Limexid 600 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

LIMEXİD 600 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIMEtkin madde:

Linezolid 600 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, oblong film kaplı tablet.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LIMEXİD preparatları aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. LİMEXİD'in Gram negatifpatojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir.Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatifetkili antibakteriyel tedavi gerekir.

—

Vankomisine-dirençliEnterococcus faeciumenfeksiyonları:

Bakteriyeminin eşlik ettiği

vakalar da dahil olmak üzere.

—

Nozokomiyal pnömoni:Staphylococcus aureus

(metisiline duyarlı ve dirençli suşlar)

veya

Streptococcus pneumoniae

(çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafından oluşturulan.

—

Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonları

dahil, osteomiyelitin eşlik etmediği):Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcus agalactiaesadece,Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar:Staphylococcus aureus

(sadece metisiline duyarlı suşlar) veya

Streptococcus pyogenes

tarafından oluşturulan.

— Toplumdan edinilmiş pnömoni: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzereStreptococcus pneumoniae(çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) veyaStaphylococcusaureus(sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir:penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve

trimetoprim/sülfametoksazol.4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, LIMEXİD formülasyonlarının önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. LİMEXİD dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline-dirençliStaphylococcus aureusenfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir LIMEXID 600 mg ile tedavi edilmelidir.

LIMEXID için dozaj şeması
	Dozaj ,uygulama yolu ve sıklığı		Önerilen tedavi süresi(ardışıkgünler)
Enfeksiyon*	Pediyatrik hastalar(0-11 yaş)**	Yetişkinler ve Gençler (12 yaş ve üzeri)
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere vankomisine dirençliEnterococcus faeciumenfeksiyonl arı	8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral^	12 saatte bir 600 mg IV veya oral^	14 - 28 gün
Nozokomiyal pnömoni	8 saatte bir 10 mg/kg IV veya oral^	12 saatte bir 600 mg IV veya oral^	10 - 14 gün
Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere toplumdan edinilmişpnömoni
Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar	< 5 yaş: 8 saatte bir 10 mg/kg IVveya oral^ 5-11 yaş: 12 saatte bir 10 mg/kg IVveya oral^	Yetişkinlerde: 12 saatte bir 400 mgoral^ Gençlerde: 12 saatte bir 600 mg oral^	10 - 14 gün
* Belirtilen patojenler sonucu oluşan (bkz. Bölüm 4.1)
t LIMEXID film kaplı tablet ile oral kullanım
** 7 günden küçük prematüre (gebelik süresi < 34 hafta) yeni doğanlarda tedaviye 12 saatte bir 10 mg/kg ile başlanmalıdır. Klinik cevap yetersizliğinde 8 saatte bir 10 mg/kg dozuna çıkılmasıdeğerlendirilmelidir. Tüm yeni doğanlarda, doğumun 7. gününden itibaren doz 8 saatte bir 10mg/kg olmalıdır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 - 28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine, şiddetine vehastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. LIMEXİD IV enfüzyon solüsyonu ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekli olduğuzaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak LIMEX

lDUygulama sekli:

Tabletler oral olarak alınır.

Yemeklerle birlikte veya yemeklerden bağımsız alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2 ve Bölüm 4.4).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk):

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber,LİMEXİD'in iki başlıca metabolitine maruz kalma miktarının (10 katına kadar) artmasınedeniyle, LİMEXİD, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatlekullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde LİMEXİD dozunun yaklaşık %30'u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda LİMEXİD, diyaliz işleminden sonra kullanılmalıdır. LİMEXİD'inprimer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da, ileri derece böbrek yetmezliğiolan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazma konsantrasyonları, normal böbrekfonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranla çok dahayüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, LİMEXİD sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda LİMEXİD kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse LIMEXİD kullanılması önerilmektedir (bkz.Bölüm 5.2. ve Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

LIMEXID dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz bölüm 4.2, LIMEX

ID

için dozaj şeması)

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. (bkz. Bölüm 5.2 ve Bölüm 4.4)

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

LIMEX

ID

formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

LIMEXID, halen monoamin oksidaz A veya B'yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmış

3

olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalarda LIMEXİDkullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösteren ajanlar (ör: adrenerjikbronkodilatörler psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör:epinefrin,

norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (bakınız Bölüm 4.5).

Potansiyel Serotonerjik Etkileşimler:

Serotonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda LİMEXİD kullanımı serotonin sendromuna sebep olabilir. Bu nedenle serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar,serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron doğrudan ya da dolaylısempatomimetik etkili ajanlar (adrenerjik bronkodilatörler, psödoefedrin ve fenilpropanolamindahil), vazopressör ajanlar (epinefrin, norepinefrin gibi); dopaminerjik ajanlar (dopamin,dobutamin) ve petidin” (bakınız Bölüm 4.5) gibi ilaçlar kullananlarda, karsinoid sendromuolanlarda veya serotonin sendromunun belirti ve bulgularının yakından takip edilemeyeceğidurumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında LİMEXİD tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafından değerlendirilmelidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyonel durumlara sahip olan hastalarda LİMEX

İD

kullanılmamalıdır.

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden LİMEXİD kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosüpresyon

Linezolid alan hastalarda miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik parametreler, linezolidtedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir. Bu etkilerin riskinin tedavisüresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı, linezolid alan hastalarda, özellikle ikihaftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birliktemiyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikteantibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddetiartan hastalarda LİMEXİD tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağır böbrekyetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle, aşağıdakihastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi, granülositopeniveya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımını azaltması veyatrombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olası ilaçları eş zamanlıkullanan; ağır böbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alan hastalar. Linezolid bu tiphastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının ve trombosit sayısının yakındanizlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi

sonlandmlmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımı dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ile farklılaşmışlökosit sayıları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Buhastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolidtedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonu gerektirenanemi olguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastaların büyükbölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidin sonlandırılmasınınardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

Klinik bir çalışmada kateter ilişkili Gram pozitif kan dolaşımı enfeksiyonu olan hastalarda ölüm oranı dengesizliği

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, linezolid ile tedavi edilenhastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [78/363 (%21,5)'e oranla 58/363 (%16,0)].Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitif enfeksiyon durumuydu.Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds oranı 0,96; % 95 güven aralığı:0,58-1,59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer olmuştur, ancak başlangıçta Grampozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiç patojen saptanmamış olan (Odds oranı2,48; % 95 güven aralığı: 1.38-4.46) linezolid tedavi grubundaki hastalarda belirgin ölçüde(p=0,0162) daha fazla bildirilmiştir. En büyük dengesizlik tedavi sırasında ve ilacın kesilmesinitakiben 7 gün içinde olmuştur. Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerin edinilmesi ve Gramnegatif patojenler ve polimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm, linezolid grubundakihastalarda daha fazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri ve yumuşak dokuenfeksiyonlarında, LİMEXİD Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların eşlik ettiğibiliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığıdurumda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.1). Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavieşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

LİMEX

İD

'in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirsespesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm 4.1).

Antibiyotik ilişkili ishal ve kolit

Clostridium difficileC. Difficile'nin

aşırı çoğalmasını sağlayacakşekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

C.difficile,C.diffıcile'in

aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiye refrakterolabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımı sonrası diyaregelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. CDAD'nın antibakteriyelajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkatedilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olan vakalarda sıvıve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve

Clostridium diffıcile'ye

karşı klinik olarak etkiliantibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır. Bağırsak peristaltizmini inhibe eden ilaçlar budurumda kontrendikedir.

Mitokondriyal fonsiyon bozukluğu

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28 günden uzunsüre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen en uzun tedavisüresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır. Özellikle 28 günden uzun sürelinezolid kullanan hastalarda, periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik veya optik nöropati oluşması durumunda, LIMEXİD kullanımına devam edilmesi, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik inceleme yapılmasıönerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) linezolid alan tüm hastalarda ve linezolidtedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri rapor edilen tümhastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

Laktik asidoz

Linezolid kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. Linezolid alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil belirti vesemptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşmasıdurumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararları, potansiyel risklere karşıdeğerlendirilmelidir.

Konvulsiyonlar

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda nadiren konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalar herhangi birnöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi vermelidir.

Monoaminoksidaz inhibitörleri

Linezolid, monoamin oksidazın (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi bir anti-depresif etkigöstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlıilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşimçalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakındangözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5).

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatikhipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanandiyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemiarasında ilişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastaları linezolid kullanırken potansiyelhipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülinveya oral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veyalinezolid tedavisinin durdurulması gerekebilir.

Serotonin sendromu

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor edilmiştir. Bu yüzdençok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birlikte kullanımı kontrendikedir.

LIMEXİD ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğugibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu vebelirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesidüşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtilerigözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmaks değerinde %21 azalma ve EAA değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinik önemibilinmemektedir.

Tiramin açısından zengin yiyeceklerle kullanım

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Süperenfeksiyon

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Antibiyotik kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alan hastaların yaklaşık%3'ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi sırasında süperenfeksiyonoluşması durumunda uygun önlemler alınmalıdır.

LIMEXID, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.3 )

Özel popülasyonlar

Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir (bkz. bölüm 4.2 veBölüm 5.2)

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve

5.2 Farmakokinetik Özellikler)

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisine nedenolmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileri bilinmemektedir(bkz. bölüm 5.3).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya gangreni olan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidin kullanımıyla ilgilideneyimler sınırlıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde linezolid, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır. Linezolidin psödoefedrinveya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda, sistolik kan basıncında ortalama 3040 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, bu değer tek başına linezolid kullanımında11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamin tek başına kullanıldığında 14-18 mmHg veplasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeri çalışmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir.Dopaminerjik ajanlar dahil vazokonstrüktif etkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalıve istenen cevap elde edilene kadar dikkatle titre edilmelidir.

Olası serotonerjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20 mg doz)verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerin serotonin sendromu etkileri(konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi) görülmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstromethorfan alırken serotonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur. İlaçların her ikisinin dekesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olgularıbildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (bkz. bölüm 4.3),linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığı hastalara yönelik tedavibölüm 4.4 'te açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

Linezolid insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktivitelerini inhibeetmemektedir. Bu nedenle LİMEX

İD

'in CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimibeklenmemektedir.

Rifampisin

Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi,

süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mg rifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin Cmaks değerini ortalama % 21 (%90 CI, 15,27), EAAdeğerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşimin mekanizması ve klinikönemi bilinmemektedir.

Aztreonam

LIMEXİD ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Gentamisin

LİMEX

İD

ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

LİMEXID monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve serotonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAO inhibisyonu açısından riskoluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalarauygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilenveriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkünolmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

LİMEXID kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopamin veyaadrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap eldeedene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanım

Linezolid ve 100 mg'den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski peynir, mayaekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soya fasülyesiürünlerinin) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INR'de %10'luk azalmayla birlikte EAA INR'de %5'lik azalma meydana gelmiştir.Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinik anlamlılığınıdeğerlendirmek için yetersizdir.

LIMEXID ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.
Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar.

İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi : C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz bölüm 5.3). Linezolid, kullanımmın sağlayacağı potansiyel fayda teorik riske göre açıkça dahafazla değilse hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel riskbulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolid ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Linezolidin araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. Linezolid alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (bkz. bölüm 4.4. ile Bölüm 4.8.'de tarif edildiğigibi) muhtemel olduğundan, bu belirtiler ortaya çıktığında araç ve makine kullanmamalarıgerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tabloda listelenmiş advers reaksiyonlar sıklıkları ile birlikte, 2000'den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen linezolid dozlarını kullandığı klinik çalışmalardan eldeedilen tüm nedensellik verilerine dayanmaktadır.

En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar; diyare (%8,4), baş ağrısı (% 6,5), bulantı (% 6,3) ve kusma (%4) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile ilgili istenmeyen buetkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar enfeksiyonları Yaygın olmayan: Vajinit

Seyrek: Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi
Yaygın olmayan: Eozinofili, lökopeni*, nötropeni, trombositopeni*
Seyrek: Pansitopeni*

Bilinmiyor: Miyelosüpresyon*, sideroblastik anemi*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiponatremi Bilinmiyor: Laktik asidoz*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat), sersemlik

Yaygın olmayan: Konvülsiyon*, hipoestezi, paraestezi Bilinmiyor: Serotonin sendorumu**, periferal nöropati*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme*
Seyrek: Görme alanı bozukluğu*

Bilinmiyor: Optik nöropati*, optik nörit*, görüş kaybı*, görüş keskinliğinde azalma*, görüşte renk değişiklikleri*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Aritmi (taşikardi)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma, lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, dispepsi.
Yaygın olmayan: Pankreatit, gastrit, abdominal şişkinlik, ağız kuruluğu, glosit, yumuşak gaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu.

Seyrek: Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri AST, ALT ve alkalin fosfataz artışı Yaygın olmayan: Toplam bilirubinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, döküntü
Yaygın olmayan: Dermatit, terleme, ürtiker
Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak tanımlananlar gibi büllöz

bozukluklar, anjiyoödem, alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: BUN artışı

Yaygın olmayan: Poliüri, kreatinin artışı, böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vulvovajinal bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, bölgesel ağrı

Yaygın olmayan: Titreme, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk

Araştırmalar

Biyokimya

Yaygın: LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artması veya azalması.

Yaygın olmayan: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalması

Yaygın olmayan: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma.

*Bakınız bölüm 4.4 ** Bakınız bölüm 4.3 ve 4.5

^28 güne kadar linezolidin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 2'sinden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon ve beraberinde diğer morbiditelerinbulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erken erişim programında, 28 gün veyadaha az bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişen vakalar %2,5 (33/1326) olmuştur;karşılaştırmalı olarak 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda bu değer %12,3 (53/430)'dur.Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemi vakalarının oranı 28 günden daha az birsüre linezolid kullanan hastalarda %9 (3/33) ve 28 günden günden fazla linezolid kullananhastalarda %15 (8/53) olmuştur.

LIMEXİD ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak, hipertansiyon.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

500'den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güv enlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı bir güvenlik profilininolduğunu göstermemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadr. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada,linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezolidindozunun yaklaşık %30'u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidin periton diyalizi veyahemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Linezolidin 2 ana metaboliti de birdereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı (tremor) olarakdeneyimlendi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibakteriyeller/Diğer antibakteriyeller ATC kodu:J01XX08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır. Linezolid'in

in vitro

aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolid bakteriyel proteinsentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıyla inhibe eder; bunedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz direnç beklenmez. Linezolid bakteriribozomu üzerinde 50S alt ünitesinin 23S alt birimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işleviiçin mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksinin oluşmasınıönler.

Linezolidin

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStreptococcuspneumoniaeinvivo

PAE sırasıyla 3,6 ve 3,9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtarfarmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyonkonsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Kesme noktaları

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından oluşturulan minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) kesme noktaları stafilokoklar ve enterokoklar içinduyarlı <4mg /L ve dirençli> 4 mg/L'dir. MİK kesme noktaları streptokoklar için (S.pneumoniae dahil) duyarlı < 2 mg/L ve dirençli> 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan MİK kesmenoktaları duyarlı 2 mg/L ve dirençli> 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan kesme noktaları temelolarak PK/ PD verilerine dayanılarak belirlenmiştir ve belirli türlerin MİK dağılımlarındanbağımsızdır. Sadece belirli bir kesme noktası verilmemiş organizmalar için kullanılırlar veduyarlılık testinin önerilmediği türler için kullanılmazlar.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşlarınçoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem

in vitroDuyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae

*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcusDirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisNeisseriaEnterobactericeaePseudomonas

suşları

*

Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid

Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae'yaDirenç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından (metisillin-dirençli stafilakok, vankomisin-dirençli enterokok

dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çok diğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir

Linezolid direnci 23S rRNA'de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide direnç enterokok,

Staphylococcus aureus

ve koagülaz negatif stafilakok'de rapor edilmiştir. Bu genellikle uzayantedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ile ilişkilendirilmiştir. Antibiyotikdirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zaman enfeksiyon kontrol politikalarınınvurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağı bilinmeyenbakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için yeni doğmuş ile11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) ve vankomisin (10-15mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarak değerlendirilebilir birpopülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve vankomisin için sırasıyla % 89,3 (134/150)ve % 84,5 (60/71)'dir (% 95 CI: -4.9, 14.6).

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

LIMEXİD temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık%100'dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yollaverilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim filmtablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin Cmak_s ve C_min değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15,1 [2,5] mg/l ve 3,68 [2,68] mg/l olarakbelirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben C_mak_s ve C_min değerleri sırasıyla 21,2 [5,8] mg/l ve 6,15 [2,94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlı durumdozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçen süre1,5 saatten 2,2 saate uzar ve C_mak_s yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da total maruzkalma ölçütü olan EAA_0-(*) benzerdir.

Dağılım

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31'dir ve konsantrasyondan bağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göre sırasıyla1,2:1,0 ve 0,55:1,0'dır. Kararlı durum Cmaks'da ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğer alveolhücrelerindeki oran ise 4,5:1,0 ve 0,15:1,0'dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve inflame olmayanmeninksleri olan deneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göre serebrosipinalsıvıdaki C maks değerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0,7:1,0'dır.

Biyotransformasyon

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asit metaboliti(PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisin metaboliti(PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup enzimatik işlemle oluştuğuna inanılmaktadır.Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif metabolitler dekarakterize edilmiştir.

Eliminasyon

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65'ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşükolmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüneyansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30'u linezolid, %40'ı PNU-142586, %10'u PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk) ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık%6'sı PNU-142586 ve %3'ü PNU-142300 şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalamayarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin daha düşükolmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür veeliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Yetişkilerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması (Standart Deviasyon)
Linezolid dozları	C maks pg/mL	C min pg/mL	T maks saat	EAA* Pg saat/mL	t 1/2 saat	CL mL/dk
600 mg tablei
tek doz	12,70 (3,96)	--	1,28 (0,66)	91,40 (39,30)	4,26 (1,65)	127 (48)
12 saatte bir	21,20 (5,78)	6.15 (2,94)	1,03 (0,62)	138,00 (42,10)	5,40 (2,06)	80 (29)
600 mg IV Enfüzyon Solüsyonu _i_
tek doz	12,90 (1,60)	--	0,50 (0,10)	80,20 (33,30)	4,40 (2,40)	138 (39)
12 saatte bir	15,10 (2,52)	3,68 (2,36)	0,51 (0,03)	89,70 (31,00)	4,80 (1,70)	123 (40)
600 mg oral süspansiyon
tek doz	11,00 (2,76)	--	0,97 (0,88)	80,80 (35,10)	4,60 (1,71)	141 (45)
* Tek doz için EAA = EAA0-(*); çoklu doz için = EAA0-[tgr]
X Veri dozu 625 mg'a göre normalize edilmiştir, IV doz 0,5 saat'lik enfüzyonla verilmiştir.
Cmaks= maksimum plazma konsantrasyonu; Cmin= minimum plazma konsantrasyonu; Tmaks= Cmaks'a ulaşma süresi; EAA= konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan; t%= eliminasyonyarılanma ömrü; CL= sistemik klerens

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (<18 yaş) linezolid kullammmm güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenlive etkili dozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetikçalışmalara göre çocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolidklerensi (kg vücut ağırlığı temelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran dahabüyüktür. Fakat yaş ilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama, erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kgverilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır.Bununla birlikte, söz konusu zamanda klirensin de hızlı şekilde artması nedeniyle,yaşamın ilk haftasında bu doz rejimiyle aşırı birikim olması beklenmez.

Adolesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulananadolesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şantları olan pediatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyinomurilik sıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötikkonsantrasyonlar BOS'ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır. Bu nedenle,santral sinir sistemi enfeksiyonları olan pediatrik hastaların ampirik tedavisinde linezolidkullanılması önerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlardadaha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununlabirlikte, linezolidin ortalama yarılanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklıolmadığından, kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerinüzerine belirgin artış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gereklideğildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg'lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8 birimlik artışolmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin anametabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normalböbrek fonksiyonu olan veya hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalardagözlemlenen ile karşılaştırıldığında 600 mg'lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bilemetabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarak değerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları normal böbrekfonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyelerietkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

:

Linezolid PNU-142300 ve PNU-142586' nın farmakokinetiği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Linezolidin ciddikaraciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaki farmakokinetiğideğerlendirilmemiştir. Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ile metabolizeolmasından dolayı hepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesibeklenmez.

Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linezolid, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda buetkiler geri döndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeysetamamında linezolid uygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir.Erişkin erkek sıçanların testisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel hücrehipertrofisi ve hiperplazisi saptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlarınınolgunlaşmasını etkilediği düşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertiliteetkileri üzerinde etki göstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılan köpeklerde epididimalhipertrofi gözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis ağırlıklarındaki değişimlerbelirgin olmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla 4 katı veya eşit maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt göstermemiştir. Aynı linezolidkonsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yol açmış ve tüm yavruların ölümü dahilembriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslinde sternalvaryasyonlara normal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda, beklenenklinik maruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır. Fetüsvücut ağırlığında azalma, sternebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımında azalma vehafif matürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir.Çiftleştiklerinde bu yavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyonöncesi kayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda,fetüs vücut ağırlığında azalma yalnızca, EAA'lar temelinde beklenen insanmaruziyetinden 0,06 kat düşük maruziyet düzeylerinde maternal toksisite (klinik bulgular,vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma) varlığında meydana gelmiştir. Butürün, antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğu bilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri döndürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir;siyatik sinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz

düzeyinde gözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfüzyonla sabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 ay dozuygulaması ardından 3 erkek sıçanın 2'sinde minimum ila orta düzeyde optik sinirdejenerasyonu belirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyleilaçla doğrudan bir ilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinir dejenerasyonu, yaşlanansıçanlarda bildirilen spontane unilateral optik sinir dejenerasyonuna mikroskobik olarakbenzer bulunmuştur ve yaygın arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında, insanlaraçısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Standart çalışma serilerinde kısa süreli dozuygulaması ve genotoksisitenin bulunmaması ışığında, karsinojenisite / onkojenisiteçalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PH 102

Mısır nişastası

Povidon k-30

Sodyum nişasta glikolat

Magnezyum stearat

Hidroksi propil metil selüloz

Makrogol 6000

Dibütil ftalat

Talk

Titanium dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Polivinil klorür (PVC) / folyo blister ambalaj içerisinde.

2 ve 10 tabletlik ambalajlarda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23Bağcılar / İstanbulTel: (0212) 410 39 50

Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

201/402

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 14.06.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ