Vorazyr 200 Mg İ.v. İnfüzyon Çözeltisi İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VORAZYR 200 mg İ.V. infüzyon çözeltisi için toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon;

Vorikonazol......................................200 mg

Yardımcı madde(ler):

Sülfobütileter beta siklodekstrin sodyum........3200 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi için toz içeren flakon Beyaz renkli liyofilize toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORAZYR, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

• İnvazif aspergillozun tedavisinde,

• Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

•

C. kruseiCandidaCandida

•

Scedosporium(S. apiospermumS. prolificans)Fusarium

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların

(AspergillusC. albicans,kruseiC. glabrata], S. apiospermum, S. prolificansFusarium

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

VORAZYR'in saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir.

Bolus enjeksiyon için uygun değildir. İ.V. infüzyon için dilüe edilmelidir.

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORAZYR tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; Bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyleklinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmakmümkündür.

Doz ayarlaması

Eğer hasta 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg'a azaltılır.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5 mg/kg'a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5).

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarmdan kaçınılmalıdır.Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'ayükseltilmeli, efavirenz dozu ise % 50, örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir (Bkz. Bölüm4.4, Bölüm 4.5).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözdengeçirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 (Dermatolojik reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1 (Tedavi süresi)).

Uygulama şekli:

VORAZYR'in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6).

VORAZYR infüzyon çözeltisinin bolus injeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta-ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klirensi <50 mL/dk) olan hastalarda intravenöz çözücü ajan, sülfobutil eter beta siklodekstrin sodyum (SBECD) birikim yapar.İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklıçıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinindüzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesidüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 mL/dk'lık klirens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatif

Belge Dchıesap^^maJarvbıaz alırsa ı^ky©erecedeö4eımodiyaBz veiminimıa^phepat^^rieliminasyö«ii©tduğu

var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50'sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75'ini uzaklaştırır.

İntravenöz SBECD çözücü ajan 55 mL/dk'lık klirens ile hemodiyaliz edilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idamedozu yarı yarıya azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlıveri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadecebeklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısındandikkatle gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

2-<12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (<50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş grubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8, 5.1). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmasıönerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2-<12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım^ç

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (>50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde artırılmalıdır. Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya VORAZYR içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin veya ivabradin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma konsantrasyonlarınınyükselmesi QTc uzamasına ve nadiren

torsades de pointes

Rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazolün plazma konsantrasyonunu önemli ölçüdedüşürebilirler (Bkz. Bölüm 4.5).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. Ayrıca vorikonazol efavirenzplazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz. Bölüm

4.4) .

Yüksek doz ritonavir (günde iki kez 400 mg ve üzeri) ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazolün plazmakonsantrasyonunu önemli ölçüde düşürmektedir (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz. Bölüm

4.4) .

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (ör. ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının yükselmesiergotizme sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazolün sirolimus plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle sirolimus ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazolün bir CYP3A4 substratı olan naloksegol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü naloksegol plazma konsantrasyonlarının yükselmesi opioid yoksunluk semptomlarınıhızlandırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi sebebiyle, vorikonazolün tolvaptan ile birlikte kullanılması kontrendikedir(Bkz. Bölüm 4.5).

Lurasidon maruziyetindeki önemli artış ciddi advers reaksiyon görülme potansiyeline sahip olduğundan, vorikonazolün lurasidon ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm

4.5).

Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında; venetoklaks ile birlikte kullanımı kontrendikedir çünkü vorikonazol, venetoklaksın plazma konsantrasyonunu anlamlı ölçüdeyükseltebilir ve tümör lizis sendromu riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORAZYR reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi süresi

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3). Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve katkısı olabilecek eş zamanlı tıbbi ürünleri kullanma öyküsügibi risk faktörlerine sahip vorikonazol alan hastalarda, nadir olarak

torsades de pointes

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

- Konjenital veya edinilmiş QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

Belge Dc—rulaSigüsbradikairdisiı^^ZlAKYnUyZlAKSHYSZ^^Sö Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazoltedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolitbozuklukları izlenmelidir ve düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Günlük dozun 4 katınakadar uygulanan tek doz vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olan etkisinebakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşikdeğer olan 500 msn'yi geçen bir aralık saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Vorikonazolün intravenöz formülasyonunun uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı olarak infüzyonla ilişkili reaksiyonlar gözlenmiştir. Semptomlarınşiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği)görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu(çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhisedilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçicikaraciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geridönüşlü olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VORAZYR kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORAZYR ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar(özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısaolmalıdır; ancak eğer yarar-risk değerlendirmesine dayalı olarak tedaviye devam edilirse(Bkz. Bölüm 4.2.), karaciğer fonksiyon testlerinde herhangi bir değişiklik yoksa izleme sıklığıaylık olacak şekilde azaltılabilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi hasta için tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORAZYR tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Ciddi dermatolojik advers reaksiyonlar

• Fototoksisite

Ayrıca VORAZYR, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir.

Çocuklar dahil tüm hastaların VORAZYR tedavisi sırasında doğrudan güneş ışığına maruz kalmamaları ve koruyucu giysiler ve yüksek güneş koruma faktörlü güneş kremi gibiönlemler almaları önerilir.

• Skuamöz hücreli karsinom (SHK):

Daha önce fototoksisite reaksiyonları gösterdiği raporlanmış bazı hastalar da dahil olmak üzere, hastalarda deride skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinomveya Bowen hastalığı dahil) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halindemultidisipliner tavsiye alınmalı, VORAZYR ile tedavinin kesilmesi ve alternatif antifungalajanların kullanılması düşünülmeli ve hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir. EğerVORAZYR tedavisi devam ettirilirse, premalignant lezyonların erken tespitine ve tedavisineolanak sağlamak için dermatolojik değerlendirme sistematik ve düzenli olarak yapılmalıdır.Eğer skuamöz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORAZYRtedavisi sonlandırılmalıdır (Bkz. Aşağıda yer alan “Uzun süreli tedavi” kısmı).

• Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar

Hastalarda, VORAZYR tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu(DRESS) dahil hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir.Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORAZYRkesilmelidir.

Adrenal olaylar

Vorikonazol dahil diğer azolleri alan hastalarda geri dönüşümlü adrenal yetmezlik vakaları bildirilmiştir. Kortikosteroidler ile birlikte veya birlikte olmaksızın azol alan hastalardaadrenal yetmezlik bildirilmiştir. Kortikosteroidsiz azol alan hastalarda, adrenal yetmezlik,azoller tarafından steroidogenezin doğrudan inhibisyonu ile ilişkilidir. Kortikosteroid alan

Belge DcgastMarda, ıvorfkonazoPile^^işkilF=ffleabolfzmalar^'iiff'CYP3A44nfiiBi§yonu,''ko¥tik@ste(©id

fazlalığına ve adrenal supresyona yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Kortikosteroidler ile eş zamanlı olarak vorikonazol alan hastalarda adrenal yetmezliğin eşlik ettiği ve etmediğiCushing sendromu da bildirilmiştir.

Vorikonazol ve kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören hastalar (örneğin, budesonid ve intranazal kortikosteroidler gibi inhale kortikosteroidler dahil) hem tedavi sırasında hem devorikonazol tedavisi kesildiğinde, adrenal korteks disfonksiyonu açısından dikkatleizlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Hastalar, Cushing sendromu veya adrenal yetmezlik belirti vesemptomları geliştirirlerse derhal tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Uzun süreli tedavi

180 günden (6 ay) daha uzun süreli maruziyet (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir ve bu nedenle hekimler, VORAZYRmaruziyetini sınırlama ihtiyacını göz önünde bulundurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm5.1).

Uzun süreli VORAZYR tedavisi ile ilişkili skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) raporlanmıştır.

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgilibir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Görme ile ilgili advers reaksiyonlar

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrekle ilgili advers reaksiyonlar

Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların),VORAZYR tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serumamilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki veya daha büyük pediyatrik hastalardaendikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıktagözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonlarıizlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücutağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.

• Ciddi dermatolojik advers reaksiyonlar (SHK dahil)

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma bildirildiğinden, bu hasta popülasyonunda ışıktan korunma içinsıkı önlemler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi güneşe bağlı yaşlanmabelirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izlemeönerilmektedir.

Profilaksi:

Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SHK dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde,vorikonazol tedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu 12 saatte bir 400 mg'a yükseltilmeli ve efavirenz dozu 24 saatte bir 300 mg'a düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3,4.5).

Glasdegib (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolün birlikte uygulanmasının glasdegib plazma konsantrasyonlarını artırması ve QTc uzaması riskini artırması beklenir (Bkz. Bölüm 4.5). Eş zamanlı kullanımdankaçınılamazsa, sık EKG takibi önerilir.

Tirozin kinaz inhibitörleri (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen tirozin kinaz inhibitörleri ile birlikte uygulanmasının, tirozin kinaz inhibitörü plazma konsantrasyonlarını ve advers reaksiyonriskini artırması beklenir. Eş zamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, tirozin kinaz inhibitörüdozunun azaltılması ve yakın klinik takip önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers reaksiyonların (ör. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Yarar riskten fazla olmadıkça,vorikonazol ve rifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ).

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitör ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımını haklı göstermedikçe kaçınılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırması beklenir. Halihazırda bu konu ileilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir (Bkz. Bölüm 4.5).

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT

uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazol

ile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn. sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Alfentanil vorikonazolle beraberkullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan birçalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAAc-®değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanınsolunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarlailişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyiortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolünardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerinizlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Bu tıbbi ürün her flakonda 221 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 221 mg sodyum miktarı, biryetişkin için Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının%11'ine eşittir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da

Belge Do

metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır. Çünkü vorikonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür, ancak EAA'daki artış substrata bağlıdır(aşağıdaki Tabloya bakınız).

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu dozuygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ilebağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eş zamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid ve ivabradin) plazmakonsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bumaddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (^),altında (|) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü biretkileşimi gösterir. EAAt, EAAt ve EAA0-®, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığıboyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfırzaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetiketkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda VORAZYR kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileribulunmaktadır. VORAZYR gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyelriskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORAZYR tedavisinin başl

grularÜreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlariçin potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORAZYR araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta derecede etkiye sahiptir. Bulanıklık, değişmiş/gelişmiş görsel algı ve/veya fotofobi dahil olmak üzere görmede geçicive geri döndürülebilir değişikliklere neden olabilir. Hastalarda bu semptomlar-görülürkenhastalar araç veya makine kullanma gibi potansiyel olarak tehlikeli durumlardan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan eldeedilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonluhastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleriiçeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek(<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilmiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Sinüzit

Yaygın olmayan: Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor: Skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Agranülositoz¹, pansitopeni, trombositopeni², anemi, lökopeni Yaygın olmayan: Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofiliSeyrek: Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Seyrek: Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek: Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem

Yaygın: Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Halüsinasyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk, konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Konvülziyon, senkop, baş dönmesini içeren sersemlik hali, tremor, hipertoni³, parestezi, somnolans

Yaygın olmayan: Beyin ödemi, ensefalopati⁴, ekstrapiramidal bozukluk⁵, periferik nöropati,

hipoestezi, tat almada bozukluk, ataksi

Seyrek: Guillain Barre sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Görmede bozukluk⁶ Yaygın: Retinal kanama

Yaygın olmayan: Blefarit, optik sinir bozuklukları⁷, papilla ödemi⁸, okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi

Seyrek: Korneada opaklaşma, optik atrofi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan: Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi

Seyrek: Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Solunum zorluğu⁹

Yaygın: Akut respiratuvar disstres sendromu, pulmoner ödem,

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın: Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan: Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Belge Do56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü

Yaygın: Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem

Yaygın olmayan: Stevens Johnson sendromu⁸, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit,

papüler döküntü, maküler döküntü, egzema

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaçreaksiyonu (DRESS)⁸,

Bilinmiyor: Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı Yaygın olmayan: ArtritBilinmiyor: Periostit*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan: Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi

Yaygın: Göğüs ağrısı, yüz ödemi¹¹, asteni, ürperme

Yaygın olmayan: İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan: Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış *Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2. İmmün trombositopenik purpura dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6. Bölüm 4.8'deki “Görme bozuklukları” paragrafına bakınız

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme vehepatotoksisite dahil

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında halegörmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma,görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır.Görme yetersizlikleri geçici ve tamamıyla geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içindekendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk,genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez.Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalga boyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulamasısüresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) (yaygın olmayan), toksik epidermalnekroliz (TEN) (seyrek), eozinofıli ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu(DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonlarıgelişmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORAZYR kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) bildirilmiştir. Mekanizmasıbelirlenememiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlıvorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18 (319/1768) vepediyatrik hastalarda %25,8 (73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksekplazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindekianormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesinide içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğeryetmezliği vakaları dahildir (Bkz. Bölüm 4.4).

Infüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme,

taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil

anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Profilaksi

Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli,karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3'ündeadvers olaylar nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda isebu oran %39,6 olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazoluygulanan 50 gönüllüde (%21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışmailacının kalıcı olarak kesilmesine neden olmuştur.

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2- <12 (169) ve 12- <18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2-< 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolüngüvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrikhastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta adversreaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda%14,2 iken yetişkin hastalarda %5.3'tür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrikhastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikleeritem)yetişkinlerle

karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkilerbildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi(1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) vepapilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur.

Vorikonazol 121 mL/dak'lık bir klirens ile hemodiyaliz edilir. SBECD, intravenöz çözücü, 55 mL/dak'lık bir klirensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanmasıvorikonazol ve SDECD intravenöz çözücünün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiinfektifler; sistemik kullanılan antimikotikler; triazol ve tetrazol türevleriATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokromP-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan dahaselektif olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vorikonazol

in vitroCandidaC kruseiC. glabrataC. albicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitro

aktivite göstermektedir.

A. flav^s, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulansAspergillusalbicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalisC. dubliniensis, C.inconspicuaC. guilliermondiiCandidaapiospermum, S. prolificansScedosporiumFusarium

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

AlternariaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,Cladosporium türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cr^ptococcusneoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P. marneffeiPenicilliumPhialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

Klinik olarak izole

AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitro

Curvulariaorothrixin vitro

Sınırlı değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC.

Bununla birlikte, vorikonazolün

Candidain vitro

Belge Doi@ı'^:k^'ıi

flukonazole duyarlı izolatlarınkine göre daha yüksektir. Bu nedenle,

Candida(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi)

Belge D(

Klinik deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin,radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken,karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistikselolarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma; graft versus host hastalığı dahil kötü prognoz için risk faktörleri bulunan hastalarda ve özellikle serebral enfeksiyonlarda (normalde neredeyse %100 mortalite ile

önceki bir çalışmanın bulgularını

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys^iliş^{kili olan)} p^{ozitif sonu}ç^lşnb°^lannü^pr,^oPd^pekti^kş^{kili olan)} p^{ozitif sonu}ç^lşnb°^lannü^pr,^oPd^pekti^k

Belge Do

doğrulamıştır. Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi

: Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde

amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisiverilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazolgrubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır.Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolundamedyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (verideğerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden(TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki

Candida

eredikasyonu ileenfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTSsonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinintamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundakihastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS veyaTTS sonraki 2, 6 veya 12 hafta) sırasıyla %65 ve %71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.

Zaman	Vorikonazol (N=248)	Amfoterisin B —> Flukonazol (N=122)
TTS	178 (%72)	88 (%72)
TTS'den sonra 2. hafta	125 (%50)	62 (%51)
TTS'den sonra 6. hafta	104 (%42)	55 (%45)
TTS'den sonra 12. hafta	104 (%42)	51 (%42)

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları

:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle fluknazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

Candida

enfeksiyonları (kandidemi, yaygın ve diğer invazifkandidiyazlar dahil) bulunan 55 hastayı içermektedir. 24 hastada başarılı sonuçlar

Belge

enfeksiyonları için 3/3 başarılı sonuç (tam yanıt),

C. glabrata

enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılıkverileriyle desteklenmiştir.

ScedosyoriumveFusariumenfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporium

türlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonuve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçokorganizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 705 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 164 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'siMITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli veprimer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir.İA'lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı % 64,3 (9/14) olmuştur. 2-< 12 yaş

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5,1, 4,8 ve 8,2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7 milisaniye olmuştur. Grupların herhangi birinde veherhangi bir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışıgörülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietikdokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mgoral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ileuyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır. Oral dozun günde iki kez 200mg'dan günde iki kez 300 mg'a yükseltilmesi, etkiyi (EAAı), yaklaşık olarak ortalama 2,5kat artırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 100 mg) oralidame dozu, 3 mg/kg İ.V. uygulamaya benzer bir vorikonazol maruziyeti sağlamaktadır. 300mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150 mg) oral idame dozu, 4 mg/kgİ.V. uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,

yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının % 96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birliktetekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve (EEA) sırasıyla %34 ve %24oranlarında azalır. Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

İn vivo

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20'sinin zayıfmetabolize ediciler olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerinprevalansı %3-5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıfmetabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göreortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir.Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırmagrubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Bu belge

Belge Do

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit'tir. Bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliğivardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2'den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80'ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise %83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulamasırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak,hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla % 83 ve % 113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada,sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'sında hiçbiranlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (> 65 yaş), Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklıyaşlı kadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'daönemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlıve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaş aralığındaki 112 immün yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12-<17 yaş aralığındaki 26 immün yetmezliği olanadölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır.Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde ikikez 4 mg/kg, 6mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için tozformülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir.Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg İ.V. olarak uygulanan intravenöz yüklemedozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tabletuygulaması, bir adolesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrikhastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg İ.V. yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg İ.V. yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg İ.V. idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez3 ve 4 mg/kg İ.V. olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde

Belge Do

idame dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayı takiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenözdozun sağladığı vorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

İ.V. idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi/ vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş grubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adolesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu

:

Orta-ciddi derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan (serum kreatinin seviyeleri >2,5 mg/dL) hastalarda intravenöz vehikül, SBECD, oluşur (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer bozukluğu

:

Oral tek bir dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalaragöre %233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonbozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda, EAA günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu(Child-Pugh sınıf C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir (Bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.4).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/mL (kartiller arası aralık 1193 ila 4380ng/mL) ve 3742 ng/mL (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/mL) olarak bulunmuştur.Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazolkonsantrasyonları ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır ve bu ilişki profilaksiçalışmalarında araştırılmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozukluklarıarasında pozitif ilişkiler saptanmıştır. Profilaksi çalışmalarında doz ayarlamalarıaraştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilenpreklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit dozlarda sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğugösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötikdozlarla elde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresiniuzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularınınperinatal sağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerindeazalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azolantifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

Tekrarlanan dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında elde edilen preklinik verilere göre I.V. çözelti yardımcı maddesi SBECD'nin primer etkileri, idrar yolları epitelinde boşluk oluşması

Belge Do

maksimizasyon test) sonucu pozitif, olduğundan reçeteleyenler intravenöz formülasyonların aşırı duyarlılık potansiyeline karşı duyarlı olmalıdır. SBECD çözücüsü ile standartgenotoksisite ve üreme çalışmaları insanlar için özel bir risk bulunmadığını ortaya çıkarmıştır.SBECD çözücüsü ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. SBECD çözücüsünde bulunanbir impüritenin kemirgenlerde karsinojenisite bakımından alkilleyici bir mutajenik maddeolabileceği gösterilmiştir. Bu impürite insanlar için karsinojenik potansiyel bir madde olarakdüşünülebilinir. Bu verilerin ışığında, İ.V. formülasyon ile tedavi 6 aydan uzun sürmemelidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sülfobütil eter beta siklodekstrin sodyum (SBECD)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

VORAZYR, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

Kan ürünleri veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi

VORAZYR ayrı yollardan iki infüzyon olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

VORAZYR tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Total parenteral beslenme (TPB)

VORAZYR infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ileinfüze edilirse, TPB, VORAZYR için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

VORAZYR, %4,2'lik sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç bölüm 6.6'da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

VORAZYR çözülmeden önce 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 mL kapasiteli 1 adet Tip I renksiz cam flakonda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Vorikonazol tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher mL'sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmek için, flakon içeriğini 20 mL'ye tamamlayacakşekilde 19 mL enjeksiyonluk su ile veya 19 mL 9 mg/mL (%0,9) infüzyonluk sodyum klorürile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyi flakon içine çekmezse flakonatılmalıdır. 19 mL enjeksiyonluk su veya 9 mg/mL infüzyonluk sodyum klorürün tam olarakhazırlanması için 20 mL'lik şırınga kullanılmalıdır. Bu ürün tek kullanımlıktır vekullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadece partikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilenuyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0,5-5mg/mL konsantrasyondaki VORAZYR çözeltisi elde edilir.

10 mg/mL VORAZYR konsantre çözelti için gerekli hacimler

Vücut VORAZYR konsantre çözelti (10 mg/mL) hacmi ağırlığı 3 mg/kg doz 4 mg/kg doz 6 mg/kg doz 8 mg/kg doz 9 mg/kg doz (kg) (flakon (flakon (flakon (flakon (flakon sayısı) sayısı) sayısı) sayısı) sayısı) 10 - 4 mL (1) - 8 mL (1) 9 mL (1) 15 - 6 mL (1) - 12 mL (1) 13,5 mL (1) 20 - 8 mL (1) - 16 mL (1) 18 mL (1) 25 - 10 mL (1) - 20 mL (1) 22,5 mL (2) 30 9 mL (1) 12 mL (1) 18 mL (1) 24 mL (2) 27 mL (2) 35 10,5 mL (1) 14 mL (1) 21 mL (2) 28 mL (2) 31,5 mL (2) 40 12 mL (1) 16 mL (1) 24 mL (2) 32 mL (2) 36 mL (2) 45 )grulama Kodu: 1ZW^ 13,5 mL (D„, 'fi0.1NRZmxXZl AxYr elge18vmiLe l(1)onik UyZlAxSHY3ZW56 . 27 . mL X21 imza ne ımzaTanmıştır. Belge Takip Adresi 36 mL (2) lmps://www.ıurkiye.go' 40,5 mL (3) l^.ır/saglik-ıiıck-ebys'

50	15 mL (1)	20 mL (1)	30 mL (2)	40 mL (2)	45 mL (3)
55	16,5 mL (1)	22 mL (2)	33 mL (2)	44 mL (3)	49,5 mL (3)
60	18 mL (1)	24 mL (2)	36 mL (2)	48 mL (3)	54 mL (3)
65	19,5 mL (1)	26 mL (2)	39 mL (2)	52 mL (3)	58,5 mL (3)
70	21 mL (2)	28 mL (2)	42 mL (3)	-	-
75	22,5 mL (2)	30 mL (2)	45 mL (3)	-	-
80	24 mL (2)	32 mL (2)	48 mL (3)	-	-
85	25,5 mL (2)	34 mL (2)	51 mL (3)	-	-
90	27 mL (2)	36 mL (2)	54 mL (3)	-	-
95	28,5 mL (2)	38 mL (2)	57 mL (3)	-	-
100	30 mL (2)	40 mL (2)	60 mL (3)	-	-

VORAZYR koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondur. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanıma hazırçözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde ve şartlarında saklanması kullamcınmsorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlardaki bir yerdeyapılmadığı sürece normal şartlarda 2^oC-8°C arasında 24 saatten uzun saklanamaz.

Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:

%0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür

Sodyum laktat intravenöz infüzyon

%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı

%5 glukoz ve %0,45 sodyum intravenöz infüzyon

%5 glukoz intravenöz infüzyon

20 mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz

%0,45 sodyum klorür intravenöz infüzyon

%5 glukoz ve %0,9 sodyum klorür intravenöz infüzyon

VORAZYR'in yukarıda veya bölüm 6.2 Geçimsizlikler'de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklar Kontrolü Yönetmeliği” ve

“^{Ambalaj Atıklarının Kontr}ıaiüıXöneffleli^ği”fienuygunfilâ£a^{kimha edilmelidir}.

7. RUHSAT SAHIBI

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2016/773

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.11.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ