en fazla 1 ayiçerisinde hastalar ya rituximab (iki hafta ara ile (1. Gün ve 15. Günde) iki 500 mg IVinüfzyonunu takiben 18 ay boyunca her 6 ayda bir 500 mg IV) ya da azatiyoprin (12 ay boyunca2 mg/kg/günlük bir dozda ve 6 ay boyunca 1,5 mg/kg/günlük bir dozda ve 4 ay boyunca 1mg/kg/günlük bir dozda oral olarak verilecek (bu 22 ay sonrasında tedavi kesilecektir)) alacakşekilde rastgele gruplara ayrılmıştır. Prednison tedavisi azaltılmış ve randomizasyondan sonraen azından 18 ay boyunca düşük bir dozda (yaklaşık günde 5 mg) tutulmuştur. Prednisondozunun azaltılması ve 18. aydan sonra prednison tedavisinin durdurulması kararıaraştırmacının takdirine bırakılmıştır.

Tüm hastalar 28. aya kadar (son rituximab infüzyonu veya azatiyoprin dozundan sonra sırasıyla 10 veya 6 ay boyunca) izlenmiştir. CD4+ T-lenfosit sayımları her milimetre küp başına 250'dendaha az olan tüm hastalar için

Pneumocystis jirovecii

pnömonisi profilaksisi gerekmiştir.

Primer sonlanım noktası ölçütü 28. ayda önemli relaps oranıdır.

Bulgular

28. ayda, (vaskülit aktivitesinin organ yetmezliği veya hasarına yol açabilecek veya

ortaya çıkması olarak tanımlanan) önemli relaps rituximab grubunda 3 hastada (%5) ve azatiyoprin grubunda 17 hastada (%29) görülmüştür (p=0,0007). (Yaşamı tehdit etmeyenveya başlıca organ hasarına yol açmayan) önemsiz relapslar rituximab grubundaki yedihastada (%12) ve azatiyoprin grubundaki sekiz hastada (%14) meydana gelmiştir.

Kümülatif insidans oranı eğrilerinde ilk önemli relapsa kadar geçen sürenin rituximab alan hastalarda 2. aydan başlamak üzere daha uzun olduğu ve 28. aya kadar sürdüğügörülmüştür (Şekil 3).

Şekil 3:

Önemli Relaps Görülen Gönüllülerin Sayısı Azatiyoprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 Risk altındaki Gönüllülerin sayısı Azatiyoprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0

Not: Olay görülmemesi halinde hastalar 28. ayda sansürlenmiştir.

Laboratuvar değerlendirmeleri

İdame terapisi klinik çalışmasından rituximab ile tedavi edilen 34 hastadan toplam 6'sında (%18) ADA gelişmiştir. İdame terapisi klinik çalışmasında ADA'nın varlığından dolayı belirginbir trend ya da güvenlilik veya etkililik üzerinde negatif bir etki görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Granülomatozisli volianiitis (GPA) ve mikroskobik volianiitis (MPA)

Çalışma No. WA25615 (PePRS) 25 pediyatrik ( > 2 ila <18 yaş) şiddetli, aktif GPA veya MPA hastası üzerinde yapılan çok merkezli, açık uçlu, tek kollu, kontrolsüz bir çalışmadır.Çalışmadaki hastaların medyan yaşı 14'tür (aralık: 6-17 yaş) ve hastaların çoğunluğu (20/25[%80]) kız çocuklardır. Başlangıçta toplam 19 hastada (%76) GPA ve 6 hastada (%24) MPAmevcuttur. On sekiz hastada (%72) (13 GPA ve 5 MPA hastası) çalışmaya kayıt esnasında yeniteşhis konulmuş hastalık bulunurken 7 hastada (6 GPA hastası ve 1 MPA hastası) relaps edenhastalık mevcuttur.

Çalışmanın tasarımı maksimum 54 aya . (4,5 yıl) kadar olmak üzere, minimum 18 aylık bir izlem

. . Bu belge, güvenli elektrdmlc imza ile imzalanmıştır. ,..,. ^

ile 6 aylık bir remisyon indüksiyon fazından ol

öncesinde minimum 3 doz IV metilprednisolon (30 mg/kg/gün, 1 g/gün geçmeyecek şekilde) almıştır. Klinik olarak gerekliyse, IV metilprednizolonun ek günlük dozları (üçe kadar)verilebilir. Remisyon indüksiyonu rejimi 6. ayda 0,2 mg/kg gün minimuma (maks 10 mg/gün)düşürülen 1 mg/kg/gün dozda (maks 6/ mg/gün) oral prednisolon veya prednison ilekombinasyon halinde, çalışmanın 1, 8, 15 ve 22. günlerinde 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozdahaftada bir dört IV rituximab infüzyonundan oluşmuştur. Remisyon indüksiyonu fazındansonra, hastalar araştırmacının kararı uyarınca PVAS remisyonunun korunması ve (progresifhastalık veya alevlenme de dahil) hastalık aktivitesinin kontrolü veya ilk remisyonunsağlanması amacıyla 6. ay veya sonrasında rituximab alabilmiştir.

25 hastanın tümü 6 aylık remisyon indüksiyonu fazı için dört adet haftada bir IV infüzyonunun tümünü tamamlamıştır. 25 hastadan toplam 24'ü en azından 18 aylık izlemi tamamlamıştır.

Bu çalışmanın hedefleri (> 2 ila <18 yaşındaki) pediyatrik GPA ve MPA hastalarında rituximabın güvenliliği, PK parametreleri ve etkililiğinin değerlendirilmesidir. Çalışmanınetkililik hedefleri Pediyatrik Vaskülit Aktivitesi Skoru (PVAS) kullanılarak keşifsel açıdan veesasen değerlendirilmiştir (Tablo 21).

6. ayda kümülatif Glukokortikoid dozu (IV ve Oral):

WA25615 çalışmasındaki 25 hastadan yirmi dördünde (%96) protokolde tanımlanmış olan oral steroid azaltma döneminde 6. aya kadar veya 6. ayda oral glukokortikoidin 0,2 mg/kg/güne(veya 10 mg/günden az veya bundan düşük bir doza) indirilmesi sağlanmıştır.

1. Haftadan (medyan= 45 mg prednison eşdeğer dozu [IQR: 35 - 60]) 6. Aya (medyan= 7,5 mg [IQR: 4-10]) kadar medyan toplam oral glukokortikoid kullanımında bir azalma gözlemlenmişve bu azalma 12. ayda (medyan = 5 mg [IQR: 2-10]) ve 18. ayda (medyan =5 mg [IQR: 1-5])da korunmuştur.

İzlem Tedavisi

Çalışmanın Toplam Süresi boyunca, hastalar 4 ila 28 rituximab infüzyonu almıştır (en çok 4,5 yıl [53,8 ay]). Hastalar, araştırmacının kararı uyarınca yaklaşık her 6 ayda bir en fazla 375mg/m² + 4 rituximab almıştır. Toplamda, 25 hastadan 17'si (%68) Ortak Kapanışa dek 6. Ayveya sonrasında ek rituximab tedavisi görmüş ve bu 17 hastadan 14'ü 6. ay ile 18. ay arasındaek rituximab tedavisi almıştır.

Tablo 21: Çalışma No. WA25615 (PePRS) - 1, 2, 4, 6, 12 ve 18. Aylarda PVASRemisyonu

PVAS Remisyonu görülen Yanıt Verenlerin Sayısı (yanıt oranı [%])

n=25

Laboratuvar değerlendirmeleri

Toplam 4/25 hastada (%16) çalışmanın toplam süresi boyunca ADA gelişmiştir. Sınırlı veriler ADA pozitif hastalarda gözlemlenen advers reaksiyonlarda gözlemlenen bir trend olmadığınıgöstermektedir.

GPA ve MPA klinik çalışmasında ADA'nın varlığından dolayı belirgin bir trend ya da güvenlilik veya etkililik üzerinde negatif bir etki görülmemiştir.

Avrupa İlaç Kurumu şiddetli, aktif GPA veya MPA hastası olan <2 yaşındaki pediyatrik popülasyonda rituximab ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması yükümlülüğündenferagat etmiştir. (Bkz. Bölüm 4.2.)

Pemfigus vulgaris'te klinik deneyim

PV Çalışması 1 (Çalışma No. ML22196)

Bu randomize, açık uçlu, kontrollü, çok merkezli çalışmada rituximabın kısa süreli, düşük dozlu glukokortikoid (prednison) terapisi ile kombinasyon halindeki etkililiği ve güvenliliği ortaşiddette ila şiddetli pemfigus vulgarisi (74 pemfigus vulgaris [PV] ve 16 pemfigus foliaseus[PF]) olan yeni teşhis edilmiş hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 19 ila 79 yaşlarıarasındadır ve daha önce pemfigus için terapi almamıştır. Harman kriterleri ile tanımlananhastalığın şiddetine göre PV popülasyonunda, rituximab grubundaki hastaların 5'i (%13) ilestandart prednison grubundaki hastaların 3'ünde (%8) orta şiddette hastalık, ve rituximabgrubundaki hastaların %33'ü (%87) ile standart dozda prednison grubundaki hastaların 33'ünde(%92) şiddetli hastalık mevcuttur.

Hastalar başlangıçta hastalığın şiddetine (orta şiddette veya şiddetli) göre sınıflandırılmış ve ya rituximab ve düşük dozda prednison ya da standart dozda prednison alacak şekilde 1: 1 oranındagruplara ayrılmıştır. Rituximab grubuna alınan hastalar başlangıçta Çalışmanın 1. Günündeorta şiddette hastalıkları olması halinde 3 ay içerisinde azaltılarak kesilen 0,5 mg/kg/gün oralprednison ya da şiddetli hastalıkları olması halinde 6 ay içerisinde azaltılarak kesilen 1mg/kg/gün oral prednison ile kombinasyon halinde 1000 mg'lik bir intravenöz rituximabinfüzyonu ve Çalışmanın 15. Gününde 1000 mg'lik ikinci bir intravenöz infüzyon almıştır.Rituximabın idame infüzyonları.

12 ve 18. aylarda 500 mg uygulanmıştır. Standart dozda prednison grubuna alınan hastalar başlangıçta orta şiddette hastalıkları olması halinde 12 ay içerisinde azaltılarak kesilen 1mg/kg/gün oral prednison ya da şiddetli hastalıkları olması halinde 18 ay içerisinde azaltılarakkesilen 1,5 mg/kg/gün oral prednison almıştır.

Rituximab grubunda relaps görülen hastalara tekrar başlatılan veya arttırılan bir prednison dozu ile kombinasyon halinde 1000 mg'lik ek bir rituximab infüzyonu yapılmasına izin verilmiştir.İdame ve relaps infüzyonları önceki infüzyonu takiben en az 16 haftadan daha kısa süredeuygulanmamıştır.

Çalışmanın birincil hedefi iki ay veya daha uzun bir süre boyunca prednison terapisi

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-eBys

kullamlmaksızm (CRoff > 2 ay) 24. ayda tam remisyondur (tam epitelizasyon ve yeni ve/veya bilinen lezyonların olmaması).

PV Çalışması 1'in Sonuçları

Çalışmada PV hastalarında 24. ayda CRoff > 2 ay sağlanmasında rituximab ve düşük dozda prednisonun standart dozda prednisona göre istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar verdiğigörülmüştür (Bkz. Tablo 22).

Tablo 22: 24. ayda iki ay veya daha uzun süre kortikosteroid terapisinden tam remisyon sağlanan PV hastalarının yüzdesi (Tedavi Amaçlı Popülasyon - PV)

Rituximab + Prednison Prednison N=36 p-değeri a %95 GAb N=38 Yanıt Verenlerin 34 (%89,5) 10 (%27,8) <0,0001 %61,7 (38,4, 76,5) Sayısı (yanıt oranı [%]) ap-değeri orta-p düzeltmesi ile Fisher kesin testindendir. b %95 güven aralığı düzeltilmiş Newcombe aralığıdır

24 aylık tedavi dönemi boyunca prednison terapisi almayan veya minimal oranda terapi alan (günde 10 mg veya daha düşük prednison dozu) rituximab artı düşük dozda prednisonhastalarının sayısının standart dozda prednison hastaları ile karşılaştırılmasında rituximabınsteroidlerden kaçınılmasını sağlayan bir etkisi olduğu görülmüştür (Şekil 4).

Şekil 4: Zaman içerisinde kortikosteroid terapisi görmeyen veya minimum

Post hoc geriye dönük laboratuvar değerlendirmesi

Rituximab ile tedavi edilen toplam 19/34 PV hastasının (%54) ADA antikoru testleri 18. ayda pozitif sonuç vermiştir. ADA oluşumunun rituximab ile tedavi edilen PV hastalarında klinikaçıdan anlamı belirsizdir.

PV Çalışması 2 (Çalışma No. WA29330)

Randomize, çifte kör, çift plasebolu, aktif-komparatörlü, çok merkezli bir çalışmada, rituximabın mikofenolat mofetile (MMF) kıyasla etkililiği ve güvenliliği çalışmaya kayıtesnasında 60-120 mg/gün oral prednison veya eşdeğerini (1,0-1,5 mg/kg/gün) alan ve 1. Günde60 ila 80 mg/kg'lik bir dozab(uiaiıAâfiakeişekiUdead0zuaiazalt4lan orta şiddette ila şiddetli PVBelge

MfgF¥ttteştesi

konulmuştur ve (Pemfigus Hastalık Alanı İndeksi, PDAI aktivite skoru > 15 olarak tanımlanan) orta şiddette ila şiddetli hastalık kanıtları mevcuttur.

Yüz otuz beş hasta 24. Haftada dozun azaltılarak 0 mg/gün prednisona indirilmesi amacıyla 60 ila 80 mg oral prednison ile kombinasyon halinde olacak şekilde 1. Gün, 15. Gün, 24. Hafta ve26. Hafta uygulanan rituximab 1000 mg veya 52 hafta boyunca oral MMF 2 g/gün ile tedavialacak şekilde rastgele gruplara ayrılmıştır.

Bu çalışmanın birincil etkililik hedefi 52. haftada rituximabın hasta 0 mg/gün prednison veya eşdeğerini alırken lezyonların yeni aktif lezyonlar olmayacak şekilde iyileşmesi (yani 0şeklindeki bir PDAI aktivite skoru) olarak tanımlanan tam remisyonun sürdürülmesi ve buyanıtın 52 haftalık tedavi dönemi boyunca en azından 16 ardışık hafta boyunca muhafazaedilmesindeki etkililiğinin MMF'yı kıyasla değerlendirilmesidir.

PVÇalışması 2'in Sonuçları

Çalışmada PV hastalarında 52. haftada rituximabın azaltılan bir oral kortikosteroid kürü ile kombinasyon halinde CRoff kortikosteroid > 16 hafta sağlanmasında MMF'ye göre üstünlüğügösterilmiştir (Tablo 23). mlTT popülasyonundaki hastaların çoğunluğuna yeni teşhiskonulmuştur (%74) ve hastaların %26'sında bilinen hastalık vardır (hastalığın süresi > 6 aydırve PV için daha önce tedavi görmüşlerdir).

Tablo 23: 52. haftada 16 hafta veya daha uzun süre kortikosteroid terapisinden

uzun süreli tam remisyon sağlanan PV hastalarının yüzdesi (Değiştirilmiş Tedavi

	Rituxima b (n=62)	MMF (N=63 )	Fark (%95 GA)	p-değeri
Y anıt Verenlerin Sayısı (yanıt oranı[%])	25 (%40,3) 19 (%39,6)	6 (%9,5) 4 (%9,1)	%30,80 (%14,70, %45,15)	<0,0001
Yeni teşhis konulmuş	6 (%42,9)	2 (%10,5)
hastalar Hastalığı
MMF = Mikofenolat mofetil GA = Güven Aralığı. Y eni teşhis konulmuş hastalar= hastalığının süresi < 6 ay olan veya PV için daha önce tedavi görmemiş hastalar Hastalığı bilinen hastalar = hastalığının süresi > 6 olan ve daha önce PV için tedavi görmüş olan hastalar.

(Kümülatif oral kortikosteroid dozu, hastalık alevlenmelerinin toplam sayısı ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi ile ölçülen değişiklik de dahil olmaküzere) tüm ikincil parametrelerin değerlendirilmesi ile rituximabın MMF'yı kıyasla tümistatistiksel olarak anlamlı sonuçları doğrulanmıştır. İkincil sonlanım noktaları üzerinde yapılantestler çokluluk açısından kontrol edilmiştir.

Glukokortikoid maruziyeti

Kümülatif oral kortikosteroid dozu rituximab ile tedavi edilen hastalarda anlamlı şekilde daha düşüktür. 52. haftada medyan (min, maks) kümülatif prednison dozu rituximab grubunda 2775

e.gov.tr/saglik-titck-ebys

Hastalığın alevlenmesi

Toplam hastalık alevlenmeleri sayısı rituximab ile tedavi edilen hastalarda MMF'ye göre istatistiksel olarak daha düşüktür (6'ya karşılık 44, p <0,0001) ve en azından bir kez hastalığıalevlenen hastaların sayısı daha azdır (%8,1'e karşılık %41,3).

Laboratuvar değerlendirmeleri

52. haftada, toplam 20/63 (%31,7) (19'u tedaviyle indüklenen ve 1'i tedaviyle artan) rituximab ile tedavi edilen PV hastasının ADA testi pozitif çıkmıştır. ADA'nın varlığının PV Çalışması2'de güvenlilik veya etkililik üzerinde belirgin negatif bir etkisi görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Yetişkin Hodgkin dışı lenfoma

Tekli ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyon halinde tek veya çok sayıda rituximab infüzyonu alan (uygulanan rituximab dozları 100 ile 500 mg/m2 arasında değişmiştir) 298 NHLhastasında yürütülen bir popülasyon farmakokinetiği analizi temelinde, spesifik olmayanklerens (CL1), B hücreleri veya tümör yüküne katkıda bulunması olası spesifik klerens (CL2)ve santral kompartıman dağılım hacmi (V1) için tipik popülasyon tahminleri sırasıyla 0,14L/gün, 0,59 L/gün ve 2,7 L'dir. Rituximabın hesaplanan medyan terminal eliminasyonyarılanma ömrü 22 gündür (aralık, 6,1 ila 52 gün). Başlangıç CD19-pozitif hücre sayımları veölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu, 4 haftalık doz boyunca intravenöz infüzyon olarak 375mg/m2 verilen 161 hastadan verilerde rituximabın CL2'sindeki değişkenliğin bir kısmınakatkıda bulunmuştur. Daha yüksek CD19-pozitif hücre sayımlarına veya tümör lezyonlarınasahip hastalar daha yüksek CL2'ye sahiptir. Bununla birlikte, CD19-pozitif hücre sayımları vetümör lezyon boyutu için düzeltme sonrası CL2 için bireyler arası değişkenliğin büyük kısmıdevam etmiştir. V1 vücut yüzey alanı (BSA) ve CHOP tedavisine göre değişmiştir. SırasıylaBSA'daki aralık (1,52 ila 2,32 m2 ) ve eşzamanlı CHOP tedavisinin katkıda bulunduğu V1'dekibu değişkenlik (%27,1 ve %19,0) nispeten küçüktür. Yaş, cinsiyet ve WHO performans durumurituximabın farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu analiz test edilenkovaryatlardan herhangi biri ile rituximab dozunun ayarlanmasının farmakokinetikdeğişkenliğinde anlamlı bir azalma ile sonuçlanmasının beklenmediğini düşündürmektedir.

375 mg/m²'lik dozdaki rituximab, daha önce rituximab almamış olan 203 NHL hastasına 4 doz için haftada bir intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Dördüncü infüzyonu takibenortalama Cmaks 486 mikrogram/mL'dir (aralık, 77,5 - 996,6 mikrogram/mL). Rituximab sontedavinin tamamlanmasından 3-6 ay sonra hastaların serumunda saptanabilecek düzeydedir.

375 mg/m²'lik bir dozda rituximab, NHL'li 37 hastaya 8 doz için haftada bir intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Ortalama Cmaks, başarılı her bir infüzyonla artmış ve ilkinfüzyondan sonra 243 mikrogram/mL'ye (aralık 16 - 582 mikrogram/mL) sekizinciinfüzyondan sonra ise 550 mikrogram/mL'ye (aralık, 171-1177 mikrogram/mL) çıkmıştır.

6 kür CHOP kemoterapisi ile kombinasyonda, 375 mg/m²'lik 6 infüzyon olarak uygulandığında rituximabın farmakokinetik profili, tek başına rituximab ile gözlenenle benzerdir.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL

Bu belge

büyük olan 35 hastalık bir alt sette incelenmiştir. PK iki yaş grubu (>3 ila <12 yaşa karşılık (>12 ila <18 yaş) için karşılaştırılabilirdir. İki indüksiyon siklusunun (1 ve 2. siklus) herbirinde 375 mg/m²'lik iki rituximab IV infüzyonunu takiben konsolidasyon sikluslarının herbirinde (3 ve 4. siklus) 375 mg/m²'lik bir rituximab IV infüzyonundan sonra, maksimumkonsantrasyon 347 pg/mL'lik bir geometrik ortalamayı takiben sonrasında daha düşükgeometrik ortalama maksimum konsantrasyonlar (4. Siklus: 247 ^g/mL) ile dördüncüinfüzyondan (2. siklus) sonra en yüksek olmuştur. Bu doz rejimi ile, çukur seviyelerimuhafaza edilmiştir (geometrik ortalamalar: 41,8 ^g/mL (doz-öncesi Siklus 2; 1 siklustansonra), 67,7 ^g/mL (doz öncesi Siklus 3, 2 siklustan sonra) ve 58,5 ^g/mL (doz-öncesi Siklus4 ve 3 siklustan sonra)). 3 yaşında ve daha büyük pediyatrik hastalarda medyan eliminasyonyarı ömrü 26 gündür.

Rituximabın pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL hastalarındaki PK özellikleri yetişkin NHL hastalarında gözlemlenene benzerdir.

> 6 ay ila <3 yaş grubunda PK verisi mevcut olmasa da, popülasyon PK tahmini bu yaş grubunda > 3 yaşa kıyasla karşılaştırılabilir sistemik maruziyeti (EAA, Cçukur)desteklemektedir (Tablo 24). Başlangıçta daha küçük tümör boyutu daha düşük zamana bağlıklirensten dolayı daha yüksek maruziyet ile bağlantılı olsa da farklı tümör boyutlarındanetkilenen sistemik maruziyetler etkili olan ve kabul edilebilir bir güvenlilik profiline sahipolan maruziyet aralığında kalmıştır.

Tablo 24: Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL'de Rituximab Dozlama Rejimini takiben

Yaş grubu > 6 ay ila <3 yaş > 3 ila <12 yaş > 12 ila <18 yaş Cçukur (ng/mL) 47,5 (0,01-179) 51,4 (0,00-182) 44,1 (0,00-149) EAA I-4 SIKLUS (gg*gün/mL) 13501 (278-31070) 11609 (135-31157) 11467 (110-27066)

Sonuçlar medyan (min-maks) olarak sunulmuştur, Cçukur doz-öncesi Siklus 4'tür.

Kronik lenfositik lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, intravenöz infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/m², sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m²'ye artılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15), 408mikrogram/mL'dir (97-764 mikrogram/mL aralığında).

Romatoid artrit

İki hafta arayla uygulanan 1.000 mg dozundaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, ortalama terminal yarılanma ömrü 20,8 gün (8,58 ila 35,9 gün aralığında), ortalama sistemikklerens 0,23 L/gün (0,091 ile 0,67 L/gün aralığında) ve ortalama kararlı hal dağılım hacmi 4,6L (1,7 ile 7,51 L aralığında) olmuştur. Aynı verilere ait popülasyon farmakokinetik analizi,sistemik klerens ve yarılanma ömrü için 0,26 L/gün ve 20,4 gün olmak üzere benzer ortalamadeğerleri göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizleri vücut yüzey alanı ve cinsiyetfarklılıklarının, farmakokinetik parametreler arasındaki bireyler arası farkı açıklayan en anlamlıortak değişken olduğunu göstermiştir. Vücut yüzey alanı ayarlanmasından sonra, erkeklerdekadınlara göre daha büyük dağılım hacmi ve daha hızlı klerens görülmüştür. Cinsiyet kaynaklıfarmakokinetik farklılıklar klinik olarak ilişkili bulunmamakta ve doz ayarlanmasınıgerektirmemektedir. Karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili farmakokinetik veri

1 + J belge

bulunmamaktadır.

Rituximabm farmakokinetiği, dört çalışmada 1 ve 15. günlerde 500 mg ve 1000 mg olmak üzere iki intravenöz (IV) dozu takiben değerlendirilmiştir. Tüm bu çalışmalarda, rituximabmfarmakokinetiği çalışılan sınırlı doz aralığı boyunca dozla orantılı olmuştur. İlk infüzyonutakiben serum rituximab için ortalama Cmaks 2 x 500 mg doz için 157 ila 171 mikrogram/mLarasındadır ve 2 x 1000 mg doz için 298 ila 341 mikrogram/mL arasındadır. İkinci infüzyondansonra, ortalama Cmaks 2 x 500 mg doz için 183 ila 198 ^g/mL arasındadır ve 2 x 1000 mg doziçin 355 ila 404 mikrogram/mL arasındadır. Ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 2 x 500mg doz grubu için 15 ila 16 gün arasında ve 2 x 1000 mg doz grubu için 17 ila 21 gün arasındadeğişmiştir. Ortalama Cmaks, her iki doz için ilk infüzyona kıyaslandığında ikinci infüzyondansonra %16 ila %19 daha yüksektir.

Rituximabın farmakokinetiği, ikinci kürde yeniden tedavi üzerine 500 mg ve 1000 mg olan iki intravenöz (IV) dozların ardından değerlendirilmiştir. İlk infüzyonu takiben serum rituximabiçin ortalama Cmaks, 2 x 500 mg doz için 170 ila 175 mikrogram/mL ve 2 x 1000 mg doz için317 ila 370 mikrogram/mL'dir. İkinci infüzyonu takiben Cmaks, 2 x 500 mg doz için 207mikrogram/mL ve 2 x 1000 mg doz için 377 ila 386 mikrogram/mL arasındadır. İkinci infüzyonsonrası, ikinci kürün ardından, ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 2 x 500 mg doz için19 gündür ve 2 x 1000 mg doz için 21 ila 22 gün arasındadır. Rituximab için PK parametreleriiki tedavi kürü boyunca karşılaştırılabilirdir.

Anti-TNF'e yetersiz yanıt veren popülasyondaki farmakokinetik (PK) parametreler, aynı doz rejimini takiben (2 x 1000 mg, intravenöz, 2 hafta arayla), maksimum ortalama 369 ^g/mLserum konsantrasyonu ve ortalama 19.2 gün terminal yarı ömrü ile benzerdir.

Granülomatöz polianjit (GPA) ve mikroskobik polianjit (MPA)

Yetişkin popülasyon

Dört doz olacak şekilde haftada bir kez 375 mg/m² rituximab alan 97 granülomatozisli polianjitis ve mikroskobik polianjitis hastasındaki verilerin popülasyon farmakokinetikanalizine göre, tahmini medyan terminal eliminasyon yarı ömrü 23 gündür (9 ila 49 günaralığında). Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila0,726 L/gün aralığında) ve 4,50 L'dir (2,25 ila 7,39 L aralığında). İlk 180 gün boyuncamaksimum konsantrasyon (Cmaks) sırasıyla, 180. Günde minimum konsantrasyon (C180) ve180 gün boyunca eğrinin altındaki kümülatif alan (AUC180) (medyan [aralık]) 372,6 (252,3533,5) mcg/mL, 2,1 (0-29.3) mcg/mL ve 10302 (3653-21874) mcg/mL/gün'dür. Bu hastalardarituximabın FK parametreleri romatoid artrit hastalarında gözlenene benzer görünmektedir.

Pediyatrik Popülasyon

Dört doz için haftada bir kez 375 mg/ m rituximab alan GPA ve MPA'lı 25 çocuğun (6-17 yaş) popülasyon farmakokinetik analizine göre, tahmini medyan terminal eliminasyon yarıömrü 22 gündür (aralık, 11 ila 42). günler). Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmisırasıyla 0,221 L/gün (aralık, 0, 0996 ila 0,381 L/gün) ve 2,27 L (1,43 ila 3,17 L aralığında)idir. İlk 180 gün boyunca maksimum konsantrasyon (Cmax), 180. günde minimumkonsantrasyon (C180) ve 180 gün boyunca eğrinin altındaki kümülatif alan (AUC180) (medyan[aralık]) sırasıyla 382.8 (270.6-513.6) pg/mL, 0.9 (0-17.7) ^g/mL ve 9787 (4838-20446)^g/mL*gündür. GPA veya MPA'lı pediyatrik hastalarda rituximabın PK parametreleri, birzamanlar klirens ve dağılım parametrelerinin hacmi üzerindeki BSA etkisi hesaba katıldığında,GPA veya MPA'lı yetişkinlerdekine benzerdir.

Bu belge

Belge Do

Pemfigus vulgaris

1, 15, 168 ve 182. günlerde rituximab 1000 mg alan yetişkin PV hastalarındaki PK parametreleri Tablo 25'te özetlenmiştir.

Tablo 25:PV Çalışması 2'den yetişkin PV hastalarında popülasyon PK değerleri

Parametre İnfüzyon _Siklusu_ 1000 mg'lik 1. siklus 1. Gün ve 15. Gün N=67 1000 mg'lik 2. siklus 168. Gün ve 182.Gün N=67 Terminal Yarı Ömür (gün) 21,0 26,5 Medya (9,3-36,2) (16,4-42,8) Klirens (L/gÜn) Ortalama 391 247 (Aralık) (159-1510) (128-454) Merkezi Dağılım Hacmi (L) 3,52 3,52 Ortala (2,48-5,22) (2,48-5,22) ma

İlk iki rituximab uygulamasını takiben (1. ve 15. günde, 1. siklusa karşılık gelir), PV'li hastalarda rituximabın FK parametreleri GPA / MPA ve RA hastalarında olanlara benzerdir.Son iki uygulamanın ardından (168. ve 182. günlerde, 2. siklusta), rituximab klirensi azalırkenmerkezi dağılım hacmi değişmeden kalmıştır.

Biyotransformasyon:

Hodgkin dışı lenfoma

Veri bulunmamaktadır.

Kronik lenfositik lösemi

Veri bulunmamaktadır.

Romatoid artrit

Veri bulunmamaktadır.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Veri bulunmamaktadır.

Pemfigus vulgaris

Veri bulunmamaktadır.

Dağılım:

Hodgkin dışı lenfoma

Tek bir ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyonda rituximabın tek ya da çoklu infüzyonlarını alan 298 NHL hastasının farmakokinetik analizine dayanarak, muhtemelen Bhücreleri ya da tümör yükünün katkıda bulunduğu spesifik olmayan klirensin (KLı), spesifik

klirensin (KL2) tipik hasta grubu tahminleri ve santral dağılım hacmi (Vı), sırasıyla 0,14 L/gün, 0,59 L/gün ve 2,7 L'dir.

Kronik lenfositik lösemi

Veri bulunmamaktadır.

Romatoid artrit

Popülasyon farmakokinetiği analizi, vücut yüzey alanı ve cinsiyetin, farmakokinetik parametrelerdeki bireysel farklılıkları açıklayan en anlamlı kovaryantlar olduğunu ortayakoymuştur. Vücut yüzey alanı uyarlamasının sonucunda, tedaviye dahil olan kadınlara oranla,erkeklerde dağılım hacmi daha yüksek ve klerens daha hızlıdır. Cinsiyete bağlı farmakokinetikfarklılıklar klinik olarak anlamlı bulunmamıştır ve doz ayarlamasına gerek görülmemiştir.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Rituximabın ortalama klirensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (aralık 0,116 - 0,726 L/gün) ve 4,50 L'dir (aralık 2,25 - 7,39 L). GPA ve MPA hastalarında rituximabın PKparametreleri RA hastalarında gözlemlenene benzer görünmektedir (bakınız yukarıdakibölüm).

Pemfigus vulgaris

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Hodgkin dışı lenfoma

Rituximabın tahmini medyan terminal eliminasyon yarı ömrü 22 gündür (aralık 6,1-52 gün). Bazal CD19-pozitif hücre sayıları ve ölçülebilir tümör lezyonlarının büyüklüğü, 4 haftalıkdozlar için intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m² verilen 161 hastadan elde edilen verilerderituximabın KL2'sindeki bazı değişkenlere katkıda bulunmuştur. Daha yüksek CD19-pozitifhücre sayısı veya tümör lezyonları olan hastalar daha yüksek bir KL2'ye sahiptir. Bununlabirlikte, CD19-pozitif hücre sayıları ve tümör lezyon boyutuna yönelik düzeltmeden sonra,bireyler arası değişkenliğin büyük bir bileşeni KL2 için kalmıştır. V1, vücut yüzey alanı (BSA)ve CHOP tedavisi ile değişmiştir. V1'deki bu değişkenlik sırasıyla (%27,1 ve %19,0),BSA'daki çeşitlilik (1,53-2,32 m²) ve eşzamanlı CHOP tedavisinin katkısıyla nispetenküçüktür.

Kronik lenfositik lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/m2 , sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m2 'ye artırılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m2 'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15), 408mcg/mL (97-764 mcg/mL aralığında), ortalama terminal yarılanma ömrü de 32 gündür (14- 62gün aralığında).

Romatoid artrit

İki hafta arayla 1000 mg'lık bir dozda iki rituximab intravenöz infüzyonunu takiben, ortalama terminal yarı ömrü 20,8 gündür (aralık 8,58 - 35,9 gün), ortalama sistemik klirensi 0,23 L/gün(aralık 0,091 - 0,67 L/gün) ve ortalama kararlı dağılım hacmi 4,6 L'dir (aralık 1,7 - 7,51 L).Aynı verilerin popülasyon farmakokinetik analizi, sistemik klirens ve yarılanma ömrü içinbenzer ortalama değerler, sırasıyla 0,26 L/gün ve 20,4 gün olmuştur.

Popülasyon farmakokinetiği analizi, vücut yüzey alanı ve cinsiyetin, farmakokinetik parametrelerdeki bireysel farklılıkları açıklayan en anlamlı kovaryantlar olduğunu ortayakoymuştur. Vücut yüzey alanı uyarlamasının sonucunda, tedaviye dahil olan kadınlara oranla,erkeklerde dağılım hacmi daha yüksek ve klerens daha hızlıdır. Cinsiyete bağlı farmakokinetikfarklılıklar klinik olarak anlamlı bulunmamıştır ve doz ayarlamasına gerek görülmemiştir.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (^PA)

Dört doz boyunca haftada bir kere 375 mg/m² rituximab alan 97 GPA ve MPA hastasındaki verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanılarak, tahmini medyan terminaleliminasyon yarı ömrü 23 gündür (aralık, 9 ila 49 gün). Rituximab ortalama klerensi ve dağılımhacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila 0,726 L/gün) ve 4,50 L (2,25 ila 7,39 L) olarakbulunmuştur. GPA ve MPA hastalarında rituximabın PK parametreleri RA hastalarındagözlemlenene benzer görünmektedir (bakınız yukarıdaki bölüm).

Pemfigus vulgaris

Veri bulunmamaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Dört çalışmada, iki hafta aralıklarla 1. gün ve 15. günde uygulanan 500 mg ve 1000 mg dozlardaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, rituximab farmakokinetiğiaraştırılmıştır. Bu çalışmaların hepsinde, rituximab farmakokinetiği araştırılan limitli dozaralığı için doz ile orantılı olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Hodgkin dışı lenfoma

Rituximabın farmakokinetiği üzerine yaş, cinsiyet, ırk ve DSÖ performans statüsünün herhangi bir etkisi olmamıştır. Bu analiz, test edilen eşdeğişken faktörlerin herhangi biriyle rituximabındoz ayarlamasının, farmakokinetik değişkenlikte anlamlı bir azalmayla sonuçlanmasınınbeklenmediğini belirtmektedir.

Romatoid artrit

Popülasyon farmakokinetik analizi, farmakokinetik parametrelerdeki bireyler arası değişkenliği açıklayan en önemli ortak değişkenlerin BSA ve cinsiyet olduğunu ortaya koymuştur. BSA içinayarlama yapıldıktan sonra, erkek deneklerin dişi deneklere göre daha büyük bir dağılım hacmive daha hızlı bir klirensi vardır. Cinsiyete bağlı farmakokinetik farklılıklar klinik olarak anlamlıkabul edilmez ve doz ayarlaması gerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rituximabın B hücreler üzerindeki CD20 antijenine yüksek düzeyde spesifik olduğu gösterilmiştir. Sinomolgus maymunlarında yapılan toksisite çalışmaları, periferik kanda velenfoid dokuda B hücrelerinin beklenen farmakolojik tüketiminden başka bir etkigöstermemiştir.

100 mg/kg'a kadarki dozlarda (gestasyonun 20-50.günleri arasında tedavi) sinomolgus maymunları üzerinde gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmış ve fetüs için rituximabdankaynaklanan herhangi bir toksisite kanıtının olmadığı gösterilmiştir. Ancak fetüsün lenfoisorganlarında B hücrelerinin doza bağlı farmakolojik tüketimi gözlenmiş olup bu doğumdan

Bdg.D.Qg

bi

da eşlik etmiştir. B hücre sayısı, bu hayvanlarda doğumu takip eden 6 ay içerisinde normale dönmüş ve immünizasyon reaksiyonunu riske atmamıştır.

Mutajenisiteyi araştırmak için standart testler, bu molekül için uygun olmadığından yapılmamıştır. Rituximabın karsinojenik potansiyelini belirlemek için uzun süreli hayvançalışmaları yapılmamıştır.

Rituximabın fertilite üzerindeki etkilerini belirlemeye yönelik spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Sinomolgus maymunlarındaki genel toksisite çalışmalarında, erkeklerde veyakadınlarda üreme organları üzerinde herhangi bir zararlı etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat (E331)

Sodyum klorür Polisorbat 80 (E433)

Enjeksiyonluk su

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için) (E507)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için) (E524)

6.2. Geçimsizlikler

RİXATHON ve polivinil klorür veya polietilen torbalar veya infüzyon setleri arasında bir uyumsuzluk gözlenmemiştir.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

2°C-8°C arasında buzdolabında saklanması koşuluyla 36 ay

Seyreltilmiş çözelti

• Sodyum klorür çözeltisinde aseptik seyreltme sonrası RİXATHON 30 gün boyunca 2°C-8°C'de ve daha sonra 25°C altındaki oda sıcaklığında 12 saat saklanabilir.

• Glukoz çözeltisinde aseptik seyreltme sonrası RİXATHON 24 saat boyunca 2°C-8°C'de vedaha sonra 25°C altındaki oda sıcaklığında 12 saat saklanabilir. RİXATHONbakteriyostatik koruyucu içermediğinden sulandırılmış çözelti hemen kullanılmalıdır.Hemen kullanılmayacaksa buzdolabında (2°C-8°C) 24 saate kadar saklanabilir.Sulandırılmış çözelti ışıktan korunmalı ve dondurulmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

Flakonları direkt güneş ışığından korumak için ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltilmesinden sonra saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

50 mL flakon: 50 mL'de 500 mg rituximab içeren, butil kauçuk tıpalı berrak Tip I cam flakonlar. 1 veya 2 flakon içeren ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

RİXATHON steril, koruyucu içermeyen, pirojenik olmayan, tek kullanımlık flakonlarda sağlanır.

Aseptik hazırlık

İnfüzyonu hazırlarken aseptik kullanım sağlanmalıdır. Hazırlık şu şekilde yapılmalıdır:

- özellikle parenteral ürünlerin aseptik hazırlanması açısından iyi uygulama kurallarına göreeğitimli personel tarafından aseptik koşullar altında gerçekleştirilmelidir

- intravenöz ajanların güvenli kullanımı için standart önlemler kullanılarak laminar akış ünitesiveya biyolojik güvenlilik kabininde hazırlanmalıdır.

Gerekli miktarda RİXATHON'u aseptik koşullarda çekiniz ve enjeksiyon için steril, pirojen içermeyen 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi veya suda %5 D-Glukoz içeren birinfüzyon torbası içinde hesaplanmış 1 ila 4 mg/mL'lik rituximab konsantrasyonuna ulaşıncayakadar seyreltiniz. Çözeltiyi karıştırmak için, köpük olusumunu önleyecek sekilde hafifçedüzenli şekilde ters çeviriniz. Hazırlanan çözeltilerin sterilitesini sağlamak için özengösterilmelidir. Tıbbi ürün herhangi bir anti-mikrobik koruyucu veya bakteriyostatik ajaniçermediğinden, aseptik teknik gözlenmelidir. Parenteral tıbbi ürünler, uygulamadan öncepartikül madde ve renk bozulması açısından görsel olarak incelenmelidir.

Standart protokole göre belirlenen doz uygulanır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz GmbH, Kundl/Avusturya adına Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad.

No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/546

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ